Medicine. 2013;11(32):1991-6 1991

Enfermedad mixta del tejido conectivo. Sndromes de solapamientoA. Mobasat , A. Turrin Nieves y C. Bohorquez HerasServicio de Enfermedades del Sistema Inmune. Hospital Universitario Prncipe de Asturias. Alcal de Henares. Madrid. Espaa.

ResumenLa enfermedad mixta de tejido conectivo (EMTC) es una conectivopata con caractersticas comu-nes de lupus eritematoso sistmico (LES), esclerosis sistmica (ES), polimiositis (PM) y, en menor medida, artritis reumatoide (AR), junto a la presencia de altos ttulos de anticuerpos anti-U1-ribonu-leoprotenas (anti-U1-RNP). Es ms frecuente en mujeres y en la tercera dcada de la vida. Existe una fuerte asociacin entre la EMTC y el HLA-DR4. Entre las manifestaciones iniciales de la enfer-medad destaca el fenmeno de Raynaud, acompaado de artralgias, mialgias, febrcula junto con ANA positivos. Al tratarse de una enfermedad autoinmune, cualquier rgano puede estar afectado, pero las manifestaciones clnicas ms frecuentes son: edema de manos, esclerodactilia, fenmeno de Raynaud, artralgias y poliartritis. En cuanto a las manifestaciones pulmonares, la hipertensin pulmonar es la afectacin ms grave, que aparece en el 13% de los pacientes, y suele ser la mayor causa de mortalidad en estos pacientes. El tratamiento depende de las manifestaciones y compli-caciones de la enfermedad. En su descripcin inicial se subrayaba el buen curso clnico y la buena respuesta a los glucocorticoides. Hoy se sabe que esto no es del todo cierto, ya que muchos de es-tos pacientes acaban presentando fibrosis o hipertensin pulmonar.

AbstractMixed connective tissue disease. Overlap syndromes

The Mixed Connective Tissue Disease (MCTD) is a connective with common features of systemic lupus erythematosus (SLE), systemic sclerosis (ES) and polymyositis (PM) and to a lesser extent, rheumatoid arthritis (RA), along with the presence of high titers of anti-U1-ribonuleoprotenas (anti-U1-RNP). It is more common in women and in the third decade of life. There is a strong association between MCTD and HLA-DR4. Among the manifestations of the disease Raynauds highlights, accompanied by arthralgia, myalgia, fever with positive ANA. Since it is an autoimmune disease, any organ can be affected, but the most common clinical manifestations are: edema of hands, sclerodactyly, Raynauds phenomenon, arthralgias and polyarthritis. Regarding pulmonary manifestations, pulmonary hypertension is more severe involvement, appearing in 13% of patients, and is often the major cause of mortality in these patients. Treatment depends on the manifestations and complications of the disease. In his initial description emphasized the good clinical course and good response to glucocorticoids. Today we know that this is not entirely true, since many of these patients end up having fibrosis or pulmonary hypertension.

Palabras Clave:

- Anticuerpos anti-U1-RNP

- Hipertensin pulmonar

- Fenmeno de Raynaud

- Edema de manos

- Poliartritis

- HLA-DR4

Keywords:

- Anti-U1-RNP

- Pulmonary hypertension

- Raynauds phenomenon

- Edema of hands

- Polyarthritis

- HLA-DR4

ACTUALIZACIN

1992 Medicine. 2013;11(32):1991-6

ENFERMEDADES DEL SISTEMA INMUNE (V)

Concepto

En 1942, Paul Klemperer et al1 describieron, bajo el trmino de conectivopatas, un grupo heterogneo de enfermedades inflamatorias del tejido conectivo o del colgeno, con afecta-cin multiorgnica y una base etiopatognica comn: alte- racin de la inmunidad. Existen criterios de clasificacin de estas enfermedades dependiendo de las manifestaciones cl-nicas y la existencia de autoanticuerpos especficos. Sin em-bargo, hay casos que no cumplen los criterios establecidos, lo que hace difcil el diagnstico de una enfermedad concreta. En estos casos utilizamos el trmino de conectivopata indi-ferenciada, cuando aun sin cumplir criterios diagnsticos para ninguna de las conectivopatas presentan rasgos clnicos e inmunolgicos que las sugieren. Hablamos de sndromes de superposicin cuando coexisten las caractersticas de dos o ms enfermedades autoinmunes2.

La enfermedad mixta del tejido conectivo (EMTC) fue inicialmente descrita por Sharp et al3 en 1972, como una co-nectivopata con caractersticas comunes de lupus eritemato-so sistmico (LES), esclerosis sistmica (ES) y polimiositis/dermatomiositis (PM/DM) y, en menor medida, artritis reu-matoide (AR), junto a la presencia de altos ttulos de anti-cuerpos anti-U1-RNP. En su descripcin inicial se subrayaba el buen curso clnico y pronstico de la enfermedad, con escasa afectacin renal y la buena respuesta a los corticoides, pero observaciones posteriores han demostrado que el pro-nstico de la EMTC no es tan bueno como se pensaba al principio, y que muchos de estos pacientes acaban presen-tando fibrosis y/o hipertensin pulmonar (HTP).

Epidemiologa y etiopatogenia

La EMTC es ms frecuente en las mujeres que en los hom-bres (16:1)4. La mayora de los pacientes comienzan a pre-sentar los sntomas entre la segunda y la tercera dcada de la vida, aunque hay casos infantiles y en la edad senil.

Al contrario que en el LES, la exposicin solar no parece ser un factor precipitante, y tambin es rara la EMTC indu-cida por frmacos, pero existen casos descritos con terapia antifactor de necrosis tumoral (anti-TNF). En cuanto a los agentes ambientales, el cloruro de vinilo y la slice son los nicos que han sido asociados a esta enfermedad.

En cuanto a la base gentica y estudio del sistema mayor de la histocompatibilidad (HLA), se ha observado que existe una fuerte asociacin entre la EMTC y el HLA-DR45 y me-nos frecuente con el HLA-DR1 y DR2, lo que lo difiere del LES, el sndrome de Sjgren o PM/DM. Sin embargo, como la EMTC puede ser una mezcla de varias conectivopatas, no excluye la posibilidad de que haya otros alelos relacionados. As, por ejemplo, en los pacientes que evolucionan a ES, el HLA-DR5 era predominante6,2.

Los anticuerpos anti-U1-RNP, caractersticos de la EMTC, suelen ser de clase IgG, y van dirigidos a un comple-jo de ARN y protenas nucleares conocido como ribonucleo-protena (RNP) y reaccionan directamente con tres polipp-tidos denominados 70 k Da, A y C de la partcula U1 RNP.

Manifestaciones clnicas

En las fases iniciales de la enfermedad, los sntomas suelen ser inespecficos: los pacientes a menudo se quejan de males-tar general, artralgias, mialgias, febrcula7 y sobre todo por la aparicin del fenmeno de Raynaud. El descubrimiento de positividad de los anticuerpos antinucleares (ANA), los sn-tomas anteriores y el fenmeno de Raynaud nos hacen sos-pechar de una EMTC.

Al tratarse de una conectivopata, cualquier rgano pue-de estar implicado8. Sin embargo, hay varios rasgos clnicos que sugieren la presencia de la EMTC:

1. Fenmeno de Raynaud, junto con edema de manos y dedos.

2. La ausencia de afectacin renal grave y del sistema nervioso central (SNC).

3. Poliartritis.4. Aparicin insidiosa de una HTP.5. Evidencia de anticuerpos anti-U1-RNP.

Manifestaciones mucocutneas

Una de las manifestaciones ms frecuentes y temprana es el edema de manos, sobre todo en forma de hinchazn del dorso de las manos. Tambin pueden observase con frecuencia de-dos en salchicha, esclerodactilia y calcinosis.

Asimismo, puede haber lesiones cutneas superponibles con otras conectivopatas tales como placas discoidales, rash malar, ppulas de Gottron, eritema en heliotropo, lceras ora-les o genitales, perforacin del tabique nasal y sndrome seco9.

Fenmeno de Raynaud

Aparece, generalmente, en las fases tempranas de la enferme-dad10 en ms del 80% de los pacientes, y puede llegar a ser bastante grave, con aparicin de lceras y necrosis distal de

Fig. 1. Capilaroscopia patolgica donde se evidencian dilataciones y hemorra-gias capilares, similar a lo que se suele observar en pacientes con esclerosis sistmica limitada. Imagen cedida por cortesa de la Doctora Patricia Carreira Delgado. Servicio de Reumatologa del Hospital 12 de Octubre de Madrid.

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ENFERMEDAD MIXTA DEL TEJIDO CONECTIVO. SNDROMES DE SOLAPAMIENTO

los dedos de las manos y los pies. En la capilaroscopia hasta en un 65% de los pacientes se suele observar un patrn es-clerodermiforme con prdida capilar y dilataciones (fig. 1), aunque tambin se pueden observar patrones mixtos con dis-trofia capilar, megacapilares, angiognesis y tortuosidades (fig. 2) o patrones ms prximos al LES, con tortuosidades ca- pilares e incluso patrones normales o anomalas aisladas11.

Fiebre

La fiebre de origen desconocido puede ser una forma de pre-sentacin de la EMTC. En este contexto, por lo general, puede remontar a la coexistencia de una miositis, meningitis asptica, serositis, linfoadenopata o infeccin.

Manifestaciones musculoesquelticas

Casi la totalidad de los pacientes presentan artralgias, pero aproximadamente el 60% llegan a desarrollar una poliartritis franca que puede ser o no deformante, simulando una AR con las caractersticas tpicas de esta enfermedad, tales como deformidades en cuello de cisne, artropata de Jaccoud, apa-ricin de erosiones marginales e incluso una artritis mutilan-te. Las articulaciones ms afectadas suelen ser las metacarpo-falngicas (MCF) e interfalngicas (IFP) de las manos, metatarsofalngicas (MTF) y rodillas. El 70% de los pacien-tes tienen el factor reumatoide (FR) positivo y un 50% an- ticuerpos antipptidos citrulinados positivos (ACCP), pu-diendo llegar a cumplir criterios diagnsticos del American College of Rheumatology (ACR) para la AR8,12

La mialgia es un sntoma muy comn. La falta de eviden-cia de anormalidades electromiogrficas o la elevacin de las enzimas musculares hace dudar de si la mialgia representa una miositis de bajo grado o bien se debe a un sndrome fibro-milgico asociado. Sin embargo, ms de la mitad de los pa-cientes pueden tener una verdadera miositis inflamatoria, con caractersticas anatomopatolgicas tpicas de una PM/DM.

Manifestaciones cardiovasculares

Puede haber afectacin de las tres capas cardiacas13, pero la pericarditis es la manifestacin cardiaca ms frecuente: entre un 10-30% de los pacientes presentan una pericarditis a lo largo de la evolucin de la enfermedad, aunque suele ser leve y el taponamiento pericrdico es una complicacin muy rara. Tambin puede haber casos de miocarditis, trastornos de la conduccin, prolapso mitral, hipertrofia ventricular derecha y dilatacin de la aurcula derecha. En algunos casos, la afec-tacin miocrdica es secundaria a la HTP. Tambin se han descrito casos de endocarditis de Libman-Sacks.

Manifestaciones pulmonares

Se observan hasta en el 75% de los pacientes, la mayora de los cuales pueden cursar de forma asintomtica. Existe una amplia gama de problemas pulmonares: derrame pleural, HTP, enfermedad pulmonar intersticial, hemorragia alveo-lar, enfermedad obstructiva crnica, disfuncin diafragmti-ca, neumonas por aspiracin y vasculitis pulmonar12.

Los primeros sntomas que deben alertar de una posible complicacin pulmonar son la tos seca, la disnea y el dolor torcico pleurtico.

La HTP es la complicacin ms importante14 y la que conlleva mayor mortalidad. Aparece en un 13% de los pa-cientes y su deteccin precoz es cada vez ms importante, ya que actualmente disponemos de opciones teraputicas po-tencialmente eficaces. Para su diagnstico es til la ecocar-diografa bidimensional con Doppler, pero para su diagns-tico definitivo es necesario realizar un cateterismo cardiaco que muestra una presin media de la arteria pulmonar supe-rior a 25 mm Hg. Mientras que en la ES la HTP se asocia con la fibrosis pulmonar, en la EMTC habitualmente se aso-cia con lesiones proliferativas de las arteriolas pulmonares.

Otra complicacin importante y frecuente es la enferme-dad pulmonar intersticial, que se produce entre el 30-50% de los pacientes. En las pruebas de funcin respiratoria se observa un patrn restrictivo con disminucin de la capaci-dad de difusin pulmonar del monxido de carbono (DLCO). La prueba de imagen ms sensible es la tomografa compu-tadorizada de alta resolucin (TCAR). Los hallazgos ms comunes son el engrosamiento septal, opacidades en vidrio deslustrado y opacidades lineales y perifricas de predominio en lbulos inferiores, muy similares a los hallazgos en la ES.

Manifestaciones renales

Un 25% de los pacientes con EMTC podran llegar a tener cierto grado de afectacin renal, y suele ser ms frecuente en pacientes jvenes. La glomerulonefritis membranosa es el ha-llazgo ms comn, que incluso podra dar lugar a una protei-nuria en rango nefrtico9.

No obstante, parece que los ttulos altos de anticuerpos anti-U1-RNP protegen contra el desarrollo de glomerulo-nefritis proliferativa difusa, tanto si se trata de EMTC como

Fig. 2. Capilaroscopia patolgica donde se evidencian dilataciones y hemorra-gias capilares, similar a lo que se suele observar en pacientes con esclerosis sistmica limitada. Imagen cedida por cortesa de la Doctora Patricia Carreira Delgado. Servicio de Reumatologa del Hospital 12 de Octubre de Madrid.

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ENFERMEDADES DEL SISTEMA INMUNE (V)

de LES. Tambin se han observado casos de crisis renales esclerodrmicas.

Manifestaciones gastrointestinales

El trastorno de la motilidad del tracto gastrointestinal supe-rior (disfuncin esofgica) es el problema ms comn en estos pacientes15, sobre todo en los que presentan un sndrome de solapamiento con ES. Se observa reflujo gastroesofgico, dis-pepsia y disfagia, aunque suelen ser menos graves que en la ES.

Tambin puede haber casos de malabsorcin intestinal secundaria a la dilatacin del intestino delgado con sobrecre-cimiento bacteriano.

Ante un paciente con EMTC que presenta dolor abdo-minal hay que sospechar hipomotilidad intestinal, serositis, vasculitis mesentrica, perforacin de colon y pancreatitis.

Otras manifestaciones descritas con menor frecuencia son hemoperitoneo, hematobilia duodenal, hemorragia, me-gacolon, ascitis, enteropata pierdeprotenas, cirrosis biliar primaria, hipertensin portal y neumatosis intestinal.

Tambin se han descrito casos de hepatitis autoinmune y sndrome de Budd- Chiari.

Manifestaciones neurolgicas

Aunque en la descripcin inicial de la EMTC se hablaba de falta de compromiso del SNC, las manifestaciones neurol-gicas parecen ms frecuentes de lo considerado. Un 10% de los pacientes presentan alguna alteracin neurolgica. La manifestacin ms frecuente es la neuralgia del trigmino, que puede ser una de las primeras manifestaciones de la enferme-dad16. Tambin es muy comn la cefalea, que puede tener origen vascular o secundario a meningitis asptica por uso de antiinflamatorios no esteroideos (AINE). Otras complicacio-nes menos frecuentes son neuropatas perifricas, hemorra-gia cerebral, mielitis transversa, vasculitis retiniana, encefalo-pata multifocal progresiva y cauda equina.

Manifestaciones hematolgicas

Aproximadamente el 75% de los pacientes presentan leve anemia de trastornos crnicos. Tambin es frecuente la leu-copenia con linfopenia.

La trombopenia, la anemia hemoltica (a pesar de la prueba de Coombs positiva), prpura trombocitopnica au-toinmune y anemia aplsica son manifestaciones menos fre-cuentes.

Laboratorio

Lo ms caracterstico de la EMTC es la existencia de ANA positivos con patrn moteado, con altos ttulos de anticuerpos anti-U1-RNP. Los anticuerpos anti-ADN y anti-Sm suelen ser negativos, siendo positivos en un 15% de los casos de superposicin.

El FR suele ser positivo en un 50-70% de los pacientes, as como los ACCP que estn presentes en el 50%.

Los anticuerpos anticardiolipinas aparecen con menos frecuencia que en el LES, pero estn presentes en el 15% de los casos y tienden a correlacionarse con la trombocitopenia y la HTP, pero no con la trombosis y/o abortos.

Otro dato es la existencia de una hipergammaglobuline-mia que puede llegar a ser intensa. La velocidad de sedimen-tacin globular (VSG) y la protena C reactiva (PCR) tam-bin suelen estar altas.

Diagnstico

El diagnstico de la EMTC a menudo es complicado debido a que muchos de los pacientes pueden presentar manifesta-ciones de solapamiento y de forma secuencial, pudiendo pa-sar varios aos hasta el diagnstico definitivo. Por este moti-vo, se han propuesto varios criterios de diagnstico, de los cuales el ms aceptado es el de Alarcn-Segovia, con una sensibilidad y especificidad del 63 y 86%, respectivamente. Estos criterios diagnsticos quedan reflejados en las tablas 1, 2 y 3.

Pronstico

En la descripcin inicial de la EMTC, se destacaba su buen pronstico y buena respuesta a los corticoesteroides3, debido a que las afectaciones renales y las neurolgicas solan ser ms leves, siendo la nefropata membranosa y la neuralgia del trigmino las complicaciones ms frecuentes, respectiva-mente. Sin embargo, con el paso del tiempo, se ha visto que esta enfermedad tampoco est exenta de complicaciones gra-ves y mortales, siendo la HTAP la mayor causa de mortali-dad. Asi mismo, la existencia de anticuerpos anticardiolipinas IgG es un factor de riesgo para presentar una enfermedad ms grave.

La mortalidad global parece aparentemente menor en pacientes con EMTC en comparacin con el LES, siendo los pacientes con peor pronstico los que tienen caractersticas de ES o PM.

Las principales causas de la muerte son la HTAP, la mio-carditis, la hemorragia cerebral y la crisis renal.

TABLA 1Criterios de clasificacin de Alarcn-Segovia

A. Criterio serolgico: anticuerpos anti-U1-RNP con ttulos mayores de 1/1.600 mediante hemoaglutinacin

B. Criterios clnicos

Edema de manos

Sinovitis

Miositis comprobada por laboratorio o biopsia

Fenmeno de Raynaud de dos o tres fases

Acroesclerosis con o sin esclerodermia proximal

Para el diagnstico hace falta cumplir el criterio A y al menos tres de los criterios clnicos que incluyan sinovitis o miositis.Fuente: Alarcn-Segovia D17.

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ENFERMEDAD MIXTA DEL TEJIDO CONECTIVO. SNDROMES DE SOLAPAMIENTO

Tratamiento

Al igual que cualquier otra enfermedad autoinmune, los pa-cientes con EMTC deben recibir tratamiento segn las ma-nifestaciones y complicaciones clnicas presentes.

Dado que la HTAP es la principal causa de la muerte, es muy importante su diagnstico precoz y la instauracin rpi-da del tratamiento, ya que los avances en este han llevado a reducir considerablemente la morbilidad y la mortalidad. Actualmente disponemos de tratamientos como bosentan (an-tagonista de la endotelina-1) e inhibidores de la fosfodieste-rasa 5, como sildenafilo, que han demostrado ser muy tiles, al igual que las prostaciclinas intravenosas (epoprostenol) que mejoran la capacidad de ejercicio y la supervivencia20. En fa-ses avanzadas, se debe considerar la posibilidad de un tras-plante de corazn-pulmn.

Los corticoesteroides en dosis entre 0,25 y 1 mg/kg/da se utilizan en casos de complicaciones como miositis, serositis, miocarditis, leucopenia y enfermedad pulmonar intersticial. En los casos de necesidad de dosis altas siempre hay que con-siderar utilizar ahorradores de corticoesteroides, como son los antipaldicos y la azatioprina. La ciclofosfamida es til en casos de enfermedad pulmonar intersticial y afectacin renal.

En los casos de miositis y trombocitopenias resistentes a corticoesteroides hay que valorar el uso de inmunoglobulinas intravenosas, asimismo en casos de anemia hemoltica.

Para la artritis hay que valorar el tratamiento con antipa-ldicos o metotrexato asociados o no a AINE. Hay que tener cierta precaucin con los AINE, sobre todo ibuprofeno por-que, al igual que en el LES, puede haber casos de meningitis asptica.

En cuanto al fenmeno de Raynaud, adems de aconsejar la suspensin del consumo de tabaco y cafena y la protec-cin contra el fro con guantes y calcetines de lana, dispo- nemos de tratamientos eficaces como son los calcioanta- gonistas, prostaglandinas intravenosas, antagonistas de los receptores de la endotelina 1 e inhibidores de la fosfodieste-rasa21.

En aquellos pacientes con reflujo gastroesofgico, se pueden usar inhibidores de la bomba de protones y antago-nistas del receptor H2.

Sndromes de solapamiento

Se denominan sndromes de solapamiento, superposicin u overlap a aquellos casos con coexistencia simultnea de dos o ms enfermedades autoinmunes, siendo imprescindible que cumplan criterios suficientes de cada una de las enfermeda-des que superponen. Las ms conocidas son las que expone-mos a continuacin.

Rhupus

Se trata de un solapamiento entre AR y LES, cumpliendo criterios de ambas enfermedades22. Se caracteriza, principal-mente, por un cuadro de poliartritis crnica erosiva, con FR

TABLA 2Criterios de Kasukawa

A. Sntomas comunes

Fenmeno de Raynaud

Tumefaccin de dedos y manos

B. Anticuerpos anti-U1-RNP positivos

C. Miscelnea

Manifestaciones lpicas

Poliartritis

Adenopatas

Eritema facial

Serositis: pericarditis o pleuritis

Leucopenia o trombopenia

Manifestaciones esclerodermiformes

Esclerodactilia

Fibrosis pulmonar o disminucin de DLCO

Hipomotilidad o dilatacin esofgica

Manifestaciones de miositis inflamatoria

Debilidad muscular

Elevacin de CPK

Patrn mioptico en EMG

Para el diagnstico se requiere como mnimo uno de los dos sntomas comunes, ms anti-U1-RNP positivos, y uno o ms de los sntomas de miscelnea en al menos 2 de las tres entidades.CPK: creatinfosfocinasa; DLCO: disminucin de la capacidad de difusin pulmonar del monxido de carbono; EMG: electromiograma.Fuente: Kasukawa R18.

TABLA 3Criterios de Sharp

A. Criterios mayores

Miositis grave

Afectacin pulmonar:

Disminucin de la capacidad de difusin

Hipertensin pulmonar

Vasculopata proliferativa en la biopsia pulmonar

Fenmeno de Raynaud o hipomotilidad esofgica

Esclerodactilia o manos tumefactas

Anti-ENA > 1/10.000 con antiRNP + y antiSm -

B. Criterios menores

Alopecia

Leucopenia

Anemia

Pleuritis

Pericarditis

Artritis

Neuropata del trigmino

Exantema malar

Trombocitopenia

Miositis leve

Historia de manos hinchadas

Para el diagnstico debe cumplir 4 criterios mayores y anti-RNP+, o dos criterios mayores de los tres primeros ms 2 menores y anti-RNP+. La presencia de anti-SM se considera un criterio de exclusin.Fuente: Sharp GC19.

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ENFERMEDADES DEL SISTEMA INMUNE (V)

positivo, ANA positivo y anti-ADN positivo. Los ACCP tambin pueden ser positivos. La asociacin de las dos enfer-medades no confiere ninguna peculiaridad pronstica ni te-raputica. Existe una cierta predisposicin en pacientes con antgenos de histocompatibiliadad HLA-DR1 y DR2.

Escleromiositis

Se trata de una asociacin de ES y PM/DM. Para algunos autores no es ms que una ES con miositis como una mani-festacin ms de la enfermedad, pero para otros la presencia de anticuerpos Pm/Scl23 y la asociacin con el HLA- DR3 sugieren un sndrome de superposicin. El cuadro clnico recuerda al sndrome antisintetasa, pudiendo presentar artri-tis, que puede ser erosiva, manos de mecnico, sndrome de Raynaud con alteraciones capilaroscpicas, miositis, mani-festaciones cutneas tpicas de la diabetes mellitus (DM) y fibrosis pulmonar. Tambin se han descrito casos de crisis renal esclerodrmica.

Sndrome de superposicin Sjgren/lupus eritematoso sistmico con anticuerpos anti-LA positivos

Aunque el sndrome de Sjgren se asocia con muchas conec-tivopatas, existe una entidad con manifestaciones clnicas particulares que es la asociacin de LES con sndrome de Sjgren primario que se caracteriza por manifestaciones dr-micas en forma de rash cutneo purprico en los miembros inferiores, hipergammaglobulinemia, anticuerpos anti-LA positivos y manifestaciones tpicas de LES como artritis, leu-colinfopenia, trombopenia y sndrome de Raynaud. La afec-tacin renal suele ser en forma de acidosis tubular renal, siendo infrecuente la glomerulonefritis.

Sndrome de Reynolds

Es la asociacin de cirrosis biliar primaria (CBP) y ES limi-tada tipo CREST (Calcinosis, Raynaud, alteraciones de la motilidad esofgica, Esclerodactilia y Telangiectasias)24. La CBP se caracteriza por inflamacin y destruccin de los con-ductos biliares provocando una colestasis y cirrosis. Habi-tualmente, las manifestaciones de CREST suelen preceder en meses o aos a las manifestaciones hepticas. Desde el punto de vista inmunolgico, se caracteriza por la coexisten-cia de anticuerpos antimitocondriales anti-M2 y los anti-cuerpos anticentrmero propios de la ES limitada.

Conflicto de intereses

Los autores declaran no tener ningn conflicto de inte- reses.

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Enfermedad mixta del tejido conectivo. Sndromes de solapamientoConceptoEpidemiologa y etiopatogeniaManifestaciones clnicasManifestaciones mucocutneasFenmeno de RaynaudFiebreManifestaciones musculoesquelticasManifestaciones cardiovascularesManifestaciones pulmonaresManifestaciones renalesManifestaciones gastrointestinalesManifestaciones neurolgicasManifestaciones hematolgicas

LaboratorioDiagnsticoPronsticoTratamientoSndromes de solapamientoRhupusEscleromiositisSndrome de superposicin Sjgren/lupus eritematoso sistmico con anticuerpos anti-LA positivosSndrome de Reynolds

Conflicto de intereses