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Artculo de revisin

Diagnstico y tratamiento de la encefalitis por herpes simple. ConceptosactualesMartnez Hctor R,1 Cant-Martnez Leonel1

RESUMENLa infeccin del SNC por el virus de herpes simple (VHS) ha sido reconocida comnmente como causa de encefalitisespordica fatal en adultos y nios mayores de seis meses. Primordialmente la infeccin orofarngea por VHS-1 causainvasin de axones y transporte axoplsmico del virus hacia el ganglio sensorial del trigmino, donde establece sulatencia. Es de gran importancia el diagnstico oportuno de EHS, ya que el tratamiento antiviral disminuye la morbilidady mortalidad. El manejo aceptado en adultos y nios mayores de tres meses de edad con EHS es aciclovir 10 mg/kg cadaocho horas durante 14 a 21 das.Palabras clave: Virus del Herpes Simple, encefalitis, trigeminal, aciclovir.Rev Mex Neuroci 2006; 7(6): 611-616

Diagnosis and treatment of Herpes Simplex Encephalitis. Update concepts

ABSTRACTThe infection of the CNS by Herpes Simplex Virus (HSV) has been recognized like commonest cause of fatal isolatedencephalitis in adults and greater children of six months. Primary oropharingeal infection by VHS-1 causes invasion ofaxons and axoplasmic transport of the virus towards the sensorial ganglion of the trigeminal, where it establishes itslatency. It is of great importance the early diagnosis in HSE because the antiviral treatment diminishes the morbidity andmortality. The accepted handling in adults and greater children of three months of age with HSE is with aciclovir 10 mg/kg every eight hours during 14 to 21 days.Key words: Herpes simplex virus, encephalitis, trigeminal, aciclovir.Rev Mex Neuroci 2006; 7(6): 611-616

INTRODUCCINLa infeccin del SNC por el virus del herpes simple (VHS) se ha reconocido como la causa ms comn de encefalitis espordica fatal en adultos y nios mayores de seis meses.1-3 No existe variabilidadestacional o de gnero a diferencia de otras encefalitis como las producidas por arbovirus.1 La encefalitis por herpes simple (EHS) tiene una frecuencia de un caso por 250,000 personas por ao(EUA).2,4 Es una entidad clnica que pone en riesgola vida, en ausencia de tratamiento muere 70% delos enfermos y una minora de los individuos (2.5%)regresa a sus actividades.1,3,5 Tiene distribucin bimodal, una tercera parte de los casos ocurre en < 30aos y la mitad en mayores de 50 aos de edad.Esta distribucin puede reflejar infeccin por el viPresentado en la XXX Reunin Anual de la Academia Mexicanade Neurologa. Mrida, Yucatn, Mxico. Octubre 31, 20061. Servicio de Neurologa, Hospital Universitario UANL.

rus en el grupo ms joven y reactivacin del viruslatente en personas mayores.1 En adultos inmunocompetentes 90% de los casos son por infeccin conel virus tipo 1 (VHS-1) y el resto por el tipo 2 (VHS-2).Ms de dos tercios de las encefalitis por el VHS-1 sonocasionadas por reactivacin de un foco latente enindividuos previamente expuestos a este virus.6,7 Elresto de los casos resultan de infeccin primaria. Laencefalitis por VHS-2 es producida por infeccin primaria ms que reactivacin. La biopsia cerebral conaislamiento del virus en tejido cerebral fue el mtodo de eleccin para el diagnstico de EHS en losprimeros estudios.1 Con el uso del PCR, muy pocoscasos en la actualidad, son sometidos a biopsia cerebral.8-12 En el presente reporte se describen losconceptos actuales en el diagnstico y tratamientode la EHS y nuestra experiencia clnica y anatomopatolgica por biopsia cerebral y/o autopsia en elHospital Universitario.13,14

www.medigraphic.comPATOGNESIS

Correspondencia:Dr. Hctor R. MartnezServicio de Neurologa, Hospital Universitario UANL. Ave. Maderoy Gonzalitos S/N Col. Mitras Centro. C.P. Monterrey, N.L. Mxico.Tel.: (52-81) 8348-9266. Fax: (52-81) 8347-1059Correo electrnico: drhectormtz@yahoo.com

La infeccin orofarngea primaria por el VHS-1ocasiona invasin de axones y transporte axoplsmico del virus hacia el ganglio sensorial del trigmino, donde establece su latencia.1,3,6,7 El VHS-1 latente es detectable en el ganglio trigeminal en casiRev Mex Neuroci 2006; 7(6)

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todos los individuos seropositivos.1,6 La reactivacinocasiona transporte retrogrado del virus ocasionando herpes labial entre otras manifestaciones clnicas. En modelos animales el VHS entra al SNC a travs del tracto olfatorio. Sin embargo, la va por lacual el virus llega al SNC para producir encefalitisen el ser humano ya sea infeccin primaria o reactivacin, permanece sin definirse.1,15 Una posibilidades que el virus reactivado en el ganglio trigeminalen lugar de diseminarse por la ruta usual para producir herpes labial, se disemina por los nervios tentoriales a la fosa anterior y piso medio.1,6,7 En casode infeccin primaria, el virus entra por la fosa nasal, invade el bulbo olfatorio y por la va olfatoriase disemina a lbulo orbitofrontal y lbulo temporal medial.7 El VHS-2 produce herpes genital y permanece latente en ganglios dorsales y sacros. Puede infectar la boca o cara (herpes facial) y dedos(panadizo herptico). Al producir invasin del SNCocasiona EHS aguda, subaguda (en pacientes conSIDA), meningitis, meningitis recurrente y mielitis.No se ha definido la va que sigue el VHS-2 parainvadir el SNC.1,2EXPERIENCIA EN ELHOSPITAL UNIVERSITARIOLa causa ms comn de encefalitis aguda es nuestro hospital es la EHS. En un periodo de nueve aos(1992-2000) se admitieron al Hospital UniversitarioUANL de Monterrey 495 pacientes con el diagnstico de meningitis y/o meningoencefalitis de los cuales 30 enfermos (6.2%) correspondieron con encefalitis de etiologa viral.14 Una tercera parte de estospacientes presentaron eventos de encefalitis agudafocal en quienes se corrobor por biopsia cerebralo PCR en LCR el diagnstico de encefalitis por herpes simple (VHS-1). Adicionalmente, en el periodode 1971 al 2000 se efectuaron un total de 4,237 autopsias en el Hospital Universitario. Ocho casos deautopsia correspondieron con encefalitis por herpes simple (Figura 1). Un caso de autopsia revel lapresencia del VHS-1 y VHS-2 en el tejido cerebralmediante estudios de inmunohistoqumica con inmunofluorescencia e inmunoperoxidasa (peroxidasa-antiperoxidasa). Hasta el ao 2000 se haban diagnosticado en nuestro hospital 27 casos de EHS. Lamayora comprobados por biopsia cerebral, ochopor autopsia y siete mediante PCR en LCR. En 20 de27 casos diagnosticados mediante biopsia y/o autopsia se efectuaron estudios histopatolgicos conmicroscopia de luz, microscopia electrnica (Figura2) e inmunohistoqumica. En el ao de 1978 realizamos el primer tratamiento con vidarabina en unpaciente masculino de 20 aos con encefalitis porherpes simple confirmada por biopsia cerebral, elpaciente sobrevivi y se reincorpor a su actividad

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Figura 1. Resultados de 4,237 casos de autopsia del HospitalUniversitario UANL efectuadas de 1971-2000. Etiologahistopatolgica: a) ocho casos de rabia, b) ocho casos de encefalitis por herpes simple, c) encefalitis viral inespecfica, d)encefalitis por sarampin, e) enfermedad por CreutzfeldtJakob, f) encefalitis por parotiditis, g) encefalitis equina, h)encefalitis por varicela, i) panencefalitis esclerosante subaguda(PEESA).

Figura 2. Microscopa electrnica mostrando el virus del herpes simple en el tejido cerebral y en magnificacin en el recuadro superior izquierdo.

escolar normal mostrando slo disfasia. Este paciente fue reportado como el primer caso en Mxico deEHS comprobado por biopsia cerebral y tratado exitosamente con vidarabina.13

www.medigraphic.comDIAGNSTICO

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Es de gran importancia el diagnstico tempranoen EHS debido a que el tratamiento antiviral disminuye la morbilidad y mortalidad. El diagnstico fuedifcil debido a lo inespecfico de los signos y sntomas iniciales (Tabla 1). La biopsia de cerebro se

Tabla 1Encefalitis por herpes simple. Datos clnicos y paraclnicos (Refs. 1,2,14)Manifestaciones clnicasFiebreCambios en la personalidadDisfasiaDisfuncin autonmicaAtaxiaHemiparesiaConvulsionesEstudios paraclnicos:PCR en LCRResonancia, magnticaElectroencefalograma

%92857560403838Sensibilidad %948584

consider necesaria para confirmar la presenciade EHS. Se efectuaba en presencia de la mayorparte de signos clnicos compatibles tales como: sndrome febril, somnolencia, agitacin psicomotoracon crisis epilpticas adems de LCR sanguinolentoy electroencefalograma (EEG) con anormalidadesfocales (Ej. PLEDs: periodic lateralized epileptiformdischarges). Con la aparicin de la tomografa axialcomputarizada de crneo (TAC) a finales de los 70s, seapoy la posibilidad diagnstica en la presencia dezonas hipodensas o hiperdensas en regiones frontalesy temporales. En el estudio colaborativo (CASG) efectuado por el Instituto Nacional de Enfermedades Infecciosas (Nacional Institutes of Health) basado en biopsia cerebral se aisl el VHS en 195 de 432 pacientes(45%) con sospecha de EHS debido a la presencia designos neurolgicos focales.12 De acuerdo con este estudio los principales datos clnicos fueron:

Especificidad %986032

la TAC.17,18 La IRM detecta evidencia de EHS antesque sean demostradas por TAC. No obstante, se hanreportado IRM normales en 10% de pacientes positivos en PCR para EHS. En 90% la IRM revela anormalidades en lbulos temporales (Figura 3). En EHSen fase inicial se produce dao a la barrera hematoenceflica con edema y necrosis en lbulos temporales que determinan las reas de alta seal en imgenes dependientes de T2 en la porcin inferior ymedial del lbulo temporal. En imgenes de difusin y FLAIR se pueden detectar anormalidades auncuando las secuencias convencionales se observannormales.

1. Disminucin del nivel de conciencia en presencia de signos focales.2. Pleocitosis y aumento de protenas en LCR.3. Ausencia de hongos y bacterias en LCR.4. Datos focales en el EEG y la TAC.El EEG proporciona informacin diagnstica limitada. Puede mostrar actividad de ondas lentas en losprimeros cinco a siete das seguidas de ondas agudasparoxsticas o complejos trifsicos con predominio enlbulos temporales, algunos pacientes desarrollanPLEDs a un rango de 2 a 3 hertz en lbulos temporales. Si bien los PLEDs no definen la enfermedad, sugieren el diagnstico de EHS.16 Estas descargas pueden estar ausentes en las fases tempranas de laenfermedad y su ausencia no excluye o reduce el diagnstico. La resolucin de anormalidades en EEG no secorrelaciona con la recuperacin clnica.En la dcada de los 80s la imagen de resonancia magntica de cerebro (IRM) se ha consideradouna herramienta de diagnstico ms sensible que

www.medigraphic.comFigura 3. IRM de cerebro con lesiones hiperintensas en lbulos temporales en paciente con el diagnstico confirmadopor PCR de encefalitis por herpes simple.Rev Mex Neuroci 2006; 7(6)

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Un medio sensible y especfico para el diagnstico de la EHS es el aislamiento del virus mediantela biopsia cerebral (especificidad de 100%). Sinembargo, la deteccin del ADN del VHS en LCRmediante la PCR (reaccin en cadena de polimerasa) ha reemplazado a la biopsia cerebral con propsito diagnstico. La biopsia de cerebro es til en laactualidad nicamente ante presentaciones clnicasconfusas. La determinacin de anticuerpos en LCRy/o en sangre, no se recomiendan para el diagnstico agudo de la EHS.1 La utilidad de los anticuerposes cuando el LCR se obtiene en forma tarda al inicio de la enfermedad y con PCR negativo. Un reporte reciente describe un estudio con PCR evaluandolas manifestaciones clnicas en 49 pacientes con encefalitis de diferentes etiologas.10 El virus del herpes simple fue la causa ms frecuente de encefalitis(37%), ocasion 52% de los casos de encefalitis focal, 25% con encefalitis leve y ninguno con encefalitis generalizada. El uso de la amplificacin del ADNdel VHS mediante PCR ha modificado nuestro enestedocumentodeles elaboradopor medigraphictendimientoespectro clnicode las infeccionesdel SNC por el VHS. Un estudio compar la PCR enLCR contra biopsia cerebral en el diagnstico de laEHS. La PCR en LCR fue positiva en 53 de 54 pacientes con EHS comprobados por biopsia cerebral.12 LaPCR en LCR fue negativa en 94% de los casos conbiopsia negativa. Es decir, sensibilidad de 98%, especificidad de 94%, valor de prediccin positiva de95% y valor de prediccin negativa de 98%12 (Tabla1). Un resultado falso negativo para PCR en LCRpuede observarse cuando el estudio se realiza amenos de 72 horas de iniciados los sntomas o enpresencia de compuestos de porfirina provenientesde la degradacin del heme de los eritrocitos. Porlo anterior, se sugiere precaucin en interpretar elresultado en LCR sanguinolento.19Se ha observado que el espectro clnico es similar entre los casos diagnosticados por PCR y los debiopsia cerebral. No obstante, la severidad es menor en la EHS comprobada por PCR. Este hecho puedereflejar la sensibilidad de la PCR que identifica unmayor nmero de casos no severos en comparacincon la biopsia. La determinacin cuantitativa delvirus por PCR puede ser de valor para definir elpronstico de la EHS. En un estudio se describique la morbilidad y mortalidad fue mayor en pacientes con > 100 copias/mm de ADN del VHS queaqullos con menor nmero de copias.20 No obstante, el anlisis del ADN del virus en LCR mediante PCR es el estndar de oro en el diagnstico de laEHS, tcnicas de apoyo como neuroimagen, EEG ycitoqumico del LCR son de utilidad en orientar laprobabilidad de EHS.1El LCR muestra elevacin de clulas mononucleares y protenas con pleocitosis linfoctica de 10 a

500 clulas por mm (en 85% de los pacientes conEHS). Menos de 8% de los pacientes con EHS confirmada por biopsia o PCR tienen LCR normal. La elevacin de protenas de 60 a 700 mg/dL se observaen 80% de los pacientes. glbulos rojos (10-500 clulas/mm) e hipoglucorraquia (30-40 mg/dL) se observan en algunos pacientes. El cultivo del virus raramente se obtiene en LCR.TRATAMIENTOEl manejo aceptado en adultos y nios mayoresde tres meses de edad con EHS es con aciclovir 10mg/kg cada ocho horas durante 14 a 21 das.1 Estemedicamento ha superado al adenosin arabinosido(vidarabina).4,5 En 1977 se report que la utilizacinde vidarabina (15 mg/kg por da por 10 das) disminuy la mortalidad de 70 a 28% en 28 pacientescon EHS comprobado por biopsia cerebral y a losseis meses alcanz 44%.21 En nuestro pas se report el primer caso EHS comprobado por biopsia ytratado exitosamente con vidarabina en 1979.13 Laeficacia de aciclovir sobre vidarabina se demostren dos ensayos comparativos donde la mortalidadse redujo en mayor proporcin con aciclovir.4,5 Elrango de mortalidad a seis meses fue de 50-54% enel grupo de pacientes tratados con vidarabina y de19% en el grupo tratado con aciclovir (p = 0.008).5En los que sobrevivieron la funcionalidad normalse alcanz en 38-56% en los tratados con aciclovir yslo en 13% de los tratados con vidarabina (p =0.021).1,5 El rango de mortalidad en estudios recientes en pacientes con EHS tratados con aciclovir esentre 6 y 11%. La menor mortalidad se describe enpacientes diagnosticados por PCR en LCR. El diagnstico confirmado por biopsia, por lo general, incluye pacientes con enfermedad ms severa.El tratamiento antiviral disminuye la cantidadde ADN del virus del herpes simple en LCR. En pacientes tratados con aciclovir ocurre disminucinprogresiva del nmero de casos PCR positivos a lasdos semanas y raramente se detecta ADN del VHS alos 30 das. Por lo anterior se sugiere que debe efectuarse nueva puncin lumbar con estudios de PCRen LCR a los 14 das de iniciado el tratamiento conaciclovir. Si existe ADN para el VHS aun detectableen LCR, se deber indicar un curso adicional de tratamiento. La determinacin cuantitativa de ADN delvirus puede ser de utilidad en monitorizar la respuesta al tratamiento. En un estudio de ocho pacientes se cuantificaron antes del tratamiento unpromedio de 1,786 copias/105 clulas y disminuyeron a seis copias/105 clulas dentro de seis y 21 dasde tratamiento hasta desaparecer.20En la actualidad se efecta un ensayo clnico convalaciclovir oral durante 90 das iniciando al trmino del tratamiento con aciclovir intravenoso.1 El

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estudio est designado para determinar si el tratamiento prolongado mejora el pronstico incluyendo la funcin neuropsicolgica en los sobrevivientes.

de observarse al trmino del tratamiento y debe serdiferenciada del sndrome posviral mediado inmunolgicamente.REFERENCIAS

PRONSTICOEntre los factores que influyen en el pronsticode los pacientes con EHS se incluyen:1.2.3.4.

Edad.Nivel de conciencia en la evaluacin inicial.Duracin de la encefalitis.Carga viral.

Un paciente con bajo puntaje en la escala decoma de Glasgow tiene pobre pronstico a pesardel tratamiento sin importar la edad. Por otra parte, si la duracin de la enfermedad es menor a cuatro das antes de iniciar el tratamiento la sobrevidase incrementa a los 18 meses de 72 a 92%.1No se conoce el porcentaje de recurrencias posterior al tratamiento con aciclovir. En series peditricas se han reportado entre 5 y 26% y en adultosparece estar en el rango inferior.15 Las recadas porlo general ocurren entre la primera y la doceavasemana posterior a completar el tratamiento conaciclovir. En pacientes con reaparicin de signos ysntomas neurolgicos debemos definir si se tratade recada o de encefalomielitis inmunolgica posviral. En encefalomielitis el PCR en LCR es negativo,no se detectan virus en el cerebro y la neuroimagenrevela desmielinizacin al igual que los estudiospatolgicos. Una recada se asocia a PCR positivopara VHS en LCR.1,15CONCLUSIONESLa EHS se asocia con alto rango de mortalidad, en ausencia de tratamiento alcanza 70%, slo2.5% de los sobrevivientes vuelven a tener funcin neurolgica normal. La mayora de los casosson ocasionados por el VHS tipo 1 (90%). Dos terceras partes de los casos de EHS se deben a reactivacin de un foco latente. El diagnstico temprano disminuye la morbilidad y mortalidad. El mtodode diagnstico de eleccin en EHS es mediante PCRen LCR. No obstante, estudios de apoyo como laneuroimagen, electroencefalograma y el estudio deLCR son importantes en sustentarlo. La PCR tienesensibilidad y especificidad > 95% para detectar elADN del virus en LCR en la primera semana de iniciado el evento clnico. Un resultado negativo dePCR para VHS en LCR debe interpretarse en el contexto de la condicin clnica del paciente, el tiempo en que se realiz la PCR en relacin con el iniciode la enfermedad. El tratamiento con aciclovir disminuye la morbilidad y mortalidad. La recada pue-

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VIETATengo bien los ojos, pero ya no me interesa ver otros lares aunque todava gozo con la bellezafemenina.Tengo bien el odo y gozo con alguna msica popular. Confieso que ya me aburren las conferencias, pero s me entretiene la buena pltica.Tengo bien la mente y la uso. Entre otras cosas para recordar partes de mi vida, meditar quhice bien y qu hice mal para tener un juicio sobre mi actuacin.A los 80 aos creo que estoy muy bien y doy gracias a Dios de tener buena salud, aunque tengaalgunas limitaciones que, por otro lado, son aceptables

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