en el caso de furano, tiofeno y pirrol existen dos...

TEMA 8: BENZOFURANOS, BENZOTIOFENOS E INDOLES

Univ. Salamanca. Fac. Farmacia - Química Orgánica II - M. Medarde, R. Peláez, R. Álvarez 1

Introducción y derivados de importancia biológica y farmacéutica

Sistemas fusionados: aquellos en los que se comparte un enlace común a

los sistemas individuales que los componen

En el caso de furano, tiofeno y pirrol existen dos posibilidades

1

2

3

N

H

1

2

3

S1

2

3

O

Benzofurano Benzotiofeno Indol

X

1

2

3

N

1

2

3

S

1

2

3

O

Isobenzofurano Isobenzotiofeno Isoindol

H X

Los isobenzoderivados son menos estables,

más reactivos y menos frecuentes, pueden

tener utilidad como intermedios sintéticos

N

Indolizina

N HN




El compuesto más importante del grupo es el indol, por formar parte de

moléculas necesarias (triptófano, triptamina)

N

H

N

H

X

X

Se cumple la regla de Hückel: en total existen 4n+2 electrones en un

sistema “p" cerrado (10 electrones; n=2)




Las formas resonantes dan una idea de la distribución de los electrones

N

H

N

H

N

H

N

H

Formas resonantes que

contribuyen menos,

pues se pierde el sistema

del benceno

N

HN

H

1.4361.398

1.381

1.396

1.3721.395

1.3741.380

1.358

N

H

1.417

1.370

1.382




RMN-1H: aparecen en la zona de los protones aromáticos

NH

6.29

6.52

aprox. 7-8

Jo= 7-8Jm= 1-2Jp < 1 O

6.66

7.52

S

7.22

7.33

TAUTOMERIA

En el indol pueden existir dos formas tautómeras, pero predomina la que posee NH

ya que tiene carácter armático. Puede variar con los sustituyentes

N N

H

HH

N N

H

HH

OEt OEt

NH

HH

O

NH

OH

H




NH

NH2

COOH

Triptófano

NH

NH2

Triptamina

NH

NH2HO

5-hidroxitriptamina(serotonina)

NH

H

H

HN

Ergolina

N

H

HN

COOH

Ácido lisérgico

NH

N

MeOOC OH

Yohimbina

NH

HN

O

O

ÍndigoNH

NOH

COOCH3

N OH

N

OAcH

COOCH3H3CO

RVinblastina R=HVincristina R=CHO



Síntesis representativas

# General de indoles. Síntesis de FISCHER.

NH NH2 R2

R1

O

ÁcidosHOAc

ó ZnCl2

NH

R2

R1

Mecanismo

NH

N R2

R1

NH

NH

R2

R1

HN NH R2

R1H

H2N NH R2

R1

H+NH

R2

R1

NH2NH

R2

R1

-NH3




El paso clave de la formación del enlace C-C es una reacción

electrocíclica (pericíclica)

NH

NHNH

NHNH

NH DIAZACOPE

Otras reacciones electrocíclicas

O O OCLAISEN

NH

NHNH

AZACOPE

COPE




Regioquímica

NH

NH2 O NH

NH

NO

NH

NH

NH

NH

>>

Más estable Menos estable




# Síntesis de BISCHLER

NH

R1

R2

O

NH

R2

R1

H+

# Síntesis de MADELUNG ( y relacionada con isonitrilos)

NH

O

R NH

RNaNH2 200ºC

ó BuLi 25ºC

N NH

LDA

C

N

O

R

NC




# Síntesis de REISSERT ( y variable de LEINBURGER) por reducción de

nitroderivados

NO2 NO2

COOEt

O

COOEt

COOEt

K

H2

Pd/C NH

COOEt

NO2 NO2

NH2

Pd/C NH

NH3CO

H3CO H

NH3CO

H

NO2 NO

O




# Síntesis de NENITZESCU

O

O

R3

HN

H

R2

O

R1

O

O

O R3

NR1

R2

NR2

R3

HO

O

R1

# Otras generales (También furanos y tiofenos)

X

O

R1

ClR2

OX

R2R1

O

X

ClR

OX

R

X

O RZnCl2

XR2

R1

O

O



Propiedades generales y reactividad

X

X=O se abre

facilmente

se oxida

Como enamina (enol)

N

H

H

H

Acidez

N

H

N N

NH

N NBuLi CH3I

LiMás iónico

NH

N NEtMgBr

MgBr

BrH

NH

Más covalente




La posición 2 se puede desprotonar con bases suficientemente fuertes.

También se puede metalar la posición 3 a través de los Br derivados en

dicha posición

N N NBuLi E+

LiE

O S

NBuLi

O1)

2) H+ N

OH

X XM

MBr




El enlace 2-3 reacciona como un doble enlace en algunas reacciones;

por ejemplo en cicloadiciones 2+2

X

X = S, O

A=B

h X

BA

O OO

OCH3

N

NH

O

O

ADNO OO

OCH3

N

NHO

O

ADN



Reacción con electrófilos

Como otros compuestos aromáticos, con electrófilos dan reacciones de

sustitución. La sustitución tiene lugar en el anillo pentagonal

NH

E+

NH

HE

NH

HE

- H+

NH

E

NH

NH

H

E

H

E

menos estables

pero en el caso del benzofurano se prefiere la reacción en posición 2 ya que el intermedio es más

estable (debido a que el oxígeno es más atractor de electrones y desestabiliza más que el N o el S)

O

HE

Menos estableO

H

EMás estable




NH

NH

NO2O2NO

O

NO2+

( AcONO2)

NH

BrNBS

CCl4

N

H

CHODMF

POCl3

NH

Cl

NH

COORCOOR

NH

NH

O

Ac2OO

O

O

NH

N

CH2O

HNMe2

H+, 20ºC

NH

SO3HSO3-Piridina

NH

NN

PhPh-N2

+ Cl-

NH

NO2NO2




S S

NO2HNO3

Ac2O

S

RCOCl

AlCl3

R

O

S

XX2

X = Cl, Br

OO

DMF

POCl3

CHO

O

HNO3

HOAc

NO2

O

X2X

El producto de la reacción de Mannich

da fácilmente reacciones de sustitución

a través de

O

HX

XH

NH

N H

NH

AcO

NH

OAc



Carbazoles

N

H Carbazol

(dibenzopirrol)

Tiene semejanza estructural con la

difenilanilina, con un pequeño carácter

aromático en el anillo central (mayor

carácter de enlace sencillo.

N

H

N

H

N

H

1.436

1.358

1.380 1.374 N

H

1.477

1.408

1.393

1.391 1.392

1.393

1.3721.403N

H

1.417

1.370

1.382



Carbazoles

# Síntesis. Mediante la síntesis de Fischer de indoles

NH

NH2

O N

H

H+ DDQ

( -H2) N

H

También a través de nitrenos utilizando precursores adecuados

NO2N

H

P(OEt)3N

N H# Reactividad. Sustitución electrofílica aromática en 3

(semejanza difenilanilina). Carácter ácido.

N

HN

H

Z+Z

Z = COR (RCOCl / Cl3Al)Z = SO3H (H2SO4)Z = Cl, Br (SOCl2, Br2)

N

H

N

R

1) Base

2) RCl ó RCOCl

N

O R

ó



Problemas

2) Proponer la estructura de los compuestos A-D, a partir de los cuales sse obtiene el derivado indólico indicado a continuación. Representar los compuestos intermedios en cada una de las síntesis.

A

B

C

D

EtMgBr

CH3COCl

O H+

O

Br

CH3CH2Br

BuLi

BuLi

NH2Na

CH3Br

CH3Br

BuLi

CH3Br

N

C9H9N

C6H8N2

C7H9N

C10H15N

1) Proponer varias síntesis alternativas para el benzofurano que se representa a continuación

O

3) El compuesto X de fórmula molecular C13H16N2, se puede obtener por dos rutas alternativas. Proponer la estructura de dicho compuesto y de los intermedios implicados en la primera ruta de síntesis

NH

KCN LiAlH4 CH2O

H+CH3COCl LiAlH4

NH

NH2

N

H+

4) Comparar la aromaticidad de pirrol e indol en función de algunas de sus características, como las longitudes de enlace de algunas de las posiciones, de la reactividad o de otras propiedades.

O

CH2O HCl

C10H12N2

X C13H16N2



Problemas

6) Proponer la estructura de los productos resultantes de las siguientes reacciones

5) Deducir las estructuras y comentar las reacciones del siguiente esquema

OH

CHO

MeO

Br CHO CH2=PPh3 MeOOC COOMe oxd-H2

O

COOMeCOOMe

MeO

OH

CHOBr COOEt

NH

OHC CN

NH

NH2

HN

O

1) H+

2) H2

catNH

Br O

O

Br

O1)

2) SH2

7) Explicar los pasos 1,3 y 4 de la siguiente secuencia de reacciones. Asignar los datos del espectro de RMN-1H del producto final

NTos

1) tBuLi

2)

3) AcCl

NTos

N

OAc

Boc

NBoc

CHO NH

HNNa/NH3

NH

HN

POCl3DMF

CHO

NH

HN

HCl reflujo

1

RMN-1H: 7.10 (2H,t,J=7Hz), 7.31(2H,t,J=7Hz);

7.42 (2H,d,J=7Hz); 8.09 (2H,s); 8.17 (2H,d,J=7Hz); 10.98 (2H,sa,N-H) ppm.

??

??

??

??

??

2 3

4

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