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EL PESO BAJO AL NACER Y SU RELACIÓN CON LAS DISFUNCIONES
ENDOCRINAS POSTNATALES
Maria Veronica Mericq G. MD Profesor Asociado Instituto de Investigaciones Materno Infantil Facultad de medicina Universidad de Chile El Encuentro 240, Altos La Foresta, Las Condes Santiago, CHILE INDICE
1. Introducción. 2. Factores Genéticos en el Crecimiento Fetal. 3. Programación Intrauterina.
A. Evidencias de la Programación. B. Mecanismos de la Programación.
4. Programación Postnatal de las disfunciones endócrinas. 5. Mecanismos del desarrollo de la Resistencia a la Insulina. 6. Los ejes Gonadal y Suprarrenal. 7. El eje Somatotrópico. 8. Conclusiones
Referencias, Tablas y Figuras
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I. INTRODUCCIÓN Se sabe desde mucho tiempo que nacer con tamaño pequeño aumenta la
morbilidad y mortalidad neonatal, y ya en 1992 J. V. Neel, un genetista
poblacional, propuso que algunos cambios en el medio ambiente uterino,
hechos para garantizar la sobrevida durante condiciones adversas, podrían
volverse dañinas durante períodos de nutrición abundante posterior [1]. Ahora,
este concepto está ampliamente aceptado. El crecimiento reducido en la vida
temprana está fuertemente ligado a múltiples disfunciones endocrinas. Entre
las más importantes de ellas se encuentran la disminución a la sensibilidad a la
insulina, anormalidades en los ejes gonadal y somatotrófico, y la adrenarca
prematura [2, 3]. Estas alteraciones han sido asociadas a una mayor
prevalencia de Diabetes Mellitus tipo 2 [4]. La enfermedad cardiaca coronaria
[5], las anormalidades en las gónadas y los genitales [6-9], la resistencia a la
hormona de crecimiento y el crecimiento disminuido [7], y la pubertad temprana
[8] han sido también agregadas como posibles alteraciones asociadas a la
restricción prenatal del crecimiento. La hipótesis habitual para explicar el
desarrollo de estas alteraciones en el largo plazo es que el fenotipo de ahorro
de energía y nutrientes genera respuestas adaptativas a esta malnutrición
intra-uterina [9] y también modificaciones posteriores. Estas causas fueron
inicialmente denominadas “Orígenes Fetales de la enfermedad adulta ” [10] y
luego actualizadas como “Plasticidad del Desarrollo como causa de
enfermedad adulta” que incluyen las contribuciones adicionales de las
características del crecimiento durante la lactancia y la niñez [11]. En esta
revisión se discutirán los conocimientos actuales de la programación en la vida
del feto y del lactante que conduce a una disfunción endocrina en la vida
postnatal posterior.
II. FACTORES GENÉTICOS DEL CRECIMIENTO FETAL. El crecimiento fetal es un proceso finamente controlado, influenciado por
hormonas, factores de crecimiento y el medio ambiente intrauterino. Ejemplos de
algunas variables que afectan el crecimiento fetal son anormalidades
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cromosómicas, enfermedades genéticas, alteraciones maternas (TORCH,
hipertensión arterial, nutrición, tabaco, enfermedades del colágeno), y factores
placentarios y demográficos. Los mecanismos que participan en la regulación del
tamaño al nacimiento y las consecuencias posteriores del insulto intrauterino se
muestran en la Figura 1. Los factores tróficos insulínicos juegan un papel clave en
la regulación del crecimiento fetal; esto se evidencia en la severa restricción del
crecimiento intrauterino que sucede en las mutaciones genéticas congénitas de la
estructura molecular de la insulina o en la función de las vías de transducción de
señales del receptor de insulina [1-3]. También y por el tamaño reducido del feto
al nacer en niños con mutaciones genéticas de los receptores de insulina y de
IGFs [11-13]. Un cuadro opuesto se desarrolla en madres diabéticas
hiperglucémicas quienes dan a luz a recién nacidos grandes para edad
gestacional, como resultado del hiperinsulinismo crónico fetal intrauterino que se
desencadena para compensar los flujos glucémicos maternos.
Modelos experimentales que retardan el crecimiento fetal en ratas inducen
modificaciones de la utilización de la glucosa en varios tejidos fetales [12, 20].
Además, los factores de crecimiento insulina-símiles (IGFs) y sus proteínas
ligadoras (IGFBPs) están involucrados en la regulación del crecimiento fetal [13].
De hecho, los mecanismos de acción de los IGFs y de la insulina son comunes a
varios niveles, en las células [14]. Los modelos que intentan explicar la asociación
de el bajo peso al nacer y enfermedades potenciales, consideran que la acción de
la insulina y péptidos relacionados son centrales [10, 15]. Los bajos consumidores
de energía programados genéticamente presentarían resistencia a las hormonas
anabólicas como la insulina [16]. Sin embargo, no se han identificado alteraciones
moleculares que expliquen la fuerte y altamente prevalerte asociación con los
genes involucrados en el mecanismo de la resistencia a la insulina [17].
Los genes candidatos que estarían asociados a tamaño pequeño al nacer se
muestran en la Tabla 1. Estos incluyen mutaciones homocigotas o heterocigotas
compuestas del receptor de insulina que producen leprechaunismo [18],
mutaciones del factor promotor de insulina-1 (IPF1) con agenesia pancreática [19],
y mutaciones heterocigotas de la glucoquinasa [20]. Estas mutaciones pueden
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involucrar alteraciones de cualquiera de los factores que pertenecen a la familia de
receptores de crecimiento con actividad tirosina-quinasa intrínseca, incluyendo el
receptor de insulina (IR), el IGF-1, su receptor (IGF-1-R), y el híbrido IR/IGF-1-R
[21]. Estas llevan a alteraciones de las vías de señalización que afectan a las
acciones de la insulina y constituyen blancos moleculares de la resistencia a la
insulina [22]. Los efectores celulares de la insulina participan en el metabolismo
intermedio y en la proliferación celular, y sus alteraciones resultan en resistencia a
la insulina [22, 28]. Las características de la secreción de insulina per se son
capaces de modificar la respuesta de los tejidos periféricos a esta hormona [23].
Un factor relevante que determina las características de la secreción de insulina es
la transcripción rápida del gen de insulina por la glucosa en la fase tardía de la
respuesta de la célula beta [24]. In vitro, el promotor del gen de insulina que tiene
un número variable de alelos con repeticiones en tandem (VNTR), es capaz de
modificar la actividad transcripcional a traves del factor Pur-1 [25]. Estos hallazgos
moleculares tienen correlaciones clínicas claras que asocian variantes alélicas del
VNTR en el gen de insulina con la Diabetes Mellitas (DM), y también con el
tamaño pequeño al nacer [26, 27]. En poblaciones caucásicas, el alelo VNTR tipo I
del locus minisatélite del gen de insulina es el que más frecuentemente se asocia
a un aumento del riesgo de DM tipo 1 (DMT1); mientras que el alelo VNTR tipo III
se asocia con T2DM, obesidad e hiperandrogenismo ovárico [26, 28]. El alelo tipo
III también se asocia con aumento del peso de nacimiento [27]. Nosotros hemos
demostrado recientemente una mayor secreción de insulina en una cohorte de
lactantes a término de 1 año de edad que tenían el alelo VNTR tipo III [29].
También se ha identificado un segundo gen candidato, que codifica para la
calpaína (CAPN10), como responsable de la asociación de la DMT2 con el locus 1
del cromosoma 2 [30]. Han sido propuestos otros genes que estarían involucrados
en la asociación del peso bajo al nacer (BPN) y la resistencia a la insulina tardía,
tales como, IGF-1, IRS-1, glucoquinasa, H19, factor pre-adipocito-1 y proteína
unida a receptor de factores de crecimiento (GRB-10), los que constituyen una
familia de adaptadores multidominio estructuralmente relacionados que han sido
implicados en la regulación de la señalización del receptor de insulina [20, 31].
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Tabla 1 Genes asociados con crecimiento reducido in útero “genotipo frugal”
Mutaciones homocigotas or heterocigotas compuestas del receptor de insulina
Leprechaunismo
Mutación IPF1 con agenesia pancreática BPN
Mutación heterocigota compuesta de glucoquinasa BPN
Factor de crecimiento insulino-simil (IGF-I) BPN
Receptor de IGF-1 (IGF-1-R) BPN
Gen de Insulina:
Polimorfismo repetición en tandem en el
promotor del gen de insulina (VNTR) I/I BPN
GRB-10 & H19 Russell Silver (BPN)
III. PROGRAMACIÓN IN UTERO
Varios autores han propuesto la existencia de una programación metabólica
prenatal que promovería el desarrollo de un “fenotipo frugal” (thrifty phenotype) [9].
Una nutrición pobre intrauterina determinaría una adaptación endocrina diseñada
para sostener el desarrollo de los órganos más vitales, como el sistema nervioso
central. Esta respuesta consiste principalmente en la inhibición de factores
anabólicos (IGFs) y la resistencia a la insulina, en el músculo, tejido adiposo y
conectivo durante el tiempo de necesidad, la que persistiría hasta la edad adulta
[10]. Existen algunos ejemplos de adaptaciones prenatales que persisten en la
edad adulta, en algunos modelos animales [32, 33]. Sin embargo, no hay
evidencia directa para apoyar esta teoría en los humanos.
A) Evidencias de la Programación
Varios modelos experimentales han sido utilizados para estudiar el potencial de
los mecanismos de la programación in utero en el “fenotipo frugal”. Un modelo que
ha sido utilizado para estudiar esta hipótesis es la restricción calórica o nutricional
6
del animal preñado [32]. La expansión de estos resultados al humano ha sido
controvertida [34], debido a que el bajo peso al nacer, secundario a desnutrición
materna, es raro en el mundo occidental. Otro modelo utilizado ha sido la
restricción de la provisión de oxígeno al lecho placentario-uterino. Este modelo
expone a una baja tensión de oxígeno ambiental al animal preñado. Este modelo
no es, claramente, aplicable al humano [35]. Wigglesworth desarrolló un modelo
en ratas que limita el aporte de ùtero-placentario de oxigeno [36], que ha sido
aplicado también en ovejas [37]. En este modelo se utiliza el estrechamiento
parcial o total de la arteria (s) uterina (s) durante la última parte de la gestación.
Modificaciones recientes de esta técnica utilizan la embolización repetida de los
vasos uterinos [38] y el uso sistémico de agentes vasoconstrictores, como el
tromboxan [39].
Estas maniobras buscan reflejar mejor lo que sucede en la restricción intrauterina
del crecimiento (IUGR) secundaria a disfunción placentaria, que es la causa más
común de pequeño para edad gestacional (SGA) (50%) [40]. A pesar de las
diferencias experimentales de los modelos descriptos previamente. Los datos han
sido consistentes y aportan evidencias de las consecuencias metabólicas del
ambiente adverso intrauterino. Tanto la restricción calórico-proteica o la del flujo
vascular producen un feto y un recién nacido que desarrolla hipoglucemia,
hipoaminoacidemia e hipoinsulinemia, entre las consecuencias metabólicas más
importantes [41, 42]. La hipoinsulinemia se correlacionó con alteraciones en el
desarrollo de células beta en los islotes de Langerhans [43, 44]. Sin embargo, no
hubo intolerancia a la glucosa y la captación de glucosa en tejidos periféricos
(músculo y tejido adiposo) [45], y la relación insulina/glucosa en fetos y recién
nacidos indicó que la sensibilidad a la insulina era mayor que la de los animales
control [41, 42]. Estos hallazgos concuerdan con los limitados datos en humanos
obtenidos por cordocentesis [46].
Estos datos experimentales han llevado a algunos autores a sugerir una posición
más precavida sobre la hipótesis de Barker, que considera que durante la vida
fetal se determina la resistencia a la insulina [10]. Alternativamente, podría ser
también que la resistencia fuese específica de algunos tejidos. De hecho, esto es
7
lo que se ha demostrado cuando se usaron los modelos de restricción proteica;
puntualmente cambios en la expresión de la familia de proteínas del transportador
de glucosa (GLUT) en el tejido adiposos, el músculo y los tejidos nerviosos [47].
Ha sido demostrada la aplicabilidad de estos hallazgos al humano [48].
B) Mecanismos de la Programación
La sensibilidad a la insulina podría ser alterada durante la vida fetal como
respuesta a modificaciones endocrinas que siguen a un ambiente intrauterino
adverso (Figura 2). Una de esas modificaciones podría ser el aumento de los
niveles de cortisol circulante, una hormona contra-reguladora de la insulina.
Además, la hiperactividad del eje hipotalámo-hipófiso-suprarrenal como
consecuencia del stress fetal [49, 50] con cambio de la actividad de la enzima 11ß-
hidroxiesteroide dehidrogenasa (11ß-HSD) que metaboliza el cortisol, y de esa
manera altera el impacto materno del compartimiento fetal [51]. El aumento de los
niveles de cortisol podría actuar en varios tejidos, incluyendo el hígado que clave
en determinar la sensibilidad a la insulina [52]. El TNF-α es también capaz de
inducir resistencia a la insulina en varios tejidos [53]. Recientemente, un
polimorfismo de la región promotora del gen de TNF-α ha sido ligado al desarrollo
de resistencia a la insulina en adultos [54]. También se ha documentado que
existen niveles elevados de TNF en la sangre fetal en varias situaciones de stress,
tales como el parto prematuro y la infección intrauterina [55].
Las primeras asociaciones entre BPN y disminución de la sensibilidad a la insulina
fueron establecidas en Hetforddshire, Inglaterra. En los primeros estudios se
analizaron retrospectivamente 5654 hombres nacidos entre 1911 y 1948 cuyos
pesos de nacimiento y crecimiento subsiguiente hasta el año de edad se habían
registrado. En esta población, aquellos que habían tenido los pesos de nacimiento
más bajos tuvieron la mortalidad más alta por enfermedad cardiovascular [5]. En la
misma población, se determinó la glucemia en ayunas en 468 hombres y se pudo
efectuar una prueba completo de tolerancia oral a la glucosa en 370 de ellos; 40%
de los hombres con pesos de nacimiento igual o menores de 2,5 Kg tuvieron una
glucemia a las 2 y 4 horas de 140 mg/dl o más, comparado con solamente 14% de
8
los hombres nacidos con los pesos más altos [56]. Subsecuentemente, otros
estudios retrospectivos documentaron la presencia de otros componentes del
síndrome metabólico; por ejemplo, hipertensión e hipercolesterolemia [57, 58].
Estos estudios confirmaron el riesgo más alto de esta enfermedad que existe
cuando está presente el BPN [59, 60].
Algunas de estas observaciones fueron replicadas en países diferentes con
poblaciones de antecedentes diferentes. Un estudio de 517 adultos de la India
encontró que la prevalencia de enfermedad cardiaca coronaria era de 11% en los
que un peso de nacimiento menor de 2500 g, mientras que era de 3 % en aquellos
con un peso de nacimiento mayor de 3100 g. Estas asociaciones eran
independientes de otras variables asociadas a enfermedad cardiaca coronaria, tal
como el estilo de vida [60, 61]. La asociación de DMT2 e intolerancia a la glucosa
con enfermedad cardiaca coronaria e hipertensión sugirieron que la resistencia a
la insulina podría estar presente en los niños con BPN.
IV. PROGRAMACIÓN POST NATAL Y DISFUNCIÓN ENDOCRINA
Una de las mayores limitaciones de los estudios mencionados anteriormente es el
análisis retrospectivo en donde el peso de nacimiento se relaciona con el status
metabólico o sus complicaciones en la vida posterior. Estos estudios no tienen en
cuenta el crecimiento temprano y los cambios metabólicos que tienen lugar luego
del nacimiento. A partir de 1998 varios autores han propuesto que el crecimiento
post natal de niños BPN, caracterizado por el índice de peso corporal (IPC) a los
7-8 años de vida, podría ser un factor independiente que determine la sensibilidad
a la insulina [15, 62-64]. Esta hipótesis fue confirmada en una cohorte de niños
chilenos nacidos a término BPN [65]. La resistencia a la insulina podría ser
programada durante la vida post natal temprana durante la fase de crecimiento
compensador (catch up growth) que muestran los niños con bajo peso al nacer.
Durante esta fase, hay un aumento de los niveles de varias hormonas anabólicas,
tales como, la insulina y los péptidos relacionados (IGFs) [66]. Podría ser que la
resistencia a la insulina se desarrollase inicialmente en los niños con BPN para
9
contrarrestar la tendencia a la hipoglucemia, y persistiría luego durante toda la
vida. El crecimiento compensador podría también llevar a un aumento
desproporcionado de la grasa en comparación con la adquisición de masa magra
[67, 68]. Algunos autores han propuesto que la supresión de la termogénesis lleva
a esta distribución desigual de las masas grasa y magra durante el período de
recuperación post natal [67]. Esta teoría ha ganado mayor aceptación luego
conocerse recientes datos epidemiológicos sobre el crecimiento explosivo de la
DMT2 que ha afectado principalmente a aquellos países en donde la prevalencia
de LBW es más prevalerte [69].
Ong y col. también comprobaron en la cohorte ALSPAC (Avon longitudinal study
group of pregnancy and childhood) que el crecimiento compensador temprano
predijo un aumento de la masa grasa corporal y distribución central de la grasa a
la edad de 5 años [70]. Nosotros demostramos que a la edad de uno, dos y tres
años, la secreción y sensibilidad a insulina estaban relacionados con el tipo de
crecimiento compensador. La sensibilidad a la insulina en ayunas se relacionaba
más con el crecimiento compensador del peso y el IMC actual, mientras que la
secreción de insulina aparecía como directamente relacionada con el crecimiento
compensador de la estatura [65]. Estos datos coinciden con estudios previos que
mostraban que en estadios tardíos de la vida, aquellos nacidos SGA con
recuperación de crecimiento temprana tienen un riesgo mayor de síndrome X [71].
Recientemente un estudio prospectivo de la cohorte ALSPAC, que incluía recién
nacidos a término con una gran variación de peso de nacimiento, confirmó estas
observaciones. A los 8 años de edad, los más livianos y que habían crecido más
velozmente en la vida temprana, eran los más resistentes a la insulina dentro de la
cohorte [72]. Ericsson y col. analizaron la influencia del crecimiento compensador
temprano y del peso de nacimiento en la muerte por enfermedad cardiovascular
[63]. Los mayores índices de mortalidad se encontraron entre aquellos sujetos que
eran más livianos al nacer pero que tenían un IPC normal o aumentado a la edad
de 7 años.
En un estudio pediátrico pionero de Hoffman y col. se estudió la sensibilidad a la
insulina, mediante una prueba de tolerancia a la insulina IV prolongada, en niños
10
prepuberales con talla baja, nacidos SGA o adecuados para edad gestacional
(AGA) [73]. Este método permitió la detección de una diferencia significativa en la
sensibilidad a la insulina; los nacidos SGA tuvieron un aumento en la liberación de
insulina en la fase aguda (445 vs. 174 ug/ml). En otro estudio a las 48 hrs de vida
,el nacimiento a término siendo SGA se asoció a cambios en la sensibilidad a la
insulina, en su secreción y en el metabolismo lipídico [81]. Los niños SGA
mostraron durante las primeras 48 horas de vida un aumento en la sensibilidad a
la insulina en relación a la metabolización de la glucosa, pero mostraron supresión
de la lipólisis, cetogénesis, y producción hepática de IGFBP-3, comparados con
los niños AGA.
Un elemento del rompecabezas, no clarificado previamente, fue si la disminución
de la sensibilidad a la insulina de los niños SGA se producía solamente cuando las
condiciones adversas se presentaban in útero, o podría también ocurrir cuando las
condiciones adversas se presentasen en la vida post natal, como es el caso en
recién nacido extremadamente prematuro. Ha sido sugerido que la morbilidad post
natal durante un período crítico de rápido crecimiento podría contribuir a los
cambios metabólicos que se observan en los niños con bajo peso al nacer,
independientemente de la adecuación de su peso de naciminto en relación a la
edad gestacional. Otra cuestión fue el efecto de la prematurez per se, ya que en la
mayoría de los estudios el peso de nacimiento se evaluó independientemente de
la edad gestacional o se excluyeron los nacidos pretérmino. Por lo tanto, la
relación entre bajo peso al nacer y resistencia a la insulina se evaluó
independientemente de la edad gestacional [63, 74, 75]. Se evaluaron, los efectos
del IMC actual, el SDS de peso de nacimiento, la velocidad de crecimiento post
natal e indicadores de morbilidad post natal, en 20 SGA y en 40 niños AGA con
muy bajo peso de nacimiento (VLBW) )peso de nacimiento entre 690-1500 g, edad
gestacional 25-34 semanas). Los niños fueron evaluados entre los 5-7 años de
edad, con una prueba corta de tolerancia a la glucosa intravenosa (IVGTT). En
esta cohorte de niños prematuros y con VLBW, el IUGR, y no el bajo peso al
nacer, se asoció con disminución de la sensibilidad a la insulina. Esta asociación
fue independiente de la edad gestacional y de otros indicadores de stress post
11
natal. Además, la secreción de insulina en ayunas y la primera fase de su
secreción se relacionaron con la velocidad de crecimiento post natal, lo que estuvo
de acuerdo con nuestras observaciones previas [76]. Sin embargo, un hallazgo
opuesto, fue publicado por Hofman y col., quienes concluyeron que la
prematuridad y no el tamaño para edad gestacional al nacer se relacionaba con
una disminución de la sensibilidad a la insulina. Además, en esta publicación, no
se comentó la posible interacción con el crecimiento in útero o post natal. Además
la cohorte de Nueva Zelandia fue era bastante pequeña y los niños tenían estatura
baja [77].
Varios polimorfismos génicos involucrados en el control del metabolismo
intermedio, tales como el número variable de repeticiones en tandem (INS VNTR)
de alelos del gen de insulina, del Ghrelin C247A(y), y de la leptina C-2549 A en ADN
periférico no estuvieron relacionados con la cinética del crecimiento o con la
respuesta en el IVGTT [29]. Sin embargo, al primer año de vida postnatal los
alelos III/III en el locus INS VNTR estuvieron asociados con aumento de la
insulina, en ayunas y post estímulo. Estos datos fueron independientes del peso
de nacimiento y de la cinética del crecimiento post natal.
Uno de los hallazgos importantes y constantes relacionados con los determinantes
de la sensibilidad a la insulina durante la adultez es que peso bajo al nacer no es
un determinante mayor de la resistencia a la insulina tardía, excepto entre los
sujetos con los IMC más altos [72]. Los factores que determinan la transición
desde un peso al nacer relativamente bajo y al sobrepeso de la niñez no son
conocidos, pero podrían estar mediados por un aumento en el apetito. La
regulación de la ingesta de comida es un proceso complejo que involucra
interacciones neurales y gastrointestinales. Una de las hormonas involucradas es
la Ghrelina [78] y, también, el receptor específico de Ghrelina acoplado a la
proteína G que contiene 7 pasos transmembrana y está ubicado en núcleo arcuato
del hipotálamo y en la hipófisis [79]. En estudios en animales, la administración
intracerebrovascular y periférica de Ghrelina induce adiposidad y aumento del
apetito, y esta actividad orexígena parece estar mediada por aumentos del NPY
12
[80]. En humanos, los niveles de Ghrelina están disminuidos en la obesidad y
aumentados en la anorexia [81].
Debido a que la mayoría de los niños SGA tienen algún grado de recuperación
postnatal de la longitud y del peso, y a que este fenómeno afecta a la sensibilidad
a la insulina postnatal independientemente del peso de nacimiento, nosotros
postulamos que los efectos de la Ghrelina sobre el apetito podrían estar
vinculados con la recuperación del crecimiento. No se encontraron diferencias en
los niveles circulantes de Ghrelina, en ayunas y post IVGTT, en niños SGA y AGA
de un años de edad [82]. Como se observa en niños mayores y en adultos, la
concentración de Ghrelina circulante disminuye rápidamente luego de la glucosa
IV. Es interesante que los niveles de Ghrelina post glucosa, pero no los valores en
ayunas, correlacionaron positivamente con la talla y peso actuales y con los
cambios de peso. Además, se observaron disminuciones menores en los niveles
circulantes de Ghrelina luego de glucosa IV en niños SGA que tuvieron las
mayores ganancias de peso durante los primeros años, sugiriendo que un impulso
orexígeno sostenido podría contribuir al crecimiento postnatal.
En la literatura, una sola publicación se ocupa de la interacción entre el peso bajo
al nacer, el crecimiento postnatal y el factor genético. Jaquet y col. [83]
investigaron el papel de varios polimorfismos que modulan la sensibilidad a la
insulina: Proala12 en PPARγ, G+250C en el receptor β3 adrenergico, y G-308A en
TNFα. Se tipificaron 171 adultos nacidos SGA y 233 AGA, sometidos a una
prueba de tolerancia oral a la glucosa (OGTT). El grupo SGA mostró una
concentración de insulina en suero en ayunas y durante la estimulación más alta y
una relación glucosa/insulina en ayunas significativamente mayor en los
portadores de TNF/-308, PPAR/ala12, y ADRB3/+250G. Más aún, los efectos de
estos polimorfismos sobre los índices de resistencia a la insulina estuvieron
potenciados significativamente por el IMC actual en el grupo SGA [83]. El
polimorfismo no afectó la tolerancia a la glucosa ni en el grupo SGA ni en el AGA.
V. MECANISMOS DE DESARROLLO DE LA RESISTENCIA A LA INSULINA EN SUJETOS SGA
13
En adultos jóvenes con IMC normal y masa grasa similar, la velocidad de
oxidación y captación de la glucosa estaban disminuidos en los nacidos SGA,
comparados con los AGA [84]. En los SGA se detectó una expresión disminuida
de glut-4 en tejidos muscular y adiposo durante un clamp hiperinsulínico
euglucémico [48]. La captación de glucosa estuvo también disminuida durante un
clamp hiperinsulínico euglucémico en niños de 8 años de edad [73]. Estos
hallazgos refuerzan el concepto de un transporte anormal de glucosa como un
elemento importante en el control de la sensibilidad a la insulina. Recientemente,
un estudio llevado a cabo en hijos de pacientes jóvenes y delgados con DMT2
mostró un aumento del contenido lipídico intramiocelular, concomitantemente con
una disminución de la actividad mitocondrial en aquellos que eran resistentes a la
insulina versus pacientes insulino-sensibles [85].
Se ha demostrado que los adipositos son células activas que segregan moléculas
bioactivas, llamadas adipoquinas [86, 87]. Las moléculas producidas por los
adipocitos tienen acciones autocrinas y paracrinas. Estas incluyen leptina, factor
de necrosis tumoral-α (TNF-α), inhibidor del activador del plasminógeno tipo 1
(PAL-1) y adiponectina. La adiponectina es una proteína de 244 aminoácidos,
producto del gen transcript-1 (apM1) que se expresa abundantemente en el tejido
adiposo [88]. Recintemente se han descripto dos receptores de adiponectina:
receptor de adiponectina-1, expresado abundantemente en el músculo
esquelético, y receptor de adiponectina-2 expresado predominantemente en el
hígado [89]. Varios estudios han demostrado que la adiponectina modula la
tolerancia a la glucosa y la sensibilidad a la insulina [90-92]. En los modelos
animales esta proteína disminuye los niveles circulantes de ácidos grasos libres
aumentando su oxidación en el músculo y disminuyendo la captación hepática,
con la consiguiente disminución de los niveles de triglicéridos [93]. También activa
directamente la captación de glucosa en los adipositos y en el músculo a través de
la proteína quinasa de AMP. En humanos, los niveles de adiponectina predicen
cambios subsiguientes en la sensibilidad a la insulina, pero no los perfiles lipídicos
o el peso corporal [94, 95]. El ARNm de adiponectina está disminuido en el tejido
14
adiposo de pacientes obesos y diabéticos, pero retorna a niveles normales luego
de la pérdida de peso. Aumentos en los niveles de adiponectina han sido
descriptos luego de la pérdida de peso en sujetos obesos y diabéticos. En indios
Figura 1
AMBIENTE INTRAUTERINO ADVERSO GENES
Programación Post natal RESISTENCIA A INSULINA RESISTENCIA A INSULINA BAJO PESO DE NACIMIENTO CRECIMIENTO COMPENSADOR RESISTENCIA A INSULINA Más comida /sedentarismo
RESISTENCIA A INSULINA Intolerancia Glucosa Hiperandrogenismo Ovarico Dislipidemia Hypertension Type 2 Diabetes Sindrome X
15
Pima adultos, los altos niveles de adiponectina en plasma parecen proteger contra
el desarrollo de DMT2 [96]. En una pequeña muestra de niños de 5 a 10 años de
edad la hipoadinectinemia parecía ser la consecuencia de la obesidad pero no se
encontró asociación con la sensibilidad a la insulina [97]. Sin embargo, es difícil
evaluar los efectos del aumento de peso y la sensibilidad a la insulina en un
estudio trasversal pequeño. Por lo tanto nosotros estudiamos si los niveles de
adiponectina estaban relacionados con los tipos de crecimiento post natal y con la
sensibilidad a la insulina en un estudio prospectivo desde el nacimiento hasta los
dos años [98]. Los niveles en suero de adiponectina a los 1 y 2 años fueron más
altos en comparación con los niveles publicados en adultos y niños mayores y
disminuyeron significativamente entre 1 y 2 años de edad. A los 2 años, los niveles
de adiponectina fueron más bajos en el sexo femenino que en el masculino, pero
no hubo diferencias de género en los valores de leptina ni de insulina. También, no
hubo diferencias en los niveles de adiponectina entre los niños SGA y AGA, entre
1 y 2 años de edad. Sin embargo, en los SGA los cambios de adiponectina entre 1
y 2 años estuvieron relacionados inversamente con la ganancia de peso. Los
niveles de adiponectina no se relacionaron con los de insulina ni con los cambios
en los niveles de insulina entre 1 y 2 años de edad. Un análisis de regresión
múltiple reveló que los niveles de adiponectina estuvieron relacionados solamente
con la edad postnatal. Otros determinantes de mayores niveles de adiponectina
fueron el género masculino, un peso corporal postnatal más bajo, y un SDS de
peso de nacimiento más alto. En conclusión, los cambios en los niveles de
adiponectina durante los 2 primeros años de vida estuvieron relacionados con las
características de la ganancia de peso de los niños SGA, pero no con cambios
tempranos en la sensibilidad a la insulina [98].
VI. EJES GONADAL Y SUPRARRENAL
El niño nacido pequeño tiene un riesgo aumentado de anomalías en las gónadas y
genitales. Francois y col. demostraron que la presencia de hipospadias severo
16
inexplicado estaba relacionada con un impedimento en el crecimiento prenatal o
con complicaciones en la gestación temprana [99]. Esta evidencia está apoyada
por datos de los países nórdicos en donde la criptorquidia y el hipospadias se han
encontrado con mayor frecuencia entre los bebes SGA [100, 101]. Un apoyo
concluyente de la existencia de pseudo-hermafroditismo no genético fue
presentado por De Zegher y col. [6]. Estos autores publicaron que el hallazgo de
gemelos monozigóticos cuya gestación se desarrolló con una sola placenta. Los
gemelos tuvieron peso de nacimiento y diferenciación masculina discordantes. No
se encontraron evidencias de endocrinopatías luego de estudios minuciosos. Los
genitales del varón AGA eran normales, mientras que el SGA tenía hipospadias
perineal y testículos en los repliegues labio-escrotales. Es difícil concebir un
experimento en el que una causa genética de pseudohermafroditismo masculino
sea excluida en forma tan convincente.
Hace casi medio siglo, Henry Silver notó que algunos hombres tenían una
tendencia a tener niveles de gonadotropinas urinarias elevados y testículos
pequeños [102]. Esta fue la primera observación que indicaba que la restricción
prenatal del crecimiento podría ser seguida de una función de las células de
Sertoli reducida y una espermatogénesis sub-normal. Más recientemente, Ibáñez y
col. evaluaron en el suero las concentraciones de inhibina B para determinar si
había una relación entre la disminución del crecimiento prenatal y consecuente
disfunción de las células de Sertoli en la lactancia [109]. Encontró que los niños
SGA necesitaban un estímula mayor de FSH para generar un nivel normal de
retroalimentación de Inhibina B.
La adrenarca prematura, el aumento prepuberal de la secreción de esteroides
adrenales, se asocia a disminución de la sensibilidad a la insulina en obesas y en
niñas nacidas SGA [103]. La presencia de adrenarca prematura en niñas SGA fue
comunicada en España [2] y en un grupo de niñas americanas hispánicas y
afroamericanas que vivían en Nueva York [104]. Una disminución de la
sensibilidad a la insulina podría ser el factor que estimularía el aumento de la
esteroidogénesis adrenal. Ibáñez también postuló que el CRHpodría ser un
17
secretagogo suprarrenal potente en estas niñas [105]. Además, la adrenarca
exagerada podría ser un factor de riesgo para el hiperandrogenismo ovárico [106].
En niñas del norte de España evaluadas por Ibáñez y col. las niñas SGA tenían
ovarios y útero más pequeños en la adolescencia, así como hipersecreción de
FSH, primero encontrada durante la infancia temprana y luego también presente
en la adolescencia [107, 108]. Sin embargo es importante tener en cuenta que
estos estudios evaluaron solamente niñas de una clínica endocrina, con un
antecedente étnico similar. Se probó el tratamiento con el sensibilizador de
insulina metformina en una cohorte catalana de adolescentes no obesas, nacidas
SGA, con ciclos eumenorreicos anovulatorios [109]. Luego de solamente 6
semanas se restablecieron los ciclos ovulatorios y los niveles lípidos mejoraron.
Hubo una disminución simultánea de LH, FSH, insulina y andrógenos que sugiere
que la anovulación asociada a SGA es el resultado de hiperinsulismo antes que de
hiperandrogenismo adrenal y ovárico. Queda por establecer si estos riesgos
también están presentes en niñas SGA sanas reclutadas de la comunidad y
pertenecientes a otras etnias, ya que estudios llevados a cabo en Francia [110] y
en Holanda [111] no encontraron esta asociación.
VII. EJE SOMATOTRÓFICO
El eje somatotrófico fetal se caracteriza por una resistencia a la hormona de
crecimiento en el feto SGA. Una manera simple de comprender al eje
somatotrófico del feto SGA es considerarlo como si estuviera en condiciones de
ayuno. Loa fetos SGA muestran niveles séricos de insulina, IGF-1, IGF-2, y
IGFBP-3 bajos y niveles altos de IGFBP-1, mientras que el nacido grande para
edad gestacional muestra niveles altos de insulina e IGF-1, y cuadro invertido de
proteínas de unión [7].
Luego del nacimiento, hay crecimiento compensatorio en la mayoría de los niños
SGA [112]. Este crecimiento comienza inmediatamente después del nacimiento
con un máximo a los 6 meses de edad. A los 2 años de edad, cerca del 90 % los
SGA a término y pretérmino alcanzan una altura dentro de límites normales. La
18
edad de 2 años es un mojón importante: es muy raro ver crecimiento
compensatorio espontáneo en los niños SGA después de los 2 años.
Aproximadamente la mitad de los niños SGA que no tuvieron crecimiento
compensador a los 2 años de edad, permanecen bajos en la vida adulta. El riesgo
relativo de ser bajo a los 18 años es de 5.2 para los niños nacidos con bajo peso y
de 7.1 para aquellos nacidos con longitud corporal corta. El fracaso del
crecimiento compensador podría deberse a una acción alterada de GH, IGF-1 o
insulina.
Varias series demuestran que hay una frecuencia aumentada de deficiencia de
hormona de crecimiento (GHD) entre los niños SGA sin crecimiento compensador
(35-53%). Aún cuando los niveles de GH sean normales luego de las pruebas de
estímulo estándar, estos niños muestran anormalidades en le perfil de GH de 24
horas, y valores bajos de IGF-1 y IGFBP-3 [113, 114]. Sin embargo, Cutfield
encontró en una población seleccionada de niños SGA bajos niveles normales o
elevados de IGF-1, y postuló que el hiperinsulinismo podría tener algún papel
[115]. Es posible que las diferencias encontradas en estos estudios sean debidas
a la naturaleza heterogénea de la condición SGA y a alguna forma de resistencia
al IGF-1 presente en un sub-grupo de estos niños.
Durante la última década varios investigadores estudiaron el efecto del tratamiento
con GH en aquellos niños SGA que permanecieron bajos luego de los 2 años de
edad. La experiencia de muchos años ha hecho evidente de que la administración
de GH mejora la velocidad de crecimiento, la ganancia de peso, el SDS de talla y
la talla final en los niños SGA independientemente de su respuesta en las pruebas
de estímulo. La ganancia de peso parece estar relacionada con el tiempo total de
la terapia con GH y con la dosis utilizada [116. 117]. Durante el tratamiento con
GH se mejora la ganancia de peso, no en base a un exceso de grasa, sino por
aumento de la masa magra demostrado por RMN y leptina sérica [118]. Es
importante que las pruebas de estimulación de GH no son requeridas para definir
la terapia, y tampoco predicen la respuesta de crecimiento durante el tratamiento.
Estas pruebas solo se recomiendan si se sospecha clínicamente deficiencia de
GH en un niños SGA sobre la base de falla en el crecimiento post natal, en la
19
maduración facial o pobre maduración esqueiética. En los niños SGA, la
maduración ósea está usualmente retrasada y la predicción de talla no es
confiable [119].
En Julio del 2001, tras un consenso de expertos, la FDA aprobó el tratamiento con
GH como indicación en niños SGA sin crecimiento compensatorio [120].
Publicaciones recientes en niños SGA tratados con GH demostraron que la talla
final mejoraba significativamente [121]. Sin embargo, la dosis estándar de GH es
menos efectiva en lograr un crecimiento compensador suficiente en los niños SGA
bajos. La FDA aprobó una dosis de 0.48 mg/Kg/semana para SGA. En Europa se
recomienda una dosis de comienzo menor, 0.35 mg/Kg/semana. Las
determinantes principales de la talla final son la dosis de GH, la duración del
tratamiento, el déficit de talla inicial corregido por talla familiar. Además de la
mejoría del crecimiento, se han observado efectos metabólicos positivos, tales
como presión sanguínea más baja, efectos beneficiosos en el desarrollo
craneofacial y en la composición corporal, un perfil lipídico menos aterogénico, y
bienestar psicológico [122].
También ha sido importante considerar la seguridad del tratamiento. Hasta el
momento las evidencias disponibles continúan siendo tranquilizantes en relación al
tratamiento con GH en estos niños. En particular, la GH no parece aumentar el
riesgo de pubertad precoz ni el de intolerancia a la glucosa. Se han reportado
hipertensión endocraneana benigna, agravamiento de la escoliosis, mandíbula
prominente e hiperglucemia transitoria moderada en datos del proyecto KIGS. Sin
embargo, estos eventos adversos de los de la población de niños con estatura
baja que reciben terapia con GH [123-125].
VIII. CONCLUSIONES
Investigaciones llevadas a cabo durante la última década han identificado una la
asociación independiente entre el crecimiento fetal reducido y el desarrollo tardío
de disfunción endocrina, manifestada primariamente por anormalidades
gonadales, suprarrenales, somatotrópicas, y metabólicas. La resistencia a la
insulina parece jugar un rol crítico y precoz, al menos en las alteraciones
20
gonadales y suprarrenales asociadas a enfermedades frecuentes que producen
aumentos en la morbilidad y mortalidad entre los adultos. Los datos sugieren que
la relación entre la restricción del crecimiento postnatal y la sensibilidad a la
insulina está ya presente al año de edad.
Por otra parte, parece ser que el retardo de crecimiento intrauterino, y no el bajo
peso al nacer, es lo que está asociado a la disminución de la sensibilidad a la
insulina. Finalmente, el crecimiento compensador post natal rápido parecería
contribuir activamente a la sensibilidad y secreción de insulina, al menos durante
los primeros años de edad. Nosotros especulamos que el crecimiento
compensatorio acelerado durante el período post natal podría contribuir al
desarrollo de una composición corporal metabolitamente desventajosa, con un
aumento preferencial de grasa corporal independientemente del peso corporal,
como se ha demostrado en otras condiciones en las cuales hay crecimiento
compensador [67.68]. La importancia de estos datos para la práctica clínica diaria
es identificar al SGA como a un marcador de riesgo de la resistencia a la insulina y
de la DMT2.
Por fin, hay una clara necesidad de reconciliar la contribución del fenotipo “frugal”
y del genotipo “frugal” en la generación de resultados adversos en salud luego de
un período de deprivación nutricional en la vida temprana. La determinación de
estas respectivas contribuciones también clarificará las adaptaciones evolutivas
que aumentan la probabilidad de sobrevida de un organismo en desarrollo que
está bajo condiciones de dureza, pero que puede tener consecuencias que
terminen en salud adulta desfavorable luego de la senescencia reproductiva.
Está claro que el uso de términos como “programación”, “plasticidad”, y respuestas
adaptativas predictivas pueden ser cada una de ellas arduamente debatidas, en
particular por las investigaciones experimentales y epidemiológicas que investigan
el impacto de la sobre-nutrición relativa en la vida pre-natal. Por otro lado, el foco
de los estudios experimentales y epidemiológicos durante la vida post natal deberá
investigar el rol de los factores ambientales que modulan el crecimiento
compensatorio rápido. Hasta que estos datos no estén disponibles, no estaremos
en posición de recomendar los tipos de intervención requeridos para mejorar la
21
eficiencia del crecimiento de estos niños para minimizar el riesgo de las
complicaciones de morbilidad y mortalidad prevalentes en adultos nacidos SGA.
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Figura 2
Posibles modificaciones endocrinas en un ambiente intrauterino adverso
Ambiente MaternoAdversoMalnutriciónStress CigarrilloAlcohol DrogasEnfermedad Diabetesanemia
+ ambiente(dieta,NO,hormonas,sexo fetal esteroides)
↓ 11 β HSD2R Gcort.
↑ Glucocorticoides
↓ Factores crec.
Crec. fetalGR+++ MR+
↑ Glucocorticoides
↓ Factores crec.(↓ IGF-I/II,↑IGFBP1)
Progracióng Tisular Fetal(vascular responses, HPA axis activity,insulin-glucose homeostasis, renal structure¿set point of GR ? PPAR-γ
Feto
Genes+ ambiente(Obesidad, cigarro, OH,sal, falta de ejercicio, stress)
Enfermedad Adulta