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El papel de la Farmacocinética en la Enfermedad Renal
Dra. Helena colom
Unitat de Biofarmàcia i Farmacocinètica
Departament de Farmàcia i Tecnologia Farmacèutica i Físico-Química
Facultat de Farmàcia i Ciències de l’Alimentació
Universitat de Barcelona
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Contenido
• Introducción
•Consideraciones fundamentales en farmacocinética
• Efecto de la enfermedad renal en la farmacocinética
•Ajuste de dosis
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Farmacocinética (PK)-Farmacodinamia (PD)
Sangre Libre Unido
Tejidos Libre Unido
Farmacodinamia
Farmacocinética
Eficacia Toxicidad
Utilidad
Dosis extravascular
Dosis endovenosa Distribución
Metabolismo Excreción
Absorción Síntesis/degradación (“turnover”)
?
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Dosis-Concentración-Respuesta Farmacológica
Progreso de la enfermedad
Características Demográficas, Fisiológicas, factores genéticos, Interacciones, otros Exposición (PK)
Farmacodinamia (PD)
Respuesta
Efec
to
Concentración
Co
nce
ntr
ació
n
Tiempo
Tiempo
Res
pu
esta
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¿Cuál es el mejor régimen de dosificación? • ¿Cuánto?, ¿Con qué frecuencia?, ¿Durante cuánto tiempo?
5
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 132 144
Tiempo
Dosis única?
Dosis múltiple, =8, 12 o 24 h ?
???
0.01
0.10
1.00
10.00
100.00
0 20 40 60 80 100 120 140 160 180
Time (days)
19
22
28
29
30
31
35
36
38
41
42
204
205
207
212
213
Autogel s.c. administration 60 mg
0
2
4
6
8
10
0 20 40 60 80 100 120 140 160
Tiempo (h)
8
12
24
Dosis única?
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Margen terapéutico
Tóxico
Potencialmente tóxico
Terapéutico
Parcialmente eficaz
Ineficaz
Tóxico
Potencialmente tóxico
Parcialmente eficaz
Ineficaz
Terapéutico Terapéutico
Margen terapéutico estrecho
Con
cent
raci
ón e
n b
iofa
se
Margen terapéutico ancho
100
80
60
40
20
0
Monitorización
+ Alta variabilidad
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Consideraciones fundamentales en Farmacocinética
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Estado de equilibrio estacionario
8
Membrana Plasma Tejido
Cb Cu
CT Cu
CLu
Metabolismo intracelular
Receptor
Cb:Cbound: concentración unida a proteínas plasmáticas Cu:Cunbound: Concentración libre de fármaco CT: Concentración unida a componentes tisulares C =Concentración total plasma=Cb+Cu
C
Otros procesos, transporte de eflujo, Drenaje o Transporte a través sistema linfático , a través fluido cefalorraquídeo (SNC)..
Acción farmacológica
Velocidad de entrada de fármaco al organismo = velocidad de salida del mismo (depende del regimen de dosificación: Dosis e intervalo ) (depende de CLu) La magnitud de Cu depende de Ve y Vs
Uniones irreversibles
Dosis,
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Regimen de dosificación
Intervalo?
Regimen de dosificación
Dosis? D
Eliminación Aclaramiento,
CL
Distribución Volumen Distribución, V
Absorción Biodisponibilidad,
F
Area bajo la curva, AUC
Semivida de Eliminación,
t1/2
Parámetros primarios
Parámetros secundarios
Parámetros farmacocinéticos
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Aclaramiento CL
Cee Cee
Teofilina Cee=10 mg/L CL=3L/h Velocidad Inc=30 mg/h
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Relación CL-AUC
AUC
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Volumen de distribución V Dosis=100
V=10 V=100
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Semivida biológica t1/2
Fármaco CL (L/h) V (L) t1/2 (h)
Diazepam 1.6 80 35
Nortriptilina 30 1700 39
Warfarina 0.18 8 31
Co
nce
ntr
ació
n (
mg
/L)
Tiempo (h)
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Biodisponibilidad F
Enterocitos
Lumen intestinal
CYP3A4,
A5
pgP (Tac)
CYP3A4, CYP3A5
CsA
Biodisponibilidad
Oral baja
Metabolismo CYP3A4, A5
Afinidad por pgP
Conductos
biliares
Circulación
Portal
Circulación sistémica
ABC (met)
Tac:Tacrolimus
Csa:Ciclosporina
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Cambios en los valores de los parámetros
Gabrielsson, Quantitative pharmacology, 2012
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•Eliminación •Excreción •Metabolismo
•Distribución
•Absorción
Efecto de la enfermedad renal en la farmacocinética (ADME)
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Efecto de la enfermedad renal en el proceso de eliminación
Secreción tubular Activa (STA)
FiltraciónGlomerular (FG)
Asa de HenleTubo colector
Reabsorción tubular pasiva
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Efecto de la enfermedad renal en el proceso de excreción renal
CL
Cef
tazi
mid
a (m
L/m
in)
CL CR (mL/min)
No renal
Renal
Total
Van Dalen et al. Eur J Clin Pharmacol, 1986
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Efecto de la enfermedad renal en el proceso de excreción renal
Rowland &Towzer, Clinical Pharmacokinetics
Función renal (FR)
Frac
ció
n e
xcre
tad
a in
alte
rad
a (f
e)
Función renal (FR)
Sem
ivid
a (d
)/Se
miv
ida
(N)
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Ajuste de dosis: Dosis de mantenimiento
FR
Rowland &Towzer, Clinical Pharmacokinetics
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Regimen de Dosificación
Peso (kg)
Dosis (mg)
FR curva Via
7.5 mg/kg /12 h 68 500 12 N a im
68 500 72 17% b im
68 83 12 17% c im
68 167 24 17% d im
Rowland &Towzer, Clinical Pharmacokinetics
Ajuste de dosis: Dosis de mantenimiento
a b
c
d
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Efecto de la enfermedad renal en el proceso de eliminación
Filtración Glomerular (FG)
Asa de Henle Tubo colector
Reabsorción tubular pasiva Secreción
tubular Activa (STA)
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Efecto de la enfermedad renal en el proceso de eliminación de fármacos por vías extrarrenales
Fármaco porcentaje de unión a la albúmina elevado Baja tasa de extracción (Aclaramiento restrictivo)
Clu no se modifica Vu no se modifica fu CL aumenta V aumenta
Alteración del “binding” o unión a la albúmina
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Moltes gràcies per la vostra atenció!!!