el objetivo principal del análisis retrosintético es...

El objetivo principal del análisis retrosintético es

reducir la complejidad de la molécula objetivo:

¿Cómo?

1. La aplicación de transformaciones de gran alcance:

a) Formar enlaces claves en el esqueleto molecular (es decir, enlaces C-C)

reacciones aldol, Diels-Alder, alquilaciones intramoleculares, la activación del

enlace C-H, acoplamientos cruzados, reacciones en cascada

b) Formar estereocentros a través del control de sustrato (control moderna del

reactivo)

2. El movimiento lateral a través de una transformación que no simplifique

las transposiciones en el esqueleto, reacciones de isomerización,

epimerizaciones

3. Las desconexiones que en realidad aumentan la complejidad

molecular al proteger a los grupos, enmascarando grupos,

activar/desactivar grupos, la adición de grupos funcionales o

enlaces

Basadas en transformaciones

Anticipe para aplicar una transformación de gran

alcance, para simplificar la transformación o la táctica

i.e. el «paso clave»

Estructura – Objetivo dirigida a la estructura de un potencial intermedio o SM es decir, el punto de

ramificación

Estrategias topológicas análisis estratégico de

desconexiones de enlaces correlacionados es decir

reordenamientos y el análisis de la estructura

cíclica

Estrategias estereoquımicas estrategia retrosintética que clarifica

los estereocentros, ya sea con el mecanismo o con el control del

sustrato, más comunes en la síntesis orgánica moderna

Estrategias basadas en grupos funcionales la complejidad molecular basada en el

intercambio, la introducción y la eliminación de grupos funcionales: reacciones redox, grupos orientadores, formación de anillos

heterocíclicos

Tipos de desconexiones retrosintéticas

Sistemas Acíclicos ¿Que desconectar y que preservar?

Corey, E. J.; Cheng, X.-M. The Logic of Chemical Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1995, pp 38.

Desconectar • Para formar fragmentos simétricos • Enlaces C–X (C–heteroátomo, ésteres,

amidas, etc) • Dobles enlaces, tanto E como Z • Enlaces alejados (1–3) de grupos

funcionales • Enlaces que unan anillos con cadenas

(producir el fragmento más grande)

Preservar • Grupos de la estructura (alquilo, arilo) • Estereocentros alejados (más de 3C ya es

alejado) • Enlaces del esqueleto que estén próximos a

estereocentros alejados

Corey, E. J.; Mann, J. J. Am. Chem. Soc. 1973, 95, 6832.

Wittig

PGA2 Reacción SN2 con cuprato

Desconectar • Para formar fragmentos simétricos • Enlaces C–X (C–heteroátomo, ésteres,

amidas, etc) • Anillos que se formen con facilidad (lactona,

lactama, hemiacetal)

Falck, J. R.; Yang, Y.-L. Tetrahedron Lett. 1984, 25, 3563.

Sistemas Acíclicos ¿Que desconectar y que preservar?

Yodolactonización

(+)-dihidromevinolina

Alquilación / desulfurización

Desconectar • Retrones [2+1] y [2+2] • Enlaces cociclicos (retrones de cicloadición) • Anillos conteniendo heteroátomo (lactona,

lactama, hemiacetal) • Anillos fusionados con enlaces exendo

(ciclizaciones catión-p)

¿Que desconectar y que preservar? Desconexiones en anillos fusionados

Preservar • Grupos de la estructura ( arilo) • Enlaces que formen anillos > 7 átomos • Enlaces del equeleto proximos a

estereocentros alejados (más de 3C ya es alejado)

• Enlaces que formen estereocentros

Chapman, O. L.; Engel, M. R.; Springer, J. P.; Clardy, J. C. J. Am. Chem. Soc. 1971, 93, 6696.

Dimerización oxidativa Carpanona

Dimerización oxidativa

¿Que desconectar y que preservar? Desconexiones en anillos puenteados

Desconectar • Enlaces exendo en anillos 4-7 átomos • Se prefieren enlaces C–heterátomo a los

enlaces C–C • Enlaces que contengan a los átomos con

más puentes (análisis del esqueleto)

Preservar • Puentes que si son desconectados dan

anillos > 7 átomos • Enlaces que formen anillos de tamaño

medio • Enlaces que den lugar a cadenas

pendientes al esqueleto

McMurry, J. E.; Isser, S. J. J. Am. Chem. Soc., 1972, 94, 7132.

Longifoleno

Estrategia topológica Estrategia basada en grupos

funcionales

Basada en una transformación Estructura objetivo

Limonoides tipo

Fragmalina

Ouabagenina

(-)-Curvufarina

(-)-Licojapodina A

ESTRATEGIA TOPOLÓGICA

• Anticancerígeno potente, antibiótico, propiedades antiinflamatorias

• Triterpenoide con un alto contenido de oxígeno • El reto clave es la síntesis del núcleo carbocíclico:

Xiloccensina O

Lebold, T. M.; Gallego, G. M.; Marth, C. J.; Sarpong, R. Org. Lett., 2012, 8, 2110.

6 pasos

Núcleo Octahidro-1H-2,4-metanoindeno

Características principales en el análisis de la estructura cíclica:

Identificar los enlaces que forman el sistema más puenteado

La eliminación retrosintética de estos enlaces conducirá al elemento clave más

sencillo

En general: es más fácil la síntesis de anillos fusionados que de sistemas

puenteados

Longifoleno

■ Identificar los enlaces que forman el sistema más puenteado ■ La eliminación retrosintética de estos enlaces conducirá al elemento clave más sencillo ■ En general: es más fácil la síntesis de anillos fusionados que sistemas puenteados

Heathcock, C. Angew. Chem. Int. Ed., 1992, 31, 665

Sistema anular más puenteado

Esqueleto de homodafnifilato

Utilizando el Análisis del esqueleto: una estrategia topológica

Xiloccensina O

Alquilación intramolecular

Diels-Alder

Confórmero más reactivo


Aproximación de Diels-Alder

Precursor para la alquilación

intramolecular

82 % de los tres pasos


89 %

-OTBS = éter tert-Butildimetilsililo OBs = Brosilato, p-bromobencensulfonato

-OBn


condiciones

(abajo)

condiciones resultado entrada


descomposición

KHMDS =

bis(trimetilsilil)amiduro de potasio

. .

a b

a

a

TBAI = Yoduro de tetra-n-butilamonio



.

.


DMP

49 % de los dos pasos


79 %

. .

APROXIMACIÓN BASADA EN EL GRUPO FUNCIONAL

Ouabagenina

Clark, K. J.; Fray, G. I.; Jaeger, R. H.; Robinson, R. Tetrahedron, 1959, 6, 217.

Ouabagenina

Oxidación Quasi-biomimética

Esteroides polihidroxilados

redox

Estereoquímica

redox

Acetato de cortisona 1 gramo $1.2 USA

■ Un grupo funcional en la OM es un buen indicio para ayudar a generar un estereocentro

clave

■ Con frecuencia se introducen grupos funcionales y posteriormente se retiran, con la

finalidad de habilitar una transformación clave (intermediario)

■ Un grupo funcional en la OM es un punto clave para hacer una desconexión

■ Se puede extender a la química moderna de reacciones por radicales (fotoredox), grupos

orientadores, activación del enlace C-H

Características principales de la aproximación basada en el

Grupo Funcional

Nepatalactona Cicloadición enamina - (a,b)-enal

Clark, K. J.; Fray, G. I.; Jaeger, R. H.; Robinson, R. Tetrahedron, 1959, 6, 217.

■ El grupo funcional en la molécula objetivo (MO) es un punto clave ayudar en la

formación de un estereocentro

■ A menudo se introducen y posteriormente se retiran, con el fin de habilitar una

transformación clave

■ Un grupo funcional en la MO es en un punto clave para una desconexión

■ Se puede extender a la química moderna de radical fotoredox, grupos directores,

activación de C- H

Características principales del análisis retrosintético basado en el Grupo

funcional

Grupo funcional introducido para asistir en el paso clave

Irradiación luz azul Se remueve el grupo

funcional por reducción fotoquímica

Intermediario en la síntesis de la (+)-Glocadina C

Furst, L.; Narayanam, J. M. R.; Stephenson, C. R. J. Angew. Chem. Int. Ed. 2011, 50, 9655.

Características principales del análisis retrosintético basado en el Grupo

Funcional

■ El grupo funcional en la molécula objetivo (OM) es un punto clave ayudar en la

formación de un estereocentro

■ A menudo se introducen y se retiran posteriormente, con el fin de habilitar una

transformación clave

■ Un grupo funcional en la OM directamente en un punto clave para una

desconexión

■ Se puede extender a la química moderna de radical fotoedox, grupos directores,

activación de C- H

LeBold, T. P.; Wood, J. L.; Deitch, J.; Lodewyk, M. W.; Tantillo, D. J.; Sarpong, R. Nat. Chem., 2012, 5, 126.

Reserpina

LeBold, T. P.; Wood, J. L.; Deitch, J.; Lodewyk, M. W.; Tantillo, D. J.; Sarpong, R. Nat. Chem., 2012, 5, 126

Síntesis Total de Ouabagenina Análisis retrosintético

desprotección

Acoplamiento catalizado con

paladio reducción

oxidación

Epoxidación / apertura reductiva

Norrish tipo 2

andrenosterona

Fragmentación C-C quimio/regioselectiva

Renata, H.; Zhou, Q.; Baran, P. S. Science 2013, 339, 59.

Síntesis Total de Ouabagenina Aproximación basada en grupo funcional

Andrenosterona

Norrish tipo 2

55 % de los 2 pasos

D. Ng.; Z. Yang, García-Garibay, M.A.; Org. Lett., 2004, 6, 645

Fase sólida

andrenosterona

Norrish tipo 2

55 % de los 2 pasos

85 % 71 %



(escala de gramos)

Enlace a = 1.567 Å, enlace b = 1.538 Å PhI(OAc)2 = rompe el enlace “b”; NIS = rompe en enlace “a”

(el reactivo controla la fragmentación C-C quimio- y regioselectivamente)



50 % de 3 pasos 56 %

63 % de 2 pasos 69 % de 2 pasos

PPTS = p-toluensulfonato de piridinio

Éster etilborónico

Reducción termodinámica

Trietilborohidruro de litio (LiEt3BH), se abrevia LiTEBH o Superhidruro

LiH + Et3B → LiEt3BH


Renata, H.; Zhou, Q.; Baran, P. S. Science 2013, 33 9, 59.

55 % de 2 pasos

86 % 42 % de 2 pasos

MeCN, luego FeCl3

dioxano

Hidratación de Mukaiyama (S. Isayama, T. Mukaiyama,

Chem. Lett., 1989, 18, 1071)

55 % de 2 pasos

55 % de 3 pasos

MeCN, luego FeCl3

0 a 23 oC, 30 min

Oxidación Saegusa–Ito

Oxidación Saegusa–Ito

Mecanismo oxidación Saegusa–Ito

Acoplamiento de Stille-Migita

CuTC =

Protocolo de Barton: Hidrazona a Yodoalqueno


Mecanismo de la reacción de Barton: Hidrazona a Yodoalqueno



70 % de 2 pasos

90 %

Ouabagenina 20 pasos a partir de

andrenoesterona

1. CoCl2.6H2O, NaBH4

EtOH, 0 oC a 25 oC

25 oC

Generación in situ: CoB

Base de Barton


(-)-Curvularina

APROXIMACIÓN BASADA EN UNA TRANSFORMACIÓN

Características principales del análisis retrosintético basado en una transformación

Corey, E. J.; Ohno, M., Mitra, R. B.; Vatakancherry, P. A. J. Am. Chem. Soc. 1964, 86, 487.

■ Vea hacia adelante para aplicar una estrategia sintética simplificada

■ Utilice reacciones dominó, transposiciones, en general transformaciones en las que se

ensamblen varios enlaces C –C

■ En general: el paso clave en la última etapa de la síntesis

Estrona

Síntesis total de la (-)-Curvularina

Características principales del análisis retrosintético basado en una transformación

■ Vea hacia adelante para aplicar una estrategia sintética simplificada

■ Utilice reacciones dominó, transposiciones, en general transformaciones en las que se

ensamblen varios enlaces C –C

■ En general: el paso clave en la última etapa de la síntesis

Escualeno


Síntesis total de la (-)-Curvularina Análisis retrosintético

Tadross, P. M.; Virgil, S. C.; Stoltz, B. M. Org. Lett., 2010, 7, 1612.

Alquilación bencino-acilo

RCM

Aldol

Acetato conocido 2 pasos a partir de una materia prima

comercial

bencino

Preparación de la β-cetolactona


Lin, W.; Zercher, C. K.; J. Org. Chem., 2007, 72, 4390.

Tadross, P. M.; Virgil, S. C.; Stoltz, B. M. Org. Lett., 2010, 7, 1612.

85 %, > 99 % ee 76 %

57 %

92 % de 2 pasos

1) LDA, luego acroleína

PhH, reflujo

(-)-Curvularina

Paso clave


30 %

60 %

(-)-Licojapodina A

APROXIMACIÓN BASADA EN LA ESTRUCTURA DE LA MOLÉCULA OBJETIVO

■ La mayor parte de la estrategia de síntesis se basa en la síntesis de un intermedio

muy simplificado

■ Permite la implementación de múltiples técnicas retrosintéticas

■ Se implementa cuando se desea sintetizar un gran número de moléculas objetivo

(síntesis colectiva)

CARACTERÍSTICAS PRINCIPALES DE LA APROXIMACIÓN ESTRUCTURA OBJETIVO

Jones , S. B .; Simmons , B .; Mastracchio , A .; MacMillan , D. W. C. Nature, 2011 , 475, 183

Estricnina Strichnos

Aspidoespermidina Aspidosperma

Akuammicina Strichnos

Vincadiformina Aspidosperma

Kopsinina Kopsia

Tetraciclo Intermediario común

Kopsanona Kopsia


muy simplificado





Fieser, L. F.; Fieser, M. Steroids Reinhold Publishing, New York, 1959. pp 645–659.

Cortisol Ácido desoxicólico Materia prima objetivo


muy simplificado





Buspirona

Materias primas objetivo

Fieser, L. F.; Fieser, M. Steroids Reinhold Publishing, New York, 1959. pp 645–659.

Contiene un único esqueleto tetracíclico

Tiene una lactona carbinolamina sin

precedentes

Se han caracterizado más de 250 alcaloides

Lycopodium

Su biosíntesis sugiere que muchos productos

naturales pueden ser accesible a través de un

intermediario común

(-)-Licojapodina A

Li, H.; Wang, X.; Hong, B.; Lei, X. J. Org. Chem., 2013, 78, 800.

(+)-fawcetidina (+)-fawcetimina (+)-licoflexina (+)-alopecuridina

Síntesis Total de (–)-Licojapodina A

Síntesis Total de (–)-Licojapodina A

Biogénesis simplificada

Intermediario biosintético

común

licolidina (+)-fawcetimina

(+)-fawcetidina

(+)-alopecuridina (-)-licojapodina A

(+)-licoflexina

Rearreglo en el

esqueleto de carbono

Condensación

H2C(O)

- H2O

- H2O

Síntesis Total de (–)-Licojapodina A Análisis retrosintético

(-)-licojapodina A

(+)-licoflexina

(+)-fawcetimina

Intermediario común

propuesto


Tandem adición conjugada / Aldol


Síntesis Total de (–)-Licojapodina A Obtención del intermediario común

80 % de 2 pasos 94 %

75 %


1. Colidina, MsCl

Luego

Síntesis Total de (–)-Licojapodina A Obtención del intermediario común

84 %

65 %


Acetona, 25 oC

MeCN, 25 oC

Síntesis Total de (–)-Licojapodina A Síntesis de (+)-alopecuridina

87 % 96 %

80 % 50 %


2. TMSOTf, 2,6-lutidina

Dioxano/H2O

TPAP = Perrutenato de tetrapropilamonio

NMO = N-óxido de la N-metilmorfolina

SmI2 = yoduro de samario


Síntesis Total de (–)-Licojapodina A Síntesis de (+)-alopecuridina y de (-)-licojapodina A

(+)-alopecuridina . TFA 12 pasos

(-)-licojapodina A 13 pasos

94 %

80 %

Luego

Oxidación Dess-Martin Periodinano de

Dess-Martin (DMP)

I(IV) I(II)

Redox

Este intermediario lo empleó Raphael en su síntesis del producto natural Cloveno

Tetrahedron, 1962, 18, 55 Proc. Chem. Soc., 1963, 239

Ácido Cascarílico (producto natural en plantas Euphorbiaceae)

Olefina Cis

1. Na, NH3 (l) 1. Na, NH3 (l)

Twistano

ANÁLISIS RETROSINTÉTICO

Mismo patrón que productos de anillación de Robinson

MsO

ESQUEMA SINTÉTICO

Reducción parcial de Birch

Ammonia Free Partial Reduction of Aromatic Compounds Using Lithium Di-tert-butylbiphenyl (LiDBB)

T. J. Donohoe, D. House, J. Org. Chem., 2002, 67, 5015-5018.

Austral. J. Chem., 1976, 29, 145

Tarea:

. átomos comunes


Varios pasos


ESQUEMA SINTÉTICO

Juvabiona

La Juvabiona es una sustancia producida por algunas coníferas imitando

una hormona de una plaga de insectos. Puede ser una especie de

control natural de la plaga, ya que evita que los insectos lleguen a la

madurez

Ruta biosintética para la Juvabiona

Difosfato de E,E-farnesilo Catión E,E-farnesilo Difosfato de nerolidilo (NPP)

Catión nerodilo Catión bisabolilo

(E)-a-bisaboleno

R = CH3, (+)-Juvabiona R = H. Ácido (+)-Todomatuíco

(+)-Perilaldehído

NaCN

DMSO 2. H3O+

1) Ag2O + NH4OH

2) CH2N2

Aldolización asimétrica

organocatalítica

Norrish tipo I

. .

Bisaboleno


Bisaboleno

ESQUEMA SINTÉTICO

ANÁLISIS RETROSINTÉTICO BASADO EN EL

GRUPO FUNCIONAL

COMPUESTOS AROMÁTICOS

EL ORDEN DE LOS EVENTOS

1) EXAMINAR LA RELACIÓN ENTRE LOS GRUPOS. BUSCAR LOS GRUPOS QUE ORIENTEN HACIA LA POSICIÓN CORRECTA. ESTRATEGIA: DESCONECTAR TODOS LOS GRUPOS POR TURNO, Y DETERMINAR SI LA REACCIÓN INVERSA DARÍA LA ORIENTACIÓN APROPIADA

CETONA CON OLOR A LIRIO


2) SI ES POSIBLE, PRIMERO DESCONECTE EL SUSTITUYENTE MÁS ELECTROATRACTOR (QUE EN REALIDAD SERÁ EL QUE SE ADICIONE AL ÚLTIMO EN EL ESQUEMA SINTÉTICO). ESTE SUSTITUYENTE SERÁ DESACTIVANTE DE LA SEA, POR LO QUE SERÁ DIFICIL ADICIONAR CUALQUIER OTRO GRUPO FUNCIONAL UNA VEZ QUE ESTE GRUPO SE INTRODUZCA EN LA MOLÉCULA

ALMIZCLE AMBRETTE

Abelmoschus

moschatus (Abelmosk, semillas ambrette)

es una planta medicinal y aromática nativa

de la India. Pertenece a la familia Malvácea


Almizcle (del árabe hispánico almísk, este

del árabe clásico misk, y este del pelvi mušk), es

el nombre dado originalmente a

un perfume obtenido a partir de una sustancia de

fuerte olor, segregada por una glándula del ciervo

almizclero, y a partir de aquí aplicado a otros

animales, y también plantas, con un olor similar.

El uso del almizcle ambrette está prohibido en

Europa desde 1995, debido a su acción

fotoalergénica, que puede ser perjudicial para

la salud humana. Se podía encontrar en

productos cosméticos.


Celestólido Almizcle moderno


ESQUEMA SINTÉTICO



3) SI ES NECESARIO UN INTERCAMBIO DE GRUPO FUNCIONAL, FGI, ESTE PUEDE ALTERAR EL EFECTO DE ORIENTACIÓN DEL GRUPO FUNCIONAL Y DE LOS OTROS SUSTITUYENTES QUE PUEDEN SER ADICIONADOS, ANTES O DESPUÉS DE LA FGI.



ESQUEMA SINTÉTICO


4) MUCHOS GRUPOS SE PUEDEN INTRODUCIR EN EL ANILLO BENCÉNICO POR MEDIO DE UNA SNAr A TRAVÉS DE UNA SAL DE DIAZONIO, LA CUAL SE FORMA A PARTIR DE UNA AMINA). A NIVEL DE LA AMINA SE PUEDEN INTRODUCIR OTROS GRUPOS POR SEA GRUPO ACTIVANTE ORIENTADOR orto-para)

ÁCIDO NECESARIO PARA UN ESTUDIO DE CRISTALES LÍQUIDOS



ESQUEMA SINTÉTICO


5) PARA RESOLVER ALGUNOS PROBLEMAS DE ORIENTACIÓN DIFÍCIL, HAY UN TRUCO: ADICIONAR DOS GRUPOS ORIENTADORES orto-para, Y EN POSICIÓN RELATIVA meta-. EL GRUPO AMINO DE SACRIFICIO SE ADICIONA, SE USA PARA DAR LA ORIENTACIÓN DESEADA Y LUEGO SE ELIMINA POR MEDIO DE UNA DIAZOACIÓN Y POSTERIOR REDUCCIÓN.

PROPOXICAINA ANESTÉSICO LOCAL


ESQUEMA SINTÉTICO


6) DETERMINAR CUALES SON LOS SUSTITUYENTES DIFÍCILES DE ADICIONAR. CON FRECUENCIA UNA BUENA ESTRATEGIA CONSISTE EN NO DESCONECTAR ESTOS, PERO QUE SI ESTÉN PRESENTES EN LAS MATERIAS PRIMAS (LOS GRUPOS –OH Y –OR SON EJEMPLOS DE ESTO).


7) DETERMINAR CUAL SERÁ UNA BUENA COMBINACIÓN DE SUSTITUYENTES QUE ESTE PRESENTE EN LA OM Y UNA POSIBLE MATERIA PRIMA QUE SEA FACILMENTE ACCESIBLE

Catecol Resorcinol Hidroquinona

orto-cresol meta-cresol para-cresol

Agonista adrenérgico (broncodilatador utilizado para controlar el asma y otras enfermedades pulmonares obstructivas crónicas) El nombre salbutamol deriva de su composición química: SAL saligenina BUT butil, AM amino, OL etanol. Saligenina Butil Amino Etanol.

Fries

ESQUEMA SINTÉTICO

Reacción de Ritter

An efficient method for the conversion of aromatic and aliphatic nitriles to the corresponding N-tert-

butyl amides: a modified Ritter reaction.

K. L. Reddy, Tetrahedron Lett., 2003, 44, 1453-1455.

R2

NHR3

OH

R1

ariletanolaminas

R2

Br

OH

R1

R2

NHR3

O

R1

R1

R2

N

O

R1

R2

NO2

OH

R1

H2NR3

R2

Br

O

R1

H2NR3

R2

O

R1

fenona

R2

NO2

O

R1

H

OH

O

(R2=H)

e

d

b

a

cR

3NH2

ESQUEMA SINTÉTICO

(R)-Salbutamol

(S)-Salbutamol

SÍNTESIS DESCRITAS

CHCl3, Br2

NaBH4

CH3OH

75 % 70 %

40 %

72 %

ESQUEMA SINTÉTICO

Resolución (+)-DBTA

(R)-Salbutamol Pureza > 99.5 %

(R,S)-Salbutamol

40 %

Collin D.T., et al, 1970, J. Med. Chem. 1970, 13, 674

Ácido (-)-Dibenzoyl-D-tartárico (monohidrato)

t-BuNH2, AcOEt

NaBH4

CH3OH AcOEt

LiAlH4

THF

(R,S)-Salbutamol

75 % 80 %

82 % 70 %

(R,S)-Salbutamol

15 %

ESQUEMA SINTÉTICO


8) EVITAR SECUENCIAS QUE PUEDAN DAR LUGAR A REACCIONES NO DESEADAS EN OTROS SITIOS DE LA MOLÉCULA

ESTUDIO DE AMINAS COMO POSIBLES PRINCIPIOS ACTIVOS DE FÁRMACOS ANTIMALÁRICOS


ESQUEMA SINTÉTICO


9) SI LA SUSTITUCIÓN DA UNA MEZCLA o-, p-, UNA ESTRATEGIA QUE PUEDE EVITAR LA SEPARACIÓN DE LOS ISÓMEROS ES QUE UNA DE LAS POSICIONES SE ENCUENTRE BLOQUEDA

LOS ÉSTERES DE ESTE FENOL SE USAN COMO FUNGICIDAS DE JARDÍN

DINOCAP Fungicida de contacto

Estrategia 9


ESQUEMA SINTÉTICO

PRODUCTOS ORTO

1) Transposición de Fries

Karl Theophil Fries (1875 – 1962)

2) Reacción de Reimer-Tiemann

PRODUCTOS ORTO

Neil S. Isaacs, Physical Organic Chemistry, pp 446-447, Longman (1987) Chem. Comm., 1967, 499 J. Chem. Soc., 1961, 3030

J. Am. Chem. Soc., 1970, 92, 1072

2) Reacción de nitración, acetato de nitronio

PRODUCTOS ORTO

Y en C6H5–Y Reacción % Producto orto % Producto meta % Producto para

–O–CH3 Nitración 30–40 0–2 60–70

–O–CH3 F-C Acilación 5–10 0–5 90–95

–NO2 Nitración 5–8 90–95 0–5

–CH3 Nitración 55–65 1–5 35–45

–CH3 Sulfonación 30–35 5–10 60–65

–CH3 F-C Acilación 10–15 2–8 85–90

–Br Nitración 35–45 0–4 55–65

–Br Cloración 40–45 5–10 50–60

Rapidez de la reacción de nitración en el anillo bencénico

Rapidez total

Rapidez relativa

Efectos de orientación y reactividad de sustituyentes en el anillo

Sustituyentes Activantes orientadores

orto-, para-

Sustituyentes desactivantes orientadores

meta-

Sustituyentes desactivantes orientadores orto-, para-

–O(–) –OH –OR

–OC6H5 –OCOCH3

–NH2 –NR2

–NHCOCH3 –R

–C6H5

–NO2 –NR3

(+) –PR3

(+) –SR2

(+) –SO3H –SO2R

–CO2H –CO2R

–CONH2 –CHO –COR –CN

–F –Cl –Br –I

–CH2Cl –CH=CHNO2

Sustituyentes activantes de la SEA

Sustituyentes desactivantes de la SEA

Única reacción reversible de las reacciones SEA:

Utilidad del grupo sulfónico: orientador temporal en reacciones SEA:

(SO3 voluminoso) 100 % mononitración (NO2 es desactivante)

100 % orto-

1 : 1 es difícil de separar

Desililación, desgermilación y destanilación: Review: Eabon, J. Organometal. Chem., 1975, 100 43

Benzocaína

Es un anestésico local, empleado como

calmante del dolor. Actúa bloqueando la

conducción de los impulsos nerviosos al

disminuir la permeabilidad de la membrana

neuronal a los iones sodio.

CETONA COMPONENTE DEL ACEITE ESENCIAL DE

LA FLOR DE ESPINO

BHT HIDROXITOLUENOBUTILADO

Este antioxidante sintético se utilizó

inicialmente en la industria petrolífera.

Desde los años cuarenta se utiliza

como aditivo alimentario

Se produce de forma natural en varias plantas

(eneldo, vainilla, flores de color violeta y pimienta negra). Se

usa en perfumería .

VAINILLINA

Piperonal

hydroxy propyl-BCD HP-BCD

Beta-Cyclo-Dextrine

Journal of Molecular Catalysis A: Chemical 1998, 130, L205–L207

Meisenheimer (Mecanismo de adición-eliminación):

Descomposición y sustitución (sales de diazonio):

Bencino (Mecanismo de eliminación-adición):

Vicarious nucleophilic substitution of hydrogen. Mieczysław Mąkosza and Jerzy Winiarski. Acc. Chem. Res.; 1987; 20(8) pp 282 - 289; doi:10.1021/ar00140a003 Synthesis of heterocyclic compounds via vicarious nucleophilic substitution of hydrogen Mieczysław Mąkosza Pure & Appl. Chem., Vol. 69, No. 3, pp. 559-564, 1997

Sustitución nucleofílica aromática vicaria):

Complejo s

Estabilizado por resonancia

Fenol Reacción ácido-base debido al medio básico

Bencino

Bencino

Dienofilo Dieno Aducto

lento

Catión arilio

A Probable Hydrogen-Bonded Meisenheimer Complex: An Unusually High SNAr Reactivity of

Nitroaniline Derivatives with Hydroxide Ion in Aqueous Media

Mitsutaka Imoto, Yasunori Matsui, Motonori Takeda, Akihiro Tamaki, Hisaji Taniguchi, Kazuhiko Mizuno,

and Hiroshi Ikeda, J. Org. Chem., 2011, 76 (15), pp 6356–6361

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Balz-Schiemann Reaction

Calor

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Orciprenalina Metaproterenol

Broncodilatadror usado en el tratamiento del asma

Celestólido Almizcle moderno

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ESQUEMA SINTÉTICO

2. H+, CALOR H2SO4 (conc.)

el objetivo principal del análisis retrosintético es...

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