el ensayo clinico en espaÑa

EL ENSAYO CLINICOEN ESPAÑA

© FARMAINDUSTRIA 2001

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Depósito Legal: M. 00.000-2001ISBN: 84-000-0000-0

Imprime: Eurocolor, S.A.

EL ENSAYO CLINICO EN ESPAÑA

DirectorANTONIO G. GARCÍA

Director AsociadoLUIS GANDÍA

Serie Científica

Madrid, 2001

I N D I C E

9 INTRODUCCIÓN

ANTONIO G. GARCÍA

SECCIÓN I:

FARMACOLOGIA PRECLINICA EN EL DESARROLLODE UN FARMACO

17 1. El fármaco y su receptorLUIS GANDÍA JUAN Y ANTONIO G. GARCÍA

29 2. La circulación del medicamento en el organismo.FarmacocinéticaALFONSO DOMÍNGUEZ-GIL HURLÉ

49 3. Estudios de toxicidadALVARO GALIANO

SECCIÓN II:

ESTUDIOS DE BIOEQUIVALENCIA

GENERICOS Y SUSTITUCION DE MEDICAMENTOS

69 4. Estudios de bioequivalencia: análisis y aspectosmetodológicosFRANCISCO ABAD SANTOS, ESTHER MARTÍNEZ SANCHO Y MARÍA ANGELES

GÁLVEZ MÚGICA

81 5. Limitaciones de los estudios de bioequivalencia:aspectos prácticosJESÚS FRÍAS INIESTA, PEDRO GUERRA LÓPEZ, ARTURO SOTO MATOS-PITA Y

ANTONIO J. CARCAS SANSUÁN

93 6. Sustitución de medicamentos: equivalencias e inequivalencias

ANTONIO G. GARCÍA Y MANUELA G. LÓPEZ

SECCIÓN III:

LAS DISTINTAS FASES DEL ENSAYO CLINICO

121 7. Ensayos clínicos fases I y IIFRANCISCO ABAD SANTOS, ESTHER MARTÍNEZ SANCHO Y MARÍA ANGELES

GÁLVEZ MÚGICA

137 8. Ensayos clínicos fase IIIJESÚS HONORATO

149 9. El ensayo clínico en oncologíaJOSÉ ENRIQUE ALÉS MARTÍNEZ

161 1 0 . Estudios de seguridad de medicamentos: métodos para detectarlas reacciones adversas y valoración de la relación causa-efectoJUAN ANTONIO ARMIJO Y MARIO GONZÁLEZ RUIZ

191 11. Análisis y gestión de riesgos en farmacovigilancia:organización de la farmacovigilancia en España

FRANCISCO J. DE ABAJO, DOLORES MONTERO, MARIANO MADURGA Y RAMÓN

PALOP

217 12. Farmacoeconomía y desarrollo de medicamentosJOSÉ ANTONIO SACRISTÁN

SECCIÓN IV:

LA INVESTIGACION CLINICA EN ESPAÑA: ORGANIZACION YPERSPECTIVAS

229 13. Centros Nacionales de Investigación Biomédica: presente yfuturoJOSÉ ANTONIO GUTIÉRREZ

6 EL ENSAYO CLINICO EN ESPAÑA

243 14. El Instituto de Investigaciones Biomédicas August Pi i Sunyer

JOAN RODÉS

251 15. Organización de la investigación clínica en España: cómo sercompetitivos con otros países europeosFERNANDO GARCÍA ALONSO

257 16. Comité Etico de Investigación ClínicaFRANCISCO ABAD SANTOS Y MARÍA ANGELES GÁLVEZ MÚGICA

265 17. Buenas prácticas clínicas (BPC) y Normas ICH (ConferenciaInternacional de Armonización)JESÚS FRÍAS INIESTA

271 18. Papel de las CROs en la aplicación de las normas de buenapráctica clínica y como puente entre el centro hospitalario yel promotor de un ensayo clínicoMUNTHER ALAMI Y VICENTE ALFARO

285 19. Investigación y desarrollo de nuevos fármacos en el umbraldel siglo XXIPEDRO SÁNCHEZ GARCÍA

INDICE 7

INTRODUCCION

ANTONIO G. GARCÍA

Catedrático de FarmacologíaDepartamento de Farmacología y TerapéuticaFacultad de MedicinaUniversidad Autónoma de Madrid

Este libro recoge las conferencias presentadas en la III Escuela de Farmaco-logía Teófilo Hernando, celebrada el pasado agosto de 2000 en la UniversidadInternacional Menéndez Pelayo (UIMP). La historia de esta Escuela es la si-guiente. En 1996, el recién nombrado rector de la UIMP, profesor José LuisG a rcía Delgado, me pidió que organizara una Escuela científica dentro de loscursos de verano que se celebran cada año en el imponente marco del Palaciode la Magdalena. Así inició su andadura la “Escuela de Farmacología Te ó f i l oHernando”, que este año hemos dedicado a analizar la situación de “El Ensa-yo Clínico en España”, el pasado agosto. Como en ediciones anteriores, estecurso contó con el generoso patrocinio de Farmaindustria y versó sobre la in-vestigación clínica de nuevos medicamentos. Desde que en los años 60 se pro-dujera el desastre de la talidomida (niños que nacieron con cuadros de foco-melia, de madres que tomaron ese fármaco durante el primer trimestre de suembarazo), los Gobiernos han establecido rigurosas directrices para estudiarlos efectos beneficiosos y perjudiciales de los nuevos medicamentos, en vo-luntarios sanos o en pacientes. De ahí que eligiéramos esta temática tan actual,que recogemos aquí, en la serie de publicaciones científicas de Farmaindustria.

El primer día del curso “El Ensayo Clínico en España” estuvo dedicado,precisamente, al análisis de los estudios de laboratorio necesarios para que lasagencias gubernamentales que regulan los medicamentos autoricen la admi-nistración de una nueva molécula a seres humanos. Las lecciones, mesas re-dondas y debates estuvieron a cargo de profesores de farmacología de lasUniversidades Autónoma de Madrid (yo mismo, que organizo esta Escuela

desde 1996, en la UIMP; y Luis Gandía, secretario de la Escuela), Salamanca(Alfonso Domínguez-Gil Hurlé) y los laboratorios farmacéuticos INIBSA (Al-varo Galiano). Muchos de los alumnos matriculados en el curso participarontambién, de manera muy activa, en los debates.

Un tema particularmente polémico fue el de los estudios de toxicología quees preciso realizar en varias especies animales, antes de que los Ministerios deSanidad de los EE.UU., Europa y Japón den el visto bueno a estudios de nuevosfármacos en seres humanos. Se necesitan cientos de animales, dos años de in-vestigaciones y más de 1.000 millones de pesetas para conocer si un fármaco,que puede convertirse en el futuro en un buen medicamento, posee la suficien-te seguridad para administrarlo a los primeros voluntarios sanos. Este tema des-pierta gran sensibilidad en organizaciones protectoras de animales, que consi-deran innecesarios tales estudios. Sin embargo, los encendidos debates sobre eltema concluyeron que los estudios de seguridad de nuevos fármacos, re a l i z a d o sen cultivos celulares, o en experimentos en tejidos aislados, no garantizan la ino-cuidad de un futuro fármaco cuando se administra por vez primera a personassanas o enfermas. Como mal menor se intenta reducir el número de animalesque son precisos para cada prueba de toxicidad de un nuevo fármaco.

El segundo día del curso se dedicó al polémico tema de los fármacos gené-ricos y las marcas, y de la sustitución por el fármacéutico de los medicamen-tos prescritos por el médico. Este tema ha tenido un amplio eco en los diver-sos medios de comunicación, a raíz de la difusión de la Orden Ministerial dePrecios de Referencia; esta Orden faculta al farmacéutico para sustituir unmedicamento prescrito por el médico, por otro equivalente más barato, si elmedicamento prescrito rebasa el dintel de un precio de referencia establecidopor el Ministerio de Sanidad. Curiosamente, el paciente podrá evitar la susti-tución siempre que esté dispuesto a pagar la diferencia de precio; pero al mé-dico se le deja fuera de este proceso sustitutorio. Con esta Orden, un pacien-te que padezca una enfermedad crónica (hipertensión, artritis reumatoidea,insuficiencia cardíaca, depresión) puede ser tratado un mes con un genéricode un determinado medicamento, otro mes con una marca, y otro con otro ge-nérico, .... y así sucesivamente. Con la introducción de las especialidades far-macéuticas genéricas (EFG), el farmacéutico empieza a disponer de decenasde preparados farmacéuticos que contienen el mismo principio activo, aun-que distintos excipientes y forma de preparación de los comprimidos, cápsu-las, tabletas o soluciones. Ello puede ocasionar problemas de ajustes de dosisque pueden revestir relevancia clínica en pacientes con enfermedades cardio-vasculares y neuropsiquiátricas.

La duda radica en si todos los medicamentos genéricos de un mismo fár-maco poseen las mismas propiedades de eficacia y seguridad, y si su inter-

10 EL ENSAYO CLÍNICO EN ESPAÑA

cambiabilidad indiscriminada puede presentar riesgos para el paciente. Elgrado de semejanza entre una marca de un medicamento cuya patente ha ex-pirado, y un genérico, se establece a través de los denominados “estudios debioequivalencia”, que fueron analizados con rigor por los profesores Francis-co Abad (Hospital Universitario de la Princesa, Madrid), Jesús Frías (Hospi-tal Universitario La Paz, Madrid) y yo mismo. Estos estudios se realizan envoluntarios sanos, generalmente estudiantes de Medicina, a los que se admi-nistra la marca de referencia y el candidato a medicamento genérico. Tras laadministración de uno u otro comprimido se toman muestras seriadas desangre y se analizan las concentraciones del medicamento genérico problemay de la marca de referencia. Luego se estiman unas variables cinéticas para co-nocer si marca y genérico son esencialmente similares, dentro de unos már-genes de variación que fijan las agencias reguladoras de medicamentos.

El punto álgido de la discusión se reflejó en el encendido debate que siguióa la Mesa Redonda sobre “Sustitución de Medicamentos”. Los ponentes fue-ron tres catedráticos de Farmacología, los pro f e s o res Fernando de A n d r é s(Universidad Complutense de Madrid), Jesús Honorato (Clínica Universitariade Navarra) y Alfonso Domínguez-Gil Hurlé (Universidad de Salamanca). Setrataba de definir la calidad de los medicamentos genéricos, cuya única razónde ser es económica, ya que abaratarán los costes de la prestación farmacéuti-ca, aunque no van a ser la solución para el creciente gasto sanitario. Médicosy farmacéuticos estuvieron de acuerdo en que la calidad de los medicamentosgenéricos, con los criterios re g u l a d o res actuales, está asegurada en España. Sine m b a rgo, hubo profundo desacuerdo en lo que se re f i e re a la sustitución porel farmacéutico de medicamentos equivalentes, a espaldas del médico.

Entre los argumentos esgrimidos en contra de la sustitución se resaltó eldeterioro de la relación médico-paciente, la pérdida de confianza del pacien-te en su médico, el riesgo de que se descontrole una enfermedad, falta de efi-cacia o aumento de toxicidad. Los argumentos a favor de la sustitución se re-lacionan con la semejanza y calidad de los genéricos y marcas, y con la pre-paración técnico-profesional del farmacéutico. Ni que decir tiene que en el in-tenso debate, que se extendió durante 3 horas, los argumentos en contra de lasustitución fueron esgrimidos mayoritariamente por los médicos, y los argu-mentos a favor de la sustitución por los farmacéuticos. Ello indica que unos yotros están lejos del consenso y que aún oiremos hablar mucho acerca de es-te problema, que levanta tanta polémica. Lo curioso es que en los otros paíseseuropeos en los que se han introducido los precios de referencia, es el médi-co quien decide si el medicamento que prescribe puede ser intercambiado ono por otro equivalente. ¿Por qué en España se excluye a los médicos de estadecisión?. La pregunta quedó en el aire.

INTRODUCCIÓN 11

El tema de la investigación biomédica en el hospital y de los ensayos clíni-cos (estudios realizados en enfermos para evaluar la eficacia y seguridad denuevos medicamentos) ocupó el tercer día de actividades de la Escuela deFarmacología “Teófilo Hernando” de la UIMP. El doctor Francisco Abad(Hospital Universitario de la Princesa, Madrid) analizó la metodología de losensayos clínicos fases I y II, que se hacen en pequeñas muestras de volunta-rios sanos o de pacientes, para tantear la eficacia y seguridad de dosis cre-cientes de un nuevo fármaco. Por su parte, el doctor Jesús Honorato (ClínicaUniversitaria de Navarra, Pamplona) analizó la estructura del ensayo clínicoen fase III, que se realiza en un gran número de pacientes para establecer de-finitivamente la eficacia terapéutica y el riesgo de producción de reaccionesadversas de esa nueva medicación.

Las agencias reguladoras de medicamentos (en España, la Agencia del Me-dicamento, del Ministerio de Sanidad y Consumo), a través de comisionestécnicas (en España, la Comisión de Evaluación de Medicamentos de uso hu-mano; CODEM), se apoyan en los datos científicos obtenidos en los ensayosclínicos fases I, II y III para aquilatar la relación beneficio-riesgo de un nuevomedicamento. El doctor Fernando de Andrés, Presidente de la CODEM, ex-puso algunos ejemplos sobre la dificultad que existe en muchas ocasiones pa-ra delimitar con claridad esa relación beneficio-riesgo de los nuevos medica-mentos. A pesar de todos los costosísimos estudios que se realizan (el desa-rrollo de un nuevo medicamento puede necesitar inversiones de hasta100.000 millones de pesetas), se autorizan medicamentos que, después de suutilización amplia en grandes poblaciones de pacientes, generan reaccionesadversas no detectadas en las muestras de pacientes más reducidas de los en-sayos clínicos. Por ello, las agencias reguladoras ponen cada vez más alto ellistón para la autorización de nuevos medicamentos. Ello ha generado quejasen la industria farmacéutica europea, porque cada vez se exigen más estudiospara la autorización del registro de un nuevo medicamento, con el consi-guiente incremento de las inversiones para la investigación, una situaciónque afecta negativamente la actividad investigadora, particularmente la delas empresas farmacéuticas pequeñas o medianas.

Como es habitual en la Escuela de Farmacología Teófilo Hernando, de laUIMP, el día se cerró con una mesa redonda, en este caso dedicada a la situa-ción de la investigación clínica en España. La moderó el doctor José AntonioGutiérrez, que ha dirigido varios años el Instituto de Salud Carlos III, que pre-tende servir de catalizador e impulsor de la investigación de calidad en loshospitales españoles. El doctor Fernando García Alonso, director del extintoFIS (Fondo de Investigación Sanitaria), asoció la práctica de una buena inves-tigación clínica a la de una buena asistencia sanitaria en el hospital. Por su


parte, el doctor Jesús Frías (Hospital Universitario La Paz, Madrid) expuso lasnormas de buenas prácticas para desarrollar una investigación clínica con ca-lidad y credibilidad. El doctor Francisco Abad describió el funcionamiento delos Comités Eticos de Investigación Clínica, que deben velar por la seguridadde los pacientes y la calidad de la investigación que se practica en ellos. Fi-nalmente, el doctor Munther Alami (director de la Escuela del Medicamento,Barcelona) resaltó la creciente actividad de empresas que organizan la inves-tigación clínica, y que sirven de puente entre los laboratorios farmacéuticos ylos investigadores del hospital. En el animado debate que siguió a las ponen-cias se hizo énfasis en la necesidad de invertir más para ser más competitivosa nivel internacional. Pero se recalcó que la inversiones debían venir no solodel Estado sino también de la industria farmacéutica. Existe consenso inter-nacional en que el Estado debería invertir en investigación biomédica el 1%del presupuesto sanitario total, es decir unos 40.000 millones de pesetas. Eldoctor Gutiérrez estimó que en la actualidad se invierte la mitad de esa suma,a la que habría que añadir los presupuestos del FIS (unos 5.000 millones depesetas) y los del Instituto de Salud Carlos III. Por su parte, la industria far-macéutica invierte en ensayos clínicos unos 15.000 millones de pesetas al año.Son cifras muy aproximadas pero que permiten concluir que todos, Gobiernoe Industria, deberán duplicar sus inversiones en investigación biomédica enla presente legislatura.

La cuarta jornada de la Escuela de Farmacología “Teófilo Hernando” dis-currió por tres derroteros. Por un lado, el doctor José Enrique Alés (HospitalRuber Internacional, Madrid y Departamento Técnico-Científico de Farmain-dustria) analizó las peculiaridades de los ensayos clínicos de nuevas terapiaspara el cáncer. El avance en la última década ha sido lento pero, en algunoscasos, espectacular; tal es el caso de la profilaxis del cáncer de mama con ta-moxifeno, o de la combinación de varios fármacos en tumores sólidos de co-lon, pulmón o estómago. En el debate se suscitó una cuestión sumamente in-teresante; sabido es que la quimioterapia anticancerosa produce una pléyadede efectos adversos que deterioran considerablemente la calidad de vida delpaciente. A pesar de ello, y de que muchos ensayos clínicos demuestran solounos pocos meses de supervivencia con las nuevas terapias, a costa de seve-ras reacciones adversas, muchos pacientes quieren someterse a ellas para pro-longar su vida todo lo que puedan. Los familiares que cuidan al paciente quesufre tan devastadora enfermedad ven con más pesimismo estos pequeñosavances de la quimioterapia anticancerosa.

P recisamente fueron los efectos adversos de los fármacos el segundo temaobjeto de debate de esta cuarta jornada. El doctor Juan Antonio Armijo (Hospi-tal Valdecilla, Universidad de Cantabria) analizó los tipos de estudios de far-

INTRODUCCIÓN 13

macovigilancia que se realizan para detectar las reacciones adversas que pro-ducen los nuevos medicamentos tras su comercialización. Por su parte, el doc-tor Francisco de Abajo (Jefe del Servicio Español de Farmacovigilancia, de laAgencia Española del Medicamento, Ministerio de Sanidad y Consumo) pusoalgunos ejemplos de los complicados estudios que hay que realizar para impu-tar una determinada reacción adversa a un nuevo medicamento. Casos tan gra-ves como el de la talidomida, que produjo drásticas malformaciones congéni-tas al filo de los años 60, no se han re p roducido, probablemente porque se hand e s a r rollado amplias redes de farmacovigilancia regionales, nacionales y su-pranacionales, para la generación de alarmas y la pronta detección de un efec-to tóxico grave, asociado al uso masivo de un medicamento.

Finalmente, el tercer tema de la jornada se relacionó con la organización yperspectivas de la investigación biomédica en España. El doctor José Anto-nio Gutiérrez (Hospital Clínico de Madrid) fue el artífice de la creación decentros nacionales de investigación, en el seno del Instituto de Salud CarlosIII. Relató su experiencia con el Centro Nacional de Investigaciones Oncoló-gicas que dirige el doctor Mariano Barbacid, y con el Centro Nacional de In-vestigaciones Cardiovasculares, que no pudo cuajar durante el periodo últi-mo de 4 años en que ha dirigido el Instituto de Salud Carlos III. Por su parte,el profesor Juan Rodés (Hospital Clinic, Barcelona) contó su experiencia conotro modélico instituto de investigaciones biomédicas, denominado Pi Suñer,que cuenta con más de un centenar de investigadores, unos presupuestos devarios cientos de millones de pesetas y una gran autonomía de gestión y decontratación de personal, a través de una Fundación para la investigación.

La III Escuela de Farmacología “Teófilo Hernando” culminó sus actividadesel viernes 25 de agosto, con dos temas muy actuales. Uno versó sobre farmaco-economía y fue desarrollado por el doctor José Antonio Sacristán (LaboratoriosEly Lilly). El tema de la farmacoeconomía preocupa, cada vez más, y quizás ve-amos pronto que, además de eficacia y seguridad, se exigirá a los nuevos me-dicamentos estudios de coste-efectividad, antes de que se acepte su re g i s t ro. Eltema que sirvió a modo de conferencia de clausura del curso, versó sobre el de-s a r rollo de nuevos medicamentos al filo del siglo XXI; fue expuesto por el Pre-sidente de la Sociedad Española de Farmacología, profesor Pedro Sánchez Gar-cía, catedrático y director del Departamento de Farmacología y Terapéutica dela UAM, quien destacó las nuevas estrategias que se seguirán en el nuevo siglopara buscar nuevos medicamentos: genómica, biotecnología, química combi-natoria, cribado farmacológico intensivo y bioinformática.

Espero que disfruten del contenido de estas ponencias, que nos han pare-cido interesantes para recogerlas en este libro de la serie científica de Far-maindustria.


SECCIÓN I:

FARMACOLOGIA PRECLINICA EN EL DESARROLLODE UN FARMACO

CAPÍTULO 1

EL FARMACO Y SU RECEPTOR

LU I S GA N D Í A

AN TO N I O G. GA R C Í A

Departamento de Farmacología y TerapéuticaFacultad de MedicinaUniversidad Autónoma de Madrid

El conocimiento del mecanismo de acción de los nuevos productos consti-tuye un elemento fundamental a la hora de solicitar la aprobación de un nue-vo producto como Producto en Investigación clínica (PEI) y, por tanto, comopaso previo a su uso en humanos. El estudio de los diferentes efectos y me-canismos de acción de los fármacos constituye el objetivo final de la rama dela Farmacología conocida como Farmacodinamia, que tratará por tanto de es-tablecer las interacciones de carácter químico y/o físico entre el medicamen-to y las células diana, así como de identificar la sucesión o secuencia comple-ta de acontecimientos que conducen al efecto final del fármaco.

1. Lugar de acción de los fármacos

Los efectos de casi todos los fármacos se producen como consecuencia de suinteracción con componentes macro m o l e c u l a res del organismo. Así, los fár-macos, generalmente sustancias de naturaleza química, son capaces de pro v o-car modificaciones bioquímicas específicas sobre determinados órganos o sis-temas modulando procesos patológicos (se producirá un efecto “terapéutico”)o alterando funciones fisiológicas (se producirá un efecto “tóxico”).

Existen diferentes lugares sobre los que pueden interaccionar los fármacosde forma específica para producir sus acciones farmacológicas, tales como re-c e p t o res, enzimas, canales iónicos y moléculas transportadoras, entre otros, pe-ro no debemos olvidar que también existen fármacos cuyos efectos no puedenadscribirse a su acción sobre una de estas estructuras, por ejemplo, las sustan-

cias quelantes que se emplean en la clínica o los antiácidos alcalinos empleadospara neutralizar el ácido gástrico. A n a l i z a remos a continuación las principalese s t ructuras orgánicas que pueden actuar como dianas farmacológicas:

1.1. Enzimas

A este nivel, la administración de un determinado fármaco puede alterar laactividad de una determinada enzima a través de varios mecanismos: inhibi-ción, activación, ejerciendo una actividad enzimática per se, o como falsosubstrato para la enzima.

En el caso de los fármacos que inhiben la actividad de una determinada en-zima (de forma total o parcial), el efecto farmacológico observado dependeráde la función que normalmente ejerce dicha enzima. Un ejemplo típico loconstituyen los fármacos inhibidores de la acetilcolinesterasa, que actúan im-pidiendo la degradación del neurotransmisor acetilcolina y, por tanto, favo-reciendo el incremento de este neurotranmisor a nivel sináptico, lo que con-duce a mejorar la neurotransmisión colinérgica, resultando de gran utilidaden pacientes con enfermedad de Alzheimer.

En otras ocasiones, el fármaco va a ser capaz de estimular o incrementar laactividad enzimática, como es el caso de la heparina, cuya unión a la anti-trombina III va a incrementar la actividad de ésta favoreciéndose así el efectoanticoagulante de esta enzima.

Existen determinadas patologías genéticas en las que se puede producir undéficit de determinadas actividades enzimáticas y en las que se puede recu-rrir a la administración de fármacos como terapia sustitutiva de la enzimaafectada. Es el caso de la administración de enzimas pancreáticas en pacien-tes que sufren determinados procesos de malabsorción, o de la administra-ción de factores de la coagulación en pacientes con hemofilia.

Finalmente, existe otra situación en la que el fármaco puede actuar comofalso substrato para una determinada enzima, originándose un producto conuna menor potencia que el producto endógeno o incluso un producto inacti-vo. El ejemplo más característico de este tipo de mecanismo de acción lo cons-tituye la alfa-metil-dopa, cuya biotransformación va a dar lugar a un falsoneurotransmisor con una menor actividad intrínseca que la dopamina.

1.2. Moléculas transportadoras

Los fármacos que actúan a este nivel va a inhibir diversos procesos fisiológi-cos que re q u i e ren de la actividad de un transportador de membrana. Uno de losejemplos más característicos lo constituyen muchos fármacos antidepre s i v o s ,que actúan inhibiendo la recaptación de la noradrenalina y/o de la sero t o n i n a


por las terminaciones nerviosas adre n é rgicas y sero t o n i n é rgicas, incre m e n t a n d olas concentraciones de estos neuro t r a n s m i s o res en la hendidura sináptica.

1.3. Canales iónicos

La actividad de los diversos canales iónicos presentes en la membrana ce-lular, especialmente en las células excitables, puede ser regulada de forma di-ferente por la administración de fármacos.

Así, existen en primer lugar fármacos cuya unión a un receptor puede fa-vorecer la apertura de un canal iónico acoplado a este receptor. Esto ocurrecon los receptores para varios neurotransmisores, entre los que cabe destacaral receptor colinérgico nicotínico, el receptor de GABAA y los receptores deglutamato, aspartato y glicina. Desde el punto de vista terapéutico, muchosfármacos pueden actuar como moduladores alostéricos de estos canales ióni-cos, por ejemplo las benzodiacepinas, que modulan de forma alostérica el re-ceptor GABAA, favoreciendo la entrada de cloruro en las células, o los mo-duladores alostéricos del receptor nicotínico neuronal (tacrina, galantamina),que mejoran la neurotransmisión colinérgica y resultan de gran utilidad enpacientes con enfermedad de Alzheimer.

En otras ocasiones, la activación o modulación del canal iónico se produci-rá de forma indirecta, a través de diversos mecanismos de transducción re-ceptorial (proteínas G, Ca2+ intracelular, IP3, proteína quinasas), y que co-mentaremos más adelante en este capítulo.

Finalmente, es de destacar que en muchas ocasiones la actividad del canaliónico va a ser regulada directamente por la unión del fármaco a determina-dos puntos de la estructura del canal iónico. Es el caso de los anestésicos lo-cales que bloquean los canales de Na+ voltaje-dependientes, o los derivadosdihidropiridínicos, que bloquean los canales de Ca2+ voltaje-dependientes.

1.4. Receptores

Si bien algunos autores utilizan el término “receptor” para referirse a cual-quier molécula biológica con la que interaccionan los fármacos para ejercersus efectos (según este criterio también se considerarían receptores las enzi-mas, los transportadores de membrana y los canales iónicos), los receptorespropiamente dichos se pueden definir como aquellas moléculas biológicas oestructuras macromoleculares altamente especializadas cuya misión es servircomo sitio de reconocimiento específico de neurotransmisores, hormonas yotros mediadores. Los fármacos podrán actuar sobre estos receptores fisioló-gicos, ejerciendo efectos de tipo agonista (mimetizando las acciones del li-gando fisiológico) o de tipo antagonista (bloqueando al ligando fisiológico).

EL FÁRMACO Y SU RECEPTOR 19

La unión de un fármaco a un receptor va a conducir indudablemente a laproducción de un efecto biológico, que se puede producir de forma muy rá-pida (en milisegundos) o de forma lenta (horas e incluso días) gracias a exis-tencia de distintos mecanismos de trasducción receptorial (regulación de ex-presión génica, proteínas G, proteínas quinasas, fosfatasas). Revisaremos acontinuación algunos aspectos de la interacción fármaco-receptor que resul-tarán de gran utilidad a la hora de caracterizar el mecanismo de acción denuevos fármacos con potencialidad terapéutica.

2. Interacción fármaco-receptor

La magnitud de la respuesta biológica producida como consecuencia de launión de un fármaco a su receptor va a ser proporcional al número de com-plejos fármaco-receptor formados y, por tanto, de la concentración del fárma-co a nivel de su sitio de acción, que a su vez va a estar condicionada princi-palmente por la dosis de fármaco administrada y por otros factores de tipofarmacocinético que pueden afectar a la absorción, la distribución y la bio-transformación del fármaco y que serán objeto de revisión en otro capítulo.

Una vez alcanzadas concentraciones suficientes del fármaco en la vecindadde sus respectivos receptores, el establecimiento de la unión fármaco-receptorva a estar condicionada por dos propiedades fundamentales del fármaco, asaber:

a) Afinidad: definida como la capacidad que posee un fármaco para unir-se al receptor específico y formar el complejo fármaco-receptor.

b) Actividad intrínseca: definida como la capacidad de un fármaco de,una vez unido a su receptor, activarlo, poniendo en marcha una cadenade acontecimientos que finalmente conducen al efecto farmacológico.

Dependiendo de las características de afinidad y actividad intrínseca delfármaco, distinguiremos tres tipos de fármacos:

2.1. Fármaco agonista

Es aquel que posee una gran afinidad por el receptor junto con una alta ac-tividad intrínseca. Es capaz de generar una respuesta similar a la obtenidacon el ligando endógeno.

2.2. Fármaco antagonista

Es aquel que posee afinidad por el receptor (es capaz de unirse a él) peroque carece de actividad intrínseca (no produce respuesta farmacológica). Es-


tos fármacos van a actuar disminuyendo o inhibiendo, dependiendo de la do-sis, el efecto de los agonistas, ya sean fármacos o ligandos endógenos, bienpor impedir la unión fármaco-receptor o bien impidiendo la generación de lasreacciones secundarias a la formación de dicho complejo. Estos dos distintosmecanismos de acción permiten distinguir dos tipos de antagonistas: compe-titivos (el agonista y el antagonista compiten por su unión al mismo receptor)y no competitivos (el antagonista se une al receptor en un sitio diferente adonde lo hace el agonista, de tal forma que disminuye o evitan la activacióndel receptor por éste).

2.3. Fármaco agonista parcial o antagonista mixto:

Posee afinidad por el receptor pero su actividad intrínseca es menor que ladel agonista o el ligando endógeno. Pueden provocar una respuesta agonistao antagonista, dependiendo de la concentración del agonista puro. Así, a ba-jas concentraciones del agonista puro, el agonista parcial puede incrementarel efecto agonista, mientras que a altas concentraciones del agonista puro elagonista parcial se va a comportar como antagonista.

3. Cuantificación del efecto farmacológico

La teoría clásica de los receptores postulada por A.J. Clark (1933), asumeque la unión de un fármaco a su receptor es de carácter reversible y que elefecto de un fármaco va a ser proporcional al número de receptores ocupados,alcanzándose la máxima respuesta del fármaco cuando todos sus receptoresestén ocupados. Estos postulados fueron posteriormente modificados porAriens (1954), Stephenson (1954) y Furchgott (1956), quienes sugirieron que sibien el efecto de un fármaco es proporcional al número de complejos fárma-co-receptor formados, en última instancia depende de la “actividad intrínse-ca” del fármaco en cuestión. Este nuevo concepto permite deducir que se pue-de alcanzar una misma respuesta máxima con dos fármacos que tengan lamisma actividad intrínseca, aunque ambos muestren diferentes afinidadespor el receptor, simplemente incrementando suficientemente las concentra-ciones del fármaco.

Actualmente, para caracterizar todos estos aspectos del mecanismo de ac-ción de un fármaco, éste es habitualmente expresado en forma de curva do-sis-respuesta, representando la relación existente entre la magnitud de la res-puesta observada frente a la dosis administrada. Para la mayoría de los fár-macos se obtiene una curva gradual, incrementándose el efecto farmacológi-


co progresivamente al incrementarse la dosis. La correspondiente representa-ción utilizando una escala logarítmica suele originar una curva de tipo sig-moide en la que podemos determinar diversos parámetros, entre los que ca-be destacar:

a) Eficacia: se corresponde con la máxima respuesta que va a producir unfármaco y va a depender, en principio, del número de complejos fár-maco-receptor y de la eficiencia con la que este complejo desencadenala secuencia de eventos que conduce al efecto farmacológico.

b) Potencia: se corresponde con la actividad de un fármaco por unidad depeso o dosis. Generalmente la potencia de un fármaco se va a expresaren función de la concentración necesaria para alcanzar el 50% de la res-puesta máxima (DE50) en el caso de fármacos agonistas; o como la con-centración necesaria para bloquear el 50% de la respuesta (CI50) en elcaso de fármacos antagonistas. La comparación de la DE50 o la CI50 dedos fármacos permitirá definir potencias relativas entre éstos, siendomás potentes aquellos fármacos cuyas DE50 o CI50 sean menores.

c) Pendiente de la curva dosis-respuesta: es la pendiente de la parte me-dia de la curva dosis-respuesta y expresa la gradación de los efectos delfármaco entre la dosis umbral y la dosis que produce el máximo efec-to. Una pendiente elevada nos indicará que con pequeñas variacionesen la dosis del fármaco se conseguirán grandes variaciones en el efec-to farmacológico, lo que resultará de gran importancia en el manejo clí-nico de los fármacos. Así, en fármacos con poca pendiente existirá unamplio margen de dosis y el peligro de intoxicación por sobredosifica-ción será menor, y viceversa.

La curva dosis-efecto nos facilitirá por tanto información sobre la respues-ta máxima que podemos obtener con un nuevo fármaco, así como su com-portamiento como agonista o antagonista. En el caso de los fármacos antago-nistas, el desplazamiento y/o la modificación de la curva dosis-respuesta nosindicará de qué tipo de antagonismo se trata.

Así, los antagonistas de tipo competitivo se caracterizan por desplazar lacurva dosis-respuesta de forma paralela hacia la derecha, sin que se produz-can cambios en la pendiente de la curva o en el efecto máximo, pudiendo al-canzarse éste aumentando suficientemente la dosis del agonista. Por el con-trario, los antagonistas de tipo no competitivo van a producir una modifica-ción de la pendiente de la curva dosis-respuesta y una disminución del efec-to máximo, no pudiendo alcanzarse éste por mucho que se incremente la do-sis del agonista.


4. Métodos para el estudio de los receptores

La localización del sitio de acción de los fármacos (receptor) va a estar con-dicionada en gran medida por las características físico-química del fármaco.Así, aquellos fármacos con características polares e hidrosolubles van a pre-sentar una gran dificultad para atravesar barreras biológicas (membranas ce-lulares), por lo que necesariamente sus receptores se van a tener que localizaren la superficie celular. Por el contrario, los fármacos lipofílicos pueden atra-vesar fácilmente la membrana celular, pudiendo actuar tanto a nivel extrace-lular como a nivel intracelular. Un ejemplo de los primeros lo constituyen lashormonas peptídicas, que actúan sobre receptores de membrana; mientrasque un ejemplo de los segundos lo constituyen las hormonas esteroideas, queactúan sobre un receptor citoplasmático.

Para la identificación, localización, cuantificación y caracterización de losdiferentes receptores se han venido utilizando a lo largo de los últimos añosdiversos criterios, fundamentalmente aquellos de tipo farmacológico y los detipo bioquímico.

4.1. Criterios bioquímicos

El principal criterio bioquímico que se viene utilizando para caracterizar laselectividad receptorial de un determinado fármaco lo constituyen los estu-dios de unión de radioligandos, que han adquirido una gran importancia gra-cias al desarrollo de ligandos específicos marcados radiactivamente, con ele-vada afinidad y especificidad por receptores individuales. Este tipo de estu-dios nos ofrece información sobre la interacción fármaco-receptor, incluyen-do las constantes cinéticas de la interacción, las constantes de afinidad y di-sociación, y el número de receptores presentes en la preparación utilizada.

Este es un método muy utilizado en los estudios de cribaje (“screening”) decentenares de nuevas moléculas, ya que de forma muy sencilla se puede ob-tener información sobre la selectividad por uno u otro subtipo de receptoranalizando los desplazamientos o competición entre los fármacos marcados yno marcados para su unión a un determinado receptor.

Los estudios de fijación de radioligandos también resultan de gran utilidadpara identificar la localización de subtipos de receptores en determinadas zo-nas del organismo, así como para la identificación, purificación, caracteriza-ción y clonaje de diversos tipos de receptores.

4.2. Biología molecular

La reciente y creciente aplicación de diversas técnicas de biología molecu-lar está proporcionando datos importantes para el estudio de los receptores y


para el desarrollo de nuevos fármacos. Así, ya se conoce la secuencia com-pleta de aminoácidos de las diversas subunidades que componen un deter-minado receptor, lo que permite el clonaje y expresión del receptor nativo, asícomo el desarrollo de mutaciones selectivas de determinados aminoácidos yestudiar así qué partes de la molécula del receptor son esenciales para la fun-ción del mismo y/o para la unión de los fármacos a estos receptores.

Las técnicas de biología molecular también han permitido identificar y pu-rificar muchas de las proteínas transductoras y efectoras asociadas a diversosreceptores, con lo que hoy día se conocen con mayor detalle sus mecanismosde acción

4.3. Criterios farmacológicos

Se basan en el uso de fármacos agonistas y antagonistas selectivos y lacomparación de los nuevos fármacos en estudio con fármacos de referenciacuya selectividad receptorial está ampliamente caracterizada. Como hemoscomentado anteriormente, este tipo de estudios nos proporcionará informa-ción fundamentalmente sobre el carácter agonista/antagonista y la potenciarelativa de un determinado fármaco, así como de la naturaleza competitiva ono competitiva de un posible antagonismo.

Para esta caracterización “farmacológica” de un nuevo fármaco se desa-rrollará este tipo de estudios en preparaciones biológicas sobre las que se pre-tende inducir un efecto farmacológico del fármaco y que, por consiguiente,dispondrán del tipo de receptor sobre el que pretendemos ejercer un efectoagonista o antagonista.

5. Mecanismos de transducción receptorial

Como ya hemos comentado anteriormente, la unión de un fármaco ago-nista a su receptor va a producir un efecto biológico, pudiendo producirse és-te de forma muy rápida (en milisegundos) o de una forma lenta (en horas oincluso días). Un ejemplo de efecto rápido lo constituye la transmisión sináp-tica, mientras que como ejemplo de mecanismo de acción lento podemos ci-tar aquellos cambios metabólicos que se producen por la acción de las hor-monas tiroideas y que se desarrollan a lo largo de varias horas. Estas notablesdiferencias en cuando a la rapidez del efecto se van a deber fundamental-mente a diferencias en los mecanismos de transducción, que median entre laactivación de un determinado receptor por un fármaco y la aparición del efec-to farmacológico correspondiente.


Según el mecanismo de transducción implicado en la respuesta se puedendistinguir varios tipos de receptores:

5.1. Receptores citoplasmáticos

Las hormonas esteroideas, las hormonas tiroideas, la vitamina D y los reti-noides, entre otros, se van a unir a proteínas citoplasmáticas solubles o intra-nucleares que actúan como receptores y que, una vez activadas mediante launión del agonista se van a unir al ADN de la célula, regulando de esta ma-nera la transcripción de determinados genes.

5.2. Receptores acoplados a proteína-quinasas

Los receptores para algunas hormonas de carácter peptídico, factores decrecimiento y ciertas linfoquinas se encuentran directamente acoplados a pro-teína-quinasas que inducen la fosforilación de ciertas proteínas celulares.

5.3. Receptores acoplados a guanilato-ciclasa

La unión del agonista (p.ej. el óxido nítrico) a estos re c e p t o res conduce ala producción de GMP cíclico, que será el responsable de los efectos farma-c o l ó g i c o s .

5.4. Receptores acoplados a canales iónicos

Diversos receptores para neurotransmisores rápidos (acetilcolina, GABA)presentan en su estructura un canal iónico (no selectivo) cuya apertura se pro-duce tras la unión del neurotransmisor.

5.5. Receptores acoplados a proteínas G

Los receptores para la mayoría de las hormonas, los neurotransmisores“lentos” y las aminas biógenas se encuentran acoplados a una serie de prote-ínas fijadoras de GTP, denominadas “proteínas G”. La unión de GTP activa laproteína G, que va a regular la actividad de diversos efectores específicos, en-tre los que se incluyen diversas enzimas, tales como la adenilato ciclasa y lasfosfolipasas A2, C y D, que catalizan la formación de segundos mensajeros(AMPc, IP3, diacilglicerol, Ca2+), que a su vez pueden controlar la actividadde proteína-quinasas específicas (PKA, PKC).

En muchas ocasiones, estos receptores acoplados a proteínas G van a regu-lar la actividad de canales iónicos selectivos (canales de Na+, Ca2+, K+) biendirectamente o bien a través de la formación de estos segundos mensajeros,lo que desembocará en el efecto farmacológico esperado.


6. Segundos mensajeros

En muchas ocasiones la unión de un fármaco a un receptor va a desembo-car en la producción de un segundo mensajero que será el encargado de inte-grar las señales fisiológicas en el interior de las células. Hasta el momento seconocen relativamente pocos segundos mensajeros citosólicos, estando todosellos estrechamente interrelacionados. Entre los segundos mensajeros actual-mente conocidos podemos destacar a:

6.1. AMP cíclico

Es sintetizado por la enzima adenilato ciclasa como consecuencia de la ac-tivación de numerosos receptores. La actividad de la enzima está reguladapor proteínas G, de tal forma que su estimulación es mediada por la proteínaGs y su inhibición por una o mas proteínas G muy afines (p.ej. Gi y Go).

El AMPc formado sirve de sustrato para la activación de la proteína qui-nasa A (PKA; dependiente de AMPc), que va a regular la actividad de nume-rosas proteínas intracelulares (enzimas, transportadores de membrana y/ocanales iónicos) al catalizar su fosforilación.

6.2. Calcio

El incremento de los niveles citosólicos de este catión constituye hoy díauno de los principales sistemas de segundos mensajeros y constituye un cla-ro ejemplo de interrelación con otros segundos mensajeros.

Los incrementos de la concentración citosólica de Ca2+ ([Ca2+]i) pueden de-berse bien a la entrada de Ca2+ desde el exterior celular a través de canales ió-nicos de membrana (canales de Ca2+ voltaje-dependientes, canales acopladosa receptores, entrada capacitativa), o bien a la liberación de Ca2+ desde depó-sitos intracelulares (retículo endoplásmico, mitocondria).

La actividad de los canales de Ca2+ puede ser modulada (incrementada oinhibida) por la activación de determinados receptores, muchos de ellos aco-plados a proteínas G, que a su vez pueden favorecer la fosforilación o des-fosforilación del canal. Por otro lado, la liberación de Ca2+ desde depósitos in-tracelulares suele estar modulada por otros segundos mensajeros, principal-mente el inositol trifosfato (IP3).

Los iones Ca2+ pueden regular la actividad celular por interaccionar con di-versas proteínas, siendo de destacar su interacción con la proteína quinasa C(PKC) y la calmodulina. La PKC va a actuar sobre numerosos sustratos, deforma similar a la PKA, induciendo la fosforilación de múltiples proteínas in-tracelulares, incluso proteínas que intervienen en otros sistemas de señaliza-


ción. La activación de la PKC por el Ca2+ puede ser potenciada por el diacil-glicerol, otro segundo mensajero.

6.3. IP3 y diacilglicerol

La activación de la fosfolipasa C va a producir la hidrólisis de los fosfolí-pidos de inositol de la membrana plasmática (fosfatidil inositol 4,5 bifosfato,PIP2), generándose IP3 (inositol 1,4,5 trifosfato) y diacilglicerol. El IP3 pasa alcitosol y se va a unir a receptores específicos a nivel de depósitos intracelula-res de Ca2+, favoreciendo la liberación de este catión desde el retículo endo-plásmico. Por otro lado, el diacilglicerol permanece en la membrana y va a ac-tuar junto al Ca2+ para activar a la proteína quinasa C (PKC), que actuará fos-forilando gran cantidad de proteínas intracelulares y modulando de esta ma-nera la actividad celular.

Bibliografía

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CAPÍTULO 2

LA CIRCULACION DEL MEDICAMENTO EN EL ORGANISMO.FARMACOCINETICA

ALFONSO DOMÍNGUEZ-GIL HURLÉCatedrático de la Universidad de Salamanca

1. Introducción

A principios de los años 70, la OMS definió la Farmacocinética como el estu-dio de la absorción, distribución, metabolismo y excreción de los fármacos. Sine m b a rgo, esta definición no alcanza a recoger todo lo que supone y estudia estadisciplina y es preferible, de acuerdo con Wa g n e r, considerar la Farmacocinéti-ca como el estudio de la evolución temporal de las concentraciones y cantidadesde fármaco y sus metabolitos en los diferentes fluidos, tejidos y emuntorios delo rganismo, así como el estudio de la evolución de la respuesta farmacológica yla construcción de modelos adecuados para interpretar los datos obtenidos.

La Farmacocinética se ha consolidado durante los últimos 30 años comouna disciplina de gran interés sanitario. Su aplicación se centra, principal-mente, en dos grandes áreas: el desarrollo de nuevos medicamentos y la op-timización de regímenes de dosificación de los tratamientos farmacológicos.No obstante sus objetivos son múltiples como se muestra en la tabla 1.

Los resultados obtenidos en los estudios farmacocinéticos, con los proce-dentes de los ensayos clínicos de eficacia y seguridad, son los que configuranel perfil farmacológico de un nuevo medicamento, permitiendo establecer lasdirectrices para su correcta utilización en la práctica clínica. Unas propieda-des farmacocinéticas desfavorables, como baja biodisponibilidad, escasa dis-tribución tisular, intensa inactivación metabólica, etc., pueden llegar a com-prometer el potencial terapéutico de un fármaco y aconsejar la interrupciónde los ensayos clínicos programados. Actualmente se considera, por muchoslaboratorios investigadores que una farmacocinética desfavorable es la causamás frecuente de interrupción de los ensayos clínicos en las fases iniciales de

desarrollo. La legislación sanitaria de los países desarrollados establece los es-tudios farmacocinéticos que deben incluirse en los protocolos de los ensayosclínicos, preferentemente en la Fase I, como exigencia para la incorporaciónde nuevos fármacos a la práctica clínica.

Tabla 1Objetivos de la farmacocinética

• Desarrollar nuevos medicamentos• Seleccionar la vía de administración• Diseñar la formulación farmacéutica• Conocer la capacidad de acceso a órganos y tejidos• Establecer las vías metabólicas• Caracterizar los procesos de eliminación• Diseñar los regímenes de dosificación• Establecer relaciones con la respuesta• Mejorar el resultado de los tratamientos farmacológicos

La investigación de nuevos medicamentos se ha orientado, con frecuencia,a mejorar las características farmacocinéticas, especialmente en cuanto a laabsorción gastrointestinal, la distribución tisular y la velocidad de elimina-ción. De esta forma se incrementa el potencial terapéutico al permitir, porejemplo, la administración por vía oral, la dosificación una vez al día, la me-jora del cumplimiento de la prescripción, etc. El desarrollo de formulacionesde liberación modificada y el uso de vectores para conseguir una distribucióntisular selectiva, pretende modificar el perfil farmacocinético de algunos me-dicamentos para mejorar su rendimiento terapéutico. En esta área de desa-rrollo farmacéutico ha sido fundamental el progreso alcanzado por la tecno-logía de polímeros, especialmente aquellos biodegradables.

El éxito de un tratamiento farmacológico depende en gran medida del re-gimen posológico utilizado, pero la selección del mismo se ve dificultada porlas variaciones o diferencias interindividuales en el perfil, tanto farmacociné-tico como farmacodinámico, del medicamento. En consecuencia, la respuestaobservada tras la administración de una dosis fija de un medicamento a unapoblación de pacientes es, con frecuencia, difícil de prever siendo posible ob-tener efectos terapéuticos, ineficacia e incluso respuestas tóxicas en un por-centaje variable de pacientes. Los posibles factores que condicionan esta va-riabilidad en la respuesta, que presenta un doble componente farmacocinéti-co y farmacodinámico, y que justifican la necesidad de individualizar los tra-tamientos farmacológicos adaptándolos a las características de cada pacientese resumen en la tabla 2.

Distintas situaciones fisiopatológicas, especialmente los extremos de edady ciertas patologías como la insuficiencia renal, determinan modificaciones


farmacocinéticas y, en ocasiones, farmacodinámicas, tan significativas, quejustifican desde hace décadas los distintos esquemas posológicos utilizadosen este tipo de pacientes. De igual modo, las variaciones genéticas, sobre to-do a nivel del metabolismo, o las interacciones por administración concu-rrente de varios fármacos explican muchas de las diferencias observadas enla respuesta. En ocasiones el paciente muestra una respuesta anómala debidaa otros factores como la no adherencia al tratamiento, determinados hábitoscomo el tabaco o las drogas, la ingestión de ciertos alimentos o bebidas e in-cluso por problemas relacionados con la formulación o vía de administraciónutilizadas.

Tabla 2Variabilidad interindividual en la terapéutica farmacológica

Factores variables Consecuencias

Variaciones genéticasReceptores, enzimas Afecta a la interacción del fármaco y “targets”Transportadores de fármacos Afecta a la absorción, distribución y excreción

(MDR1, P-glycoproteína)Enzimas que metabolizan fármacos Afecta al metabolismo de fármacos

(citocromo P450s)

Interacciones Disminuyen concentraciones séricasInducción Aumentan concentraciones séricasInhibición

Factores fisiopatológicos Afecta a la farmacocinética y farmacodinámica(edad, enfermedad, etc.)

La selección del régimen posológico inicial para un paciente concreto pue-de efectuarse de forma empírica de acuerdo a los datos clínicos, experienciaprofesional y criterio del médico o bien de acuerdo a diferentes métodos o es-trategias basadas en la aplicación de criterios farmacocinéticos. El ajuste de laposología se realiza en algunos casos a partir de las concentraciones séricasde los fármacos y siempre tomando en consideración sus propiedades farma-cocinéticas.

2. Procesos farmacocinéticos básicos

Toda sustancia con actividad farmacológica se define por su configuraciónestructural y por sus propiedades fisico-químicas y biológicas, entre las quese incluye el perfil farmacocinético, que cuantifica, mediante diversos pará-metros, los procesos de absorción, distribución y eliminación.

LA CIRCULACIÓN DEL MEDICAMENTO EN EL ORGANISMO. FARMACOCINÉTICA 31

Así, el objetivo general de la Farmacocinética puede resumirse en traducirlos datos o cifras a parámetros significativos y usar los datos simplificadospara realizar predicciones. Por tanto, para que pueda hablarse de Farmacoci-nética es precisa la aplicación de modelos y ecuaciones matemáticas a los re-sultados obtenidos en los estudios de absorción, distribución, metabolismo yexcreción.

Es generalmente aceptado que, para fármacos que actúan de forma rever-sible, la intensidad y la duración del efecto farmacológico están condiciona-das por la concentración de fármaco en el lugar de acción, también denomi-nado biofase. Puesto que, de forma habitual, la biofase no es un lugar fácil-mente accesible, suele recurrirse a la determinación de las concentraciones defármaco en sangre, suero o plasma, como alternativa razonable, ya que éstosfluidos están en contacto directo con los receptores y, por tanto, cualquiercambio que se produzca en las concentraciones será un reflejo de las modifi-caciones en el efecto farmacológico. La evolución temporal de las concentra-ciones está determinada por el conjunto de procesos que sufre el fármaco enel organismo, designados mediante el acrónimo LADME: Liberación a partirde la forma farmacéutica; acceso del fármaco inalterado a la circulación sisté-mica (absorción), distribución a distintos lugares del organismo, incluyendola biofase; y eliminación del fármaco del organismo por biotransformación dela molécula original a uno o varios metabolitos, que suelen ser menos tóxicosy menos efectivos que aquélla (metabolismo) o excreción del fármaco o losmetabolitos del organismo por cualquier vía (renal, biliar, salivar, etc.).

La medida de la concentración del fármaco en el organismo, generalmenteen plasma, a diferentes tiempos tras su administración, origina una curva deconcentraciones plasmáticas-tiempo que, cuando la administración es extra-vasal, presenta la forma recogida en la figura 1. Aunque los procesos cinéti-cos experimentados por un fármaco en el organismo concurren en el tiempo,al principio (parte ascendente de la curva) predomina la absorción y poste-riormente el predominio corresponde a los procesos de distribución y elimi-nación (metabolismo y excreción) que en conjunto reciben el nombre de dis-posición.

La relación de la curva de concentraciones plasmáticas con algunos pará-metros farmacodinámicos se recoge en dicha figura, dónde CME y CMT re-presentan la concentración mínima eficaz y la concentración máxima tolera-da, respectivamente.

Puesto que, realmente, el efecto farmacológico está en relación con las con-centraciones en el lugar de acción y la concentración plasmática está en equi-librio con la concentración en tejidos, la CME representa a la concentraciónmínima necesaria en los receptores para que se produzca el efecto farmacoló-


gico deseado; de forma similar, la CMT representa la concentración a la cualse comienzan a manifestar los efectos indeseables. El tiempo de inicio corres-ponde al tiempo necesario para que se alcance la CME. La intensidad del efec-to farmacológico es proporcional al número de receptores ocupados, lo cualqueda reflejado en el hecho de que cuanto mayor es la concentración plas-mática mayor es la respuesta farmacológica observada (hasta alcanzar un má-ximo). La duración de la acción farmacológica es la diferencia entre el tiempode inicio de la actividad y el tiempo necesario para que la concentración plas-mática descienda por debajo de la CME.

Asimismo, las curvas de concentraciones plasmáticas muestran directa-mente los valores de dos parámetros cinéticos. La concentración máxima(Cmax), que depende de la dosis administrada y de la relación entre las cons-tantes de velocidad de absorción (Ka) y eliminación (Ke) y el tiempo necesa-rio para que se alcance Cmax (tmax) que es proporcional a la velocidad me-dia de absorción. Al visualizar las curvas de concentraciones plasmáticasfrente al tiempo también se adquiere información sobre el área bajo la curva(ABC), relacionada con la cantidad de fármaco que accede inalterada a la cir-culación sistémica, y la semivida de eliminación (t1/2), que es el tiempo quetarda la concentración plasmática en reducirse a la mitad.


Figura 1Curva de concentraciones plasmáticas-tiempo

Tiempo

Tiempo de inicio

Duración

tmax

Cmax

CME

CMT

Para que un fármaco ejerza una acción sistémica debe absorberse una vezque ha sido liberado de su forma de dosificación cuando se administra porvía extravascular. Cuando un fármaco se administra por vía intravenosa, yasea en bolus o perfusión, no existe proceso de absorción, pues el fármaco sedeposita directamente en el torrente circulatorio.

La absorción gastrointestinal de los fármacos es variable y está condicio-nada por sus propiedades fisicoquímicas por las características de la formu-lación y por la situación clínica del paciente. La elevada polaridad que pre-sentan algunos fármacos limita su paso a través de las membranas biológicasde carácter lipídico restringiendo su uso a la vía parenteral. En algunos casos,la absorción gastrointestinal puede incrementarse mediante la introducciónde grupos hidrófobos que enmascaren uno o más grupos funcionales polaresde la molécula del fármaco de biodisponibilidad por vía oral de algunos me-dicamentos.

La disolución es, con frecuencia, un factor limitante de la absorción de losmedicamentos. La tabla 3 recoge los factores que afectan a la velocidad de di-solución y que deben ser tomados en consideración en el desarrollo galénicode una formulación farmacéutica.

Tabla 3Factores que afectan a la velocidad de disolución

I) Factores relacionados con el principio activo

A) Factores que afectan a la solubilidad

PolimorfismoEstado amorfo y solvataciónAcido libre, base o salComplejos, disoluciones sólidas, eutécticosTamaño de partícula

B) Factores que afectan a la superficie disponible para disolución

Tamaño de partículaVariables de preparación

II) Factores relacionados con la formulación

Cantidad y tipo de excipientesCaracterísticas de los granuladosFuerza de compactación o compresiónCaracterísticas de las cápsulas

III) Otros factores

Humedad durante la preparaciónCondiciones de almacenamientoEnvejecimiento


En la práctica clínica la absorción de un fármaco se expresa en función dedos parámetros, la concentración sérica máxima (Cmáx) y el tiempo en el quese alcanza dicha concentración (tmáx). Estos valores no expresan realmente lascaracterísticas de absorción de un fármaco, aunque sí su capacidad para al-canzar la circulación sistémica. En realidad, las concentraciones séricas y lostiempos a que éstas se alcanzan son el resultado del equilibrio dinámico esta-blecido entre los diferentes procesos cinéticos que regulan la disposición delfármaco en el organismo.

El concepto de biodisponibilidad, ampliamente utilizado en la actualidad,expresa la fracción de la dosis administrada que accede en forma inalterada ala circulación sistémica y la velocidad a que dicho acceso se produce. La bio-disponibilidad de un fármaco no depende sólo de la absorción sino tambiénde aquellos procesos que disminuyen su exposición sistémica, como el meta-bolismo presistémico, al que se denomina, genéricamente, efecto del “primerpaso”. La tabla 4 recoge los valores de biodisponibilidad por vía oral estable-cidos para algunos medicamentos en la población adulta.

Tabla 4Biodisponibilidad oral de medicamentos

Fármaco Biodisponibilidad (%) Fármaco Biodisponibilidad (%)

Amoxicilina 93±10 Imipramina 40±12Ampicilina 62±17 Labetalol 18±5Captopril 65±10 Levofloxacino 95±2Cimetidina 62±6 Litio 100Clonidina 93±8 Nifedipino 50±13Digoxina 70±13 Ranitidina 52±11Diltiazem 44±10 Ribavirina 45±5Furosemida 61±17 Sotalol 95±4Gentamicina — Vancomicina —

La distribución es el proceso mediante el cual el fármaco se incorpora des-de la circulación sanguínea a los diferentes órganos y tejidos corporales. Losprocesos de distribución son, en consecuencia, procesos cinéticos en los quese realiza una transferencia, en general reversible, del fármaco entre distintoscompartimientos corporales. Este proceso tiene especial importancia en fár-macos que ejercen su acción en localizaciones específicas como citotóxicos,antimicrobianos y psicofármacos.

La distribución tisular depende de características del fármaco, del régimende dosificación y de la situación fisiopatológica del paciente. Las propiedadesfisicoquímicas (peso molecular, coeficiente de distribución, pKa) y las propie-dades farmacocinéticas (volumen de distribución, grado de fijación a proteí-


nas plasmáticas, velocidad de eliminación) condicionan el acceso a diferentesórganos y tejidos corporales y pueden llegar a comprometer el éxito de un tra-tamiento en procesos de localización extravascular. Así, las características desolubilidad de los antibióticos β-lactámicos y su peso molecular facilitan supenetración en las diferentes estructuras tisulares como, por ejemplo, el lí-quido cefalorraquídeo. Sin embargo, la vancomicina, con un peso molecularde 3.500 daltons, difunde con dificultad al SNC, alcanzando concentracionesinsignificantes en el LCR en ausencia de inflamación meníngea.

El volumen aparente de distribución constituye un parámetro utilizado pa-ra poder expresar las características de distribución de un fármaco. Es un pa-rámetro que debe ser tenido en cuenta a la hora de interpretar las concentra-ciones de fármaco en el organismo en relación con la dosis administrada,puesto que se trata del factor que relaciona la cantidad de fármaco en el or-ganismo (Qt) con la concentración (Ct) determinada a un tiempo dado (t).

QtVd = — —

Ct

Se trata pues de un parámetro sin un verdadero significado fisiológico entérminos de espacio real, es decir no se refiere necesariamente a ningún com-partimento identificable del cuerpo. Es simplemente el tamaño de un com-partimento hipotético necesario para contener la cantidad de fármaco exis-tente en el organismo si todo él presentase la misma concentración que se en-cuentra en plasma.

Los valores de volumen aparente de distribución de los fármacos oscilanentre 0,14-0,20 l/kg (cefazolina, ketoprofeno, furosemida, ácido valproico) y1,5 l/kg (diazepam, oxitetraciclina). La anfotericina B y digoxina, con un vo-lumen de distribución superior de 3 l/kg, constituye un buen ejemplo de acu-mulación extravascular. La figura 2 recoge los valores de volumen aparentede distribución de algunos medicamentos.

El principal factor que puede afectar al Vd es el grado de fijación a las pro-teínas plasmáticas y tisulares. Por ejemplo una disminución en la unión a lasproteínas tisulares originará una disminución del Vd por aumento de la con-centración plasmática; por el contrario una disminución en la unión a las pro-teínas plasmáticas tenderá a incrementar el Vd, como consecuencia de un au-mento de la fracción libre de fármaco que es la fracción capaz de distribuirsey eliminarse.

Los fármacos se unen en diferentes grados a las proteínas plasmáticas enun proceso inmediato y de naturaleza reversible. Sólo la fracción no unida aproteínas presenta actividad farmacológica.


La fracción de fármaco que permanece libre en el plasma tiene capacidadpara difundir a los espacios extravasculares. Así, se ha demostrado una bue-na correlación entre el grado de unión a proteínas plasmáticas y la capacidadde penetración tisular de diferentes antibióticos.

El grado de fijación de los fármacos a las proteínas plasmáticas es variable,pudiendo establecerse tres grupos:

1. Porcentaje bajo (0-50%): amoxicilina, gentamicina, litio, vancomicina.2. Porcentaje medio (50-80%): cefoxitina, vincristina.3. Porcentaje alto (80-100%): cloxacilina, imipramina, nortriptilina cefazo-

lina.

Las posibles modificaciones en el grado de fijación a las proteínas plasmá-ticas (insuficiencia renal, interacciones, etc.) pueden tener significación clíni-ca cuando el porcentaje supera el 80%.

El paso de los fármacos desde la circulación a órganos y tejidos se produ-ce por procesos a favor de gradiente. Los fármacos con una semi-vida de eli-minación corta ven limitada su capacidad de acceso a los compartimientosextravasculares, por lo que no alcanzan concentraciones hísticas elevadas con


Plasma

Clorpropamida

Cefazolina

Furosemida

Acido valproico

Agua extracelular

Ampicilina

Agua intracelular

Metotrexato

Agua corporal

Fenitoína

Litio

Cimetidina

Diazepan

Digoxina

Imiprimina

Cloroquina

0 20 40 60 80 100 120 240 1.600 13.000

Volumen de distribución (litros)

Figura 2Volumen de distribución de algunos fármacos

los regímenes posológicos convencionales. Por el contrario, los fármacos convalores de semi-vida de eliminación elevados pueden alcanzar concentracio-nes altas y persistentes en órganos y tejidos accesibles.

La eliminación engloba los procesos que contribuyen a la desaparición delfármaco del organismo, es decir, la biotransformación y la excreción. Algunosfármacos experimentan una importante inactivación, como ocurre con el fe-nobarbital, mientras que otros se transforman en metabolitos activos, comosucede con la cefotaxima y midazolam. La tabla 5 recoge los tipos de meta-bolitos activos de los psicofármacos. Por el contrario, el litio, los aminoglucó-sidos y la vancomicina se eliminan prácticamente inalterados a través del ri-ñón, siendo ésta su única vía de eliminación. Las reacciones metabólicas seconsideran de Fase I cuando se producen cambios en la molécula que supo-nen frecuentemente alteraciones en el estado de oxidación (ej. oxidación mi-crosomal, oxidación de alcoholes, etc.). Las denominadas reacciones de FaseII se producen por conjugación con metabolitos metabolitos exógenos comoel ácido glucurónico.

Tabla 5Tipos de metabolitos de psicofármacos

I. Metabolitos activos procedentes de fármacos pre c u r s o res inactivos (Dopa, Clorazepato)

II. Metabolitos activos que contribuyen a la duración del efecto del fármaco precursor(Norfluoxetina)

III. Metabolitos activos con diferente mecanismo de acción que el fármaco precursor (Des-metilclomipramina/Clomipramina)

IV. Metabolitos activos con mecanismos de acción antagónico al fármaco precursor (Clo-rofenil-piperazina/Trazodona)

Los procesos de eliminación de un fármaco pueden expresarse mediante elaclaramiento (Cl), relación existente entre la velocidad de eliminación (Ke) yla concentración en plasma (C), (Cl = Ke/C). Esta relación permanece prácti-camente constante para cada fármaco y expresa el volumen de plasma que esdepurado del fármaco por unidad de tiempo. Cuando se considera el proce-so de eliminación global de un fármaco se hace referencia al aclaramientoplasmático (Clp), que es la suma de diferentes aclaramientos (renal, metabó-lico, biliar, etc.).

El aclaramiento es un parámetro cinético que evalúa los procesos de eli-minación, si bien no expresa el tiempo que tarda un fármaco en eliminarsedel organismo. Para ello se re c u r re a otro parámetro, derivado del anterior,denominado semi-vida de eliminación (t1 / 2), que expresa el tiempo necesa-rio para que la concentración plasmática de un fármaco se reduzca a la mi-


tad. La ecuación que relaciona ambos parámetros es la siguiente: t1 / 2 = 0,693Vd/Clp, donde Vd es el volumen aparente de distribución y Clp el aclara-miento plasmático.

La tabla 6 muestra los valores de semi-vida de eliminación de diversos me-dicamentos usuales en la práctica clínica.

Tabla 6Semivida de eliminación de algunos fármacos

FármacoSemivida (t1/2) Fármaco

Semivida (t1/2)horas horas

Aciclovir 2,4±0,7 Imipramina 1,5±0,1Alprazolam 12,0±2 Labetol 18,0±2,0Amikacina 2,3±0,4 Litio 22,5±8,3Ampicilina 1,3±0,2 Metoprolol 3,2±0,2Cimetidina 1,9±0,3 Nifedipino 1,8±0,4Clonidina 12,0±7,2 Paracetamol 2,0±0,4Diazepam 43,0±13,1 Prazosin 2,9±0,2Digoxina 39,0±13,0 Ribavirina 28,0±7,4Etambutol 3,1±0,4 Sotalol 12,0±3,1Furosemida 1,5±0,1 Sumatriptan 1,9±0,3

La insuficiencia renal es el factor responsable de las modificaciones másimportantes en la semi-vida de eliminación de los fármacos poco metaboliza-dos que se excretan fundamentalmente a través del riñón. En estos pacienteses necesaria una aceptación de la posología a fin de evitar su acumulación enel organismo, sobre todo en el caso de fármacos potencialmente tóxicos, co-mo los aminoglucósidos y la vancomicina. Habitualmente la posología seajusta en función de la creatinina sérica o el aclaramiento de creatinina.

3. Modelos farmacocinéticos

Para que la interpretación de las relaciones entre concentraciones y efectosea correcta es necesario proponer un modelo farmacocinético que simplifi-que el complejo sistema biológico que es el organismo y los procesos que elfármaco experimenta en él. Los modelos se conciben mediante términos ma-temáticos que son una forma concisa de expresar relaciones cuantitativas.

Para simular los procesos de absorción, distribución y eliminación se pue-den utilizar diferentes tipos de modelos matemáticos, a partir de los cuales sedesarrollan las ecuaciones que describen la evolución temporal de las con-centraciones plasmáticas de fármaco en el organismo.


El número de parámetros necesarios para describir un modelo dependeráde la complejidad de los procesos implicados y de la vía de administración ypuesto que los parámetros no se determinan experimentalmente sino a partirde pares de datos concentración (variable dependiente)-tiempo (variable in-dependiente), la limitación en el número de datos disponibles es una de lasmás importantes a la hora de estimar parámetros farmacocinéticos.

En cualquier caso los modelos farmacocinéticos son útiles para:

1. Predecir concentraciones plasmáticas, tisulares y urinarias con cual-quier régimen de dosificación.

2. Calcular el régimen de dosificación óptimo para cada paciente.3. Estimar la posible acumulación del fármaco o sus metabolitos.4. Correlacionar concentraciones de fármaco con efecto farmacológico o

toxicológico.5. Evaluar diferencias en la biodisponibilidad y bioequivalencia de las

formulaciones.6. Describir el efecto de los cambios fisiológicos o patológicos en la absor-

ción, distribución y eliminación de los fármaos.7. Explicar interacciones entre fármacos.

Sin embargo, como los modelos no dejan de ser simplificaciones y hacennumerosas asumciones, a la hora de describir los sistemas biológicos en tér-minos matemáticos es preciso actuar con cierta precaución hasta que esténperfectamente validados para un determinado fármaco.

En Farmacocinética se utilizan dos tipos de modelos fundamentalmente:

3.1. Modelos compartimentales

Los modelos compartimentales son modelos determinísticos, porque lasconcentraciones observadas determinan el tipo de modelo requerido paradescribir el perfil cinético del fármaco.

Estos modelos representan al organismo como una serie de compartimen-tos conectados reversiblemente unos con otros. El número de compartimen-tos necesarios para describir adecuadamente el comportamiento del fármacoen el organismo es el índice utilizado para categorizar estos modelos. Así, sehabla de modelos monocompartimentales, bicompartimentales o multicom-partimentales.

Un compartimiento no tiene porque ser una entidad anatómica o fisiológi-ca real, sino que está constituido por un tejido o grupo de tejidos con similarflujo sanguíneo o afinidad por el fármaco. Se asume que en cada comparti-


mento la absorción es instantánea y homogénea y que la concentración en unpunto del mismo es representativa del resto del compartimento.

Desde el punto de vista matemático se construyen utilizando ecuacionesd i f e renciales lineales. Conceptualmente, el fármaco tiene un comportamien-to dinámico y la velocidad de los procesos su cuantifica mediante constantesde velocidad de entrada y salida del compartimento como se muestra en lafigura 3.


1

Modelo 1. Monocompartimental abierto. Inyección IV

1

Modelo 2. Monocompartimental abierto. Absorción de primer orden

1 2

Modelo 3. Bicompartimental abierto. Inyección IV

1 2

Modelo 4. Bicompartimental abierto. Absorción de primer orden

Figura 3Modelos farmacocinéticos compartimentales

Ka Ke

K12

K21

Ka

K12

K21

Ke

Ke

3.2. Modelos fisiológicos

Los modelos fisiológicos son también conocidos como modelos de flujos omodelos de perfusión y están basados en el conocimiento de datos anatómi-cos y fisiológicos. La principal diferencia entre estos modelos y los modeloscompartimentales es que los modelos fisiológicos pueden ser aplicados a di-ferentes especies animales y, con algunos fármacos, la extrapolación de resul-tados al hombre es relativamente sencilla y fiable mientras que la extrapola-ción no es posible con los modelos compartimentales.

Estos modelos se construyen considerando el flujo sanguíneo en cada ór-gano o tejido y su volumen, excluyendo aquellos en los que los fármacos nopenetran. Así, órganos tales como el cerebro, los huesos y otras partes del sis-tema nervioso central son, generalmente, excluidos, ya que la mayoría de losfármacos apenas penetran en ellos. Para describir cada órgano separadamen-te con ecuaciones diferenciales se requerirían modelos muy complejos y congran dificultad matemática.

La importancia real de los modelos fisiológicos reside en su potencial apli-cación para predecir el comportamiento cinético de los fármacos en humanosa partir de datos obtenidos en la experimentación animal, sin embargo, suaplicabilidad en la práctica clínica está muy limitada, debido al tipo de infor-mación que requiere su utilización.

Existen otros tipos de modelos o sistemas con aplicación en farmacocinéti-ca como pueden ser los modelos estocásticos o sistemas modelo-indepen-dientes, pero su uso es más restringido.

4. Regímenes de dosificación

Un tratamiento con antimicrobianos se define por la dosis y el intervalo, es-tablecidos a partir de la relación farmacocinética-farmacodinamia. Las con-centraciones séricas oscilarán entre un valor máximo (Cmáx) y un valor mí-nimo (Cmín) que corresponde al tiempo inmediatamente anterior a la admi-nistración de una nueva dosis. El valor de Cmáx se producirá a un tiempo va-riable después de la administración, dependiendo de la vía de administraciónutilizada y de las características farmacocinéticas del antibiótico. En la figura4 se muestra la evolución de las concentraciones séricas de dos antibióticosdurante un régimen de dosis múltiples. Los valores de Cmáx y Cmín se in-crementan progresivamente en el transcurso del tratamiento hasta alcanzarun estado estacionario (Css

mín y Cssmáx) y se mantienen si no se modifican las

pautas de dosificación y no se producen cambios en los parámetros que defi-nen el perfil farmacocinético. El tiempo para alcanzar el estado estacionario



Figura 4Evolución de las concentraciones séricas (Cmáx, Cmín y Css) de dos fármacos (A: t1/2 > t ; B: t1/2

< t)

AD D D D D D D D

τ τ τ τ τ τ τ

Estado deequilibrio

Tiempo

Cmín 1

Cmín 2

Cmín 3

C0

Cmáx 2

Cmáx 3Cmáx 4 Css

máx

Cssmín

Css

BD D D D D D D D

τ τ τ τ τ τ τ

Estado de equilibrio

TiempoCmín 1 Cmín 2 Cmín 3

C0

Cmáx 2 Cmáx 3 Cmáx 4 Cssmáx

Cssmín

Css

equivale a 5 veces el valor de la semi-vida de eliminación para fármacos quese ajustan a una cinética lineal no dependiente de la dosis, situación que seproduce en la mayoría de los fármacos administrados a dosis terapéuticas. Laevolución de las concentraciones séricas está directamente relacionada con larelación entre la semi-vida de eliminación del fármaco (t1/2) y el intervalo dedosificación (τ). Si los, por ejemplo, aminoglucósidos (t1/2 = 2 h) se adminis-tran con las pautas convencionales (τ = 8 h) la relación t1/2 / τ es aproxima-damente 0,25. Por el contrario si la teicoplanina (t1/2 = 60 h) se administra aintervalos de 24 horas, la relación es próxima a 2,5, lo que provocará una acu-mulación progresiva hasta alcanzar la situación de equilibrio.

5. Optimización de la posología

La individualización de las dosis es una práctica habitual destinada a me-jorar la relación beneficio-riesgo en fármacos con estrecho margen terapéuti-co. La variabilidad en el perfil farmacocinético es, con frecuencia, la causaprincipal de modificaciones en la respuesta a un tratamiento farmacológicoque va desde la ineficacia a la toxicidad severa. Algunos parámetros farma-cocinéticos se relacionan mejor con la respuesta que con la dosis administra-da, lo que proporciona un índice indirecto, pero fiable, para mejorar la efica-cia y seguridad de los tratamientos.

La tabla 7 recoge los métodos utilizados para la optimización farmacociné-tica, incluyendo la información disponible y los procedimientos utilizados.

Actualmente se recurre a diferentes estrategias para optimizar la dosifica-ción que están basadas en la aplicación de principios farmacocinéticos. Losmétodos de dosificación “a priori” utilizan características conocidas del fár-maco, del paciente y de la enfermedad que influyen en los parámetros far-macocinéticos. Estos métodos se utilizan habitualmente para el ajuste de ladosis en pacientes con insuficiencia renal y, con mayores dificultades, en la in-suficiencia hepática. La farmacocinética de poblaciones es de gran utilidadante la posibilidad que ofrece de incluir diversas covariables que mejoran sig-nificativamente la capacidad de predicción.

Finalmente deben destacarse los métodos con sistema de ajuste “feed-back”, basados en la aplicación de la farmacocinética poblacional que tratade sistematizar la información sobre la farmacocinética de un fármaco eng rupos de pacientes y cuyos objetivos fundamentales podrían resumirse enlos siguientes:

– Determinar el valor medio de los parámetros farmacocinéticos en distin-tos grupos de población.


– Identificar y valorar las relaciones cuantitativas que existen entre los di-ferentes factores demográficos, fisiológicos y de tratamiento.

– Evaluar la variabilidad inter e intraindividual del comportamiento far-macocinético que existe entre los individuos que componen la población.

Tabla 7Métodos de optimización farmacocinética de antimicrobianos

I. METODOS “A PRIORI”

Información:Valores medios de parámetros farmacocinéticos y características somatométricas de lospacientes: peso, función renal, etc.

Procedimiento: • Cálculo de dosis en ecuaciones farmacocinéticas.

Métodos poblacionales:Información:

Relaciones establecidas en la población entre parámetros farmacocinéticos y característi-cas fisiopatológicas: edad, patología, comedicación, etc.

Procedimiento: • Nomogramas• Estimación de parámetros individuales en modelos poblacionales y cál-

culo de dosis.

II. METODOS ESTOCASTICOS

Información:Datos de concentración sérica del fármaco en el paciente

Procedimiento: • Estimación de parámetros individuales por regresión y cálculo de dosis.

Métodos bayesianos:Información:

Datos de concentración sérica en el paciente y parámetros farmacocinéticos poblacionales(valores medios y varianzas)

Procedimiento: • Estimación bayesiana de parámetros individuales y cálculo de dosis.

Para caracterizar el perfil cinético de un fármaco en una determinada po-blación es preciso definir y cuantificar tres tipos de parámetros poblacionales:los parámetros de efectos fijos, los parámetros de efectos aleatorios interindi-viduales y los parámetros de efectos aleatorios intraindividuales. Para conse-guir la correcta caracterización de estos parámetros cinéticos es precisa infor-mación referente a las concentraciones que alcanza el fármaco en los fluidosbiológicos así como definir a los pacientes según sus características demográ-ficas y su situación clínica.

Los estudios farmacocinéticos convencionales en pacientes, especialmenteen algunos subgrupos de población (pacientes críticos, niños, ancianos, etc.),presentan muchas dificultades. Ello ha dado lugar a una nueva metodología


propuesta inicialmente por Sheiner que utiliza modelos farmacoestadísticosque facilitan la obtención de parámetros farmacocinéticos poblacionales apartir de la información generada durante el cuidado rutinario de los pacien-tes o en el transcurso de los ensayos clínicos en fase III y IV. Un modelo far-macoestadístico está constituido por un modelo estructural y un modelo es-tadístico. El primero incluye un modelo farmacocinético que describe la evo-lución de las concentraciones séricas predichas en función de los parámetrosfarmacocinéticos individuales. El modelo estadístico se diseña con el objetode evaluar la magnitud de la variabilidad de los parámetros farmacocinéticosy de la variabilidad residual.

La caracterización de los parámetros farmacocinéticos de población tiene suaplicación más importante en el campo de la dosificación de medicamentos,tanto en el diseño del régimen inicial, “dosificación a priori”, como en la indi-vidualización de la posología mediante técnicas de estimación bayesiana.Cuando se establece un régimen inicial de dosificación interesa predecir lasconcentraciones séricas que se pueden alcanzar, así como la posibilidad de queéstas se sitúen fuera del intervalo terapéutico a fin de prever la necesidad y fre-cuencia de seguimiento del paciente. Habitualmente se utilizan los parámetro sde efectos fijos para establecer las pautas de dosificación iniciales; no obstan-te, de esta forma se predice únicamente la curva media de concentraciones, dela cual puede diferir significativamente la evolución de las concentraciones delfármaco en un determinado paciente. Sólo el conocimiento de los parámetro sde efectos aleatorios permite estimar en qué medida puede desviarse del va-lor medio la concentración sérica que realmente se va a alcanzar en cada pa-ciente. Se puede afirmar, por tanto, que los parámetros de efectos aleatorios in-terindividuales constituyen un indicador muy útil para la seguridad del fár-maco, mientras que los parámetros de efectos aleatorios residuales permitenestablecer límites de modificaciones mínimas en la dosificación y ayudan aidentificar erro res en la determinación de las concentraciones séricas.

En los últimos años se han desarrollado diferentes estrategias que facilitanla optimización de la posología a partir de la determinación de las concentra-ciones séricas de fármacos o de sus metabolitos. Las técnicas bayesianas handemostrado presentar la mejor capacidad predictiva y constituyen una apli-cación del teorema de Bayes a la estimación de los parámetros farmacocinéti-cos individuales. Las bases de la aproximación farmacocinética de Bayes fuepropuesta por Sheiner y el método fue implementado en un ordenador porPeck y cols. Actualmente los métodos bayesianos están incorporados en di-versos programas informáticos de farmacocinética clínica. En esencia, estemétodo combina la información de los parámetros farmacocinéticos de po-blación con los datos de las concentraciones séricas determinadas en el pa-


ciente para obtener las estimadas de los parámetros farmacocinéticos indivi-duales. Este proceso puede repetirse a medida que se dispone de más infor-mación hasta que las concentraciones séricas observadas y la respuesta clíni-ca se consideren aceptables. La correcta implementación de estas técnicas ba-yesianas requiere disponer de estimadas exactas y precisas de los tres tipos deparámetros de población que caracterizan el comportamiento cinético del fár-maco. Es importante considerar que las estimadas de estos parámetros debe-rán ser obtenidas a partir de datos procedentes de poblaciones específicas depacientes de características similares a las de la población sobre la que se apli-can las técnicas bayesianas. La farmacocinética de poblaciones proporcionaun instrumento esencial y con enormes perspectivas de futuro ya que permi-tirá considerar todas aquellas covariables que hayan demostrado influir sig-nificativamente en la cinética de disposición del fármaco. Con ello se deberíaconseguir un descenso de la variabilidad de las concentraciones predichas ypor tanto asegurase una optimización de la posología.

Estos métodos han sido aplicados en diferentes campos de la terapéutica yespecialmente en el tratamiento de las enfermedades infecciosas en pacientesde UCI, grandes quemados, pacientes hematológicos, neonatos, etc.

La aplicación de criterios farmacocinéticos en la planificación de los es-quemas posológicos y en el seguimiento del tratamiento mejora la calidad dela prescripción y reduce los costes sanitarios.

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http://www

CAPÍTULO 3

ESTUDIOS DE TOXICIDAD

ALVARO GALIANO

Director GeneralInstituto de Investigación y Desarrollo Químico-Biológico, S.A.

Los estudios de toxicidad constituyen hoy día una parte muy importantedentro del desarrollo de un nuevo fármaco (figura 1) y se extienden práctica-mente a lo largo de todo el mismo.

Figura 1Impacto del programa toxicológico en el desarrollo de un nuevo fármaco. Los primeros estudiostoxicológicos empiezan al mismo tiempo que la caracterización físico-química y la evaluaciónfarmacológica y se extienden hasta la fase II e incluso la fase III de estudios clínicos. La detecciónde una seria reacción biológica adversa (por ejemplo, la hepatotoxicidad o la embriotoxidad)puede hacer que se cancele el proyecto o que se vuelva a la fase inicial de diseño.

REGISTRO

FARMACOLOGIACLINICA

PRODUCTO FINAL

PEI

PRODUCTO INICIAL

GALENICA INICIAL

APLICACIONTERAPEUTICA

CARACTERIZACIONFISICO-QUIMICA

NUEVOFARMACO

DISEÑO PROGRAMAFA R M A C O L O G I A C L I N I C A

D I S E Ñ OP R O G R A M AFA R M A C O L O G I C O

P R O P I E D A D E SFA R M A C O L O G I C A S

E S T U D I O SDE TO X I C I D A D

CLINICA

El objetivo de los mismos es “evaluar el riesgo o peligro potencial que unagente químico o físico puede ocasionar sobre la salud humana cuando es ob-jeto de exposiciones agudas o crónicas”. Y no se limitan sólo a los fármacossino que la mayor parte de las sustancias químicas industriales (pesticidas,agroquímicos, cosméticos, plásticos, etc.) son objeto de estudios de toxicidadiguales o más complejos que los realizados con los nuevos fármacos.

Podría definirse la toxicidad como “el estudio cualitativo y cuantitativo delos efectos deletéreos ocasionados por agentes químicos o físicos sobre la es-tructura y función de los sistemas vivos y la aplicación de estos estudios pa-ra la evaluación de la seguridad y la prevención de daños al hombre y a lasformas de vida útiles” (Hayes, 1975)

El término cualitativo se refiere al tipo de órgano diana afectado, en com-paración con otras sustancias conocidas, mientras que el término cuantitativose refiere a la relación dosis-respuesta.

En este sentido, muchas veces es difícil separar efecto tóxico de efecto far-macológico. Ya en el siglo XVI, Paracelso afirmaba que “todas las sustanciasson tóxicas y ninguna sustancia es tóxica. Sólo la dosis determina la toxici-dad”. Cuando se representa gráficamente, la curva dosis respuesta para unefecto en particular (efecto hepatotóxico, nefrotóxico, mutagénico, embriotró-xico, etc.) presenta una forma sigmoidal, siendo de particular interés exami-nar (figura 2):


Figura 2Típicas curvas sigmoidales de dosis-respuesta de un efecto toxicológico. Para cada efecto puedehaber una curva distinta que pueden superponerse con las curvas dosis-respuesta farmacológica

DOSIS

• La forma de la curva dosis-respuesta• Las respuestas a dosis bajas del agente• La naturaleza de las respuestas a dosis altas• La pendiente de la parte recta de la curva (acentuada = alta toxicidad; re-

ducida = baja toxicidad)

Sin embargo, normalmente las cosas no son tan sencillas y para cada pará-metro examinado se obtiene una curva dosis respuesta de diferente configu-ración y, para complicar más las cosas, alguna puede ser superponible a lascurvas dosis-respuesta farmacológica.

Un ejemplo característico es el constituido por los anestésicos locales tipoamida. Estos compuestos actúan sobre el canal de sodio de las células ner-viosas, impidiendo la despolarización de la membrana y, por lo tanto, latransmisión del impulso nervioso. Sin embargo, este efecto no se produce só-lo en los nervios periféricos y, a dosis elevadas se observan, ataxia y paradacardíaca, efectos todos ellos derivados del bloqueo de los canales del sodio enel sistema nervioso central y en el marcapasos cardíaco. Si no se aprecia nin-gún otro órgano diana ¿puede hablarse de un efecto tóxico o habría que ha-blar mejor de un efecto farmacológico “sobredimensionado”?

En cualquier caso, los estudios de toxicidad están diseñados para obtenerla mayor información posible sobre los efectos adversos que pueden tener lu-gar bajo exposiciones normales o accidentales.

Cómo se llevan a cabo

Independientemente de las directrices de las agencias para proteger el serhumano, disponemos de dos vías para evaluar la posible toxicidad o efectosadversos de un fármaco. La primera de ellas se refiere al uso de animales deespecies adecuadas para determinar los efectos adversos en condiciones con-troladas. Las desventajas de estos estudios son dobles:

– A veces es difícil extrapolar de los animales al hombre (recuérdese el ca-so de la talidomida que no presenta efectos dismorfogénicos en la rata,aunque sí en el ratón, el conejo y el mono).

– Es difícil extrapolar resultados a partir de las altas dosis necesarias en losanimales para obtener algún efecto en comparación con las dosis muchomás bajas utilizadas en el hombre.

La segunda vía se refiere a estudios epidemiológicos retrospectivos, quetambién tienen desventajas, sobre todo porque el efecto adverso ha tenido

ESTUDIOS DE TOXICIDAD 51

que ocurrir como consecuencia de la exposición, porque tiene que ser signifi-cativo para poder ser detectado en un número limitado de individuos y por-que puede ser difícil establecer una clara relación de causalidad.

CONSIDERACIONES FUNDAMENTALES

Las pruebas

En general, para un fármaco a administrar de forma crónica y por vía oral(por ejemplo un antidiabético oral o un antihipertensivo) son preceptivas laspruebas siguientes:

– Toxicidad aguda (por dos vías de administración y al menos en dos es-pecies animales)

– Toxicidad subaguda (dos especies animales, vía de administración con-siderada en humanos, 2 a 4 semanas)

– Toxicidad subcrónica (dos especies animales, vía de administración con-siderada en humanos, 13 semanas, 1 semana de recuperación)

– Toxicocinética (una o dos especies, 2 a 4 semanas)– Toxicidad crónica (dos especies animales, vía de administración consi-

derada en humanos, entre 6 meses y 1 año, 4 semanas de recuperación)– Carcinogénesis (dos especies animales –rata y ratón–, vía de administra-

ción oral en el pienso, entre 18 meses y 2 años)– Teratogenia (dos especies animales –rata y conejo–, vía de administra-

ción considerada en humanos, administración del fármaco durante lagestación)

– Fertilidad (una especie animal -rata-, machos y hembras, administraciónantes y después del apareamiento)

– Toxicidad peri y post-natal – Mutagénesis: test de sistemas bacterianos con o sin activación micro s o m a l

Hay que añadir los estudios previos (“dose-response finding studies”) pa-ra determinar las dosis, en particular al inicio de los estudios de toxicidad su-baguda, cuando se añade el fármaco a la dieta, estudios de teratogenia y fer-tilidad y algunos de los tests mutagénicos.

Adicionalmente, según el tipo de fármaco, pueden ser necesarios algunostest adicionales como son:

– Toxicidad por inhalación (p. ejemplo para un fármaco a administrar víaaerosol)


– Irritación ocular– Irritación dermal– Irritación intravenosa, intraarterial o perivenosa– Fototoxicidad, etc.

Las vacunas, los productos derivados de biotecnología, los fármacos anti-cancerosos, los productos para la terapia génica, etc., requieren estudios toxi-cológicos independientes, especialmente diseñados para ellos

La mayor parte de las veces, estos estudios se realizan en Centros especia-lizados de Investigación por Contrato (CROs) como el CIDA (Barcelona), CI-FA (Pamplona), RCC (Suiza), Huntingdon-Life Sciences (Inglaterra), Inveresk(Escocia), TPS o BioDynamics (USA) entre otros muchos. En efecto, sólo lasgrandes multinacionales farmacéuticas realizan un número suficiente de es-tudios como para justificar las importantes inversiones, tanto humanas comomateriales y tecnológicas, necesarias para poder llevar a cabo los estudios to-xicológicos de acuerdo con la normativa de las agencias. La mayor parte de laIndustria realiza en sus instalaciones algunos de los tests más sencillos (toxi-cidad aguda, mutagénesis, etc) recurriendo a las CROs para los estudios máscomplejos.

La complejidad que entraña un estudio de toxicidad queda de manifiestosi se consideran los siguientes puntos:

1 . El estudio debe llevarse a cabo según las buenas prácticas de laboratorio (óG L P de “Good Laboratory Practices”), lo que quiere decir que deben estar im-plementados procedimientos normalizados de trabajo (PNT) para todas ycada una de las manipulaciones efectuadas. Debe existir un departamentode Garantía de Calidad que certifique que se cumplen todos los PNTs .

2. La participación multidisciplinaria de profesionales: se requieren veteri-narios, farmaceúticos, químicos analíticos, anatomopatólogos, etc.

3. La exigencia de unas condiciones ambientales muy especiales para ga-rantizar la no interferencia de factores ajenos a la sustancia ensayada.Los animales suelen estar libres de patógenos específicos y deben ser es-tabulados en recintos protegidos, en condiciones de temperatura y hu-medad controlados, y con aire filtrado a través de HELA. El alimento yel agua deben ser estériles y el personal que se ocupa de la limpieza ydel tratamiento de los animales debe ir provisto de trajes especiales pa-ra evitar la contaminación.

4. El elevado número de animales necesario para cada estudio, que au-menta proporcionalmente con la duración del mismo para garantizar unnúmero suficiente de supervivientes al final del mismo.


5. El tiempo requerido para la realización de las pruebas de laboratorio olas autopsias obliga a una producción “en cadena”.

6. Como veremos más adelante, es importante el disponer de una estadís-tica propia de cada centro sobre longevidad de animales y porcentaje desupervivientes en los ensayos de larga duración. Esto permite establecersí un estudio determinado muestra un comportamiento dudoso o, en ca-so contrario, validarlo.

Aunque no vamos a describir en detalle todos los estudios de toxicidad, sique indicaremos las características más importantes de los mismos.

Toxicidad aguda

La toxicidad aguda tiene por objeto determinar los efectos de una dosisúnica y muy elevada de una sustancia. Usualmente, el punto final del estudioes la muerte del animal y la toxicidad aguda se expresa por la dosis letal 50,que viene a representar más o menos la dosis de la sustancia que produce lamuerte en el 50% de los animales.

La observación de los animales se lleva a cabo después de la administra-ción de la sustancia y dura hasta 14 días, después de los cuales los animalesson sacrificados y autopsiados.

En general, el test se realiza con 5 grupos de 10 animales de cada sexo, aun-que existen algunos métodos abreviados que intentan reducir el número deanimales a sacrificar.

La determinación de la DL50 se suele llevar a cabo en rata y ratón por al me-nos dos vías de administración entre las cinco posibles (i.v., i.m, i.p, s.c. y oral).

En el perro y otros animales de tamaño parecido, el punto final del estudiono suele ser la muerte del animal, sino la determinación de la dosis que pro-duce unos severos efectos adversos.

Toxicidad subaguda

En estos tests, la administración del fármaco se lleva a cabo diariamentedurante periodos que oscilan entre 15 días y 4 semanas. Las principales Ad-ministraciones Sanitarias requieren, antes de autorizar la administración deuna dosis única de la sustancia al ser humano, que se hayan realizado estu-dios de toxicidad subaguda en dos especies animales, una de las cuales de-berá ser no roedora.

En ambas especies, se suelen utilizar entre 4 y 5 dosis de sustancia (vehí-culo, dosis baja, media - dosis alta o vehículo - dosis baja -dosis media baja -


dosis media alta - dosis alta). En la rata se requieren al menos 10 animales decada sexo para cada dosis y en el perro, al menos 4 animales de cada sexo.Muy frecuentemente, se añaden dos grupos satélite de animales (uno tratadocon vehículo y otro con la dosis más alta) que no son sacrificados al final delestudio, sino que se les deja una o dos semanas para recuperarse las posibleslesiones inducidas por el producto.

Durante el estudio se controlan diariamente un buen número de paráme-tros (aspecto, comportamiento, peso, consumo de agua y alimento, ECG, exa-men oftalmoscópico, etc) y al final los animales son sacrificados y autopsia-dos. Al inicio del estudio y antes de la autopsia, se toman muestras de sangrey orina para ser analizadas.

La autopsia consiste en el examen macroscópico de las vísceras y tejidos yen la toma de especímenes para su examen anatomopatológico.

Estudios de toxicidad subcrónica y crónica

Básicamente, estos estudios tienen características similares a los anterioresen cuanto al número de animales, número de dosis, observaciones, etc.

Los estudios de toxicidad subcrónica suelen durar 3 meses, mientras que losde toxicidad crónica suelen durar 6 meses o un año, según el uso terapeúticoque vaya a tener la sustancia. Si, por ejemplo, la sustancia es un antihiperten-sivo o antidiabético oral, cuya administración en el hombre se prevé dureaños, la toxicidad crónica durará un año. En el caso de un antibiótico, usadoen el hombre durante periodos de 8-10 días, bastará con estudios de 6 meses.

Es importante decidir la forma de administrar la sustancia a los animalesdurante estos períodos tan largos. Si la administración con una sonda gástri-ca no suele ocasionar problemas en tratamientos cortos, el estrés o la posibi-lidad de accidentes con el sondaje deben ser considerados frente a la mayorimprecisión y otros problemas que conlleva el administrar el fármaco mez-clado con el alimento (rechazo del alimento, dilución de la dosis en el tiempo,absorción diferente, etc.).

Las Administraciones exigen al menos dos especies animales, una de las cua-les deberá ser no-roedor para los estudios de toxicidad subcrónica y crónica.

Estudios de carcinogénesis

Tienen por objeto determinar si la exposición prolongada a la sustancia tie-ne un efecto promotor de tumores por afectar factores de crecimiento o acti-var oncogenes. Las Administraciones exigen que estos tests de realicen en dos


especies animales, generalmente ratas y ratones con una duración que oscilaentre 18 meses (para el ratón) y 24 meses. Como en estos estudios, la cinéticade la absorción del producto es menos importante, éste se suele dar mezcla-do en la dieta.

Estudios de toxicocinética

Tienen por objeto determinar si la cinética del producto se modifica bienpor la dosis, bien la exposición repetida (por ejemplo puede haber una in-ducción de enzimas hepáticos que acelere la biotransformación, o por el con-trario, puede producirse una saturación hepática que incremente los nivelesplasmáticos de forma anormal. Estos estudios se suelen realizar en conjun-ción con los estudios de toxicidad subaguda y consisten en determinar losperfiles farmacocinéticos de la sustancia en sangre después de diferentes do-sis el primer día de tratamiento y al final del estudio. La comparación de lascurvas de niveles plasmáticos y de las áreas bajo la curva, permite obtener in-teresantes conclusiones sobre el metabolismo del producto en función de ladosis y del tiempo de tratamiento.

Mutagénesis

Existe un gran número de test desarrollados para determinar el potencial mu-tagénico de una sustancia. Sin embargo, las Administraciones exigen un “panelmutagénico” consistente en tres ensayos “in vitro” y un ensayo “in vivo”

En los ensayos “in vitro” se utilizan células bacterianas (Salmonella typhi -morium ) o de mamífero (CHO o linfocitos humanos) que se incuban con con-centraciones crecientes del producto a ensayar en presencia o ausencia de lallamada fracción S-9 (esta fracción consiste en una suspensión de microsomashepáticos de rata que se añade para favorecer la posibilidad de que un pro-ducto, que no sea en principio mutagénico, experimente una metabolizacióna un producto que sí lo sea).

En los ensayos “in vivo” se observan posibles defectos durante la hemato-poyesis en el ratón (test del micronúcleo).

Estudios sobre la reproducción

Se ha diseñado una batería de ensayos sobre los diferentes “segmentos”del ciclo reproductivo (figura 3).


Segmento I o Estudios de Fertilidad: Se suelen realizar en la rata y el tra-tamiento con el producto se extiende desde los 60 días antes del apareamien-to en el macho y los 15 días antes del apareamiento en la hembras, hasta eldestete de la prole.

En los estudios de teratogenia (segmento II) la administración de la sus-tancia tiene lugar desde los días 8 a a 21 del embarazo, es decir desde el mo-mento de la implantación del óvulo hasta el parto. Usualmente, se llevan a ca-bo estos estudios en ratas y conejos.

Finalmente, los estudios de toxicidad peri- y post-natal tienen por objetodeterminar posibles efectos sobre el desarrollo de los embriones, el parto y la


Figura 3Definición de los segmentos I a III de los estudios sobre la reproducción.

Hembras

Preembarazo

Concepción

Preimplantación

Implantación

Organogénesis

Período fetal

Parto

Período neonatal

Destete

Machos 60 días

SEGMENTO I SEGMENTO III

SEGMENTO II

15 días

Hembras

Preimplantación

Postimplantación

lactancia. (segmento III). En algunos casos determinados, los estudios de to-xicidad peri- y post-natal se extienden a varias generaciones, es decir, lashembras F0 procedentes de un primer estudio, una vez en edad de procrearson tratadas desde el día 8 de la gestación hasta el destete, observándose losefectos posibles sobre la generación F1.

Algunos estudios muy especiales (para el caso de productos hormonales ysimilares) se han desarrollado para determinar efectos específicos sobre la ga-metogénesis, pre-implantación e implantación.

Todos los datos relativos a estos estudios (cuadernos de laboratorio, dis-kettes de ordenador, registros de aparatos, etc.) así como las muestras de teji-dos en formol y las preparaciones microscópicas, deben conservarse un míni-mo de 10 años

El fármaco

Antes de iniciar los estudios de toxicidad, el toxicólogo debe tener un am-plio conocimiento de las propiedades físico-químicas del compuesto

– Solubilidad: muchos compuestos son tan insolubles que no pueden al-canzarse concentraciones tóxicas si se administran i.v., i.p., s.c., o en sus-pensión acuosa. En estos casos hay que preparar emulsiones o disolu-ciones en agentes orgánicos inertes que pueden limitar su administra-ción a la vía oral o intraperitoneal.

– La estabilidad química del fármaco en disolución o suspensión debe serconocida ya que productos de degradación pueden interferir con los en-sayos o ser confundidos con los metabolitos.

– Deben conocerse métodos analíticos específicos y sensibles del produc-to y de sus productos de metabolización en fluidos y tejidos orgánicos.

El vehículo

Una limitada solubilidad del fármaco puede obligar a considerar emulsio-nes o soluciones en aceites vegetales para conseguir administrar dosis capa-ces de mostrar efectos tóxicos. Sin embargo, el empleo de estos solventes creadiversos problemas como son:

– Una mayor absorción del agente en el tracto digestivo, con una mayortoxicidad sobre los órganos diana.


– Una retención del agente en el vehículo que permanece en el tracto di-gestivo.

– La farmacocinética de un agente poco soluble puede cambiar de formadramática según el disolvente utilizado (polisorbatos, aceites vegetales,alcohol, etc.).

– La absorción transdérmica de algunos fármacos (y por tanto su toxicidado efectos adversos) depende en gran medida de la formulación emplea-da y del uso o no de sustancias que favorecen la absorción transcutánea.

– Puede haber interacciones metabólicas entre el vehículo y la sustancia.Por ejemplo, cuando se administró DDT en aceite de maíz, se observaro ngrandes inclusiones de lípidos en los hepatocitos de los animales, lo ques u g i e re una dificultad en la asimilación de este aceite. En cambio, la ad-ministración en aceite de cacahuete no provocó estas inclusiones aunquelas concentraciones tisulares del insecticida fue similar en ambos casos.

La vía de administración

La vía de administración será la vía anticipada para el ser humano. Porejemplo, si se anticipa que la vía oral será la empleada en el hombre, todos losestudios se llevarán a cabo por esta vía, si bien los estudios de toxicidad agu-da se podrán llevar también a cabo por vía parenteral (intravenosa, intraperi-toneal, subcutánea, etc).

Cuando el fármaco se puede administrar en el hombre por varías vías (porejemplo, un agonista beta como el salbutamol que se puede administrar i.v.,oral o por inhalación), se deben hacer estudios por las tres vías de adminis-tración al menos de toxicidad subaguda (hasta 4 semanas).

Estudios de más de 4 semanas por vías que no sean la oral son poco prác-ticos por la dificultad que entraña el tratamiento diario, el estrés al que sonsometidos los animales y la probabilidad de que se produzca algún acciden-te que ocasione la muerte de algún animal. Si fuera imprescindible una ad-ministración parenteral, se deberán implantar de forma crónica, catéteresadecuados que eviten posibles y repetidos traumas.

En los estudios a largo plazo (toxicidad crónica y carcinogénesis) el fárma-co se administra de la forma menos traumática posible (en una cápsula de ge-latina en el perro, o mezclado con el alimento en la rata y el ratón)

En algunos casos, la forma de la administración puede ser muy importante:Por ejemplo, en el estudio de toxicidad subaguda del producto IQB-9302,

un anestésico local similar a la bupivacaína, se observó una diferencia muynotable en los efectos adversos si la inyección i.v. se practicaba en un bolo en30 segundos o lentamente mediante una infusión i.v. en 5 minutos.


De igual forma, hay que tener en cuenta que no es lo mismo una dosis oraladministrada por intubación que la misma dosis (en mg/kg de animal) ad-ministrada en el pienso.

Las dosis

La elección de las dosis es de gran importancia para poder finalizar con éxi-to un estudio de toxicidad. Normalmente, antes de iniciar un nuevo estudio,se lleva a cabo un estudio preliminar (el llamado estudio de búsqueda del in-tervalo de la dosis - “Dose-range finding study”) que se hace en un número li-mitado de animales (por ejemplo, un perro de cada sexo o 10 ratas de cada se-xo) para determinar las dosis. Este estudio preliminar debe tener una duraciónsuficientemente larga como para que se alcance una situación estable.

Las regulaciones exigen que se establezca la dosis sin efectos tóxicos de-tectables (NOAEL), (figura 4) la menor dosis en la que aparecen efectos ad-versos relacionados con la administración del fármaco (LOAEL) y una dosistóxica que ocasione efectos graves pero sin producir más que una reducidamortalidad de los animales (debe haber un número de animales supervivien-tes lo suficientemente amplio como para que los exámenes anatomopatológi-cos y bioquímicos revelen diferencias significativas en relación con los ani-males de control).


Figura 4Relación dosis-efecto y desarrollo de los índices basados en la detección de efectos adversos ob-servables

DOSIS (mg/kg)

No efectoadverso

observable(NAOEL)

Efectos adversosfrancos (FEL)

Mínimo efectoa d v e r s o

o b s e r v a b l e( L O A E L )

No efectoo b s e r v a b l e

( N O E L )

En general, se utilizan entre 4 y 5 dosificaciones distribuidas de la siguien-te forma:

– Grupo de control (tratado con el vehículo)– Grupo de dosis bajas (no deben observarse efectos adversos significati-

vos durante el estudio y en la autopsia no deben encontrarse alteracio-nes sanguíneas, bioquímicas o anatomopatológicas de interés

– Grupo de dosis media baja– Grupo de dosis media alta. En ambos casos deben aparecer efectos ad-

versos o cambios en los parámetros clínicos durante el tratamiento, ycambios significativos en alguno de los parámetros examinados en lasautopsias

– Grupos de dosis alta. Los cambios clínicos o efectos secundarios obser-vados durante el tratamiento deben ser importantes. Puede producirsealguna muerte, pero el número de supervivientes debe permitir compa-raciones estadísticas

En todos los estudios con dosis repetidas (toxicidad subaguda, subcrónicay crónica) se añaden grupos satélites (normalmente a los grupos control y dedosis más altas) para determinar la reversibilidad de los efectos tóxicos. Al fi-nal de cada estudio (4 semanas si se trata de una toxicidad subaguda, 3 me-ses si se trata de una subcrónica, etc), se discontinúa el tratamiento y se dejanlos animales en observación entre 1 semana y 2 o 3 meses. Después de lo cuallos animales se sacrifican y se examinan los órganos diana para determinar sise ha producido la regresión de las lesiones en los órganos diana

El número de animales

El número de animales es importante, en particular al diseñar los estudiosa largo plazo y las dosis. Las regulaciones exigen que al final del período detratamiento (que puede ser de hasta 2 años en los estudios de carc i n o g é n e-sis) quede un número de animales supervivientes lo suficientemente ampliocomo para poder hacer comparaciones entre grupos y establecer difere n c i a sque sean estadísticamente significativas. Hay que tener en cuenta que puedeh a b e r :

– una mortalidad inducida por el fármaco, sobre todo a las dosis más altas– una mortalidad espontánea (por ejemplo, algunas cepas de ratón tienen

una esperanza de vida que ronda los 2 años, de modo que en un estudio


de esta duración un número significativo de animales puede morir en to-dos los grupos)

– una mortalidad accidental (p. ejemplo, por una mala intubación si la ad-ministración es oral)

Por esta razón, los estudios de carcinogénesis se suelen emplear grupos de50 machos + 50 hembras/por grupo como mínimo.

Si sobreviven todos los animales, al final del estudio hay que llevar a cabo unmínimo de 400 autopsias y, si se realizaran estudios hematológicos (15 a 20 pa-r á m e t ros), bioquímicos (20 parámetros), urinarios (10-12 parámetros) y anato-mopatológicos completos (unos 40 tejidos), habría que hablar de la evaluaciónde más de 36.000 datos. Para aliviar esta masa de datos, en particular en los quese re f i e re a la anatomía patológica que supone procesar los diferentes tejidos yó rganos (extraer el órgano, pesarlo, fijarlo en formol, incluirlo en parafina, pre-parar los cortes, teñirlos y examinarlos), se suelen examinar al completo los ani-males de control y los tratados con las dosis más altas. Una vez identificados losó rganos diana, se procesa estos mismos órganos en los animales tratados con lasdosis medias y bajas para determinar si se han producido también lesiones.

La especie animal

Las Agencias recomiendan que se utilicen las especies animales cuyo me-tabolismo sea más parecido al del ser humano.

En general, los estudios de toxicidad aguda se llevan a cabo en roedores(rata y ratón), la toxicidad subaguda, subcrónica y crónica en rata y perro (aveces el perro es sustituídos por el mono) y los estudios de carcinogénesis enrata y ratón.

Los estudios de fertilidad y toxicidad peri- y post-natal se suelen hacer enrata y la teratogenia en rata y conejo.

Los estudios de mutagénesis en hacen con sistemas celulares in vitro (bac-terias en el test de Ames, células de mamífero o de linfomas) o in vivo con enel ratón (test del micronúcleo).

La farmacocinética y biotransformación

La farmacocinética se define como el estudio cuali- y cuantitativo de la ab-sorción distribución, metabolismo y eliminación de un agente en un organis-mo intacto. Esta información es útil para:

1. predecir el inicio del efecto después de la absorción del fármaco


2. predecir la persistencia de dicho efecto3. conocer el destino de farmaco y/o de sus metabolitos en los diferentes

órganos4. conocer cómo se transforma el fármaco en el organismo5. determinar las vías de eliminación (renal, pulmonar, intestinal)

Antes de iniciar un estudio de toxicidad, es conveniente realizar algún es-tudio de farmacocinética en un pequeño número de animales con dosis bajasy moderadas para determinar:

– Si la vía de administración es aceptable (por intubación, con la dieta, porinyección, aplicación sobre la piel, etc). Si el fármaco no se absorbe porvía oral, es inútil hacer estudios de toxicidad por esta vía.

– El rango de dosis y qué concentraciones van a producir– La frecuencia de las dosis

La biotransformación es el mecanismo por el cual el organismo transformalas sustancias ingeridas para su eliminación. Esta biotransformación tiene porobjeto degradar la molécula para originar productos más pequeños y añadirrestos que favorezcan su solubilidad y por lo tanto su eliminación.

La degradación se hace por reacciones de oxidación, reducción e hidrólisis.La conjugación se hace por: glucuronación, sulfatación, acetilación, glici-

nación, glutationacion.

Aunque inicialmente no es necesario conocer el escenario completo de labiofransformación para decidir un estudio de toxicidad, si es conveniente te-ner una idea general de cual será, en particular para decidir cual puede ser elórgano implicado en la misma y qué enzimas pueden estar implicados. Segúnla naturaleza de éstos, puede producir una toxicidad “local” (por ejemplo he-patoxicidad) que puede aparecer solo a largo plazo y también un aumento dela actividad enzimática (inducción enzimática), generalmente en el citocromoP-450 microsomal hepático, que puede reducir los niveles plasmáticos y portanto la toxicidad, o una saturación enzimática, que por el contrario, aumen-te la toxicidad a partir de una ciertas dosis.

Estudios alternativos

En 1997 el Comité para los productos medicinales (CPMP) definió la reglade las 3R como objeto para reducir el número de animales sacrificados anual-mente en los estudios de toxicidad:


Reducción

• evitar duplicaciones de estudios• evitar estudios que han mostrado ser irrelevantes para el hombre por ex-

trapolación• desarrollando estudios complementarios in vitro y ex vivo• aumento la calidad de los tests• obteniendo más información en un menor número de animales

Refinado

• utilizando nuevas tecnologías y definiendo nuevos “objetivos” más hu-manos (por ejemplo, que la muerte no sea un “objetivo” en los estudiosde toxicidad aguda)

Reemplazado

• desarrollando métodos alternativos, como cultivos de células humanas.

De hecho, en algunos países de la UE, para los productos cosméticos estáprohibido el uso de animales de experimentación.

Algunas áreas en las que son posibles estos tests alternativos son:- Cultivos de células de varios tipos para determinar los niveles iniciales

de toxicidad- Cuando se observa un órgano diana, pueden hacerse estudios comple-

mentarios a los toxicidad crónica en cultivos celulares- En estudios de embrio/fetotoxicidad se han descrito estudios in vitro- En los estudios de mutagénesis es donde se ha alcanzado mayor difusión- En algunos ensayos determinados (pirógenos vs test de límulos)


Bibliografía

WEB-Site de la FDA: http://www.fda.gov/cder/guidance.htm

Documentos de la ICH

1. S1A : The need for Long-term Rodent Carcinogenicity Studies of Pharmaceuticals2. S1B: Testing for Carcinogenesis of Pharmaceuticals3. S1C: Dose selection for carcinogenicity Studies of Pharmaceuticals4. S2A: Specific Aspects of Regulatory Genotoxicity Tests for Pharmaceuticals5. S2B: Genotoxicity: A Standard Battery for Genotoxicity Testing of Pharmaceuticals6. S3A: Toxicokinetics: The assessment of Systemic Exposure in Toxicity studies7. S4A: Duration of Chronic Toxicity Testing in Animals (rodent and nonrodent Toxicity Testing8. S5A: Detection of Toxicity to Reproduction for Medicinal Products9. S5B: Detection of Toxicity to Reproduction for Medicinal Products (Addendum)

10. S6: Preclinical safety Evaluation of Biotechnology-derived Pharmaceuticals11. M1: NonClinical Safety Studies for the conduct of Human Clinical Trials for Pharmaceuticals12. ICH-S7: Safety Pharmacology Studies for Human Pharmaceuticals

Otros documentos del WEB-site de la FDA

1. Single-dose Acute Toxicity Testing for Pharmaceuticals2. Photosafety Testing

WEB-site de la EMEA: http://www.eudra.org/humandocs/humans/ich.htm

1. CPMP/SWP/1042/99: Note for the guidance on Repeated Dose Toxicity.2. CPMP/SWP/728/95: Replacement of animal studies by in vitro models

Donal J. Ecobichon, Ed. The Basis of Toxicity Testing. 2ª Edición- CRC Press, 1997. ISBN 0-8493-8554-7


http://www

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SECCIÓN II:

ESTUDIOS DE BIOEQUIVALENCIA. GENERICOS Y SUSTITUCIONDE MEDICAMENTOS

CAPÍTULO 4

ESTUDIOS DE BIOEQUIVALENCIA:ANALISIS Y ASPECTOS METODOLOGICOS

FRANCISCO ABAD SANTOS

ESTHER MARTÍNEZ SANCHO

MARÍA ANGELES GÁLVEZ MÚGICA

Servicio de Farmacología ClínicaHospital Universitario de la Princesa. MadridDepartamento de Farmacología y TerapéuticaFacultad de Medicina. UAM

Introducción

Los estudios de bioequivalencia pretenden demostrar que dos formulacionesdel mismo principio activo son terapéuticamente equivalentes y, por tanto, in-t e rcambiables. Constituyen la base para la autorización de la comerc i a l i z a c i ó nde los fármacos genéricos, que son formulaciones del mismo principio activocon un precio bastante inferior a los fármacos de marca, siendo ésta la principaljustificación de su existencia. Su precio es inferior porque la inversión económi-ca realizada por el laboratorio farmacéutico para su desarrollo y comerc i a l i z a-ción es menor que en el caso de los medicamentos innovadores, ya que no es ne-cesario demostrar la eficacia y la relación beneficio/riesgo del producto, ni des-cubrir las indicaciones para las que se va a utilizar ni la pauta más adecuada. Enla mayoría de los casos, basta con demostrar que las concentraciones plasmáti-cas alcanzadas son similares a las que se alcanzan con el producto original.

Se considera un producto innovador (o de marca) aquel que se ha autori-zado y comercializado en base a un dossier completo que incluye datos quí-micos, biológicos, farmacéuticos, farmacológicos, toxicológicos y clínicos,tanto de eficacia como de seguridad. Para los estudios de bioequivalencia, és-te debería ser el fármaco de referencia.

Debemos tener en cuenta que los estudios de bioequivalencia no se utilizansolamente para los fármacos genéricos, sino que también son utilizados enmuchas ocasiones por los laboratorios investigadores cuando se cambia laformulación. De hecho, el 59% de las formulaciones de los productos de mar-ca comercializadas son distintas de las formulaciones utilizadas en los princi-pales ensayos clínicos en fase II y III en los que se ha demostrado la eficacia y

seguridad del producto, y han demostrado su equivalencia terapéutica en ba-se a un estudio de bioequivalencia en voluntarios sanos (1).

Se entiende por biodisponibilidad la velocidad y la magnitud con la que uningrediente activo es absorbido desde un producto farmacológico y está dis-ponible en el lugar de acción, y se suele calcular midiendo las concentracio-nes del fármaco en sangre ya que no suele ser posible medirlas en el lugar deacción. Habitualmente, como medida de la cantidad de fármaco absorbido seutiliza el área bajo la curva concentración-tiempo (AUC, del inglés “area un-der the curve”), y como indicador de la velocidad de absorción se mide laconcentración máxima (Cmax) alcanzada en la curva concentración-tiempo yel tiempo al que se alcanza (Tmax) (ver figura 1).


Figura 1Curva concentración tiempo de un fármaco administrado por vía oral.

Dos presentaciones farmacéuticas que contienen el mismo principio activo,en la misma dosis, y en la misma formulación son equivalentes farmacéuti-cos, y serían bioequivalentes si producen el mismo efecto clínico terapéutico,pero esta equivalencia terapéutica es prácticamente imposible de demostrar.Por este motivo, en la mayoría de los casos se acepta que cuando dos medi-camentos son equivalentes en la velocidad y cantidad del fármaco activo que

20

Cmax

15

10

5

0Tmax0 12 24 36 48 60 72

Tiempo (horas)

AUCAUC extrapolada

se absorbe y llega al tejido o área donde se produce su efecto, los dos fárma-cos son terapéuticamente equivalentes y pueden usarse indistintamente. Esdecir, si se produce la “equivalencia farmacocinética” se asume que la mismaequivalencia existirá en el plano farmacodinámico y, lo que es más importan-te, en la eficacia terapéutica (2). Así, se entiende por bioequivalencia entre dosproductos cuando presentan una biodisponibilidad comparable en condicio-nes experimentales apropiadas. De acuerdo a la normativa actual, en la ma-yoría de los casos se considera que dos formulaciones son bioequivalentescuando la diferencia en la velocidad y la magnitud de la absorción entre ellases inferior al 20% (3, 4). Este valor se decidió en base a que no parece clínica-mente significativa una diferencia de un 20% en las concentraciones del fár-maco activo en sangre (1). La equivalencia farmacéutica no implica necesa-riamente bioequivalencia, ya que las diferencias en los excipientes o el proce-so de fabricación pueden alterar la velocidad de disolución y/o absorción.

En la práctica, la demostración de bioequivalencia es generalmente el mé-todo más adecuado para establecer equivalencia terapéutica entre dos pro-ductos farmacéuticos, suponiendo que contienen excipientes que se sabe queno alteran la eficacia ni la seguridad. Sin embargo, en algunos casos dos pro-ductos pueden no ser bioequivalentes y considerarse equivalentes terapéuti-cos si se ha comprobado que las diferencias en la tasa de absorción no tienenrelevancia terapéutica (5). Por ejemplo, un aumento de un 30% de la biodis-ponibilidad de una penicilina oral es muy poco probable que modifique sueficacia o su seguridad por lo que sería terapéuticamente equivalente (6).

Historia

En 1977 la agencia reguladora norteamericana FDA (Food and Drug Ad-ministration) estableció la determinación farmacocinética para bioequivalen-cia basada en la cantidad total de fármaco absorbida, medida como el AUC,y en la velocidad de absorción, medida como la Cmax. Hasta entonces los fár-macos genéricos habían sido comercializados sin este tipo de estudios y ha-bían surgido bastantes problemas de seguridad y eficacia, con genéricos dedigoxina, fenitoína, antidepresivos tricíclicos o antidiabéticos orales (6). Apartir de 1984 la FDA dejó de exigir datos de eficacia y seguridad en ensayosclínicos para la aprobación de productos genéricos, lo que propició la comer-cialización de gran número de los mismos (7).

Los parámetros para definir la bioequivalencia que se utilizan actualmen-te, y que se describen más adelante, se establecieron a principios de los años90 y se basan en que no exista una diferencia mayor de un 20% entre las dos

ESTUDIO DE BIOEQUIVALENCIA: ANÁLISIS Y ASPECTOS METODOLÓGICOS 71

formulaciones (3, 4). Algunos autores han sugerido que se debería considerarun intervalo más estrecho para fármacos de estrecho rango terapéutico, y unintervalo más amplio para fármacos con una alta variabilidad (8).

Recientemente, las autoridades reguladoras europeas (5) y americanas (9)han propuesto unos nuevos patrones para determinar la bioequivalencia, pe-ro todavía no han sido aprobados.

Diseño de un estudio de bioequivalencia clásico

Los estudios de bioequivalencia “clásicos” para comparar dos formulacio-nes tienen un diseño cruzado de dos secuencias y dos períodos (diseño cru-zado 2x2) (ver figura 2). Los sujetos se asignan al azar a recibir una de las dosposibles secuencias, la secuencia 1 en la que se administra la formulación testen el periodo 1 y la formulación de referencia en el periodo 2 (TR), o la se-cuencia 2 en la que el orden de administración se invierte (RT). Cada día deestudio se administra una dosis única de cada una de las formulaciones enayunas. Entre los dos periodos de administración existe un periodo de lava-do de una duración suficiente para permitir que se hayan eliminado del or-ganismo todo el fármaco y sus metabolitos antes de administrar la segundadosis. Habitualmente suele ser suficiente con esperar más de 5 vidas medias.


Figura 2Diseño de un estudio de bioequivalencia clásico, cruzado de 2 periodos y 2 secuencias.

Secuencia 1

Secuencia 2

Período 1

T

R

Período 2

R

T

Para la mayoría de los fármacos la variabilidad intrasujeto es menor que lavariabilidad entre sujetos, por lo que el diseño cruzado tiene la ventaja de quepermite tener un tamaño de muestra más pequeño, porque cada sujeto es supropio control y se puede eliminar la variabilidad interindividual (2).

En cuanto a la selección de los sujetos el objetivo es minimizar la variabili-dad para que podamos encontrar diferencias si existen. Por este motivo se eli-gen voluntarios sanos, que pueden ser de ambos sexos, de peso normal, deedad entre 18 y 55 años, no fumadores ni bebedores. El número de sujetos secalcula según el coeficiente de variación de los parámetros primarios AUC yCmax, que se puede obtener de estudios piloto, de ensayos clínicos previos ode datos publicados. Según la agencia europea EMEA el número de sujetosnunca debería ser inferior a 12 (5), pero otros autores recomiendan número smás altos, de 24 a 36 (1). El fabricante del fármaco test debe ser el más pre o c u-pado por incluir un adecuado tamaño de la muestra ya que éste es el principalfactor del que depende la probabilidad de concluir erróneamente que dos for-mulaciones no son bioequivalentes (10), aunque también es muy importanteque los perfiles de disolución in vitro de los dos productos sean iguales.

Todas las condiciones experimentales se deben estandarizar para reducir lavariabilidad. Es importante que la ingesta de líquidos y la dieta sean igualestodos los días del estudio. Habitualmente se suelen realizar los ensayos clíni-cos en ayunas de al menos 10 horas, y para asegurarlo en muchos casos se in-gresa a los voluntarios la noche previa a la administración de la medicación.Es importante también controlar el ejercicio, la postura y la ingesta de alcoholo productos que contengan xantinas porque pueden modificar el aclaramien-to de algunos fármacos.

Después de la administración de cada formulación se realizan extraccionessucesivas de muestras de sangre, a través de una vía heparinizada para re-ducir el número de pinchazos, con la precaución de descartar el primer mili-litro porque la sangre puede estar mezclada con suero heparinizado. Lostiempos de extracción deben ser adecuados para definir el perfil de la curvaconcentración-tiempo y estimar la Cmax y al menos el 80% del AUC global.Habitualmente se suelen extraer entre 12 y 18 muestras para cada formula-ción, que se deberían prolongar durante al menos 3 vidas medias. Una vez ex-traídas, las muestras se deben procesar adecuadamente. Si se quiere obtenersuero se extrae en un tubo sin anticoagulante y se deja coagular. Si se prefie-re plasma se puede utilizar distintos anticoagulantes (heparina, EDTA, citra-to). Después la muestra se centrifuga a temperatura ambiente o en frío, segúnindique el método analítico, y el suero o plasma se guarda en dos alícuotas endos congeladores distintos para evitar que se pierda la muestra si se estropeauno de ellos.


El método analítico debe estar perfectamente validado. Se suele medir laconcentración plasmática del fármaco administrado, pero a veces no es posi-ble porque sus concentraciones son muy bajas o porque la vida media es muycorta. En estos casos se mide la concentración de un producto que refleje labiodisponibilidad de la sustancia activa. También es esencial medir el meta-bolito activo cuando el compuesto administrado es un profármaco. Habitual-mente se suelen medir todas las muestras de un sujeto en el mismo día parareducir la variabilidad del método.

Parámetros de evaluación

Los parámetros farmacocinéticos se calculan a partir de la curva temporalde las concentraciones del fármaco activo medidas en las muestras que se ex-traen después de la administración de cada una de las formulaciones, me-diante un análisis independiente de modelo. Según las recomendaciones delas principales agencias reguladoras, los parámetros útiles en el estudio de labioequivalencia son los siguientes (4, 5):

– El área bajo la curva concentración-tiempo (AUC), calculada por el mé-todo trapezoidal, que se puede medir desde la administración del fár-maco hasta la última muestra con concentración medible (AUC0-t) o ex-tapolándola hasta que la concentración llegue a cero (AUC0-∞). Esta ex-trapolación se calcula como prolongación de la recta de la fase de elimi-nación (última concentración medida dividido por la constante de elimi-nación) y no debería ser superior al 20%.

– La concentración máxima (Cmax) y el tiempo en el que se alcanza(Tmax) obtenidas directamente de las concentraciones plasmáticas, aun-que presentan ciertas limitaciones como indicadores de la velocidad deabsorción (11). Algunos autores han propuesto reemplazar la Cmax porel parámetro Cmax/AUC como indicador de la velocidad de absorciónpara los estudios de dosis únicas.

– La vida media de eliminación es útil para comparar los perfiles cinéti-cos entre las formulaciones, comprobar la existencia de concord a n c i acon lo descrito en la literatura y valorar si el periodo de lavado ha sidosuficiente (2).

El AUC y la Cmax son los parámetros primarios para evaluar bioequiva-lencia, y la Tmax y la vida media los parámetros secundarios. Otro paráme-tro que también se determina, aunque no es exigido por las autoridades re-guladoras es el tiempo de residencia media (MRT).


Análisis estadístico

La principal preocupación de las autoridades sanitarias es el riesgo que su-pondría para el paciente la aceptación errónea de que un producto es bioe-quivalente cuando en realidad no lo es. Por este motivo solamente se debenutilizar procedimientos estadísticos en los que este riesgo no excede del 5%aceptable (11). El riesgo de que no podamos concluir que dos formulacionesson bioequivalentes cuando en realidad lo son es menos preocupante, por loque se suele considerar un 20%.

El análisis estadístico es un poco diferente de otros estudios, ya que en es-te caso la hipótesis nula es que las dos formulaciones son diferentes, de talforma que si asumimos un error alfa de 0,05 la probabilidad de que se con-cluya erróneamente que dos formulaciones son bioequivalentes es de sólo un5%. Con un poder de un 80% tendremos una probabilidad de un 20% de noser capaces de demostrar la bioequivalencia de dos formulaciones que real-mente sí lo son.

En una revisión reciente se explica detalladamente como se realiza el aná-lisis estadístico de un estudio de bioequivalencia habitual, cruzado con dossecuencias y dos periodos (2) y aquí simplemente vamos a hacer un resumende los conceptos principales. Cuando realizamos un estudio de bioequivalen-cia, las diferencias que encontramos entre las dos formulaciones se puedendeber a distintos factores:

– la secuencia en la que se administran las formulaciones (efecto secuencia),– el periodo de administración (efecto periodo),– la formulación de la que se trate (efecto formulación),– el efecto del fármaco administrado en el primer periodo sobre el fárma-

co administrado en el segundo periodo (efecto de arrastre o “carry-over”), y

– la variabilidad intraindividual.

Antes de realizar el análisis de la bioequivalencia es necesario comprobarque no existe efecto periodo, secuencia, de arrastre ni de formulación. El ha-llazgo de un efecto periodo nos sugiere que existe algún tipo de problema enla realización del estudio: diferencias en el manejo, análisis y almacenamien-to de las muestras biológicas, por lo que todas las muestras del mismo indi-viduo de los dos períodos deberían analizarse simultáneamente; diferenciasclimáticas, dietéticas o de actividad física, etc. La existencia de efecto de arras-tre nos indica un mal diseño del ensayo (periodo de lavado insuficiente) ysuele invalidar los resultados del estudio para extraer conclusiones sobre labioequivalencia (2).


Todo el análisis estadístico puede realizarse directamente con un análisisde varianza (ANOVA) usando un modelo lineal general (GLM) (2). Para quedos productos sean bioequivalentes se requiere que el intervalo de confianzadel 90% para la diferencia entre las medias de las dos formulaciones (AUC yCmax) no exceda de ±20%; para el cociente entre las medias debería estar en-tre 80 y 120%. Posteriormente se añadió una modificación porque los valoresde AUC y Cmax no suelen seguir una distribución normal, con lo que se re-comienda que se utilice la transformación logarítmica de estos parámetros.Otro motivo para aplicar la transformación logarítmica es que los modelos es-tadísticos más desarrollados no evalúan cocientes sino diferencias, y la trans-formación logarítmica nos permite expresar el cociente T/R como la diferen-cia lnT – lnR (2). Para otros parámetros como la Tmax, la vida media y el MRTno se recomienda la transformación logarítmica. Habitualmente se suelen uti-lizar logaritmos naturales, pero la FDA también permite la utilización de lo-garitmos en base 10 siempre que se utilice el mismo logaritmo en todo el es-tudio (4). Para mantener un intervalo de la misma amplitud por los dos ladosdespués de la transformación, los límites del intervalo de confianza del co-ciente de las medias para considerar una formulación como bioequivalente sesitúan en 80% a 125%.

Las autoridades reguladoras europeas aceptan un rango un poco más am-plio para la Cmax debido a la mayor variabilidad de este parámetro. En estecaso el rango sería de 70 a 130% o con transformación logarítmica de 70 a143%. Algunos recomiendan un rango más estrecho para los fármacos de es-trecho rango terapéutico, en este caso se podría aceptar de 90% a 111% parael AUC y de 80 a 125% para la Cmax (11).

Cuando no se puede asumir una distribución normal a pesar de la trans-formación logarítmica se debe utilizar una prueba no paramétrica, como eltest de Wilcoxon (11).

La evaluación estadística de la Tmax solo tiene sentido cuando la libera-ción rápida del principio activo se relaciona con un efecto clínico relevante oefectos adversos. Como la Tmax es una variable discontinua que depende delos puntos de extracción prefijados, no es adecuado realizar un análisis para-métrico como el ANOVA, sino que se suele calcular el intervalo de confianzapor métodos no paramétricos (12).

Algunos médicos consideran erróneamente que la biodisponibilidad me-dia (en lugar del intervalo de confianza) del producto nuevo debe estar entre80 y 125% del producto de referencia. Con esta mala interpretación, estos au-tores argumentan que puede existir una variación de hasta un 45% en la bio-disponibilidad media entre dos productos genéricos que se han comparadocon un fármaco de referencia por separado, considerando que uno esté en el


límite superior y otro en el inferior. No obstante, como lo que debemos teneren cuenta es el intervalo de confianza es muy difícil que existan diferenciastan grandes entre dos genéricos. De hecho, en un análisis de fármacos gené-ricos aprobados por la FDA realizado en 1987, la diferencia media con los pro-ductos de referencia era de 3,5%, con un rango de -14% a +19%, y el 80% delos genéricos se encontraban en un ±5% del fármaco innovador (13).

En la figura 3 se puede ver un ejemplo de un ensayo clínico de bioequiva-lencia realizado en nuestra Unidad de Ensayos Clínicos, en el que se puedecomprobar que las curvas concentración-tiempo de los dos preparados se su-perponen y se cumplen los criterios de bioequivalencia.


Figura 3Análisis de bioequivalencia de dos formulaciones de enalapril realizado en la Unidad de Ensa-yos Clínicos del Hospital Universitario de la Princesa.

Por otro lado, en algunas situaciones podría no ser necesaria la realizacióndel estudio de bioequivalencia en voluntarios sanos y sería suficiente con larealización de estudios de disolución in vitro, como las situaciones (tabla 1)

■ Formulación A ■ Formulación B

0 4 8 12 16 20 24Tiempo (horas)

Intervalos de• AUC 93,4%-104,4%

confianza del 90%• Cmax 82,5%-103,9%• Tmax 79,6%-113,3%

120

100

80

60

40

20

0

que ha propuesto la EMEA en un borrador hecho público a finales de 1998 (5).Además, cuando se van a preparar dos formulaciones similares con dosisproporcionales es suficiente con realizar un estudio de bioequivalencia parauna de las formulaciones, habitualmente para la dosis más alta, siempre quelos productos farmacéuticos sean fabricados por el mismo fabricante, en elmismo sitio, y se cumplan todas las condiciones siguientes:

– farmacocinética lineal en el rango terapéutico,– la composición cualitativa de las diferentes dosis es la misma,– la relación entre el principio activo y los excipientes es la misma, y– el perfil de disolución in vitro es similar para las distintas dosis.

Tabla 1Situaciones en las que se podría aceptar la bioequivalencia de una formulación con la realizaciónde solamente estudios in vitro (5).

1. Formulaciones orales de liberación inmediata que cumplen todo los requisitos si-guientes:– el principio activo no tiene un estrecho rango terapéutico y se sabe que no requiere

precauciones especiales en la exactitud de la dosificación,– tiene un metabolismo de primer paso menor del 70% y una farmacocinética lineal

en el rango terapéutico,– es muy soluble en agua,– es muy permeable en el intestino y la absorción es mayor del 80%,– se sabe que los excipientes utilizados no producen ninguna alteración de la farma-

cocinética.

2. Soluciones orales acuosas con la misma concentración que no contienen excipientesque puedan alterar la absorción.

3. Formulaciones parenterales para administración en solución intravenosa que con-tienen la misma concentración.

4. Formulaciones parenterales para administración intramuscular o subcutánea quetiene el mismo tipo de solución (acuosa u oleosa), la misma concentración y los mis-mos o similares excipientes.

Conclusiones

El diseño de la mayoría de los estudios de bioequivalencia entre dos espe-cialidades farmacéuticas con el mismo principio activo suele ser cruzado clá-sico de 2 secuencias y 2 periodos, y pretende analizar si los parámetros ciné-ticos medios calculados a partir de las concentraciones plasmáticas son lo su-ficientemente similares como para establecer equivalencia. Para muchos fár-macos esto puede ser suficiente, aunque en algunas situaciones se requiereuna evaluación más compleja, como se va a ver en el artículo siguiente.


Se acepta que dos formulaciones son bioequivalentes si las diferencias entreellas en el AUC y la Cmax son inferiores a un 20% (intervalo de confianza des-pués de la transformación logarítmica entre 80 y 125%). Debemos tener encuenta que, para la mayoría de los medicamentos, las diferencias que se en-cuentran entre lotes del mismo fármaco, entre distintos individuos tratados conel mismo fármaco o en el mismo individuo en dos situaciones distintas, son dela misma magnitud que la que puede existir entre un fármaco innovador y ungenérico que ha demostrado cumplir los criterios de bioequivalencia (6).

Resumen

Los estudios de bioequivalencia pretenden demostrar que dos formulacio-nes del mismo principio activo son terapéuticamente equivalentes y puedenusarse indistintamente, basándose en que producen concentraciones plasmá-ticas similares. Se realizan en voluntarios sanos con un diseño cruzado de dossecuencias y dos períodos (diseño cruzado 2x2). Los sujetos se asignan al azara recibir una de las dos posibles secuencias, la secuencia 1 en la que se admi-nistra la formulación test en el periodo 1 y la formulación de referencia en elperiodo 2 (TR), o la secuencia 2 en la que el orden de administración se in-vierte (RT). Cada día de estudio se administra una dosis única de cada una delas formulaciones en ayunas. Después de la administración de cada formula-ción se extraen varias muestras de sangre sucesivas, que nos sirven para me-dir las concentraciones plasmáticas y calcular la concentración máxima(Cmax), el tiempo en el que se alcanza (Tmax) y el área bajo la curva concen-tración-tiempo (AUC). Para que dos productos sean bioequivalentes se re-quiere que el intervalo de confianza del 90% para el cociente de las medias delas dos formulaciones (AUC y Cmax con transformación logarítmica) esté in-cluido entre 80% y 125%.


Bibliografía

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4. FDA (Food and Drugs Administration). Division of bioequivalence. Office of Generic Drugs.Statistical procedures for bioequivalence studies using a standard two-treatment crossover design.Guidance for Industry. Rockville; 1992.

5. EMEA (European Agency for the Evaluation of Medicinal Products). CPMP (Committee forPropietary Medicinal Products). Note for guidance on the investigation of bioavailability and bioe -quivalence (draft). December, 1998.

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9. FDA (Food and Drugs Administration). US Department of Health and Human Services. Cen-ter for Drug Evaluation and Research (CDER). BA and BE studies for orally administered drugproducts: general considerations. Guidance for Industry. Draft Guidance. Rockville; August 1999.

10. Metzler CM. Sample sizes for bioequivalence studies. Statics in Medicine 1991; 10: 969-970.11. Steinijans VW, Hauschke D, Jonkman JHG. Controversies in bioequivalence studies. Clinical

Pharmacokinetics 1992; 22: 247-253.12. Hauschke D, Steinijans VW, Diletti E. A distribution-free procedure for the statistical analysis of

bioequivalence studies. International Journal of Clinical Pharmacology, Therapy and Toxico-logy 1990; 28: 72-80.

13. Nightingale SL, Morrison JC. Generic drugs and the prescribing physician. Journal of the Ame-rican Medical Association 1987; 258: 1200-1204.


CAPÍTULO 5

LIMITACIONES DE LOS ESTUDIOS DE BIOEQUIVALENCIA:ASPECTOS PRACTICOS

JESÚS FRÍAS INIESTA

PEDRO GUERRA LÓPEZ

ARTURO SOTO MATOS-PITA

ANTONIO J. CARCAS SANSÚAN

Servicio de Farmacología ClínicaHospital Universitario La PazDepartamento de Farmacología y Te r a p é u t i c aFacultad de Medicina. Universidad Autónoma de Madrid

El objetivo general de los estudios de bioequivalencia es comparar dos for-mulaciones diferentes de un mismo fármaco para establecer su similitud. A u n-que pudiera pensarse que esta práctica se utiliza primordialmente para evaluarla bioequivalencia de medicamentos genéricos, la realidad es que es un pro c e-dimiento mucho más extendido, ya que este tipo de estudios son fre c u e n t e stanto en la fase de desarrollo de un fármaco como durante la etapa comerc i a lde un medicamento. Así, la mayoría de las presentaciones farmacéuticas que seponen a la venta son ligeramente distintas de las utilizadas durante las prime-ras fases de desarrollo clínico. Por ejemplo, los primeros ensayos se suelen ha-cer con presentaciones parenterales para después pasar a la vía oral, siendo ne-cesario demostrar que el medicamento finalmente disponible es básicamenteigual a las preparaciones utilizadas durante la etapa de investigación que handemostrado seguridad y eficacia. Durante la etapa de comercialización del me-dicamento también se hacen ocasionalmente cambios en la composición de losexcipientes o en el proceso de obtención o fabricación de materia prima quetambién suponen la obligación de establecer bioequivalencia con la pre s e n t a-ción disponible en el mercado a fin de demostrar la similitud entre ambas.

Los medicamentos genéricos son especialidades farmacéuticas compues-tas por principios activos de eficacia y seguridad bien conocida que man-tienen interés sanitario e industrial cuando se extingue los derechos de pro-tección de patente. Consecuentemente pueden ser fabricados y comerc i a l i-zados por otros laboratorios distintos de los que los desarro l l a ron original-mente, a un precio menor, siempre que se cumplan además otros re q u i s i t o slegales. Así que la utilidad práctica de las especialidades farmacéuticas ge-néricas descansa en la disponibilidad de unos medicamentos bien conoci-

dos después de muchos años en el mercado pero a un precio sensiblementei n f e r i o r.

Naturalmente ello solo es sanitariamente útil si se puede garantizar que lacalidad, eficacia y seguridad de estas especialidades genéricas es la mismaque la de cualquier otro medicamento disponible en el mercado. La calidadde los medicamentos genéricos está sujeta a la mismas normas y regulacionesde fabricación que las demás especialidades farmacéuticas, mientras que lagarantía de eficacia y seguridad deriva de un buen estudio de bioequivalen-cia. Se trata de demostrar que dos medicamentos distintos pero con la mismacomposición son tan parecidos entre sí que pueden utilizarse indistintamen-te con las mismas garantías de seguridad y eficacia. Esta capacidad de utili-zación indistinta es lo que confiere al medicamento genérico su intercambia-bilidad y la capacidad de sustitución cuando las leyes lo permitan.

Para la mayoría de los medicamentos la cantidad de fármaco presente enplasma es un buen indicador de la magnitud del efecto, a la vez que su pre-sencia en el tiempo se correlaciona bastante bien con la duración; por ello, laforma más habitual de demostrar bioequivalencia entre dos formulaciones escomparar la concentraciones plásmaticas de ambos productos para asumirque, si son iguales, sus efectos terapéuticos y tóxicos también serán iguales(Fig 1). La demostración de bioequivalencia entre dos formulaciones se reali-za habitualmente mediante un estudio en pacientes o voluntarios sanos quepermita definir la disposición y la cantidad absorbida de un fármaco “test” encomparación con un fármaco de “referencia”. Seguida de la demostraciónmediante técnicas estadísticas apropiadas de su “equivalencia”, dado que es-tadísticamente no es posible demostrar “igualdad”, lo que se prueba es quesus diferencias están dentro de unos márgenes preestablecidos por convenioque se juzgan como clínicamente irrelevantes, de manera que su eficacia y se-guridad serán esencialmente iguales. (Fig 2)

Cuando un medicamento que se va a comercializar como genérico, y quellamamos test, se demuestra bioequivalente en un estudio bien hecho con eloriginal, que llamamos referencia o comparador, lo que demostramos es quelos datos ya conocidos fruto del desarrollo y de los años de presencia en elmercado del medicamento original pueden ser atribuibles también al nuevomedicamento bioequivalente y por tanto que ambos productos son intercam-biables. Así pues la razón de ser de los estudios de bioequivalencia con me-dicamentos genéricos es la demostración de su similitud de acuerdo a unoslimites preestablecidos para que se pueda garantizar la intercambiabilidadentre distintos productos farmacéuticos.

Todo lo anterior justifica que en los países de mayor gasto farmacéutico sehayan establecido diversas normas que tratan de regular la forma en que es-


tos estudios de bioequivalencia deben de desarrollarse, en la idea de asegu-rar su fiabilidad y permitir la incorporación al mercado de especialidades ge-néricas de calidad, eficaces y seguras.

LIMITACIONES DE LOS ESTUDIOS DE BIOEQUIVALENCIA: ASPECTOS PRÁCTICOS 83

Figura 1El proceso farmacocinético y farmacodinámico

Figura 2Bioequivalencia

Medicamento(formulación)

Formulación Test

Velocidad de absorciónCantidad absorbida

Efecto Test

Efectoterapéutico

Biodisponibilidad:

cantidad y velocidad a la cual unasustancia se libera de una forma

farmacéutica a la circulación general

ADMEDisposición:CantidadVelocidad

0 4 8 12 16 20 24 28 32

Perfil concentración-tiempo

Tiempo (h)

1 4 01 2 01 0 0

8 06 04 02 0

0

0 4 8 12 16 20 24 28 32


Tiempo (h)

1 4 01 2 01 0 0

8 06 04 02 0

00 4 8 12 16 20 24 28 32


Tiempo (h)

1 4 01 2 01 0 0

8 06 04 02 00

Formulación Referencia

Velocidad de absorciónCantidad absorbida

Efecto Referencia

Limitaciones de los estudios de bioequivalencia

a) Limitaciones prácticas por la indefinición de las recomendaciones in-ternacionales sobre diseño y desarrollo de los estudios, análisis farma-cocinético y estadístico.

b) Dudas en la interpretación de los resultados.c) Limitaciones conceptuales en cuanto a la intercambiabilidad de los pre-

parados y en cuanto a la extrapolación de los datos a la población ge-neral.

d) Limitaciones del diseño cruzado clásico según las características delfármaco.

a) Limitaciones prácticas por la indefinición de las recomendacionesinternacionales sobre diseño y desarrollo de los estudios, análisisfarmacocinético y estadístico

Como se acaba de mencionar existe un cuerpo de literatura internacionalen forma de publicaciones científicas y de recomendaciones que nos señalancúal es el camino a seguir para desarrollar un estudio de bioequivalencia. Sinembargo, el legislador se limita a desarrollar en la norma las característicasgenerales del estudio, definiendo el tipo de diseño más recomendable (cruza-do), la forma de distribución de los tratamientos (asignación aleatoria parasecuencias), el tipo de parámetros farmacocinéticos a analizar (Area bajo lacurva y concentración máxima), la forma de analizar estadísticamente los re-sultados (análisis estadístico de los parámetros transformados logarítmica-mente AUC y Cmax basado en el cálculo de los intervalos de confianza al 90%de las medias de las proporciones Test/Referencia de los participantes) y laforma de evaluar posibles problemas estadísticos como el efecto secuencia oalgunos datos aberrantes. También nos señala que el número de participantesen el estudio no debe ser menor de 12, aunque recomienda calcularlo deacuerdo con la variabilidad de cada uno de los parámetros farmacocinéticosprimarios; nos sugiere un periodo de lavado suficiente para evitar efectos dearrastre, y nos recomienda establecer tiempos de muestreo adecuados paradeterminar suficientemente bien Cmax y al menos el 80% del AUC.

Ahora bien, a la hora de diseñar el ensayo, y no digamos a la hora de ana-lizar los resultados, los investigadores nos encontramos con muchos aspectosdel estudio sobre los que la norma no se ha pronunciado y que pueden serconflictivos en la interpretación de los resultados y no infrecuentemente daral traste con la validez del estudio. Así, las normas internacionales, en parti-


cular las recomendaciones de la FDA americana o de la Agencia Europea delMedicamento no señalan de manera muy determinante algunos aspectos deldiseño del estudio relevantes para su correcta realización. (Tabla 1):

Tabla 1Dudas en la aplicación de las recomendaciones internacionales

• La dosis a utilizar.• El diseño de dosis única o dosis múltiple.• El diseño paralelo o cruzado, repetido o no.• La formulación de referencia.• La duración del periodo de lavado.• El sexo de los participantes, raza, población de los estudios, edad, voluntarios sanos, pa-

cientes.• El número de muestras para hacer el perfil.• Sistemática de tratamiento de los datos farmacocinéticos.• Forma de estimación de la constante de eliminación.• Cálculo del área extrapolada.

Muchos medicamentos están autorizados para ser utilizados a diferentesdosis, siendo a veces difícil decidir con cual es mejor desarrollar el estudio. Aveces se elige la dosis más utilizada en el mercado en el ánimo de probar bio-equivalencia en la presentación que más pacientes usan. Otras veces se eligela dosis más alta, a fin de facilitar la medición en plasma del fármaco. De es-ta elección depende en buena medida el diseño de los puntos de muestreoque junto a la sensibilidad del método analítico condiciona en buena medidala interpretación de los resultados. Solo cuando no hay datos de linearidadentre dosis se hace necesario realizar un estudio de bioequivalencia para ca-da dosis.

Tampoco se establece con claridad como elegir el medicamento de referen-cia (salvo cuando existen recomendaciones específicas en la farmacopea). Lológico es elegir el original, pero ocasionalmente en un determinado mercadopuede haber copias o licencias que se vendan más y que en buena lógica se-rían las especialidades a sustituir, y por tanto con la que sería útil demostrarintercambiabilidad.

La variabilidad en los parámetros farmacocinéticos principales influye enbuena medida en el tamaño muestral necesario para mostrar bioequivalencia,y la utilización de dosis múltiples o de diseños repetidos puede disminuir lavariabilidad y por tanto permitir tamaños muestrales más limitados. Por elcontrario, exige después la utilización de parámetros farmacocinéticos y pro-cedimientos estadísticos diferentes a los recomendados.

En cuanto a las características de los participantes en los estudios de bioe-quivalencia, lo más razonable sería incluir una muestra representativa de la


población que luego va a ser la usuaria del medicamento, lo que incluiríagran variedad de sujetos y consecuentemente aumentaría la variabilidad delos parámetros cinéticos y el tamaño muestral, lo que no siempre ocurre en lapráctica en aras a disminuir variabilidad y coste de los estudios.

Ni el número de muestras ni la duración del periodo de lavado están de-finidos, y de ambos puede depender la validez de los resultados. El númerode extracciones es determinante de la calidad y fiabilidad de la interpretaciónfarmacocinética e influye también de forma relevante en las molestias a losparticipantes, la cantidad de sangre extraída y por tanto de algunos aspectosdel análisis de seguridad y de otras consideraciones éticas.

Tampoco hay en la regulación nada sobre la forma de desarrollar el análi-sis farmacocinético (salvo la sugerencia de aplicar un ajuste independiente demodelo), nada se señala sobre el cálculo de la constante de eliminación, que-dando a juicio de investigadores la forma de hacerlo y el número de puntosnecesario para calcularlo, aspectos muy sensibles a la hora de calcular el áreaextrapolada sobre la que sí se señala que debe ser pequeña y en todo caso in-ferior al 20%. En este aspecto la elección de los puntos para el cálculo de laconstante de eliminación es muy importante e influye de manera determi-nante en el cálculo de área bajo la curva, y por tanto en el análisis de bioe-quivalencia (Fig 3).

Por último, aunque las normas nos señalan en qué situaciones pueden ha-cerse estudios de bioequivalencia usando los parámetros farmacocinéticos delos metabolitos (cuando se trata de profármacos, las concentraciones plasmá-ticas sean muy bajas o la vida media muy corta y el metabolito refleje la bio-disponibilidad de la sustancia activa), no está claro qué hacer cuando existeactividad también en el fármaco administrado ni qué hacer cuando se midenambos. Tampoco hay referencias explícitas a la bioequivalencia de fármacoscon estereoisómeros.


Figura 3Cálculo del área extrapolada

A B140120100

806040200

0 4 8 12 16 20

Tiempo (h)

Perfil concentración/Tiempo

A U Ce x t= CL/λZ

14012010080604020

00 4 8 12 16 20

Tiempo (h)

Perfil concentración/Tiempo

A U Ce x t= CL/λZ

b) Dudas en la interpretación de los resultados

Las recomendaciones señalan que los dos parámetros farmacocinéticosprincipales y en los que se sustenta el análisis estadístico de bioequivalen-cia son el área bajo la curva como exponente de la cantidad de fármaco bio-disponible) y la concentración máxima que se alcanza (como exponente dela velocidad de disposición), dejando en un segundo lugar al tiempo paraa l c a n z a r l a .

Pues bien, con cierta frecuencia, y dependiendo de la bondad del diseño yde la sensibilidad del método analítico utilizado, se pueden encontrar dife-rencias entre el área bajo la curva hasta el último tiempo medido y el área ba-jo la curva total, la medida más la extrapolada. En ocasiones la cuestión es fá-cil de resolver, pero en otras y ante un estudio en concreto puede ser muchomás difícil decidir cúal utilizar, y existen medicamentos en los que el área re-al, truncada en el último punto detectable, es el mejor indicador de la dispo-sición del medicamento. En este sentido, las recomendaciones sólo nos seña-lan que el área bajo la curva extrapolada debe ser menor del 20% del total, sinespecificar qué hacer cuando se de esta circunstancia en algún participante.La inclusión de estos participantes puede ser tan conflictiva como su exclu-sión del análisis en los resultados.

En cuanto a la concentración máxima, utilizada como indicador de la velo-cidad de absorción, es bien conocido que no es un buen indicador de la velo-cidad de absorción, por lo que se ha planteado en múltiples ocasiones la uti-lización alternativa de otros parámetros como son las áreas parciales o la mis-ma Cmax pero ponderada con el área bajo la curva, “el parámetro p” ; sin quetampoco exista por el momento una respuesta clara a estos interrogantes.Tampoco hay respuesta reguladora a la propuesta de distintos autores paraconsiderar los intervalos de confianza para la Cmax de forma algo más flexi-ble cuando se trate de fármacos de liberación inmediata, por ejemplo de 70 a130, y se den ciertas circunstancias favorecedoras como que el intervalo estémuy centrado y que la variabilidad sea mayor de la esperada. En estos casosse plantearía admitir bioequivalencia si se han definido estas condiciones demanera previa en el protocolo.

El tiempo para alcanzar la máxima concentración, Tmax, también se anali-za estadísticamente, y con frecuencia los intervalos de confianza (en este casode las diferencias entre test y referencia) son más amplios que los encontra-dos para AUC y Cmax, sin que exista ningún aspecto en las recomendacionesque nos señale unos limites precisos, más allá de lo que la lógica y la rele-vancia clínica según el tipo y mecanismo de acción del medicamento nos dic-ta (Tabla 2).


Tabla 2Dudas en la interpretación de los resultados

• ¿Cmax o Cmax/AUC como parámetro de velocidad de absorción?• ¿Qué intervalos para Cmax?• AUC 0-t o AUC 0-∞• ¿Qué intervalos para Tmax?• ¿Qué hacer con las áreas extrapoladas mayores del 20%?

En todo caso, y después de señalar las anteriores consideraciones como li-mitaciones, debe de quedar claro que estas indefiniciones en la norma no sonen sí mismas objeciones formales a la validez de los estudios de bioequiva-lencia. El que no existan indicaciones concretas en las recomendaciones inter-nacionales puede ser debido a que son más bien variaciones en el diseño yanálisis de los estudios, más que limitaciones, lo que no es óbice para que de-ban estar previstas antes de empezar el estudio y contempladas en el proto-colo. Así mismo los detalles de los análisis farmacocinético y estadístico rea-lizado deben estar bien reflejados en el informe final, de manera que puedaestablecerse con total seguridad como se han resuelto cada una de las consi-deraciones técnicas que hemos señalado, el que así sea permitirá establecer lacalidad del estudio. No debe olvidarse que muchas veces el estudio de bioe-quivalencia es el único ensayo que un medicamento aporta para su autoriza-ción, situación muy particular de los medicamentos genéricos, de ahí la enor-me importancia que ese estudio esté bien planteado y desarrollado.

c) Limitaciones conceptuales en cuanto a la intercambiabilidad de lospreparados y en cuanto a la extrapolación de los datos a la poblacióngeneral

Como hemos señalado anteriormente el objetivo de los estudios de bioe-quivalencia es la demostración de la similitud entre dos especialidades far-macéuticas distintas pero con el mismo principio activo con la idea de per-mitir la intercambiabilidad entre ellas. Y como hemos también comentado,muchas veces ello se consigue con un solo ensayo clínico con 24 participanteso poco más. De ahí que, aunque el estudio esté impecablemente realizado,siempre quepan dudas sobre la representatividad de la muestra elegida.

Estas dudas se deben en parte a la propia metodología utilizada en los es-tudios, y al análisis estadístico realizado.

El estudio de bioequivalencia típico es un ensayo de diseño cruzado don-de los participantes toman ambos preparados de manera secuencial con untiempo de lavado entre ambos periodos y donde el orden de asignación de


tratamientos se realiza mediante aleatorización de las secuencias. El análisisestadístico que utilizamos es un análisis de la varianza que considera cuatrofuentes de variación principales, los individuos, las dos formulaciones, losdos periodos y las dos secuencias (Fig 4), analizando las significación esta-dística entre grupos. Todas las demás fuentes de variación del experimento seanalizan conjuntamente y representan el concepto de varianza residual quenos permite calcular los intervalos de confianza.


Figura 4Análisis estadístico de un estudio de bioequivalencia cruzado simple

Periodo1 2

1 X + Y EfectoSecuencia =2 Z + W Secuencia

X + Z = Y + W

Efecto Periodo

X(A) Y(B)

Z(B) W(A)}

De manera, que el tipo de estudio de bioequivalencia tradicional, al quehasta ahora nos hemos referido, y que recibe el nombre de “bioequivalenciapromedio” (average bioequivalence) no es capaz de determinar o separar al-gunos aspectos de variación, como la variabilidad intraindividual de cadauna de las formulaciones o la variabilidad de la interacción sujeto / formula-ción, ya que sólo establece diferencias entre las medias de la muestra estu-diada (Fig 5). Ello ha llevado a la FDA a definir nuevas estrategias que per-mitan delimitar más estos aspectos y que puedan garantizar el objetivo finalde los estudios de bioequivalencia.

Periodo1 2

1 T RSecuencia

2 R T

(µT - µR)2 # θA2

siendoµT = la respuesta media en la población estudiada del parámetro medido de la formula-ción T y log-transformado.µR = la respuesta media en la población estudiada del parámetro medido de la formula-ción R y log-transformado.θA = ln(1.25).

Figura 5Diseño de estudios de bioequivalencia. Aproximación clásica-average bioequivalence

Se trataría de aplicar métodos estadísticos distintos a los estudios cruza-dos simples clásicos, que permitieran calcular la suma de las varianzas intrae inter sujetos de las formulaciones test y referencia por separado (estudios debioequivalencia poblacional) (Fig 6) o bien diseñar estudios en los que losparticipantes recibieran los medicamentos más de una vez y que por tantopermitieran calcular la variabilidad intra-sujeto de las formulaciones test y re-ferencia por separado y el componente de la variabilidad de la interacción su-jeto-formulación (bioequivalencia individual) (Figs 7 y 8). Ambas aproxima-ciones pretenderían resolver mejor al problema de la intercambiabilidad en-tre preparaciones farmacéuticas, estudiando mejor el efecto del cambio de es-pecialidades en un mismo sujeto, acercándose más al objetivo final de garan-tizar que cuando un paciente reciba una especialidad farmacéutica genéricadespués de haber estado tomando otra original se pueda asegurar que el efec-to va a seguir siendo el mismo.


(µT - µR)2 + (σTT2 - σTR

2)—————————— # θpσTR

2

siendo:µT = la respuesta media en la población estudiada del parámetromedido y log-transformado de la formulación T.µR = la respuesta media en la población estudiada del parámetromedido y log-transformado de la formulación R.σTT

2 = la varianza total (i.e., suma de las varianzas intra e inter su-jetos) de la formulación T.σTR

2 = la varianza total (i.e., suma de las varianzas intra e inter su-jetos) de la formulación R.θp = límite de bioequivalencia.

Figura 6Criterios de bioequivalencia con la aproximación poblacional

Figura 7Diseño de estudios de bioequivalencia. Aproximación individual

Periodo1 2 3 4

1 T R T RSecuencia

2 R T R T

(µT - µR)2 + σD2 + (σWT

2 - σWR2)

————————————— # θpσWR2

Sin embargo, estas aproximaciones, sobre las que se lleva discutiendo mu-cho tiempo, tampoco están libres de limitaciones y problemas. Por ejemplo, eltamaño muestral debe ser establecido mediante simulaciones, y por el mo-mento hay muy pocos datos disponibles sobre variabilidad intra-individualde fármacos en la literatura, por lo que estas aproximaciones todavía no sonotra cosa que propuestas a estudio, sin que sean de obligado cumplimiento.

Además de todo lo anterior existen algunas limitaciones específicas de losdiseños cruzados clásicos y que pueden solucionarse con diseños alternati-vos, pero que no son objeto de esta breve revisión que trata del diseño cruza-do simple tradicional.

En resumen y como conclusión, los estudios de bioequivalencia con espe-cialidades genéricas, tienen, al igual que los demás ensayos determinadas li-mitaciones, en este caso, debidas a que las recomendaciones internacionalesexistentes no son excesivamente concretas en cuanto a algunos aspectos me-todológicos. Ninguno de estos aspectos limita la validez del estudio si se haprevisto como resolverlos en el protocolo del ensayo y si se discuten adecua-damente en los resultados. El objetivo final de estudio, que es la demostraciónde similitud entre formulaciones para garantizar la intercambiabilidad entreespecialidades farmacéuticas, se consigue mediante la realización de estudiosde bioequivalencia diseñados y realizados de acuerdo con las recomendacio-nes de las autoridades sanitarias, siendo el diseño más frecuente y aceptadoactualmente el estudio cruzado simple.


(µT - µR)2 + σD2 + (σWT

2 - σWR2)

————————————— # θIσWR2

siendo:µT = la respuesta media en la población estudiada del parámetromedido y log-transformado de la formulación T.µR = la respuesta media en la población estudiada del parámetromedido y log-transformado de la formulación R.σD

2 = componente de la varianza de la interacción sujeto-formula-ción.σWT

2 = varianza intra-sujeto de la formulación T.σWR

2 = varianza intra-sujeto de la formulación R.θI = límite de bioequivalencia.

Figura 8Criterios de bioequivalencia con la aproximación individual

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CAPÍTULO 6

SUSTITUCION DE MEDICAMENTOS:EQUIVALENCIAS E INEQUIVALENCIAS

ANTONIO G. GARCÍA

MANUELA GARCÍA LÓPEZ

Departamento de Farmacología y Te r a p é u t i c aFacultad de Medicina. Universidad Autónoma de MadridServicio de Farmacología ClínicaHospital Universitario de la Princesa

Introducción

El desarrollo de la Ley del Medicamento por el Ministerio de Sanidad yConsumo ha llevado al Insalud y a la Organización de Colegios Farmacéuti-cos a la firma de un acuerdo que implica la posibilidad de que el farmacéuti-co pueda sustituir un medicamento de marca prescrito por el médico, porejemplo Tenormin®, por una especialidad farmacéutica genérica (EFG) bioe-quivalente, por ejemplo, Atenolol, el principio activo de Tenormin®.

Las razones de la sustitución podrían basarse en que el farmacéutico no dis-pusiera en la farmacia del medicamento prescrito, o en la Orden Ministerial deP recios de Referencia, que acaba de publicar en el BOE el Ministerio de Sani-dad y Consumo. Esta Orden Ministerial pretende financiar un determinado fár-maco hasta un tope; si el medicamento prescrito por el médico rebasa el pre c i ode re f e rencia existen dos posibilidades: 1ª) el paciente paga la diferencia, 2ª) elfarmacéutico lo sustituye por otro medicamento bioquivalente más barato.

No tenemos capacidad para opinar sobre las razones, seguramente econo-micistas, que motivan la implementación urgente de dicha Orden Ministerial;pero sí nos gustaría hacer algunas consideraciones sobre dicha ley, desde laóptica de nuestra experiencia científica y técnica. La sustitución de medicinasentraña problemas potenciales, que médicos y farmacéuticos vamos a vivircon frecuencia en los próximos años si no conocemos con precisión, y aplica-mos con exactitud, las normas de bioequivalencia y bioinequivalencia de losfármacos genéricos entre sí, y de éstos con las marcas de origen. Describire-mos a continuación los experimentos científicos que se deben realizar para es-tablecer la equivalencia o inequivalencia de dos fármacos. Luego analizare-

mos algunos ejemplos concretos de equivalencias e inequivalencias para, fi-nalmente, realizar algunas consideraciones sobre la sustitución de medica-mentos en España y la experiencia de otros países.

Algunas definiciones

La biodisponibilidad de un fármaco da idea de su velocidad de absorcióny de la cantidad del mismo que llega a la biofase de los receptores tisulares,en los que debe ejercer su acción. Si el valor de su biodisponibilidad se acer-ca a la unidad, el fármaco se absorbe bien y sufre escaso metabolismo (pocoefecto de primer paso de la barrera hepática). Por el contrario, si su biodispo-nibilidad es sólo una fración pequeña de 1, indica que el fármaco se absorbepeor, o que sufre un metabolismo hepático acusado.

Un ensayo clínico, cuyo objetivo sea la comparación de la biodisponibili-dad de dos formulaciones farmacéuticas de un mismo principio activo, se de-nomina estudio de bioequivalencia. Si se concluye que las dos formulacionesson bioequivalentes, asumimos que producirán el mismo efecto terapéutico,aunque si no se han comparado farmacodinámicamente, no podemos decircon propiedad que sean terapéuticamente equivalentes. Por otra parte, dosmedicamentos se consideran “equivalentes farmacéuticos” si contienen can-tidades idénticas del mismo principio activo, y “alternativas farmacéuticas”si cada uno de los medicamentos posee una composición y un principio acti-vo idéntico al del otro, aunque no contenga la misma cantidad y formulación(por ejemplo, una sal o un éter). La equivalencia farmacéutica no implica ne-cesariamente bioequivalencia, ya que las diferencias en excipientes, o en elproceso de fabricación, pueden dar lugar a diferencias en la disolución o enla biodisponibilidad de dos formulaciones orales. Se considera que dos me-dicamentos son bioequivalentes, además de ser equivalentes farmacéuticos, yalternativas farmacéuticas, si la velocidad y cantidad de fármaco absorbidoenteralmente no difiere, de forma significativa, cuando ambos se administrana la misma dosis molar en condiciones experimentales similares.

Estudios de bioequivalencia de dos medicamentos

El mismo término bioequivalencia se refiere a la velocidad y proporción enque el mismo principio activo de dos medicamentos pretendidamente “igua-les” alcanza la circulación sistémica. Por ello, la bioequivalencia se cuantificamediante la determinación de las concentraciones plasmáticas del fármaco


contenido en los dos medicamentos (biodisponiblidad). El estudio suele sercruzado y consiste en la administración de una sola dosis de cada formula-ción a un grupo de voluntarios sanos; a veces, dependiendo de las propieda-des farmacocinéticas del principio activo, se requieren múltiples dosis o estu-dios en el equilibrio estacionario.

En la actualidad se acepta que un correcto estudio de bioequivalencia de-be incluir al menos 24 voluntarios sanos. Sin embargo, el número preciso devoluntarios necesarios para cada estudio dependerá de la variabilidad intra einterindividual que cabe esperar de cada fármaco, y de la precisión estadísti-ca exigida por las indicaciones clínicas del fármaco. Si existiera un riesgo ina-ceptable para los voluntarios sanos, como ocurre con los fármacos antineo-plásicos, el estudio de bioequivalencia debe hacerse en pacientes. El númerode sujetos se calcula ateniéndose al coeficiente de variación de las variablesque vayamos a medir.

Generalmente se seleccionan de 18 a 24 individuos entre 18 y 55 años deedad, de peso normal, a los que se administra el medicamento genérico o lam a rca de re f e rencia, en ayunas, separados por un periodo de lavado de másde 5 vidas medias. A continuación se toman muestras seriadas de sangre parac o n s t ruir una curva tiempo-concentración plasmática del principio activo. Elobjetivo es conocer hasta qué punto se solapan las curvas del genérico pro b l e-ma y el medicamento de re f e rencia con el que se compara. Las variables másimportantes a considerar son el área bajo la curva (ABC), que indica el gradode absorción, la concentración plasmática máxima (Cmax), que depende de lavelocidad y del grado de absorción y el tiempo requerido para alcanzar laCmax (Tmax), que depende de la rapidez de la absorción (Figuras 1 y 3). Seacepta en general que las variables de biodisponibilidad del genérico no debendiferir del producto de marca en más de un 20%, por arriba o por abajo. La fi-gura 2 re p resenta un ejemplo de falta de bioequivalencia de dos formulacio-nes de ibuprofeno, mientras que la figura 3 re p resenta una óptima bioequiva-lencia de dos formulaciones de un antihistamínico H2, obtenida de un estudiorealizado en nuestra Unidad de Ensayos Clínicos del Hospital de la Princesa.En esta figura aparecen los rangos de variación de los valores farmacocinéti-cos aceptados internacionalmente. Para fármacos con un margen terapéuticoreducido puede ser necesario considerar los límites más re d u c i d o s .

Qué fármacos requieren estudios de bioequivalencia

La variabilidad de hasta un 20% entre un genérico y su marca de referen-cia posee escasa relevancia clínico-terapéutica para medicamentos cuyos

SUSTITUCIÓN DE MEDICAMENTOS: EQUIVALENCIAS E INEQUIVALENCIAS 95


Figura 1Curva concentración plasmática-tiempo, utilizada para medir la biodisponibilidad de un fárma-co. En la ordenada se representan los niveles plasmáticos del fármaco, a los distintos tiemposque, tras su administración oral en una sola dosis, se indican en la abscisa.

Figura 2Un ejemplo que ilustra la ausencia de bioquivalencia entre una marca del analgésico-antiinfla-matorio no esteroideo ibuprofeno y una formulación genérica del mismo. Las curvas represen-tan los niveles plasmáticos de cada formulación (ordenada) con respecto al tiempo (abscisa) trasla administración oral de una sola dosis.

60

50

40

30

20

10

00 6 12 18 24 30

Tiempo (horas)

Concentración máxima (Cmax)

Area bajo la curva en negro (ABC)

30

25

20

15

10

5

00 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12

Horas tras la administración

Marca

Genérico

principios activos están dotados de una amplia ventana terapéutica, porejemplo, muchos antibióticos, antiácidos, algunos antihistamínicos H1, vita-minas y algunos analgésicos. Las dosis de estos fármacos suelen ser elevadas,por lo que las posibles diferencias de absorción enteral no es esperable queocasionen cambios relevantes en su eficacia terapéutica o tóxica. Sin embar-go, en el caso de otros fármacos que poseen un margen terapéutico reducido,o que sufren un metabolismo presistémico importante, o que necesitan unajuste de dosis frecuente, la demostración rigurosa de que existe bioequiva-lencia entre el preparado de referencia y el genérico reviste la máxima im-portancia clínica. Tal ocurre con algunos fármacos de las áreas cardiovascular,de los sistemas nervioso y endocrino, y también con algunos broncodilatado-res, diuréticos y anticoagulantes orales (1,2).

Cuando existen dificultades para medir las concentraciones en sangre uorina de un fármaco, o cuando la concentración sérica no es un buen indica-dor de eficacia, como ocurre con las formulaciones tópicas, se requieren estu-dios farmacodinámicos en voluntarios sanos o en pacientes, a fin de estable-cer la bioequivalencia de dos formulaciones farmacéuticas.


Figura 3Estudio realizado en nuestra Unidad de Ensayos Clínicos del Hospital de la Princesa en 16 vo-luntarios sanos, en el que se demuestra la excelente bioequivalencia de dos formulaciones far-macéuticas orales de un antihistamínico H2. La ordenada indica las concentraciones plasmáticasdel anti-H2 obtenidas a los tiempos que se indican en la abscisa, después de la administraciónoral de una sola dosis.

0 2 4 6 8 10 12

Horas tras la administración

1.000

800

600

400

200

0

Formulación A

Formulación B

Los voluntarios sanos no representan a la población enferma

Como hemos visto anteriormente, los estudios de bioequivalencia suelenhacerse con una sola dosis de fármaco administrada a hombres o mujeres jó-venes sanos, que se presentan voluntariamente para participar en el estudio,movidos generalmente por un incentivo económico. Obviamente, esta pobla-ción no es representativa de aquellos grupos de enfermos, de muy diversaedad y estado físico, a los que va dirigido el fármaco en cuestión. Estos en-fermos requieren dosis múltiples del fármaco, son hombres o mujeres, ancia-nos o jóvenes, pueden sufrir nefro o hepatopatías, o enfermedades gastroin-testinales, y estar recibiendo otras medicaciones, con las que el fármaco encuestión puede interaccionar, incrementando su toxicidad o disminuyendo sueficacia terapéutica.

La mayoría de los ancianos toman múltiples medicamentos porque sufrenvarias enfermedades. Por ejemplo, reparemos en el caso de un anciano de 75años de edad, que vive solo y que padece diabetes, hipertensión e insuficien-cia cardíaca congestiva. Tras un laborioso ajuste de dosis de todas sus medi-caciones, se logra el adecuado control de sus tres enfermedades. La sustitu-ción de un diurético o digitálico por otra marca o genérico puede dar al tras-te con todo el esfuerzo realizado para controlar al paciente. Los ancianos son,pues, una población crítica en la que sustituir un medicamento por otro pre-tendídamente bioequivalente supone un riesgo, ya que la sustitución puederevestir consecuencias graves.

AINEs

En el grupo de los fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) sehan producido algunos casos llamativos de falta de bioequivalencia. Así, en1983 se empezaron a introducir en Canadá genéricos de ibuprofeno. Pro n t os u rg i e ron dudas sobre la bioequivalencia de los genéricos con el pro d u c t ode marca, por lo que se realizó un estudio de bioequivalencia con tabletasde 400 mg. Los estudios fueron aleatorios, doble ciego, cruzados, e incluye-ron cuatro genéricos y una marca de ibuprofeno. En la figura 2 aparecen lascurvas concentración plasmática-tiempo. El Tmax para alcanzar el picoplasmático fue 3 veces mayor en el caso de algunos genéricos, y la Cmax fuesustancialmente menor. Tan sólo fueron similares para genéricos y marc alos valores del ABC. Si se pretendía utilizar ibuprofeno para aliviar rápida-mente un cuadro de dolor agudo, está claro que estos genéricos no eran ade-c u a d o s .


El caso piroxicam es también muy curioso. En un estudio piloto (3) se se-leccionaron 25 marcas internacionales de piroxicam en cápsulas; nada menosque el 75% de ellas carecían de los requisitos de disolución exigidos por laUSP (“United States Pharmacopea”). Por ello, se emprendió un nuevo estu-dio esta vez con 85 formulaciones genéricas de piroxicam procedentes de 21paises (4). Tan sólo 8 de los productos alcanzaron las exigencias de potenciay disolución exigidas por la USP.

Fármacos cardiovasculares

Desde los años 70 se conocen las diferencias de biodisponibilidad de dife-rentes preparados de digoxina, cuya sustitución ha dado lugar a descompen-saciones cardíacas y a la aparición de arritmias severas. Las circunstanciasque permiten tildar a la digoxina de fármaco crítico, en cuestiones de inter-cambio, son la delicada naturaleza del ajuste de dosis para compensar el co-razón insuficiente, su baja hidrosolubilidad, la disolución lenta de sus com-primidos, su reducido índice terapéutico y la baja relación ingrediente acti-vo/excipiente de su formulación en comprimidos.

También los diuréticos de asa poseen un margen terapéutico reducido; pa-ra evitar la depleción de volumen y electrolitos, sus dosis deben ajustarse cui-dadosamente. Los problemas que han surgido con diferentes preparados defurosemida se conocen bien, y podrían extrapolarse a otros diuréticos de asa,tipo bumetanida.

El pronunciado efecto de primer paso hepático del propranolol (un beta-bloqueante) y de los antiarrítmicos quinidina y procainamida plantea proble-mas a la hora de intercambiar un preparado por otro. En el caso de estudiosde bioequivalencia de propranolol deben medirse no sólo los niveles plasmá-ticos del propranolol intacto, sino también los de sus metabolitos activos. Laimportancia de tal medida se ilustra con un estudio en que se administró unaformulación de marca a 1.182 pacientes, y propranolol genérico a 586; en esteúltimo grupo de pacientes se apreció una incidencia de reacciones adversasun 40% mayor a la observada en el grupo tratado con la formulación de refe-rencia.

Cuando un fármaco posee dos indicaciones terapéuticas, intercambiar unaformulación por otra puede ocasionar problemas para el control de una indi-cación, pero no para la otra. Por ejemplo, el verapamilo, un calcio-antagonis-ta, posee efectos antihipertensivos y antiarrítmicos. Es plausible que en pa-cientes hipertensos, la sustitución de un preparado de verapamilo por otro norevista consecuencias; sin embargo, un cambio farmacocinético puede afectar


la conducción cardíaca, que podría así ocasionar arritmias. Ello puede serparticularmente grave si el paciente estaba tratado simultáneamente con be-ta-bloqueantes.

Anticonvulsivantes: bioequivalencia de fármacos con cinéticas no lineales

Los fármacos anticonvulsivantes ofrecen numerosos ejemplos sobre las difi-cultades que entraña la generalización de la sustitución de medicamentos. Porejemplo, la fenitoína posee un reducido margen de seguridad, ya que sus con-centraciones séricas eficaces pueden variar tan sólo entre 8 y 20 mg/L; las con-centraciones superiores se han asociado a un síndrome cerebeloso agudo, deli-rio y coma. Por ello, la sustitución de preparados de fenitoína puede constituirun riesgo serio (5), según ilustra el caso siguiente. En 1968-1969 se detectó unaumento inexplicable de la incidencia de intoxicaciones por fenitoína en pa-cientes epilépticos. La razón fue un cambio en el excipiente de las cápsulas defenitoína sódica, utilizando lactosa en lugar de sulfato cálcico, lo que le convir-tió en un preparado de mayor biodisponibilidad. La fenitoína constituye unbuen ejemplo sobre la dificultad de encontrar bioequivalencia de diversas for-mulaciones de un fármaco que sufre un metabolismo saturable, lo que implicaun aumento considerable de la variabilidad de sus niveles plasmáticos (6). Lafenitoína se elimina del organismo en su mayoría mediante una vía metabólicaque es variable para cada paciente. En estos casos la demostración de bioequi-valencia exige estudios con dosis múltiples del fármaco, en los que se evidencieel posible efecto de saturación del metabolismo del fármaco; además, es nece-sario considerar que el ABC producida por la dosis de la formulación que eva-luemos variará directamente con las concentraciones basales de fenitoína (7).

El problema se complica aún más por el hecho de que no pueda estable-cerse de antemano una norma fija en cuanto a la mayor o menor biodisponi-bilidad de una forma farmacéutica concreta respecto a otra. Tal es el caso dediazepam, cuya administración en forma de tabletas ofrece mayor biodispo-nibilidad que en solución, contrariamente a lo que ocurre con la mayoría delos preparados.

Anticoagulantes orales

Para abundar en los ejemplos, no debemos perder de vista el de los antico-agulantes orales, que poseen un reducidísimo margen terapéutico. Cualquierpequeña elevación de sus niveles plasmáticos incrementa el riesgo de hemo-


rragia. En un estudio, se comunicaron 15 casos de hemorragia grave en otrostantos pacientes que recibieron warfarina genérica tras estar bien controladoscon su warfarina de marca. Hay otro aspecto importante de este ejemplo. Losanticoagulantes orales interaccionan con otras múltiples medicaciones. Aun-que se sea estricto y se evite el intercambio de preparados de anticoagulantes,la sustitución de productos con los que interaccionan puede también exacer-bar las consecuencias de su interacción.

Otros ejemplos

Se han observado diferencias notables de biodisponibilidad en preparacio-nes farmacéuticas químicamente iguales, pero de distintos fabricantes, e in-cluso en lotes diferentes del mismo fabricante. Estas diferencias pueden re-vestir relevancia clínica. Por ejemplo, un estudio demostró que el Zyloric (alo-purinol original de Wellcome) era más eficaz para tratar la gota que sus “equi-valentes” genéricos, que a su vez mostraron gran variabilidad entre ellos. En1969 se retiraron en Alemania 40 millones de cápsulas del antibiótico oxite-traciclina por presentar diferencias de biodisponibilidad de hasta un 50% conotros preparados. En 1971 se detectó en un hospital australiano un empeora-miento en la evolución de pacientes con enfermedad de Parkinson tratadoscon levodopa; resultó que se había sustituido su formulación en cápsulas portabletas de “idéntica” composición. Al analizar la dosis efectiva de dicha pre-sentación se encontró que era necesario administrar 4 g en tabletas, en lugarde los 3 g de las cápsulas, para obtener una eficacia similar.

El caso de los contraceptivos orales es ilustrativo. La prevención de un em-barazo no deseado, de las hemorragias menstruales intermitentes y de otrosefectos adversos pasa por una cuidadosa programación de un régimen tera-péutico de 28 días de duración. Un 20% de variabilidad entre un genérico yun producto de marca puede significar el incremento de una dosis de estró-geno de 35 mcg a 42 mcg, o su disminución a 28 mcg, cifra esta última quepuede no ser suficiente para controlar la ovulación. La complejidad de la sus-titución de un contraceptivo por otro se hace más patente si se considera laasociación de un estrógeno a un progestágeno.

Complejidad de la sustitución: el caso de levotiroxina

El caso de la levotiroxina constituye un ejemplo de lo compleja que puederesultar la sustitución de medicamentos en algunos casos. La levotiroxina sin-


tética se ha prescrito durante la última década como el preparado de elecciónen la terapia hormonal sustitutiva en el paciente hipotiroideo. A pesar de ello,la FDA (agencia estadounidense para la regulación de los medicamentos) noreconoce como bioequivalentes ni intercambiables los distintos preparadosexistentes en el mercado. Esta actitud está fundamentada en algunas publica-ciones (8,9), y en algunos estudios en los que la interpretación de los datos far-macocinéticos obtenidos puede conducir a conclusiones erróneas sobre laexistencia, o no, de bioequivalencia entre dos preparados de levotiroxina.

La bioequivalencia de un preparado genérico de levotiroxina, con otro demarca, se cuestionó hace 8 años sobre la base de un estudio cruzado, simpleciego, aleatorio, realizado en voluntarios sanos a los que se administró unadosis única de 600 µg de levotiroxina (genérica o marca). Los autores conclu-yeron que las dos preparaciones carecían de bioequivalencia, porque difirie-ron tanto en la velocidad como en la cantidad de levotiroxina absorbida (10).Sin embargo, la medida del ABC entre las 0 y 48 h, tras la dosis única de le-votiroxina, hecha en el citado estudio, no es suficiente, ya que la levotiroxinaposee una vida media de aproximadamente 7 días en voluntarios sanos. Portanto, aunque la velocidad de absorción sea distinta, la conclusión de que nohay bioequivalencia, basada en un ABC entre 0-48 h, es errónea.

Con la idea de esclarecer este problema, Dong y col. (11) publicaron los re-sultados de un concienzudo estudio, en el que comparan la bioequivalenciade cuatro formulaciones de levotiroxina, dos marcas y dos genéricos. Se tra-ta de un estudio simple ciego, aleatorio y cruzado, realizado en 22 mujere sh i p o t i roideas (y no en voluntarios sanos, como en estudios previos), en es-tado eutiroideo clínica y bioquímicamente, y que estaban tratándose con 0.1ó 0.15 mg de levotiroxina sódica. Cada paciente recibió cada una de las cua-t ro formulaciones de levotiroxina, durante periodos de 6 semanas, a dosisiguales a las que recibían previamente a su incorporación al estudio. Los au-t o res midieron el ABC, Tmax y niveles séricos de tiroxina, triiodotironina yt i roxina libre, para las cuatro formulaciones administradas. Tras este ex-haustivo análisis, los autores concluyeron que aunque las cuatro formula-ciones difieren en varios parámetros farmacocinéticos son, sin embargo, bio-equivalentes e intercambiables, según los criterios establecidos por la FDA.Este estudio, sin embargo, no ha terminado con la polémica sobre la inter-cambiabilidad de distintas formulaciones de levotiroxina, y refuerza la ideade que los genéricos y la sustitución de fármacos constituyen serios pro b l e-mas sanitarios que sólo encontrarán soluciones en rigurosos estudios de bio-equivalencia realizados por expertos con probada experiencia. Y aún así,muchas preguntas pueden tardar años en encontrar respuestas, como en elpolémico caso de levotiro x i n a .


Bioequivalencia de formulaciones de liberación prolongada

El desarrollo de formulaciones de liberación gradual y prolongada es cadavez más frecuente, ya que mejoran el cumplimiento terapéutico y pro p o rc i o-nan niveles plasmáticos más estables y predecibles. Con estas formulacioneslos fármacos suelen ser mejor tolerados, gracias a su lenta absorción, su ini-cio de acción gradual y sus menores Cmax en plasma. La peculiar farmaco-cinética de este tipo de formulaciones difiulta la aplicación de las clásicas va-riables ABC, Cmax y Tmax. Además, la absorción enlentecida del fármaco seafecta más con la comida. Todo ello ha llevado a las autoridades re g u l a d o r a sa un mayor grado de exigencia a la hora de considerar bioequievalentes dosformulaciones de liberación prolongada. Concretamente, la FDA establece ensus directrices la necesidad de realizar tres ensayos clínicos diferentes (12,13):a) un estudio clásico, aleatorio y cruzado, de dosis únicas de las formulacio-nes en estudio, con dos periodos y dos secuencias de tratamiento, en el quelos voluntarios sanos reciben los fármacos problema y de re f e rencia en ayu-nas; b) un estudio aleatorio y cruzado de dosis únicas, con tres secuencias detratamiento y tres periodos en el que se comparan la formulación pro b l e m a ,administrada en ayunas, con los valores obtenidos al administrar las formu-laciones de liberación prolongada con un desayuno habitual; y c) un estudioaleatorio y cruzado, con dos periodos y dos secuencias de tratamiento condosis múltiples, en el que se comparen los resultados de las formulaciones ene s t u d i o .

Uno de los grupos farmacológicos en los que se ha centrado gran parte dela investigación de los últimos años en formulaciones de liberación prolonga-da es el de los calcio-antagonistas. Existe actualmente una controversia im-portante originada tras la aparición de una serie de estudios en los que se su-gería que el uso crónico de los fármacos calcio-antagonistas se relaciona conun aumento de la mortalidad (14). La mayor parte de la controversia se cen-tra en la formulación de liberación de nifedipino (12), utilizada en pacientescon hipertensión arterial o enfermedades cardiovasculares isquémicas, y en elnimodipino, administrado a pacientes sometidos a cirugía cardiovascularmayor, buscando una neuroprotección en caso de que se produzca una situa-ción de isquemia cerebral. El mecanismo por el que el nifedipino de acción rá-pida aumentaría la mortalidad se relaciona con la producción de picos plas-máticos elevados, que causarían caídas bruscas y frecuentes de la presión ar-terial y un efecto de robo coronario, favorecedor de la isquemia cardíaca.Cuando estas formulaciones de nifedipino se administran de forma crónicaproducirían importantes fluctuaciones entre las Cmax y las Cmin, que desen-sibilizarían los sistemas barorreceptores, lo cual originaría, a largo plazo, una


disminución en los mecanismos reflejos compensadores mediados por el sis-tema adrenérgico.

Esta problemática ha estimulado notablemente el desarrollo de formula-ciones de liberación sostenida de calcio-antagonistas, con el objeto de dismi-nuir las fluctuaciones de sus concentraciones plasmáticas; igualmente, se handesarrollado formulaciones de liberación sostenida genéricas de las anterio-res. Ahora bien, este desarrollo se ha basado en muchos casos en estrategiaserróneas. Así, en una primera fase se realizaron numerosos estudios de bioe-quivalencia en dosis única, por lo que resultaron bioequivalentes la mayorparte de formulaciones estudiadas. Sin embargo, cuando se empezaron a re-alizar estudios con dosis múltiples, se constató que algunas formulacionespreviamente etiquetadas de bioequivalentes resultaron no serlo. Los dos ca-sos siguientes lo ilustran. En un ensayo clínico cruzado, abierto y aleatorio secompararon los perfiles farmacocinéticos y farmacodinámicos de dos formu-laciones de liberación lenta del calcio-antagonista diltiazem, en voluntariossanos (15). Las dos formulaciones se administraron a la dosis única de 120mg, a todos los voluntarios, dejando un periodo de lavado de 1 semana, an-tes de cruzar el tratamiento. Por tratarse de sujetos normotensos, no se apre-ciaron cambios farmacodinámicos medibles, pero sí se observaron diferenciasfarmacocinéticas significativas en su vida media, Cmax y ABC, lo que sugie-re que las formulaciones no eran bioequivalentes ni intercambiables. Los te-nues efectos farmacodinámicos indican que este estudio debería haberse di-señado en pacientes hipertensos, y no en voluntarios sanos. Sólo así hubierasido posible conocer la bioequivalencia farmacodinámica de las dos formula-ciones de diltiazem.

Un segundo estudio con dos formulaciones de liberación lenta de verapa-milo detectó otro tipo de problemas relacionados con la ingesta de alimentos.En un estudio previo se había demostrado la bioequivalencia de tales formu-laciones tras la ingestión en ayunas de una dosis única por voluntarios sanos.Pues bien, tal bioequivalencia se perdió cuando el verapamilo se administródespués de la ingesta de alimento. Curiosamente, Waldman y Morg a n roth (16)c o n s t a t a ron que el genérico verapamilo produjo una ABC del propio verapa-milo, y de su metabolito norverapamilo, un 50% mayor que la obtenida con lam a rca. Esos niveles plasmáticos más elevados se encontraron durante las 6primeras horas tras la ingestión de la formulación genérica, y ello se acompa-ñó de alteraciones de la conducción miocárdica, traducidas en un aumento delintervalo PR y una incidencia mayor de bloqueo cardíaco de primer grado.

En el mismo sentido cabe re c o rdar que las formulaciones orales de libera-ción sostenida de morfina pueden sufrir, por causa de la ingesta simultánea decomida, un enlentecimiento de la absorción de morfina, una reducción de los


v a l o res de Cmax y una prolongación de Tmax en un número importante depacientes, aunque la comparación de los datos medios de Cmax y ABC nos i e m p re encuentre estas diferencias. Es probable que factores como la comida,variaciones en el metabolismo de primer paso hepático, pH gástrico e intesti-nal, cambios en la motilidad intestinal y otras alteraciones farmacocinéticas,aparte de la posible variabilidad farmacodinámica, sean responsables en granmedida de que, dependiendo de los estudios, entre un 7 y un 27% de los pa-cientes tratados con la misma formulación oral de liberación sostenida de mor-fina precisen de la administración cada 8 horas del fármaco, al no contro l a r s eadecuadamente el dolor con la administración cada 12 horas. Obviamente, sehace necesario considerar todos estos datos a la hora de demostrar la bioequi-valencia cinética de formulaciones de liberación sostenida de morfina (17).

Recientemente, se han introducido formulaciones de liberación sostenidade carbamacepina, con el objetivo de mejorar el cumplimiento terapéutico yreducir los efectos adversos relacionados con concentraciones plasmáticaselevadas del fármaco. En este sentido, los tres parámetros farmacocinéticosclásicos con los que se mide la bioequivalencia (ABC, Cmax y Tmax) puedenno caracterizar adecuadamente la velocidad a la que se absorbe el fármaco;ello puede revestir gran importancia en el caso de la carbamacepina, ya quelos efectos adversos intermitentes, relacionados con las concentraciones plas-máticas del fármaco, ocurren tras mono y/o politerapia, cuando la concen-tración de carbamacepina es superior a 12 mg/l, lo que depende de la dosisy del perfil de la curva concentraciones plasmáticas-tiempo. El principal pro-blema con los datos de Cmax y Tmax radica en que dependen de la frecuen-cia e intervalos de las muestras de sangre tomadas en las primeras horas trasla ingesta del fármaco. Este hecho es muy importante en el caso de una for-mulación de liberación sostenida, ya que en estas circunstancias el que laCmax sea baja debe ser una característica de la formulación y no consecuen-cia de un defecto en el muestreo (18).

En conclusión, todavía están por definir las mejores variables farmacociné-ticas que deben aplicarse en los estudios de bioequivalencia de las nuevas for-mulaciones de liberación prolongada. Hasta que éstas se definan bien, las for-mulaciones de liberación prolongada deberían valorarse con cautela (12).

El problema del excipiente

Los médicos tendemos a atribuir los efectos beneficiosos y tóxicos de losmedicamentos a los principios activos que contienen, y solemos olvidar quelos fármacos poseen otra serie de sustancias que confieren estabilidad y favo-


recen la vehiculización de dicho principio activo. Estos excipientes no siem-pre son inocuos, como se demostró en 1968 cuando se produjo en Australiauna acumulación excesiva de casos de toxicidad por fenitoína. La razón de es-ta “epidemia” fue un cambio en el excipiente de las cápsulas de fenitoína só-dica, que contenían lactosa en lugar de sulfato cálcico; ello aumentó conside-rablemente la biodisponibilidad de la forma farmacéutica. En realidad, esteproblema se habría evitado con la realización de un ensayo de bioequivalen-cia de la nueva formulación comparada con la antigua, donde se hubierapuesto de manifiesto las diferencias en biodisponibilidad. Este es un ejemploque indica la necesidad de que no sólo debe demostrarse la bioequivalenciaentre formulaciones genéricas y de referencia, sino que cuando se producencambios en la fabricación y/o manipulación de la formulación de referencia,es plausible que se produzcan también modificaciones de su biodisponibili-dad, que deben llevarnos a estudiar la formulación modificada como si deuna nueva se tratara (13).

Problemas mayores y más difíciles de solucionar se plantean cuando loscomponentes del excipiente no son totalmente inocuos. En este caso, si se re-alizara un estudio de bioequivalencia centrado en la farmacocinética del pro-ducto activo, podríamos encontrarnos con la situación paradójica de una for-mulación bioequivalente desde un punto de vista cinético, pero con una rela-ción beneficio/riesgo diferente. En 1994, Lesko y Mitchell (19) estudiaron larelación entre la exposición a diferentes excipientes utilizados en la fabrica-ción de varias preparaciones parenterales de sulfato de morfina y las concen-traciones máximas de bilirrubina que se alcanzaban en neonatos tratados coneste fármaco. Para ello, estudiaron 155 neonatos con edades inferiores a 5 dí-as, de los cuales 66 se trataron con sulfato de morfina con el excipiente cloro-butanol, 47 recibieron el excipiente fenol y 42 sulfato de morfina sin acompa-ñamiento de excipiente alguno. La bilirrubina total máxima media en los ne-onatos no expuestos a excipiente fue de 10,8 mg/dl, mientras que en los ex-puestos a excipiente fue -tras ajustar el valor para el peso al nacer, raza, sexo,utilización de fototerapia y otras variables-, 1,4 mg/dl superior en los ex-puestos a fenol y 1,6 mg/dl en los expuestos a clorobutanol. A partir de estosdatos, los autores sugieren que los excipientes de las preparaciones parente-rales no son tan inertes como suele considerarse.

Recientemente, se ha comparado la eficacia de disolver la metadona en so-luciones de lactulosa o de polietilenglicol 3350 (dos excipientes comunes) enla reducción del estreñimiento causado por este opiáceo (20). Esta compara-ción se ha llevado a cabo mediante un ensayo clínico cruzado, doblementeciego, aleatorizado y controlado con placebo en 57 pacientes de un programade mantenimiento con metadona, afectados por estreñimiento causado por


opiáceos. La solución de polietilenglicol 3350 se mostró más eficaz que la lac-tulosa y el placebo para combatir el estreñiminto. Es evidente que estos exci-pientes no pueden considerarse “inertes” en la medida en que su presencia oausencia modifican la relación beneficio/riesgo de un medicamento, aunqueno cambien su cinética ni su efecto principal.

Otros estudios han demostrado que excipientes como el pirofosfato sódicoy el manitol pueden modificar directamente los tiempos de tránsito en intes-tino delgado y, por lo tanto, participar en interacciones farmacológicas o en-tre fármacos y comida, además de modificar la absorción del principio activoque vehiculizan (21).

Todos estos datos sugieren que a priori no puede aceptarse que preparadosdel mismo fármaco con diferentes excipientes sean bioequivalentes, porquese demuestre bioequivalencia cinética mediante un estudio en voluntarios sa-nos, que normalmente reciben el fármaco en condiciones estrictas de ayuno.Ello sería cierto únicamente si se demostrara que todos los constituyentes delexcipiente de los dos preparados son inertes, lo que no siempre ocurre; prue-ba de ello es la existencia de sustancias utilizadas como excipientes tan “iner-tes” como el ácido valproico o el etanol.

Por último, en referencia al problema de los excipientes, es especialmenteinteresante el hecho reciente de al menos 57 casos de reacciones moderadas-graves a endotoxina relacionadas con la administración en dosis única de lagentamicina fabricada en Estados Unidos por Fujisawa (22). La FDA conocíala presencia de endotoxina en esta formulación de gentamicina en concentra-ciones por debajo de los límites tolerados por la farmacopea estadounidense;efectivamente, no se habían producido casos de este tipo de reacciones cuan-do la gentamicina se administraba con las pautas clásicas de dosis cada 8-12horas. Sin embargo, en la última década se ha extenido el uso de dosis únicasde aminoglucósidos y, al no existir una formulación nueva de estos fármacospara dicha forma de administración, las dosis se preparan mezclando variosenvases del fármaco, con lo que se aumenta el número de unidades de endo-toxina administradas en una única dosis, y se supera así el umbral de poten-cial pirogénico (5 U de endotoxina por kilo de peso corporal). Este es un nue-vo ejemplo de cómo un elemento que se encuentra en el excipiente, y en elque no suele pensarse, puede ejercer efectos clínicos importantes. De esta ma-nera, se crea la duda de que, dependiendo del fabricante y de la cantidad deendotoxina contenida en su producto -a pesar de que todos ellos cumplen lasnormas de la farmacopea estadounidense-, unas formulaciones de gentamici-na administradas en dosis única superen el umbral pirogénico y causen pro-blemas, y otras no, aunque todas sean bioquevalentes en lo que respecta a lacinética y dinámica de la gentamicina.


Bioequivalencia de los fármacos racémicos con dos o más estereoisómeros

El problema con estos fármacos radica en que los estereoisómeros puedentener diferentes propiedades farmacocinéticas y/o farmacodinámicas (23);por lo tanto, la cuestión que debemos resolver es si la bioequivalencia de fár-macos racémicos debe basarse en la determinación de los niveles plasmáticosde los enantiómeros individuales o en la del fármaco total. En este sentido, laComunidad Europea recomendó en 1993 (24) que, salvo que la farmacociné-tica de los enantiómeros de un fármaco racémico sea lineal, los estudios debioequivalencia se basarán en los enantiómeros individuales.

Teóricamente, en el caso de un fármaco racémico con una cinética lineal, larelación entre el ABC total del fármaco y el ABC de cada uno de sus esteroi-sómeros permanecerá constante, aunque se administren formulaciones y do-sis diferentes. Sin embargo, esta proporcionalidad no tiene por qué darse enel caso de la Cmax y la Tmax. Por ejemplo, se ha observado que cuando se ad-ministra como racemato, el enantiómero S y el R difieren entre distintas for-mulaciones. Como el enantiómero R es el que tiene menor aclaramiento, man-tiene concentraciones plasmáticas elevadas durante más tiempo y, por lo tan-to, explica la mayoría de las posibles diferencias en Cmax y Tmax del fárma-co total entre las distintas formulaciones; asimismo, puede hacer que diferen-cias relativamente importantes entre formulaciones en los valores de Cmax yTmax del enantiómero S no se perciban al estudiar la bioequivalencia del fár-maco total, lo que puede significar que dos formulaciones bioequivalentes deacenocumarol total tengan efectos distintos a expensas de diferencias en elenatiómero S, cuya potencia anticoagulante y posibilidad de presentar inte-racciones farmacocinéticas no son iguales a las del enantiómero R (25). Otrosfármacos con el mismo comportamiento de sus esteroisómeros que el aceno-cumarol son el etodolaco, el hexobarbital y el mefobarbital.

Para los fármacos racémicos con cinéticas no lineales, la bioequivalenciabasada en las concentraciones totales de los fármacos no son extrapolables alos enantiómeros individuales. La no linealidad farmacocinética puede serconsecuencia de alteraciones en los procesos de absorción, eliminación y/odistribución. En varios estudios se ha evaluado la bioequivalencia de dos omás formulaciones de ibuprofeno, mediante el análisis de los enantiómerosindividuales y el fármaco total, y se ha observado que, si bien el fármaco to-tal no muestra diferencias entre formulaciones, el enantiómero S varía más deun 50% en los valores de Tmax y en Cmax de las formulaciones comparadas.Curiosamente, un trabajo reciente ha demostrado que dos formulaciones deibuprofeno no bioequivalentes, analizadas como fármaco total en condicionesde ayuno y de toma con comida, sí lo eran cuando se analizaba el enantió-


mero S (el activo), ya que sólo se afectaba la cinética del enantiómero R con lacomida. Los enantiómeros del ibuprofeno muestran una unión a proteínasplasmáticas no lineal (23). Los enantiómeros de la disopiramida también pre-sentan una unión a proteínas plasmáticas no lineal. Otros fármacos como elmetilfenidato, el propranolol y el verapamilo muestran cinéticas distintas ensus enantiómeros, como consecuenica de diferencias en el metabolismo pre-sistémico. Los enantiómeros del talinolol difieren en su absorción.

Cuando los enantiómeros de un fármaco racémico muestran propiedadesfarmacológicas similares y son equipotentes en el efecto farmacológico dese-ado, los estudios de bioequivalencia basados en la medida del fármaco totalparecen suficientes. Sin embargo, debe considerarse que, a pesar de la equi-potencia de los enantiómeros respecto al efecto farmacológico principal, pue-den existir diferencias en otros efectos, deseados o no. Por ejemplo, se ha de-mostrado que, aunque los dos enantiómeros de propafenona muestran unperfil antiarrítmico similar, el enantiómero S es 40 veces más potente que el Ren la capacidad de bloquear los receptores beta (26).

Todos estos ejemplos demuestran que no pueden aplicarse de forma gene-ral los mismos principios y técnicas para demostrar bioequivalencia en el ca-so de los fármacos no racémicos que en el de los racémicos.

Los genéricos en España

A la vista de estas consideraciones sobre la compleja problemática de equiva-lencias e inequivalencias entre medicamentos cabe preguntarse si existe en Es-paña campo para los genéricos. La respuesta es afirmativa, pero sólo cuando losgenéricos estén respaldados por estudios de bioequivalencia irre p rochables, quea s e g u ren su calidad, realizados por expertos con probada experiencia y rigorcientífico, y siempre que el (±)20% de la variabilidad permitida entre dos pro-ductos, en ABC, Cmax y Tmax no afecte negativamente al control de la enfer-medad. Tal es el caso de algunos antibióticos orales, antiácidos, antihistamínicos,vitaminas, algunos analgésicos y algunos antiinflamatorios no estero i d e o s .

Con otros fármacos genéricos la evaluación debe plantearse de forma mu-cho más estricta, reduciendo los intervalos de confianza para aceptar la exis-tencia de bioequivalencia entre dos formulaciones, según qué indicación clí-nica. Un caso concreto es el de aquellos fármacos que, administrados en do-sis única o dosis múltiples, posean una cinética diferente; para probar la exis-tencia de bioequivalencia de dos formulaciones será necesario realizar estu-dios de equilibrio estacionario, en ayuno y con dieta, o incluso estudios po-blacionales. Cuando se sospeche de un posible fracaso terapéutico, a pesar de


que el estudio de bioequivalencia indique lo contrario, serán necesarios otrosestudios de eficacia terapéutica, en pacientes que sufran la enfermedad parala que está indicada la formulación del fármaco en cuestión.

La Orden Ministerial de Precios de Referencia

La orden Ministerial de Precios de Referencia, del Ministerio de Sanidad yConsumo, faculta al farmacéutico para que intercambie un determinado me-dicamento prescrito por el médico, por otro pretendidamente equivalente. Elintercambio se hará atendiendo a criterios economicistas y no científico-téc-nicos. Si el médico prescribe un medicamento que rebasa el tope de su preciode referencia, establecido por la Orden Ministerial, podrán darse dos supues-tos: 1º) que el paciente pague la diferencia de precio; 2º) si no accede a coste-ar dicha diferencia, el farmacéutico lo intercambiará por otro medicamentoequivalente (siglas E.Q.).

Conjuntos homogéneos de medicamentos con el mismo principio activo

Según la Orden Ministerial el farmacéutico podrá intercambiar un medica-mento por otro perteneciente al mismo conjunto o grupo “homogéneo” de es-pecialidades; los conjuntos homogéneos se definen en un anexo de la OrdenMinisterial. Los conjuntos “homogéneos” de la propuesta de Orden Ministe-rial a la que hemos tenido acceso, abarcan a antibióticos, antiinflamatorios noesteroideos (AINEs), algunos analgésicos potentes, antihistamínicos H2, inhi-bidores de la bomba de protones, beta-bloqueantes, calcio-antagonistas, inhi-bidores de la enzima conversiva de angiotensina, ansiolíticos, antidepresivosy algunos medicamentos tópicos. Comentaremos a continuación algunos pro-blemas clínicos que podría plantear el intercambio de medicamentos perte-necientes a determinados “conjuntos homogéneos”

Para fármacos del tipo antiinflamatorio, analgésico o antibiótico, que se to-man agudamente, en pocas dosis, para resolver la inflamación derivada de untraumatismo, el dolor de una crisis de migraña, o la infección producida porun estreptococo, el problema de las equivalencias puede ser menor. Sin em-bargo, en el tratamiento crónico de la artritis reumatoide, del dolor del cáncero de infecciones rebeldes, se requiere el uso, también crónico, de medicacio-nes antiinflamatorias, analgésicas o antiinfecciosas, cuyos niveles plasmáticosdeben mantenerse constantes durante mucho tiempo, para asegurar su efica-cia y disminuir sus riesgos de toxicidad. Estos tres ejemplos de grupos far-


macológicos ampliamente utilizados, son objeto frecuente de automedica-ción; si bien su margen de seguridad es amplio, no pueden considerarse deninguna manera que estén exentos de problemas, si no se utilizan con la ade-cuada supervisión médica.

Estos tres grupos de medicamentos, junto con algunas formulaciones tópi-cas (cremas, pomadas, ungüentos) forman la mayor parte de los grupos far-macológicos “homogéneos” incluidos en el proyecto de Orden Ministerial so-bre “precios de referencia”. Pero hay otros grupos de fármacos cuyas accio-nes tienen como diana el aparato cardiocirculatorio y el sistema nervioso cen-tral, que también se incluyen en la Orden Ministerial, cuyo manejo requiereun estricto y sutil control médico.

Así, en el conjunto homogéneo del principio activo denominado “atenolol100 mg” se incluyen 5 productos con la sigla E.Q. de equivalentes, es decir,que son intercambiables entre sí (Atenolol Alter,Atenolol Bexal, Atenolol Nor-mon, Atenolol Ratiopharm, Tenormin® 100); hay otros 5 de 50 mg, y ambos sepresentan en dos tipos de envases, de 30 y de 60 comprimidos. Es decir, el far-macéutico puede elegir entre una veintena de medicamentos para dispensaral paciente el fármaco atenolol prescrito por su médico. El atenolol perteneceal grupo farmacológico de los beta-bloqueantes, que están indicados en el tra-tamiento crónico de la hipertensión arterial, la angina de pecho, el infarto demiocardio, algunas arritmias, la insuficiencia cardíaca y la profilaxis de la mi-graña. Como puede deducirse, estas son todas enfermedades crónicas que re-quieren un exquisito control de la medicación. Los autores de este artículohan conocido recientemente dos casos de complicaciones clínicas relaciona-das con los beta-bloqueantes. El primero es un paciente de 65 años, que pa-dece una hipertensión arterial y una arritmia cardíaca; sufrió un desvaneci-miento porque su frecuencia cardíaca descendió a 30 pulsaciones por minuto,debido a un problema de control de la pauta de dosificación de atenolol.Aparte de sacarle de esa complicación aguda con la inyección intravenosa deatropina, su cardiólogo tuvo que hacer verdaderos equilibrios para ajustarlela dosificación de atenolol y restituirle su frecuencia cardíaca a la franja de 60-70 pulsaciones por minuto. Ante este tipo de paciente ningún médico querríaque se le sustituyera el Atenolol Alter prescrito, por el Atenolol Bexal, o elAtenolol Normon, o el Atenolol Ratiopharm o el Tenormin®, todos pertene-cientes al “conjunto homogéneo” atenolol. Estos medicamentos son similarespero no idénticos y, aunque posean modestas variaciones en su equivalencia(se acepta hasta un 45% de diferencia, 25% por arriba y 20% por abajo), uncambio de medicación podría dar al traste con el ajuste de dosis practicadopor el médico, que está más familiarizado con el manejo de un tipo de pre-parado farmacéutico concreto. El segundo caso es un paciente de 54 años de


edad, que ha sufrido varios episodios de fibrilación auricular en los últimoscinco años; para prevenirlos, el cardiólogo recomendó que tomara crónica-mente un beta-bloqueante, el sotalol. A pesar de los ajustes de dosis, sufriódos episodios de síncope, con un enlentecimiento extremo de su frecuenciacardíaca. En ambas ocasiones tuvo que acudir a la UCI de un hospital paracontrolar su bradicardia con la inyección intravenosa de atropina y otras me-dicaciones. Estos dos ejemplos son la realidad de la práctica clínica diaria eilustran la doble vertiente de los medicamentos, que son ciertamente eficacespara prevenir, paliar o curar la enfermedad, pero siempre a costa de reaccio-nes adversas ineludibles. Obviamente, estos ejemplos tienen el valor limitadode los casos clínicos; pero, ahora que se potenciará el uso de genéricos en Es-paña sería conveniente realizar estudios observacionales cuidadosos, para se-guir la incidencia de complicaciones con la sustitución de genéricos y marcas.

E n t re el listado de los grupos “homogéneos”, propuestos en la Orden Mi-nisterial como sustituibles, se encuentran otros fármacos card i o v a s c u l a res muyeficaces, los denominados calcio-antagonistas diltiazem, nifedipino, nimodipi-no y nitrendipino, indicados en el tratamiento de la hipertensión arterial, sín-d romes cere b ro - v a s c u l a res, arritmias cardíacas, angina de pecho y enfermeda-des vasculares periféricas. Unos son poderosos vasodilatadores (nifedipino yn i t rendipino) y los otros poseen un marcado efecto card i o d e p resor (diltiazem).Esta medicación, que se administra crónicamente años y años, no debe susti-tuirse a la ligera, particularmente sus formulaciones de liberación pro l o n g a d a .Además, en algunas de estas enfermedades card i o v a s c u l a res está indicada laasociación entre un beta-bloqueante y un calcio-antagonista, lo que incre m e n t ael grado de precaución que el médico debe ejercer para pautarles, para seguircuidadosamente el curso de la enfermedad y el ajuste de dosis, que debe re v i-sar con periodicidad, ya que pequeñas diferencias de bioequivalencia (20-45%)pueden ocasionar un bloqueo auriculo-ventricular completo y una arritmia car-díaca grave. Por ello, las diferencias inevitables de equivalencia (hasta un 45%de más o menos dosis) entre unos y otros preparados, aunque “legalmente”aceptables, no aconsejan la sustitución de una medicación por otra. Solo el mé-dico puede y debe decidir el preparado que deberá utilizar en tal o cual pa-ciente. Aunque con menos énfasis, lo mismo cabe decir de los denominados in-h i b i d o res de la enzima conversiva de angiotensina tipo captopril y enalapril,fármacos utilizados en el tratamiento de la hipertensión arterial y de la insufi-ciencia cardíaca, también incluidos en las listas de conjuntos homogéneos.

Finalmente, confesamos nuestra preocupación por la inclusión en las listasde conjuntos “homogéneos” de algunos medicamentos para tratar problemasrelacionados con el sistema nervioso central, como ansiolíticos (alprazolam),analgésicos potentes (tramadol) o antidepresivos (fluoxetina). La depresión


es un cuadro grave que requiere un exquisito control de la medicación. Otrotanto ocurre con las crisis de ansiedad o angustia, con medicaciones tan po-tentes como el alprazolam, que requieren dosis minúsculas, de 1 mg, y quepequeñas variaciones de equivalencia pueden plantear problemas de inefica-cia. Por otra parte, el tramadol produce, a la larga, dependencia psicofísica;por ello es una medicación que exige un control médico cuidadoso.

Los precios de referencia en Europa

En Europa hay cuatro países con precios de referencia. En tres de ellos(Suecia, Holanda y Alemania) el farmacéutico podrá sustituir un medica-mento por otro sólo “con autorización expresa del médico”, y en el cuarto (Di-namarca) “salvo prohibición expresa del médico”. La orden ministerial con-templa en su artículo 5 sobre sustituciones que no se aplicará la sustituciónpor el farmacéutico de un medicamento por otro “cuando el médico acompa-ñe la prescripción de un informe pormenorizado en el que justifique feha-cientemente la improcedencia de la sustitución por razones de alergia, intole-rancia o de cualquier otra incompatibilidad del beneficiario al cambio de ex-cipiente que pudiera conllevar la sustitución de la especialidad prescrita”. Enla práctica clínica diaria este tipo de informe es imposible de redactar, ya quese ignora el excipiente de los medicamentos pretendidamente homogéneos yla rutina de la consulta, generalmente masificada, impide que el médico pue-da redactar dicho informe. No entendemos, pues, el empeño de las autorida-des sanitarias en negar al médico su libertad para establecer con rigor, en ba-se a sus conocimientos científicos, la pauta terapéutica más adecuada, y el ti-po de medicamento que debe prescribir a cada uno de sus pacientes.¿Tan po-ca fé tienen nuestras autoridades sanitarias en nuestros médicos, que les nie-gan el derecho científico, ético y profesional de diseñar con libertad y rigor loque mejor conviene a su paciente? ¿Por qué no se hace como en Suecia, Ho-landa o Alemania, que sólo con la autorización expresa del médico pueda elfarmacéutico cambiar el medicamento prescrito?

Algunas consideraciones médico-profesionales sobre la sustitución demedicamentos

Nuestros muchos discípulos farmacéuticos que han hecho sus tesis docto-rales en nuestros laboratorios, nuestros numerosos amigos farmacéuticos pro-fesores de las Universidades, Alcalá de Henares, Salamanca, Santiago de


Compostela, Granada, Sevilla o Barcelona opinarán, estamos seguros, que elprofesional de la oficina de farmacia está perfectamente capacitado para in-tercambiar una medicación prescrita por el médico, por otra supuestamenteequivalente desde los puntos de vista farmacocinético, farmacodinámico, deeficacia terapéutica y de riesgo de producción de reacciones adversas. Porotra parte, nuestros numerosos discípulos médicos que también han hechocon nosotros sus tesis doctorales y ahora son profesores titulares o catedráti-cos en varias universidades, o farmacológos clínicos en hospitales o laborato-rios farmacéuticos, y los muchos amigos médicos dentro y fuera de nuestropaís opinarán, igualmente, que el médico de atención primaria o de cualquierotra especialidad está perfectamente capacitado para realizar ese intercambiode un medicamento por otro alternativo equiparable. En otras palabras, mé-dicos y farmacéuticos, como “clase” profesional, opinarán que sus conoci-mientos farmacológicos son tan sólidos como para poder elegir entre dos op-ciones terapéuticas, entre una marca y sus cinco o diez genéricos correspon-dientes, entre un grupo terapéutico y otro equivalente. Aceptando que el mé-dico tiene tanta capacidad como el farmacéutico y el farmacéutico como elmédico, para el intercambio, cabe preguntarse por qué dejar la sustitución enmanos de los farmacéuticos (nos preguntamos los médicos), y por qué dejarla sustitución en manos de los médicos (se preguntan los farmacéuticos).

En este momento, el polémico tema de la sustitución de medicamentos nose ha suscitado por el Ministerio de Sanidad y Consumo impulsando preci-pitadamente una Orden Ministerial de Precios de Referencia, porque existauna necesidad sanitaria perentoria de mejorar el tratamiento farmacológicode nuestros pacientes. El tema tiene una base puramente economicista y delucha por parcelas de poder. Este decreto es uno más en la lista de las nume-rososa medidas de presión que el Ministerio ha ejercido sobre los médicos enlas últimas décadas, para reducir el capítulo de gastos de farmacia; pero has-ta ahora ha fracasado estrepitosamente. Y es que no ha sabido desarrollar lamedida básica esencial para lograrlo, a saber, la educación continuada delmédico en una ciencia, la farmacología, que evoluciona y cambia vertiginosa-mente. Vale la pena recordar que las medidas correctivas que no emanan di-rectamente del conocimiento científico, no han sido nunca bien recibidas poruna profesión, la de médico, que desde los tiempo de Hipócrates, hace 24 si-glos, basa su éxito terapéutico en una sólida relación médico-enfermo, quedescansa en la confianza mutua y en el mútuo respeto. Sólo con una sólida re-lación médico-enfermo puede planificarse una terapia farmacológica, que elenfermo aceptará mientras no haya interferencias en esa relación. Esta filoso-fía se recoge con claridad en el artículo 57-3 del Tratado de Roma (Declara-ción de Nuremberg) que en su párrafo 1, que trata de los principios funda-


mentales que regulan la práctica de la profesión médica en el seno de la co-munidad, dice: “todo hombre debe tener la garantía de que el médico al queacude goza de una total independencia en el plano moral y del dominio de latécnica, y que disfruta de libertad para escoger su terapéutica”.

Nuestros amigos farmacéuticos insistirán de nuevo en la sustitución, argu-yendo que ellos conocen más del medicamento que el médico. Es posible; pe-ro el medicamento, sacado fuera del contexto de la historia clínica del pa-ciente, pierde todo su sentido. El novedoso antileucotrieno montelukast no espara tratar el asma, así en abstracto, sino para tratar a un paciente concreto deasma, niño o adulto, con una determinada historia alergénica y familiar, a laque no tiene acceso el farmacéutico, simplemente por que no es el médico. Enel ejemplo citado, habrá farmacéuticos que opinarán que los neumológos de-berían limitarse a diagnosticar y pautar una terapéutica para el asma, y quelos farmacéuticos deberían elegir la medicación más apropiada, sea marca ogenérico, sea broncodilatador o un corticoide, sea salbutamol, la terbutalina oel salmeterol. Lógicamente, en todos los grupos de opinión hay extremistas,que debemos escuchar con respecto pero sin atender a sus ideas pocos acer-tadas. Acto diagnóstico y terapéutico son inseparables. Y el enfermo, indivi-sible en su enfermedad, es sólo responsabilidad del médico.

Si, como parece, el Ministerio de Sanidad, de acuerdo con los colegios defarmacéuticos, y sin contar con los médicos, introduce un elemento distorsio-nante como el cambio por el farmacéutico de la medicación prescrita por elmédico, sin el consentimiento ni el conocimiento de éste, surgirán de inme-diato los siguientes problemas:

1. Dado el amplio margen de las equivalencias entre genéricos y marcas(20% por abajo, 25% por arriba del ABC) se producirán desajustes dedosis y pautas terapéuticas, sobre todo en los medicamentos con menormargen de eficacia y seguridad.

2. Como consecuencia de ello, el paciente sufrirá un impacto psicológiconegativo que le creará incertidumbre. Ello puede forzar la prescripciónhacia fármacos no sustituibles; simplemente, incentivará el incumpli-miento terapéutico por desconfianza. Naturalmente que el Ministerioutilizará la televisión y otros poderosos medios para convencer a los pa-cientes de lo acertado de lo de los precios de referencia y de la inter-cambiabilidad de los medicamentos; pero eso es como permitir que secontinúe anunciando el tabaco con la advertencia ministerial de su ries-go; nadie hace caso.

3. Si surge una reacción adversa o un problema de ineficacia terapéutica,asociados a una sustitución, y se produce una demanda judicial, no es-


tará clara la responsabilidad jurídica de médicos, farmacéuticos, auto-ridades sanitarias o laboratorios farmacéuticos. La confusión estará ase-gurada. En cualquier caso, no será el médico el responsable del proble-ma, pues la “ley” no cuenta con él para autorizar o sugerir el intercam-bio de medicamentos.

4. La sustitución inducirá a médicos y farmacéuticos a priorizar aspectospuramente económicos o comerciales, dejando a un lado los científico-sanitarios.

5. La sustitución supone un importante obstáculo para que los laborato-rios farmacéuticos inviertan en investigación y desarrollo de nuevosfármacos, tan necesarios en las áreas oncológica, infecciosa, cardiovas-cular, nerviosa y autoinmune.

Estos problemas político-financieros, de luchas por parcelas de poder entreprofesionales afines condenados a colaborar, no son, sin embargo, en los quemédicos y farmacéuticos debemos opinar o discrepar. Lo esencial es que ana-licemos la evidencia científica para saber si la sustitución de un medicamen-to por otro entraña riesgos de desajustes de dosis, de fracasos terapéuticos ode inseguridad en los medicamentos. Y mientras que hacemos el análisis cien-tífico de cada medicamento individual, pensemos todos, médicos y farma-céuticos, en lo mejor para el protagonista esencial de nuestra profesión, el pa-ciente. El Ministerio, a su vez, podría pensar en medidas economicistas derendimiento a corto plazo muy superior a la de Precios de Referencia y Susti-tución de Medicamentos, por ejemplo, el copago de los medicamentos poraquellos pacientes cuyas rentas se lo permitan. Son medidas políticamentemenos rentables, pero más justas y menos problemáticas, que la sustituciónpor el farmacéutico de los medicamentos prescritos por el médico.

Resumen y conclusiones

La demostración de que dos preparados farmacéuticos son bioequivalentesno se reduce siempre a la realización de un ensayo clínico en voluntarios sanos,en los que se determina tan solo la bioequivalencia cinética media. Esta apro x i-mación sirve para muchos medicamentos y es el fundamento para su comer-cialización como genéricos; sin embargo, resulta insuficiente en el caso de mu-chos otros que se comentan en este artículo. La demostración de una bioequi-valencia cinética media no excluye comportamientos anómalos en determina-dos pacientes, por lo que la extrapolación a la clínica de los datos obtenidos enjóvenes voluntarios sanos no siempre está justificada. Asímismo, los fármacoscon cinéticas no lineales, los racémicos, o los que generan metabolitos activos


exigen estudios diferentes a los habituales, estudios que en muchos casos no es-tán todavía bien definidos. También algunos tipos de formulaciones galénicas,como las de liberación sostenida, no pueden estudiarse con garantías con lasa p roximaciones clásicas. No debemos olvidar que, en ocasiones, los excipientesde los fármacos son menos inertes de lo deseado, y que pueden cambiar radi-calmente los resultados de un estudio farmacocinético. La cuestión no radica ensi una formulación produce las mismas concentraciones de un determinadofármaco que otra; más bien radica en si una formulación galénica produce losmismos efectos (buscados y secundarios) que otras, en el mismo paciente. Esteobjetivo, que sería deseable alcanzar en todos los casos, se conoce como bio-quivalencia terapéutica. El problema de la bioequivalencia terapéutica se en-cuentra en la propia naturaleza y objetivo final de los estudios de bioequiva-lencia, que consisten en poner en el mercado con un bajo coste una formulacióngenérica de un medicamento cuyo periodo de patente ha concluido. Exigir unademostración de no diferencia, o de equivalencia terapéutica, obliga a re a l i z a rensayos clínicos similares a los que actualmente se llevan a cabo durante la fa-se III del desarrollo de un nuevo fármaco; y ello, lógicamente implicaría un ele-vado coste que impediría el desarrollo de genéricos. Analizamos también algu-nos casos en los que la sustitución entre genéricos y marcas puede ocasionarp roblemas de ineficacia o de reacciones adversas. ¿Qué hacer en estos casos?Aunque la respuesta es difícil, una posición razonable en este tema es re s t r i n-gir la definición de bioequivalencia. Es decir, podríamos comenzar a tratar a unpaciente con la formulación genérica, hasta controlarlo adecuadamente y lograrefectos terapéuticos similares. Pero lo que no haremos será cambiar una medi-cación que controla adecuadamente a un paciente por otra que sea bioequiva-lente, mientras no se desarrollen técnicas y métodos que nos garantice que exis-te correlación entre la bioequivalencia terapéutica media y la individual. Final-mente, concluimos el artículo con algunas consideraciones sobre la polémicaO rden Ministerial de medicamentos por el farmacéutico, y mostramos nuestrod e s a c u e rdo con la exclusión del médico de este proceso de sustitución.

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SECCIÓN III:

LAS DISTINTAS FASES DEL ENSAYO CLINICO

CAPÍTULO 7

ENSAYOS CLINICOS FASES I Y II


ESTHER MARTÍNEZ SANCHO



1. Introducción y definición de ensayo clínico

Después de que un nuevo principio activo ha sido suficientemente evalua-do en modelos in vitro y en estudios animales, empieza la investigación clíni-ca en humanos, lo que se conoce como ensayos clínicos. Hasta que no se dis-pone de suficiente información sobre síntesis química, estabilidad, galénica,actividad farmacológica, toxicología y farmacocinética en animales, no se per-mite la administración de un nuevo compuesto a seres humanos. El laborato-rio promotor tiene la obligación de preparar un amplio informe con todos losdatos preclínicos disponibles y el plan de desarrollo clínico de un producto,que se debe presentar a la Agencia Española del Medicamento junto con elprotocolo del primer ensayo clínico para que dé su aprobación para empezarlos estudios en seres humanos. En España esta calificación es conocida comoPEI, producto en fase de investigación clínica (1).

La Ley 25/1990 del Medicamento (2), utiliza una definición muy amplia deensayo clínico que incluye casi toda la investigación con fármacos que se re-aliza en seres humanos. Según esta ley (artículo 59), “se entiende por ensayoclínico toda evaluación experimental de una sustancia o medicamento, a tra-vés de su administración o aplicación a seres humanos orientada hacia algu-no de los siguientes fines:

a) poner de manifiesto sus efectos farmacodinámicos o recoger datos refe-rentes a su absorción, distribución, metabolismo o excreción en el orga-nismo humano;

b) establecer su eficacia para una indicación terapéutica, profiláctica odiagnóstica determinada; y

c) conocer el perfil de sus reacciones adversas y establecer su seguridad”.

El Real Decreto 561/1993 sobre Ensayos Clínicos (1), complementa esta de-finición aclarando lo que se considera evaluación experimental (artículo 2):

• “Se considerará siempre evaluación experimental aquel estudio en elque los sujetos sean asignados a uno u otro grupo de intervención tera-péutica de forma aleatoria, o bien se condicione, directa o indirectamen-te, el proceso de prescripción médica habitual.

• Se considerará siempre evaluación experimental aquel estudio en que seutilice una sustancia no autorizada como especialidad farmacéutica obien se utilice una especialidad farmacéutica en condiciones de uso dis-tintas de las autorizadas.

• No se considerará ensayo clínico la administración de esta sustancia omedicamento a un solo paciente en el ámbito de la práctica médica ha-bitual con el único propósito de conseguir un beneficio para él mismo,lo que se conoce como uso compasivo. La práctica médica y la libertadprofesional de prescripción del médico no ampararán, en ningún caso,ensayos clínicos no autorizados, ni la utilización de remedios secretos ono declarados a la autoridad sanitaria.”

2. Fases del desarrollo clínico

Clásicamente el periodo de desarrollo clínico de un producto farmacéuticose divide en 4 fases consecutivas, pero que se pueden superponer. Estas fasesse diferencian por unos objetivos distintos (1, 3):

– La fase I incluye los primeros estudios que se realizan en seres huma-nos, que pretenden demostrar la seguridad del compuesto y orientarhacia la pauta de administración más adecuada para estudios poste-r i o res. Podríamos decir que se trata de estudios de farmacología hu-m a n a .

– La fase II tiene como objetivo proporcionar información preliminar sobrela eficacia del producto y establecer la relación dosis-respuesta; son es-tudios terapéuticos exploratorios.

– Los ensayos clínicos de fase III evalúan la eficacia y seguridad del trata-miento experimental en las condiciones de uso habituales y con respec-to a las alternativas terapéuticas disponibles para la indicación estudia-da. Se trata de estudios terapéuticos de confirmación.

– La fase IV se realiza después de la comercialización del fármaco para es-tudiar condiciones de uso distintas de las autorizadas, como nuevas in-dicaciones, y la efectividad y seguridad en la utilización clínica diaria.


Al laboratorio farmacéutico que está desarrollando un nuevo fármaco le in-teresa comercializarlo lo antes posible, por lo que el plan de desarrollo clíni-co tiene que estar muy bien organizado. Por este motivo, las fases pueden so-laparse ya que se empiezan estudios de la fase II antes de completar todos losestudios de fase I e incluso a veces se pueden estar realizando ensayos clíni-cos de la fase III a la vez que algunos estudios de fase I. Lo que no se puedehacer es empezar la fase II antes de hacer algunos estudios de fase I, princi-palmente aquellos en los que se definen las dosis toleradas.

Aquí nos vamos a ocupar de las dos primeras fases.

3. Ensayos clínicos de fase I

Los primeros estudios que se realizan en seres humanos con una nuevasustancia química parten de los datos farmacológicos obtenidos en animalese intentan comprobarlos en seres humanos (farmacología humana). Un obje-tivo fundamental es demostrar la seguridad y tolerabilidad del compuesto,para lo que intentan averiguar la dosis máxima tolerada y definen la natura-leza de las reacciones adversas observadas. También pretenden orientar haciala pauta de administración más adecuada para estudios posteriores, para locual deben describir la farmacocinética (absorción, distribución, metabolismoy excreción) y las características farmacodinámicas, que en algunos casos con-cretos pueden suponer una estimación inicial de la actividad terapéutica; porejemplo, si el compuesto produce reducción de la presión arterial podría serde utilidad para el tratamiento de la hipertensión.

En esta fase también se realizan estudios de correlación farmacocinética-farmacodinamia y de interacciones con alimentos o con otros fármacos que seprevea que se van a utilizar en los mismos pacientes.

Los estudios de fase I se realizan habitualmente en voluntarios sanos. Elnúmero de sujetos por estudio suele ser bastante pequeño, entre 8 y 36, y entoda la fase I suelen participar un total de 30 a 100 voluntarios sanos. En cuan-to al diseño, los estudios de fase I pueden ser controlados o no controlados,aleatorizados o no aleatorizados, abiertos, simple ciego o doble ciego. La du-ración total de la fase I suele ser de 9 a 18 meses (3). Cada ensayo de fase I sesuelen realizar en un solo centro, ya que el número de sujetos es pequeño yasí se reduce la variabilidad.

3.1. Voluntarios sanos

Según el Royal College of Physicians (4), un voluntario sano es un sujetoque, según la información disponible, no padece ninguna enfermedad signi-

ENSAYOS CLÍNICOS FASES I Y II 123

ficativa con relevancia para el estudio propuesto, cuyas proporciones corpo-rales y peso están dentro de los límites normales, y que tiene un estado men-tal que le permite comprender y otorgar su consentimiento válido para el es-tudio. Otros autores añaden que es un sujeto que no va a obtener ningún be-neficio terapéutico de su participación en el ensayo clínico (5).

Podríamos preguntarnos por qué los estudios de fase I se realizan en vo-luntarios sanos. Los principales motivos son los siguientes (6):

– Los datos preclínicos no suelen ser buenos indicadores de un efecto te-rapéutico en pacientes.

– Es difícil justificar una monitorización intensiva, y a veces molesta, enpacientes.

– Los sujetos sanos tienen mayor autonomía para expresar su consenti-miento libremente.

– Las enfermedades pueden producir alteraciones farmacocinéticas im-previsibles.

– En pacientes, los efectos de los fármacos se pueden confundir con sínto-mas de la enfermedad.

– Finalmente, el objetivo de estos estudios es disponer de suficiente infor-mación sobre seguridad y posología antes de administrar el fármaco apacientes necesitados de tratamiento.

El principal motivo por el que los sujetos sanos participan en los ensayosclínicos es la compensación económica, aunque existen otros como el interéscientífico, la curiosidad, la búsqueda de nuevas experiencias, el altruismo, opara ayudar al equipo investigador. Los sujetos que participan en ensayosclínicos en fase I suelen tener ciertas características de personalidad, suelenser extrovertidos, optimistas, con más autoconfianza, desinhibidos, suscepti-bles al aburrimiento, y les gusta el riesgo y las nuevas sensaciones (7, 8).

No obstante, en algunas circunstancias los estudios en fase I no se pueden re-alizar en voluntarios sanos, bien por problemas éticos cuando se trata de fár-macos muy tóxicos como los antineoplásicos o antirre t rovirales, o bien cuandose quiere estudiar las características farmacocinéticas en situaciones especialescomo en pacientes con alteración de la función renal o insuficiencia hepática oen pacientes tratados con otros fármacos que pueden producir interacciones,como los antiepilépticos. Los estudios de fase I de los fármacos antineoplásicosse suelen realizar en pacientes sin tratamiento para su patología.

El método de reclutamiento de voluntarios sanos debería estar especifica-do en el protocolo y se debe evitar cualquier tipo de presión. Habitualmentelos voluntarios proceden del centro donde está ubicada la unidad de fase I,puede tratarse de estudiantes universitarios (el Royal College of Physicians


de Londres recomienda informar al decano en estos casos (4), aunque esto nose hace en España), personal sanitario o auxiliar o empleados del laboratoriofarmacéutico. Si se va a poner algún anuncio, éste debe ser aprobado por elCEIC y en él no debe figurar la cuantía económica. Se deben tomar medidaspara evitar la profesionalización del voluntario, ya que al año no se deberíanextraer más 1,5 litros de sangre en hombres ni más de 1 1itro en mujeres. Poreste motivo, no se debe permitir que un sujeto participe en más de 3 ensayosal año. Una medida utilizada en el Reino Unido para evitar esto es informaral médico de cabecera.

Para que los voluntarios sanos pueden participar en un ensayo clínico tie-nen que cumplir unos criterios de selección muy estrictos (ver tabla 1). Nor-malmente se trata de estudiantes universitarios que llaman interesándose poreste tipo de estudios y se apuntan en una base de datos. Cuando se va a rea-lizar el estudio se les convoca a una reunión en la que se les informa, verbal-mente y por escrito, sobre los procedimientos y las fechas del estudio. No serealiza ningún procedimiento del estudio hasta que no dan su consentimien-


Tabla 1Criterios de selección de voluntarios sanos para los ensayos clínicos de fase I

Criterios de inclusión – Sexo: varones o varones y mujeres

• Mujeres excluidas en los primeros estudios en humanos– Edad: de 18 a 30-45 años– Peso: 10% del peso ideal– Indice de masa corporal (peso/talla2): 20-28– Historia clínica: ausencia de enfermedad– Exploración física normal– Electrocardiograma sin alteraciones– Análisis (hematología, bioquímica y orina) sin alteraciones– Drogas de abuso y serología HB, HC y VIH negativas– Capacidad para comprender la información sobre el ensayo– Consentimiento informado por escrito

Criterios de exclusión – Antecedentes de enfermedad– Antecedentes de alergias medicamentosas– Antecedentes de reacciones adversas a fármacos similares– Tratamiento farmacológico actual o reciente– Fumadores– Abuso de alcohol o drogas– Participación en otro ensayo clínico en los 3 meses previos– Donación de sangre en los 3 meses previos– Dificultad para colaborar– Cualquier condición que pudiera suponer un aumento del riesgo o dificultar la interpreta-

ción de los resultados

to por escrito para participar en el mismo. Posteriormente se realiza la histo-ria clínica, la exploración física, el registro de constantes vitales (tensión arte-rial, frecuencia cardíaca y temperatura), un electrocardiograma, y análisis desangre y orina. Finalmente si cumple los criterios se confirma su inclusión enel ensayo.

Debido al gran número de criterios de selección, alrededor de un tercio delos sujetos que se presentan voluntariamente para participar en un ensayo clí-nico no pueden hacerlo. En un estudio se evaluaron 831 solicitudes de sujetosque querían participar en ensayos clínicos de fase I y 237 (28,5%) no fueronaceptados (9). El 14,1% fueron rechazados simplemente por un cuestionariogeneral en el que se incluían alergias y hábitos tóxicos, el 5,4% por la historiaclínica, la exploración física o los análisis, el 5,3% por información aportadapor el médico de cabecera, y el 3,7% por no cumplir con los criterios de se-lección del estudio en el que iban a participar.

3.2. Riesgo de los ensayos clínicos de fase I

Para que los estudios de fase I se puedan realizar en voluntarios sanos elriesgo debe ser mínimo, entendiendo como tal el riesgo encontrado habitual-mente en la vida diaria o durante la realización de un ejercicio físico rutinarioo de un test psicológico, o con un incremento menor sobre el mínimo (similara viajar en avión) (4). En cuanto a la magnitud del riesgo, se ha calculado queel riesgo de complicación menor es de 1 a 100 por mil, y el riesgo de compli-cación grave de 0,01 a 1 por mil (10). Pero debemos considerar que puedeexistir otro riesgo desconocido, especialmente cuando se trata de la primeravez que se administra un fármaco a seres humanos, ya que los estudios de to-xicidad en animales no son totalmente extrapolables al hombre.

Al revisar los acontecimientos adversos que se han descrito en la literaturaen ensayos clínicos de fase I, podemos concluir que el riesgo para los sujetoses muy bajo. En un estudio que analizaba 29.162 voluntarios (prisioneros) en12 años solamente aparecieron dos efectos adversos graves: 1 artritis sépticay 1 muerte en un sujeto que recibió placebo (11). En otro estudio que analiza-ban 133.000 voluntarios durante 3 años se encontró una incidencia de efectosadversos de 3,7% y solo 57 casos (0,04%) de incapacidad permanente, casi to-dos con fármacos antineoplásicos (12). Los autores concluían que el riesgo eramenor que el de accidente en la vida diaria. Otros autores comunicaron lamuerte de un voluntario que había ocultado una enfermedad psiquiátrica yhabía recibido un neuroléptico depot el día previo al tratamiento con un an-tiarrítmico (13), lo que indica que es muy importante realizar una correcta his-toria clínica para incluir sujetos realmente sanos.


En un análisis de 24 ensayos realizados de 1985 a 1990 en 430 voluntariosse encontró una incidencia de acontecimientos adversos de 13,5% (15,3% en-tre los sujetos que recibieron fármaco y 7,4% en los que recibieron placebo(14). Los más frecuentes (>1%) fueron cefalea, parestesias, debilidad, erup-ción y dolor. Solamente se presentaron 20 casos graves (4,7% de los sujetos),que consistieron en elevación de la GPT, diarrea, fiebre, fotosensibilidad, he-maturia, síncope, bicitopenia, aumento del intervalo PR e hipertiroidismo. Enotra revisión de 109 estudios comparados con placebo realizados durante 10años en 1.228 voluntarios, se encontró una incidencia de eventos adversos del19% durante la administración de placebo, siendo los más frecuentes cefalea7%, mareos 5% y astenia 4% (15). Los acontecimientos adversos eran más fre-cuentes en los estudios de dosis múltiples y en ancianos. En otros dos estu-dios más recientes con más de 1000 voluntarios se confirman estos datos: laincidencia de alteraciones analíticas es del 6,8%, principalmente elevación detransaminasas, fosfatasa alcalina, creatinina y leucocitos (16), y la incidenciade acontecimientos adversos de 12,8% (13,7% con fármaco y 7,9% con place-bo) y solamente encuentran 9 eventos graves (0,9%): 6 mareos con pérdida deconciencia (no relacionados con el fármaco), 1 fibrilación auricular, 1 bicito-penia y 1 hipertiroidismo (17).

En un estudio reciente realizado en España analizan 15 ensayos clínicos defase I y llegan a la conclusión de que los efectos adversos son más frecuentesen estudios de dosis múltiple, en mujeres, en voluntarios que han participa-do más de una vez y en ancianos (18). En muchos de estos acontecimientosadversos el fármaco no es la causa aunque esto es muy difícil de demostrar.

3.3. Compensación a los sujetos del ensayo

Un tema que siempre ha sido discutido es la compensación a los sujetos queparticipan en los ensayos sin interés terapéutico. Es razonable que se les com-pense por el tiempo empleado, los gastos directos (por ejemplo, desplaza-mientos) y las molestias sufridas. Pero la duda es cuanto se les debe pagar (19).Esta cantidad no depende del riesgo, que siempre debe ser mínimo, sino quedepende de las características del ensayo, del número de días de ingreso, deextracciones y de visitas. Esta cantidad debe ser conocida y aprobada por elCEIC y no debe ser tan elevada como para inducir al sujeto a participar en con-tra de su propio interés. Al sujeto que interrumpe su participación también sele debe pagar, si bien cuando el sujeto abandona voluntariamente solo se lepaga la cantidad pro p o rcional a su participación en el ensayo (1). Esto se hacepara evitar que el voluntario se sienta obligado a llegar al final del ensayo encontra de sus deseos, solamente por no perder la compensación económica.


3.4. Unidades de ensayos clínicos de fase I

En 1989 la asociación de la industria farmacéutica británica publicó las nor-mas y medidas de seguridad que debían cumplir las instalaciones para la re-alización de ensayos clínicos sin interés terapéutico (20). Pueden estar ubica-das en un hospital, universidad, laboratorio farmacéutico o centro privado,pero deberían tener un fácil acceso a los servicios de emergencia, y estar cer-ca de un hospital.

Estas unidades deben contar con personal sanitario cualificado, entre losque se debe incluir farmacólogos clínicos, médicos expertos en reanimación yenfermeras. Deben existir unos procedimientos normalizados de trabajo, en-tre los cuales es muy importante que existan procedimientos de actuación encasos de emergencia, para lo cual debe disponer del suficiente equipamiento(desfibrilador, respirador, carro de paradas con medicación de urgencias, ...).

La unidad de ensayos clínicos también debe contar con servicios de apoyo,como un Comité Etico de Investigación Clínica que evalúe sus protocolos yun laboratorio, que trabaje con normas de Buena Práctica de Laboratorio, pa-ra las determinaciones analíticas, y con espacio suficiente para el archivo dela documentación.

Actualmente, en España existen 19 unidades de fase I, 12 de las cuales es-tán vinculadas a Servicios de Farmacología Clínica. En Cataluña hay 7, enMadrid 6 y 1 en Andalucía, Castilla y León, Extremadura, Navarra, País Vas-co y Valencia. En cuanto a las de Madrid, la más antigua es la de la Facultadde Medicina de la U.A.M., vinculada al Hospital La Paz que se creó en 1990,seguida de la del Hospital de la Princesa, creada en 1997 y la del Hospital Clí-nico San Carlos en 1998, y en 1999 se crearon las de la Clínica Puerta de Hie-rro, el Hospital Militar Central Gómez Ulla y el Hospital Militar del Aire (21).

3.5. Diseño de los ensayos clínicos de fase I

La realización del primer ensayo clínico en humanos es un acontecimientocrucial en el desarrollo de un nuevo fármaco, ya que es el resultado de mu-chos años de investigación preclínica con un producto prometedor en cuantoa eficacia terapéutica. Uno de los aspectos más complicados en el diseño delestudio es definir los límites de dosis a utilizar, que dependen de los resulta-dos de estudios en animales. La dosis inicial suele ser un 1-2% de la dosis efi-caz en animales y la dosis máxima un 10-16% de dosis máxima tolerada enanimales (6). En los primeros estudios se suele administrar una dosis única ydespués de analizar los resultados de esta dosis se decide si procede conti-nuar con la siguiente dosis. Se suele incrementar progresivamente la dosis


hasta que se producen efectos adversos intolerables para definir la dosis má-xima tolerada. Normalmente se suele utilizar la vía y la formulación que seva a utilizar posteriormente en las fases clínicas.

El objetivo es obtener la máxima información con la exposición del mínimonúmero de sujetos, para lo cual es necesario proceder con cautela y aumentarla dosis de forma paulatina y secuencial hasta la dosis máxima tolerada. Si esposible se debe incluir aleatorización, enmascaramiento y grupo control. En-tre la administración de dos dosis se debe dejar un periodo de lavado de másde 1 semana para evitar la persistencia de efectos residuales, para evaluar al-teraciones analíticas que puedan aparecer y para descartar cualquier efectonocivo antes de pasar al siguiente nivel de dosis. El periodo de lavado debeser superior a 5 vidas medias para que se elimine todo el fármaco del orga-nismo. Los incrementos entre dosis al principio suelen ser del 100% y al acer-carse a la dosis máxima del 30-50% (22).


Grupo 1(n=4-8)X vs. PL

Grupo 2(n=4-8)

2X vs. PL

Grupo 3(n=4-8)

4X vs. PL

Grupo 4(n=4-8)

8X vs. PL

Ejemplo 1

etc.

Par 1X vs. PL

Par 22X vs. PL

Par 34X vs. PL

Par 48X vs. PL

Ejemplo 2

etc.

Grupo(n=8)

MX vs. PL

Figura 1Dos ejemplos de diseños de estudios de escalada de dosis en los que cada grupo de sujetos sola-mente recibe una dosis única del fármaco activo (múltiplo de X) o placebo (PL). En el ejemplo 2cada grupo está formado por 2 sujetos y si aparece algún problema con una dosis (MX) se reali-za un estudio con 8 sujetos para comprobar si esa es la dosis máxima tolerada.Adaptada de Bakke et al (6).

Estos estudios de escalada de dosis se pueden realizar en múltiples gruposde 4-8 sujetos, de tal forma que cada grupo solo recibe una de las dosis o pla-cebo (ver figura 1), o en un grupo único de 4-8 sujetos a los que se les admi-nistran dosis progresivamente superiores del fármaco (ver figura 2) (6). Laventaja del grupo único es que es más fácil comparar los efectos entre dosis,se pueden obtener datos cinéticos más fiables por menor variabilidad, son

más baratos y más rápidos, a no ser que la vida media sea muy larga, y sepueden evaluar efectos acumulativos. Por otro lado, los estudios de múltiplesgrupos proporcionan una determinación más precisa de reacciones a dosis in-dividuales y son preferibles si la vida media es larga ya que no tienen pro-blemas de efecto residual de la dosis previa (22). Por otro lado, este diseñopresenta el inconveniente de que a un sujeto se le administra una dosis quepuede ser alta sin haber sido expuesto previamente a una dosis bajas. Un pro-blema de los dos tipos de diseño es que puede haber un error al calcular ladosis máxima tolerada por el pequeño número de sujetos expuestos, pero es-to es precisamente lo que se pretende.


Grupo 1(n=4-8)

X vs. PL X vs. PL

2X vs. PL

8X vs. PL

32X vs. PL

2X vs. PL

4X vs. PL 4X vs. PL

16X vs. PL

8X vs. PL

16X vs. PL

32X vs. PL

Grupo 2(n=4-8)

Grupo 1(n=4-8)

Grupo 2(n=4-8)

Ejemplo 3 Ejemplo 4

Figura 2Dos ejemplos de diseños de estudios de escalada de dosis en los que cada grupo de sujetos reci-be el fármaco activo a más de un nivel de dosis (múltiplo de X) o placebo (PL). En el ejemplo 3un grupo de sujetos recibe las dosis bajas y otro grupo las dosis altas. En el ejemplo 4 se va al-ternando la administración de cada nivel de dosis entre los dos grupos.Adaptada de Bakke et al (6).

Posteriormente se realizan estudios de dosis múltiple con una pauta quedepende de los resultados de los estudios de dosis únicas.

Como el objetivo principal de los estudios de primera administración esevaluar la tolerabilidad y seguridad, los principales datos que se deben reco-ger son los acontecimientos adversos, las constantes vitales, las pruebas de la-boratorio (hematología, bioquímica y orina) y el electrocardiograma (6). Tam-bién se aprovecha para obtener datos de efectos farmacológicos, pero sin so-

brecargar el ensayo de procedimientos, y de farmacocinética, pero sin incluirun excesivo número de extracciones. Posteriormente se realizan otros estu-dios de fase I para evaluar mejor estos y otros parámetros:

– estudios farmacodinámicos, para evaluar el efecto sobre funciones fisio-lógicas o sobre modelos farmacológicos inducidos por provocación (ta-bla 2),

– estudios farmacocinéticos en dosis única y dosis múltiple, incluso en al-gunos casos con la administración de fármaco marcado radiactivamentepara estudiar el balance total del fármaco; primero se realizan en volun-tarios sanos y posteriormente se pueden realizar en pacientes con insu-ficiencia renal o hepática,

– estudios de biodisponibilidad de diferentes formulaciones orales o pa-renterales, y

– estudios de interacciones con otros fármacos o con alimentos.

Tabla 2Ejemplos de modelos farmacológicos para estudios farmacodinámicos en voluntarios sanos.Adaptada de Bakke et al (6).

Modelos fisiológicos (sin agente de provocación)

– Diuresis– Constantes vitales (tensión arterial, frecuencia cardíaca, temperatura, ...)– Electrocardiograma: intervalo QTc y PR– Secreción gástrica– Motilidad intestinal– Agregación plaquetaria– Diámetro de la pupila– Sueño

Modelos inducidos con provocación farmacológica o estímulo nocivo

VARIABLE PROVOCACIÓN

– Pápula cutánea Histamina– Eritema cutáneo Histamina, serotonina, radiación UV– Dolor Electricidad, frío, presión mecánica– Tos Acido cítrico, capsaicina– Secreción gástrica de HCl Pentagastrina– Ansiedad Estrés– Actividad simpática Esfuerzo físico, estrés psíquico

4. Ensayos clínicos de fase II

Los estudios de fase II o estudios terapéuticos exploratorios son los prime-ros que se realizan en pacientes para determinar la eficacia del fármaco en la


indicación propuesta. También pretenden determinar la dosis y la pauta detratamiento más adecuada para esa indicación y que se utilizará en los estu-dios de la fase III (3). En la fase II también se estudia el mecanismo de accióny se evalúa la seguridad y la farmacocinética en pacientes.

El número de sujetos es mayor que en la fase I, pero sigue siendo reduci-do, un total de 100 a 400. Suele tratarse de ensayos clínicos aleatorizados, do-ble-ciego, controlados con placebo y con criterios de inclusión muy restricti-vos para tener una muestra muy homogénea que nos permita comprobar laeficacia con un pequeño número de pacientes. Esta fase del desarrollo clínicosuele durar de 1 a 3 años (3).

Algunos autores dividen la fase II en dos partes, la fase IIa en la que se re-alizan los primeros ensayos en pacientes, que en muchos casos se trata de es-tudios piloto, no controlados, en poblaciones de pacientes muy seleccionadas,y la fase IIb en la que los ensayos son controlados con placebo y enmascara-dos para demostrar la eficacia de una forma más rigurosa, y se suelen tratarde ensayos fundamentales (“pivotal trials”) para solicitar la comercializaciónde un fármaco; ya es muy parecida a la fase III que se va a comentar en el si-guiente artículo.

Estos estudios suelen ser de corta duración y se suelen utilizar variables in-termedias o subrogadas para obtener unos resultados más rápidos. Por ejem-plo, si se trata de un antihipertensivo se mide el efecto sobre la presión arte-rial sistólica y diastólica en lugar de medir la variable principal que sería lareducción de la mortalidad cardiovascular.

Un estudio de fase IIa se podría realizar en dos o más países, aunque esp referible realizar múltiples estudios piloto, cada uno en un país separado.Los ensayos de fase IIb bien controlados no deberían realizarse en dos o máspaíses, a no ser que la práctica de la medicina sea prácticamente igual en esospaíses y la población de pacientes sea casi la misma. No obstante, hay ex-cepciones cuando es difícil reclutar el número de pacientes con rapidez ocuando el estudio es muy simple y se van a recoger pocos datos. Por el con-trario, los ensayos clínicos de fase III casi siempre se realizan en múltiplesp a í s e s .

4.1. Diseño de estudios de búsqueda de dosis

Un objetivo fundamental en la fase II es establecer la dosis o la pauta máseficaz, y la relación entre la dosis o la concentración y la eficacia, para lo quese utilizan los ensayos de búsqueda de dosis.

Inicialmente se pueden realizar estudios piloto que pueden ser abiertos singrupo control, y que son válidos cuando la variable de evaluación es objeti-


va. No obstante, los ensayos de búsqueda de dosis o de dosis-respuesta defi-nitivos tienen que ser siempre controlados, enmascarados y con asignaciónaleatoria (23).

Podemos distinguir dos tipos de diseño de ensayos de búsqueda de do-sis (23):

– Los ensayos de dosis escalonada o de titulación de dosis, en los que to-dos los pacientes empiezan con una dosis baja supuestamente eficaz ysegún la respuesta observada se aumenta la dosis hasta alcanzar la efi-cacia óptima o hasta que aparezcan efectos adversos. Tienen la ventajade que se parecen a lo que sucede en la práctica clínica habitual e infor-man sobre la variabilidad interindividual en la respuesta terapéutica,aunque tienden a sobrestimar la dosis terapéutica ideal.

– Por otro lado, en los ensayos a dosis fijas se administran diferentes do-sis a los pacientes que se mantienen constantes a lo largo del tiempo. Es-tadísticamente este tipo de diseño es más robusto pero no refleja la va-riabilidad de las respuestas individuales y requiere un elevado númerode sujetos (24). Existen otros tipos de diseños mixtos.

Un estudio de búsqueda de dosis adecuado debería incluir al menos 3 ni-veles de dosis, una dosis subóptima que no debería ser eficaz o ser poco efi-caz, una dosis teóricamente óptima, y otra dosis superior para ver si au-menta la eficacia, y un grupo con placebo o con el fármaco de re f e rencia. Lademostración de una clara relación dosis-respuesta es una buena garantíapara un fármaco (23). Por el contrario, si de las 3 dosis ensayadas solo unaes eficaz surgen bastantes dudas. Si la eficaz es la dosis alta deberemos eva-luar dosis superiores; si sólo es eficaz la dosis baja o la dosis media es posi-ble que haya habido algún problema con el diseño o la realización del en-sayo. Aun así, en muchos casos no es posible establecer una clara re l a c i ó nd o s i s - re s p u e s t a .

Para estos estudios se puede utilizar un diseño cruzado, en el que cada su-jeto recibe todas las dosis a diferentes tiempos, o un diseño paralelo, en el quecada sujeto solamente recibe una de las dosis. La ventaja del diseño cruzadoes que cada paciente es su propio control, con lo que disminuye la variabili-dad y se necesita un número menor de sujetos, pero tiene los inconvenientesde que solo se puede utilizar en enfermedades crónicas estables y puede apa-recer efecto de arrastre (efecto del primer tratamiento administrado sobre elsegundo), se solucionaría con un periodo de lavado prolongado, aunque nosiempre es éticamente posible dejar a los pacientes sin tratamiento. Los estu-dios paralelos son más fáciles de realizar pero debido a la heterogeneidad en-tre los grupos se necesita un mayor tamaño de muestra.


Resumen

Después de que un nuevo principio activo ha sido suficientemente evalua-do en modelos in vitro y en estudios en animales, empieza la investigación clí-nica en humanos, que clásicamente se ha dividido en 4 fases sucesivas, aun-que en algunos momentos pueden superponerse. Los ensayos clínicos de fa-se I pretenden demostrar la seguridad del fármaco, buscar la máxima dosisque se puede utilizar en estudios posteriores y analizar las características far-macocinéticas y farmacodinámicas. Se suelen realizar en voluntarios sanos,aunque con fármacos muy tóxicos como los antineoplásicos se realizan en pa-cientes. El número de sujetos suele ser reducido, entre 30 y 100, y muchos deestos estudios pueden ser no controlados. Los estudios de fase II son los pri-meros que se realizan en pacientes para determinar la eficacia del fármaco. Enesta fase también se busca la dosis más eficaz, se estudia el mecanismo de ac-ción y se evalúa la seguridad en pacientes. El número de sujetos es mayor, en-tre 100 y 400, y suele tratarse de ensayos clínicos aleatorizados, doble-ciego,controlados con placebo y con criterios de inclusión muy restrictivos para te-ner una muestra muy homogénea que nos permita comprobar la eficacia conun pequeño número de pacientes.

Bibliografía

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CAPÍTULO 8

ENSAYOS CLINICOS FASE III

JESÚS HONORATO

Director S. Farmacología ClínicaClínica Universitaria. Universidad de Navarra

1. Definición

Los ensayos clínicos Fase III se pueden definir de muchas maneras pero enel Real Decreto 561/1993 de 16 de abril, por el que se establecen los requisi-tos para la realización de ensayos clínicos con medicamentos, se da una defi-nición que parece bastante completa y que dice lo siguiente:

“Los ensayos clínicos en Fase III tienen como objetivos fundamentales eva-luar la eficacia y seguridad del tratamiento experimental intentando repro-ducir las condiciones de uso habituales y considerando las alternativas tera-péuticas disponibles en la indicación estudiada. Se realizan en una muestrade pacientes más amplia que en la Fase II que sea representativa de la pobla-ción general a la que iría destinada la intervención terapéutica.

Los ensayos en Fase III deben ser preferentemente controlados y aleatori-zados.”(1).

2. Características

Los aspectos más importantes de esta definición serian los siguientes:

2.1. Realización en pacientes

Es fundamental es hecho de que los ensayos clínicos en Fase III se realicenen pacientes, y por lo tanto el objetivo fundamental que se debe perseguir escurar o mejorar al paciente. Esto debe quedar absolutamente claro porquepuede no ser difícil el dejarse arrastrar por la finalidad investigadora del en-

sayo o por la sistemática de realización del mismo y dejar en cierta forma re-legado el objetivo último de toda actuación terapéutica. El estudio de un gru-po de pacientes no debe impedir para nada la atención cuidadosa, delicada ypormenorizada a cada uno de ellos. Es verdad, que pocos procedimientos hanhecho tanto por los pacientes como los ensayos clínicos, pero en cada caso elpaciente es lo primero.

La participación de pacientes implica la necesidad de obtener el consenti-miento informado con todos los condicionantes que ello trae consigo. No setrata únicamente de que un comité ético haya aprobado un texto de informa-ción al paciente, sino que además el investigador debe valorar en cada casoconcreto: como se realiza la información, cual es el nivel de comprensión porparte del enfermo de la información que recibe, que competencia tiene paraaceptar o no y cual es el grado de autonomía de que dispone para ejercer sudecisión. Todo ello suscita una amplia gama de posibilidades y problemas alas que no son ajenos grupos de pacientes como: niños, embarazadas, ancia-nos, pacientes psiquiátricos, pacientes inconscientes, etc... (2) (3) (4).

Igualmente la participación de pacientes en estos ensayos hace necesario eldisponer de una póliza de seguros que cubra las eventualidades que pudie-ran surgir. Este es un aspecto ya contemplado por la legislación española yque en principio no ofrece problemas.

2.2. Evaluación de la eficacia y seguridad de un tratamiento

Este aspecto no distingue de manera especial a la Fase III de otras fases deinvestigación puesto que, en la Fase II ambas propiedades deben ser valora-das de una forma muy estricta. Incluso en algunos tipos de ensayos de Fase Icomo es el caso de ensayos clínicos en oncología o los que se realizan con fár-macos indicados en enfermedades que no tienen tratamiento, tanto la seguri-dad como la eficacia son dos objetivos fundamentales. La seguridad tambiénes valorada en Fase IV y de forma indirecta también la eficacia. En todo casola Fase III constituye un conjunto de estudios de gran importancia para esta-blecer una propiedad tan fundamental del medicamento como es su balancebeneficio/riesgo que posteriormente va a marcar de manera profunda su ver-dadera utilidad en la práctica clínica diaria.

2.3. Los ensayos en Fase III deben tener un carácter de controlados yaleatorizados

Esta característica diferencia muy bien esta Fase III de las otras fases que sehan realizado previamente. El concepto de comparación con otros tratamien-


tos es fundamental. Hasta llegar a la Fase III se sabe que el fármaco puedepresentar un buen balance beneficio/riesgo, pero no se conocen qué ventajase inconvenientes representa en relación con otros tratamientos más o menosya establecidos.

Aquí ya se trata de comparar y saber si realmente aporta algo interesante.Los problemas que suscita esta comparación son muy importantes: con quiense compara, qué es lo que hay que contrastar, qué se va a entender por ven-taja o inconveniente sustancial, etc... Volveremos sobre ello más adelante.

2.4. El estudio debe realizarse intentando reproducir las condiciones de usohabituales

Es muy difícil cumplir esta indicación porque por mucho que se intente, lasituación en que se encuentra un paciente incluido en un ensayo clínico di-fiere bastante de las circunstancias normales y corrientes en las que se trata aun paciente habitualmente. La cantidad de controles y la calidad de los mis-mos siempre es mucho mayor que la que se realiza en circunstancias norma-les. La predisposición del paciente, la fijación a la medicación, la autoobser-vación y otras muchas cosas hacen que se produzcan diferencias sensiblesque posteriormente pueden influir sobre los resultados y que a su vez sólopodrán ser extrapoladas limitadamente a la clínica cotidiana.

Sin embargo, nunca conviene perder de vista que el ensayo Fase III es el úl-timo estudio que se realiza antes ya de la comercialización del fármaco, y quepor lo tanto la aproximación a las circunstancias habituales debe ser lo másintensa posible y de hecho, pude conseguirse en muchos aspectos.

Evidentemente, quizás la dosificación junto con el tipo de paciente y sudiagnóstico clínico sean lo más importante pero también se puede tener encuenta otros factores de aproximación que pueden ser determinantes en laposterior utilización del fármaco. Por ejemplo: hora de administración, inter-valo entre dosis, relación con los alimentos, interacciones con fármacos de usofrecuente, relación con los hábitos de los pacientes (tabaco, alcohol...) etc...

2.5. R e p resentatividad de la muestra que debe ser lo más cercana posible a lapoblación general a la que va a ir destinada la intervención terapéutica

Cumplir este punto tiene un interés evidente puesto que de lo que se trata,es de poder extrapolar de manera lo más exacta posible los resultados que seobtengan en el ensayo clínico a la población en general. Sin embargo, el estu-diar la muestra adecuada representa una serie de problemas no siempre fáci-les de resolver.

ENSAYOS CLÍNICOS FASE III 139

Como es sabido, las características de las muestras se definen fundamen-talmente a través del diagnóstico y de los criterios de inclusión y exclusión delos pacientes. Cuando un fármaco llega a Fase III todavía se desconocen mu-chas de sus propiedades, entre ellas sus características de seguridad y ello ha-ce que se excluyan de la muestra a estudiar, los pacientes que al menos des-de un punto de vista teórico, pudieran ser susceptibles de tener problemas eneste sentido. Esta forma de actuar recorta sensiblemente las características delas muestras y selecciona a una población que no es completamente repre-sentativa. Este es el caso por ejemplo de: niños, ancianos, mujeres embaraza-das, pacientes con otras enfermedades distintas a las estudiadas, etc. Es posi-ble que todo este tipo de pacientes utilicen el fármaco cuando sea comerciali-zado. Se da así la paradoja de que el proteccionismo, probablemente excesivoen muchos casos, de estos grupos de pacientes impide conocer con rigor lascaracterísticas tanto farmacocinéticas como farmacodinámicas del medica-mento en estas circunstancias y posteriormente esto puede suponer más ries-go del que en principio se quiere evitar.(5)

Posiblemente la forma de solucionar este problema sería llevar a cabo Fa-ses III que incluyeran a este tipo de pacientes, después de haber comerc i a l i-zado el medicamento y cuando ya se tengan más datos sobre la seguridaddel fármaco en poblaciones muy amplias. Otra posible solución sería re a l i z a rFase III en estos grupos poblacionales bajo medidas muy estrictas de vigi-lancia y control. En todo caso es un tema difícil pero qué hay que tratar de ira b o rd a n d o .

3. Metodología en Fase III

3.1. Terminología

Son muy conocidas las definiciones de muchos aspectos metodológicos delos ensayos de Fase III pero no se puede tratar esta fase sin al menos recor-darlo suficientemente. Ensayo controlado: es el ensayo clínico en el que secomparan dos actuaciones terapéuticas. Una de ellas ya es conocida, los pa-cientes que la reciben constituyen el grupo control, y con ello se comparan laeficacia, seguridad o los costes del tratamiento a probar.

Ensayo aleatorizado: es el ensayo clínico controlado en el que cada pacienteque se incluye se asigna a uno u otro grupo de tratamiento siguiendo técnicasya establecidas de distribución al azar. Las técnicas de aleatorización tienen co-mo objetivo fundamental el distribuir de forma equilibrada entre los dos gru-pos los posibles factores de error que pudieran falsear el resultado final. (6)


Es absolutamente necesario que el investigador desconozca la forma de ha-cer la aleatorización, que ésta sea impredecible y que esté basada en técnicasmatemáticas conocidas como puede ser la aplicación de tablas de númerosaleatorios. (7)

Ensayo paralelo: es el diseño más clásico y sencillo de los ensayos de FaseIII. En él cada grupo de pacientes recibe uno de los tratamientos, el de controlo el experimental y se desarrolla coincidiendo con el tiempo, lo que los dife-rencia de los ensayos realizados con controles históricos.

Ensayo cruzado: es un tipo de estudio en el que cada paciente recibe demanera consecutiva cada uno de los tratamientos en estudio. Tiene la venta-ja de que cada paciente actúa como control de sí mismo. Sin embargo su apli-cación se ve limitada por muchos factores y así solamente se puede utilizar enalgún tipo concreto de enfermedades como son las de evolución crónica y quepermiten la inclusión de un período de lavado, sin tratamiento, entre ambasactuaciones terapéuticas.

Ensayos clínicos ciegos. pueden ser simple ciego en los que el paciente des-conoce el tratamiento que recibe, doble ciego cuando tanto el paciente comoel investigador ignoran el tratamiento que se está empleando y triple ciegocuando además no conoce los tratamientos la persona que realiza el análisisestadístico de los datos que se obtengan a lo largo del ensayo. La utilizaciónde ensayos clínicos ciegos en Fase III tiene como objeto el tratar de eliminarlos numerosos factores de sesgo que tanto por parte del enfermo como porparte del investigador, del fármaco y de otros factores ambientales pueden in-fluir sobre los resultados finales del estudio.

3.2. Problemática de los ensayos controlados

Uno de los problemas más difíciles que se suscitan al planificar una Fase IIIreside en la elección del tratamiento del grupo control. Es decir, con qué com-parar el nuevo fármaco o la nueva actuación terapéutica.

3.2.1. Control con placebo

Desde luego, siempre que éticamente sea posible, la comparación deberíaser hecha frente a placebo. De esta forma se puede llegar a conocer qué partedel efecto terapéutico corresponde realmente al fármaco en estudio. (8)

Sin embargo la utilización de placebo en el grupo control debe estar bienjustificada y sometida a unas reglas muy estrictas (9). Así, por ejemplo, nopuede utilizarse un grupo control tratado con placebo cuando ya exista untratamiento conocido que es eficaz y que sobre todo si se prescinde de él pue-de producirse un perjuicio para el paciente. En esta circunstancia lo que se de-


be estudiar es si el fármaco experimental aporta alguna mejoría en relacióncon el tratamiento habitual ya conocido (10).

Por otro lado el tratamiento con placebo no debe significar ningún riesgopara el paciente, ni ser demasiado prolongado (11).

Sí puede estar justificada la utilización de placebo, aunque se conozcan tra-tamientos eficaces, durante períodos de tiempo cortos, que no influyan en laevolución del paciente, como puede ser un período de preinclusión o cuandose realiza un período de lavado entre los dos tipos de tratamiento en un en-sayo de diseño cruzado. También puede estar justificada la utilización de pla-cebo cuando se puede emplear como fármaco añadido a otros tratamientos debase cuya eficacia ya es conocida y lo que se trata es de conocer si se puedenobtener beneficios añadidos (12)(13).

Es necesario cuando se utiliza placebo en el grupo control, y el ensayo clí-nico implica una muestra elevada, o un tiempo de estudio prolongado que sedeje abierta, en el protocolo, la posibilidad de llevar a cabo análisis interme-dios de comparación de eficacia con el grupo tratado con el fármaco activo. Noes infrecuente que cuando se hacen este tipo de análisis pueda demostrarseuna diferencia de eficacia o de seguridad suficientemente concluyente y no seaético continuar el estudio tratando a un grupo de pacientes con placebo (14).

En cualquier estudio que implique la utilización de placebo el consenti-miento informado que debe firmar el paciente tiene que incluir de forma muyexplícita y clara este aspecto, y antes de que el paciente acepte su participa-ción el investigador principal debe estar completamente seguro de que hacomprendido el tipo de estudio que se va a realizar y la posibilidad de que re-ciba como tratamiento un placebo.

3.2.2. Controles con fármacos activos

Cuando no es posible utilizar un placebo en el grupo control se plantea elproblema de qué fármaco activo elegir como comparación.

Los dos conceptos que se suelen manejar son: el fármaco más eficaz o el fár-maco mas frecuentemente utilizado. Teóricamente ambas propiedades deberí-an recaer sobre el mismo fármaco pero en la práctica habitual no sucede así enmuchas ocasiones debido a condicionantes que no viene al caso analizar aquí.

Algunas veces, en casos de eficacia similar entre los fármacos, la compara-ción conviene establecerla en términos de seguridad o economía, lo que pue-de aportar avances significativos en la terapéutica.

3.2.3. ¿Qué es lo que hay que comparar?

La mayor parte de las veces se trata de comparar eficacia pero cada vez vansiendo más numerosas las Fases III que comparan seguridad y costes.


El comparar eficacia no siempre es sencillo. Hay que definir de una mane-ra muy precisa que es lo que se va a entender por mayor eficacia y esto nosiempre es un asunto simple. Si tomamos como ejemplo el campo de la hi-pertensión arterial, podemos encontrarnos ensayos clínicos en Fase III quedefinen la eficacia en términos de descenso de las cifras tensionales. Sin em-bargo, hoy en día sabemos que ésto es una variable secundaria y que real-mente las diferencias de eficacia deberían medirse en base a las cifras de mor-bi-mortalidad que se producen en ambos grupos.

Esto plantea problemas muy interesantes porque obliga a realizar estudiosmuy prolongados en el tiempo y ello puede traer como consecuencia que este-mos privando a muchos pacientes de los beneficios que teóricamente estáaportando un nuevo tratamiento. Si esto se hiciera así continuarían utilizándo-se casi exclusivamente los diuréticos y los betabloqueantes en el tratamiento dela hipertensión cuando se conoce, en base a distintas variables secundarias,que hay fármacos más nuevos que son más eficaces y sobre todo más seguro s .

Muchos fármacos nuevos son más eficaces que los menos nuevos pero esadiferencia no es espectacular y para demostrarla hay que realizar ensayos clí-nicos con una muestra muy amplia y un dispendio considerable de tiempo ydinero que no siempre la industria farmacéutica está dispuesta a llevar a ca-bo. Esto también es un problema porque en terapéutica no es fácil que se pro-duzcan en el momento actual avances muy espectaculares pero sí que se va-yan mejorando poco a poco. En definitiva puede ser fácil a veces demostrarun avance de tres escalones de golpe, pero podemos quedarnos estancados sino se puede demostrar que hay que subir primero un escalón luego otro yposteriormente el tercero.

3.3. Factores de error

Los factores de error que pueden influir sobre los resultados que se obten-gan en un ensayo clínico son muy numerosos y de diverso origen. En un in-tento bastante artificial de sistematización pueden clasificarse según su pro-cedencia en factores de sesgo inducidos por: el médico, el paciente, el fárma-co y otros factores.

3.3.1. Factores de error por parte del investigador

La relación del médico con el paciente constituye un elemento fundamen-tal de la terapéutica. El hecho de que la relación sea buena con un paciente yno tan buena con otro potencia claramente la eficacia de cualquier fármacoque se emplee en el primero de los casos y por lo tanto se introduce un ele-mento que no pertenece propiamente al medicamento.


Algo similar sucede con la personalidad del médico que puede influir demanera decisiva sobre la eficacia o ineficacia de un tratamiento introducien-do así un importante elemento de distorsión. (14).

La actitud del médico ante el ensayo clínico puede ser también decisiva.Hay investigadores que realizan los ensayos clínicos con mucho interés y de-dicación pero en algunas ocasiones este interés no es tan manifiesto y puedeir decayendo a lo largo del ensayo con lo que los resultados obtenidos al co-mienzo pueden ser distintos de los logrados al final del estudio.

Por supuesto que otro factor de sesgo son los conocimientos del médico.Como para todo, también para hacer un ensayo Fase III es preciso saber: sa-ber clínica, saber metodología, saber...

3.3.2. Factores de sesgo por parte del paciente

Pueden ser de naturaleza muy diversa. Las características antropomórficaspueden influir en la respuesta terapéutica. Las características fisiopatológicaspueden ser decisivas. Piensese por ejemplo que es lo que puede suceder si enuno de los grupos de un ensayo controlado entra un elevado porcentaje deacetiladores rápidos y en el otro no.

La personalidad del paciente puede ser decisiva. Hay enfermos hipocon-dríacos que no mejoran con nada, sino es con una buena aproximación psico-terapéutica. La actitud del paciente antes del ensayo cuenta mucho. Algunospacientes no están cómodos dentro del estudio, han aceptado entrar en él unpoco por compromiso o no se daban cuenta completamente de lo que acepta-ban y ello genera una actitud de rechazo que puede ser determinante.

Puede igualmente influir en este sentido que el paciente haya estado inclui-do previamente en otro ensayo clínico y su experiencia haya sido negativa.

También es importante el nivel cultural o los conocimientos del pacienteporque puede ser complicado llevar bien las pautas posológicas y si no se ha-ce así, ni que decir tiene que el resultado terapéutico puede quedar falseado.

Por último muchos factores ambientales y hábitos del paciente pueden in-fluir sobre la eficacia de los fármacos. Puede citarse la alimentación, el clima,el alcohol, el fumar, la contaminación, etc...

3.3.3. Otros factores de sesgo

Pueden incluirse aquí factores propios del fármaco como son la dosifica-ción más o menos complicada, su administración más o menos molesta, suscaracterísticas organolépticas, etc... Los tratamientos concomitantes puedeninducir modificaciones en la respuesta farmacológica. Las técnicas de valora-ción de la respuesta al medicamento son susceptibles de aportar numerososfactores de error. El factor humano que representa el personal auxiliar y los


errores que pueden cometer son susceptibles de inducir numerosos factoresde sesgo. El lugar de realización de los ensayos Fase III puede también indu-cir modificaciones importantes en la valoración del paciente y este aspecto semagnifica en los ensayos multicéntricos.

Se podrían citar otros muchos factores de error pero para no ser exhausti-vos se puede resumir la situación señalando que son innumerables, muchasveces decisivos y es imposible prescindir de ellos, por lo que es preciso recu-rrir a métodos que permitan minimizar su influencia sobre los resultados delestudio.

3.3.4. Control de los factores de error

Como ya se ha citado, una característica muy definitoria de la Fase III es larealización de ensayos controlados. La mejor manera de minimizar la in-fluencia de los factores de sesgo es distribuirlos de forma equiparable entrelos grupos de estudio. Es aquí donde la aleatorización juega un papel decisi-vo porque la distribución al azar es el método más seguro de llegar a tenermuestras relativamente homogéneas y por lo tanto comparables. La realiza-ción de ensayos ciegos contribuye de forma decisiva a controlar los factoresde error inducidos por el médico, el paciente y el fármaco y por ello siempreque ética y técnicamente sean posibles conviene recurrir a ellos.

Sin embargo, los ensayos ciegos tienen sus desventajas. La primera es quemuchas veces o no son éticamente posibles o el investigador siente un verda-dero problema ético ante algunos pacientes concretos. Lo mejor es que si estosucede no trate de incluirlos en el ensayo.

Otro problema de los ensayos ciegos es la dificultad de aceptación por par-te del paciente que puede no entender muy bien eso de que el médico no se-pa con qué lo está tratando. En nuestra experiencia este rechazo se mueve en-tre 25 y el 30% de los pacientes a los que se propone entrar en un ensayo lle-gando en algunos estudios concretos a alcanzar cerca del 40%. Otras dos difi-cultades añadidas de los ensayos ciegos son la preparación del material sufi-cientemente enmascarado y la imposibilidad absoluta de variar las condicio-nes del ensayo una vez que se ha comenzado.

4. Justificación de los ensayos clínicos en Fase III

Los ensayos de Fase III entrañan un cierto incremento de riesgo para el pa-ciente y son molestos para el enfermo ya que tiene que verse sometido a con-troles clínicos y exploraciones que probablemente no serían necesarias en cir-cunstancias normales. Por otro lado exigen un trabajo importante, una dedi-


cación de tiempo nada despreciable, son muy costosos y en resumen hacennecesaria la utilización de recursos que habitualmente no se emplearían. Portodo ello no se puede realizar un ensayo en Fase III si no va a servir para res-ponder a un interrogante que tenga una importancia consistente.

Un ensayo en Fase III está justificado si se pretende valorar una mayor efi-cacia de un medicamento respecto a otro o una mayor seguridad o un menorcoste y hay suficientes indicios de que ello puede ser demostrable.

También puede estar justificado un ensayo en Fase III cuando se trata deestudiar un fármaco que representa una novedad terapéutica o que tiene ma-yor rapidez de acción o más sostenida o presenta unas características de ad-ministración que pueden mejorar sensiblemente la fijación al tratamiento.

Puede que haya otras cosas que justifiquen el realizar un ensayo en Fase IIIpero en todo caso la hipótesis de trabajo debe ser suficientemente importan-te y estar bien fundamentada.

5. Condicionantes para la realización de un ensayo en Fase III

La realización de un ensayo en Fase III es compleja y hace preciso disponerde una serie de aspectos sin los que sería imposible llevarla a buen término.Los condicionantes más importantes son los siguientes.

Pacientes adecuados. Es fácil comprender que la no disponibilidad de lospacientes que padezcan la enfermedad para la que están indicados los fár-macos a estudiar, hace inviable el estudio. Es por ello por lo que hay ensayosFase III que es preciso realizar en el ámbito de la atención primaria y otrosque sólo son posibles en hospitales de alto nivel.

Clima ético. Los aspectos éticos son los más importantes en investigaciónclínica. Afortunadamente la formación en bioética se ha desarrollado muchí-simo en los últimos años y un buen número de médicos está muy bien for-mada en este sentido. Conocimientos. Es como todo, lo que no se sabe haceres muy difícil, por no decir imposible, que se pueda hacer bien.

Requisitos legales. La legislación española en materia de ensayos clínicoses muy clara y hay que cumplirla en todos los condicionantes. Si el protocolode ensayo está bien hecho y se han contemplado todos los supuestos necesa-rios no resulta difícil cumplir con los requisitos legales en nuestro país.

Dotación técnica suficiente. Algunos ensayos en Fase III se pueden hacercon una dotación técnica mínima pero en no pocos casos hay que recurrir atecnologías no tan simples por lo que es absolutamente necesario conocer sudisponibilidad para conocer si se pueden cumplir los requerimientos meto-dológicos del protocolo.


Financiación. No parece necesario insistir demasiado sobre el hecho deque los ensayos clínicos cuestan dinero. Puede no ser fácil hacer un buen pro-tocolo financiero cuando se proyecta un ensayo en Fase III pero en todo casohay que aproximarse todo lo posible a la realidad y una vez establecido bus-car las suficientes fuentes de financiación. En la mayor parte de los casos laindustria farmacéutica suele financiar este tipo de estudios pero no es la úni-ca entidad que puede suministrar dinero.

Motivación. Un ensayo en Fase III, ya se ha citado, exige mucho esfuerzo,mucha dedicación, mucho tiempo y en definitiva mucho trabajo. Es muy di-fícil llevar a buen puerto la realización de una Fase III si el investigador prin-cipal no está suficientemente motivado, diría que supermotivado. Convienetener cuidado con los entusiasmos iniciales, muchas veces se comienza la re-alización de una Fase III con gran entusiasmo pero con el transcurso del tiem-po, de los pacientes y de otros avatares, el interés puede ir disminuyendo pe-ligrosamente. Hay que impedir a toda costa que ello suceda porque compro-metería seriamente sino la finalización del estudio si, por lo menos, la calidadde sus resultados.

6. Conclusiones

Los ensayos clínicos en Fase III constituyen un paso fundamental en la in-vestigación de los fármacos y son un paradigma de lo que puede ser una in-vestigación clínica interesante y bien hecha.

La realización de este tipo de estudios ofrece una gran complejidad y unariqueza de matices difíciles de poder concretar de una manera global.

En todo caso conviene conocer las distintas facetas de lo que implica unaFase III porque su aplicación práctica ayuda no sólo a conocer bien los fár-macos y a progresar, por tanto, en la terapéutica farmacológica sino tambiéna ser un eslabón fundamental en la formación y mantenimiento de buenos in-vestigadores clínicos.

Resumen

Los ensayos en Fase III se realizan en pacientes y por lo tanto el objetivomás importante tiene que ser curar o mejorar al enfermo. La obtención de co-nocimiento referentes a la alternativa terapéutica que se estudia debe tener uncarácter secundario.

Los ensayos clínicos en Fase III son un eslabón fundamental en el desarro-llo de investigación de un fármaco. Su objetivo debe ser el establecer el ba-


lance beneficio/riesgo de un fármaco y compararlo con otras posibles alter-nativas terapéuticas ya establecidas.

Es importante que las condiciones en que se realiza el ensayo se aproximenlo más posible a la situación real en que luego va a ser utilizado el fármaco yque la muestra elegida permita hacer una extrapolación amplia de los resul-tados que se obtengan.

Los factores de error que pueden influir sobre los resultados en la Fase IIIson muy numerosos. La mejor forma de paliarlos es recurrir a la realizaciónde ensayos: controlados, aleatorizados y ciegos.

La realización del ensayo en Fase III exige: una dura justificación de la hi-pótesis de trabajo; una motivación suficiente, un protocolo financiero bien de-finido, una dotación técnica adecuada y el cumplimiento de los requisitos le-gales vigentes en España.

Bibliografía

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CAPÍTULO 9

EL ENSAYO CLINICO EN ONCOLOGIA

DR. JOSÉ ENRIQUE ALÉS MARTÍNEZ

Hospital Ruber Internacional. Madrid

El ensayo clínico es un experimento en el que los sujetos de la experimenta-ción son los seres humanos (1). Por ello, se realiza en condiciones de cuidado-so control ético y científico, tutelado por agencias gubernamentales y comitéséticos de investigación clínica y de acuerdo con normas de buena práctica encontinua revisión. En este sentido el ensayo clínico en oncología no difiere con-ceptualmente de los ensayos clínicos realizados en otras áreas de la medicina.Sin embargo, es cierto que la oncología tiene connotaciones de un mayor dra-matismo debido al pronóstico ominoso que en ocasiones conlleva el diagnósti-co de un proceso tumoral. Además, el estado actual del tratamiento del cánceres susceptible de mejoras importantes, incluso en aquellos tumores en los quelos resultados terapeúticos son mejores. Por tanto, la actividad de investigaciónclínica es parte integral (“rutinaria”) en el manejo diario de los pacientes conenfermedades tumorales; hasta el punto de que la pro p o rción de pacientes queparticipan en ensayos clínicos se utiliza como parámetro para valorar la calidadde los tratamientos oncológicos que se aplican en un determinado centro. Porotra parte, la investigación en el cáncer se dirige no sólo a mejorar la supervi-vencia sino las condiciones de vida de los pacientes afectados. Frutos de estaa p roximación han sido la preservación de órganos como la mama, las extre m i-dades o la vejiga, que con modalidades terapéuticas anteriores se veían inva-riablemente amputados. Una característica particular de los tratamientos onco-lógicos ha sido y es su toxicidad; por ello, la medición de la calidad de vida esun elemento esencial en la valoración de las nuevas modalidades terapéuticas.

Un aspecto que me gustaría destacar es que el ensayo clínico representa lamejor forma disponible para demostrar la bondad relativa de un tratamientofrente a otro, o frente a la ausencia de tratamiento. Esta afirmación sigue sien-

do válida a pesar de la reciente publicación de dos estudios que sugieren quelos estudios observacionales tienen mayor validez de lo reconocido hastaahora (2,3,4). Como ilustración de la precaución con que hay que tomar los re-sultados de los estudios observacionales retrospectivos o prospectivos nocontrolados tenemos el caso de la quimioterapia intensiva para el tratamien-to del cáncer de mama. Esta modalidad terapéutica experimentó un gran au-ge al publicarse resultados de aumento de supervivencia muy superiores alos generalmente aceptados para la quimioterapia más tradicional. Posterior-mente, otros estudios pusieron de manifiesto la posibilidad de que gran par-te del efecto atribuido se debiera a un sesgo hacia la selección de pacientescon pronóstico más favorable (5,6). Finalmente, los resultados de los ensayosclínicos aleatorizados en pacientes con cáncer de mama avanzada no han con-seguido por el momento demostrar la superioridad de esquemas de trata-miento más intensivos (7,8). A pesar de lo dicho, no podemos dejar de reco-nocer que la necesidad de hacer ensayos clínicos surge de la incapacidad denuestros modelos experimentales para predecir con fiabilidad la eficacia y se-guridad de un determinado tratamiento en los seres humanos. Es decir, po-demos inhibir el crecimiento de prácticamente todas las líneas celulares encultivo e incluso curar a ratones con tumores inducidos experimentalmenteen una diversidad de situaciones de laboratorio pero ello no se traduce auto-máticamente en un resultado clínicamente significativo. Igualmente, nuestrosconocimientos de la biología humana no son lo suficientemente completos ycerteros como para poder prescindir de la aproximación empírica de la prue-ba y el error como forma principal de avance sistemático en el conocimientode la fisiología y la medicina. Esta realidad está comenzando a cambiar (o vaa cambiar) gracias a la aceleración en la adquisición de información sobre elgenoma humano y las variaciones fenotípicas en la expresión de los genes de-bida a los distintos procesos y tratamientos. En una situación futura ideal, eldiagnóstico de un tumor irá seguido de la caracterización de las dianas tera-péuticas idóneas para esa persona en concreto y la aplicación de los trata-mientos más específicos disponibles. Es posible incluso que los ensayos clíni-cos lleguen a ser prescindibles como herramienta fundamental para la de-mostración de la eficacia y la superioridad de unos tratamientos sobre otros.Por el momento, sin embargo, dependemos de los ensayos clínicos para de-terminar la validez de los tratamientos.

El desarrollo de nuevos productos oncológicos comienza con la adquisi-ción e identificación de los candidatos a agentes antitumorales. Después sesometen a un cribado en los modelos experimentales disponibles “in vitro” e“in vivo” para detectar aquellos fármacos con actividad prometedora. Esta esuna fase crítica porque de su eficacia depende que la cantidad y calidad (por


eficaces) de los agentes ensayados en clínica sea cada vez mejor. El desarrollode modelos experimentales cada vez más predictivos es una de las necesida-des más perentorias de la investigación oncológica. Alcanzada la fase de ex-perimentación humana se procede a un desarrollo secuencial en fases (I a III),cada una con sus propios objetivos, hasta lograr la demostración de la utili-dad del producto.

Los agentes anticancerosos pueden ser de origen natural incluyendo pro-cedencias del reino vegetal (taxoides), animal (organismos uni o multicelula-res) o mineral (trióxido de arsénico), tanto terrestres como marinos (por ejem-plo la ecteinascidina, obtenida del organismo turbinado “Ecteinascidia turbi-nata”). También puede tratarse de citocinas existentes en el organismo hu-mano que se administran a dosis farmacológicas (interferón, endostatina), ode productos ya conocidos que se modifican (en su estructura o formulación)para incrementar su eficacia o disminuir su toxicidad (doxorubicina liposo-mal), o de agentes derivados de un diseño racional dirigido a una diana tera-péutica previamente identificada (anticuerpos monoclonales frente a antíge-nos de membrana, inhibidores de la farnesiltransfersa, etc). En los próximosaños el diseño racional cobrará cada vez más importancia debido al refina-miento de los conocimientos y técnicas que la han hecho posible (genómica,proteinómica, cristalografía, RNM, sistemas de computación, métodos de sín-tesis combinatoria, etc) (11). Independientemente de su origen, cada candida-to debe someterse a una serie de pruebas preclínicas que confirmen su ido-neidad para la experimentación humana.

En la selección empírica de los fármacos anticancerosos, éstos se ponen aprueba sobre una batería de líneas tumorales humanas in vitro, que repre-sentan distintos tumores y grados de resistencia a fármacos, para obtener unaprimera idea del espectro de acción. Aquellos agentes que sobrepasan el din-tel de actividad mínimo establecido, pasan a ensayarse sobre un panel de tu-mores trasplantables humanos (xenoinjertos) en ratones desnudos. Los agen-tes cuya actividad se confirma pasan a desarrollo clínico. Este sistema de se-lección tiene el inconveniente de que sesga los productos seleccionados casiexclusivamente hacia aquellos que interfieren con el crecimiento celular(ADN, microtúbulos). Es posible que productos potencialmente útiles, por símismos o en combinación, hayan pasado desapercibidos para el sistema. Sinduda, el desarrollo de fármacos dirigidos a dianas terapéuticas molecularesobligará a introducir nuevos sistemas de cribado y selección de dichos com-puestos. Finalmente, los modelos de experimentación animal son imprescin-dibles para la obtención de la información toxicológica y farmacológica pre-via a la experimentación humana, incluyendo la orientación sobre la dosis departida en la fase I humana (9).

EL ENSAYO CLÍNICO EN ONCOLOGÍA 151

La fase I significa el primer contacto del producto con los humanos y dadoque la mayoría de los agentes antitumorales tienen un margen terapéutico es-trecho se suele empezar con la décima parte de la mediana de la dosis queproduce la muerte del 10% de los animales de experimentación, o DL10, ex-presada en mg/m2. Se estima que esta dosis es la máxima dosis tolerable enlas especies animales en que se estudia. El objetivo principal de esta fase esdeterminar la máxima dosis tolerable (MDT o DMT) que se puede adminis-trar a los pacientes sin causar toxicidad mortal o irreversible. Como puede de-ducirse, se trata de un desarrollo guiado por la toxicidad. Por este motivo, es-te tipo de fármacos generalmente no puede estudiarse en voluntarios sanos.Otro objetivo de la fase I es conocer el perfil de toxicidad del producto, es de-cir identificar cual o cuales son las toxicidades limitantes de dosis (TLD), suprevisibilidad, reversibilidad y correlación con el nivel de dosificación. Es im-portante tener en cuenta que estos ensayos no tienen finalidad terapéutica,aunque se produzcan respuestas ocasionales durante su ejecución. Aunque latoxicología preclínica sirve de orientación, la toxicidad en humanos puede te-ner un perfil diferente, del mismo modo que en ocasiones, el tipo de toxici-dad detectado en los animales de experimentación no tiene relevancia en laclínica. Objetivos secundarios de la fase I son el análisis farmacocinético, lavaloración de la respuestas y los estudios de toxicidad específicos según loshallazgos preclínicos. Los pacientes que participan en estos ensayos general-mente padecen cáncer avanzado o refractario confirmado histológicamentepara los que no existen alternativas terapéuticas razonables, agrupándose pa-cientes con tumores de distintos tipos histológicos. No obstante los pacientesdeben tener una función renal, hepática y hematológica prácticamente nor-mal (los estudios en subgrupos de pacientes con alguna insuficiencia se sue-len dejar para un momento posterior), un estado funcional bueno (como mí-nimo debe estar ambulante y con capacidad de cuidar de sí mismo, aunqueno pueda desempeñar sus actividades laborales habituales) y una esperanzade vida mínima de 3 meses. Un desarrollo de fase I óptimo tendrá un núme-ro suficiente de ensayos que exploren distintos esquemas de administración,según los datos de eficacia preclínica, dado que la MDT y la TLD pueden va-riar según la pauta de administración. Es deseable incorporar un análisis far-macológico lo más completo posible ya que esto facilitará un desarrollo pos-terior más racional. La mayoría de los ensayos de fase I iniciales se hacen enmonoterapia. En general, las combinaciones de dos o más fármacos se dedu-cen empíricamente y siempre buscando el techo de tolerabilidad de la com-binación (9, 10, 12, 13). De todo lo anterior se deduce que el principio directorde estos estudios es la toxicidad, con la hipótesis subyacente de que los fár-macos antitumorales se comporten en la clínica con un efecto linealmente


proporcional a la dosis. Este es un concepto sumamente arraigado en la men-talidad del investigador oncológico. La escalada de dosis se realiza general-mente administrando la dosis de entrada (1/10 de la DL10) por ejempo a trespacientes. Posteriormente se administran dosis progresivamente crecientes acohortes sucesivas con el mismo número de pacientes. Este proceso continuahasta que aparece TLD en algún nivel. Entonces se añaden tres pacientes másen ese nivel. Si no aparece más TLD se continua la escalada. En caso contra-rio se detiene. Si la incidencia de TLD es mayor del 33% en cualquier niveltambién se detiene la escalada. Se suele establecer la dosis recomenda para lafase II como la dosis más alta en la que la incidencia de TLD es menor del33%. De forma empírica se viene utilizando el esquema modificado de Fibo-nacci en el que la dosis para el segundo nivel es el doble del primer nivel, eltercer nivel es un 67% superior al segundo, el cuarto un 50% mayor que el ter-cero y cada nivel posterior un 33% mayor que el anterior. Otro sistema mássofisticado de escalada se basa (10) en la hipótesis de que exposiciones simi-lares al fármaco de los órganos diana producirán efectos tóxicos similares enroedores y humanos. De acuerdo con este principio se determina el área bajola curva (ABC) en el modelo animal para la DL10. Después se medirá el ABCen las primeras personas tratadas con las dosis iniciales del fármaco (décimaparte del equivalente a la DL10). A continuación se escalará la dosis en co-hortes sucesivas, monitorizando los niveles plasmáticos, hasta alcanzar nive-les semejantes de ABC a los de la DL10, que a su vez tienen una estrecha co-rrelación con el ABC de la MDT. En suma se trataría de determinar la máxi-ma exposición sistémica tolerable (MEST) en lugar de la MDT. En la prácticaclínica se ha impuesto de forma rutinaria el cálculo de la dosis de carboplati-no en base al área bajo la curva con el fin de optimizar la eficacia con la me-nor toxicidad. Algunos de los nuevos fármacos en desarrollo en base a su ac-tividad frente a dianas moleculares definidas presentan el “problema” de queno se puede alcanzar una dosis máxima tolerada o que ésta esté muy por en-cima de los niveles terapéuticos. En estos casos, la dosis elegida para la faseII se hará precisamente en base a la toxicidad detectada para concentracionesque igualan o superan las que consiguen el máximo efecto in vitro. Por ejem-plo, en el caso de un fármaco que inhiba un paso metabólico crítico (una en-zima) en la activación del oncogén ras, la dosis que se ensayará en la fase IIserá aquella que consiga niveles plasmáticos, o de actividad sobre marcado-res farmacodinámicos apropiados, por encima, de forma mantenida, de lasconcentraciones que han demostrado una actividad idónea in vitro. Este tipode nuevos agentes presenta también la ventaja potencial de puede realizarsela fase I en aquellos tipos de pacientes que se sabe que tienen una probabili-dad alta de tener alterada la diana terapéutica de elección (por ejemplo, limi-


tar a pacientes con cáncer de páncreas o de colon la investigación en fase I deun inhibidor de la farnesiltransferasa). Así se incrementarían las oportunida-des terapéuticas de los pacientes que participan en ellos. Esta es también unaventaja potencial de los estudios que se basen en datos farmacogenéticos co-nocidos (es decir, la selección de los pacientes con más probabilidad de res-ponder al tratamiento).

Una vez establecida en la fase I la dosis recomendada en base a la MDT uotros datos de seguridad, y eventualmente con alguna indicación de activi-dad, los fármacos pasan a la denominada fase II. Aquí el objetivo principal esevaluar el nivel de actividad del producto (típicamente definida como la ca-pacidad para reducir el tamaño tumoral), que hay que distinguir de la efica-cia (típicamente la supervivencia), para determinar si vale la pena realizar en-sayos controlados (fase III) que confirmen la eficacia y el lugar del producto(sólo o en combinación) en el tratamiento de la enfermedad. Se trata de ensa-yos clínicos prospectivos, generalmente no controlados y realizados en unapoblación homogénea respecto al diagnóstico (fase orientada a la enferme-dad). Se suelen requerir 2 ensayos clínicos independientes en esta fase, con re-sultados mutuamente confirmatorios, para pasar a la fase III. Los pacientesgeneralmente también se sitúan en la categoría de enfermedad avanzada o re-fractaria al tratamiento y este es uno de los problemas metodológico/éticosque más a menudo se citan respecto a los ensayos de fase II. Es decir, cuantasmás líneas de tratamiento hayan recibido los pacientes más dificil será de-mostrar la actividad de un nuevo fármaco, con lo que se corre el peligro derechazar agentes muy útiles. Como ejemplos más conocidos de fármacos ini-cialmente rechazados en indicaciones útiles por esta causa: etopósido en elcáncer microcítico de pulmón y cisplatino para el cáncer de mama. La activi-dad se determina generalmente estimando la capacidad de disminuir el ta-maño tumoral, clasificándose las respuestas en completas, parciales, estabili-dad y progresión. La suma de las respuestas completas y parciales se deno-mina tasa de respuesta objetivas. Últimamente se tiende a considerar valiosala respuesta consistente en la estabilización prolongada del tamaño tumoral yse agrega en ocasiones al porcentaje de respuestas. Los criterios para definirla evaluabilidad de las lesiones exigen generalmente que estas sean medibles,clásicamente en dos dimensiones y últimamente (criterios RECIST) en una di-mensión, tomándose la mayor de las exhibidas por el tumor para la posteriorestimación de la respuestas. Esta necesidad de que los pacientes presenten le-siones que puedan medirse de forma objetiva con métodos poco sujetos a va-riaciones de interpretación (TAC en lugar de ecografía, por ejemplo) eliminade este tipo de ensayos a un número no despreciable de pacientes que pre-sentan enfermedad evaluable pero no medible según los criterios anteriores.


Otros criterios de inclusión para estos estudios son una buena función orgá-nica, un estado funcional aceptable (< 2 en la escala OMS-ECOG-Zubrod) yuna esperanza de vida de 12 semanas como mínimo. Otros objetivos de losensayos de fase II son establecer mejor el perfil de toxicidad en una poblaciónde pacientes menos susceptible que la de la fase I, continuar los estudios far-macocinéticos, la evaluación de asociaciones de fármacos y la adición deagentes no citotóxicos. El objetivo del diseño de los ensayos de fase II no esotro que maximizar las posibilidades de detectar aquellos fármacos que po-seen actividad antitumoral, minimizando la probabilidad de eliminarlos erró-neamente y utilizando el menor número posible de pacientes. Es crucial nollevar a la fase III fármacos que aporten poca utilidad. En cuanto al nivel deactividad exigible, esta deberá ser mayor cuanto mayor sea la quimiosensibi-lidad de los tumores diana y cuanto mayor sea la efectividad de los trata-mientos ya disponibles para esa indicación. En general, se exige un nivel mí-nimo de actividad superior al 20%. Entre los esquemas más populares se en-cuentran los de Gehan y Scheneiderman y el esquema óptimo en dos etapasde Simon. En el caso de los ensayos de fase II de combinaciones de fármacosla metodología debe ser muy precisa para poder determinar los méritos de lacombinación en ensayo con respecto a los componentes individuales. Una va-riante de ensayo clínico de fase II es el ensayo fase II aleatorizado que se usapor ejemplo cuando se dispone de diversas combinaciones de quimioterápi-cos y se necesita alguna pista sobre sus bondades relativas y perfiles de toxi-cidad. Aunque no tienen capacidad propiamente comparativa, estos estudiospermiten afinar el desarrollo posterior de dichas combinaciones. Las conclu-siones de un estudio de fase II deben recoger el grado de actividad en el tu-mor estudiado, una descripción lo más completa posible de la toxicidad agu-da, subaguda y acumulativa, la idoneidad de la vía, la dosis y el esquema deadministración del fármaco, las causas de interrupción precoz del ensayo siese fuera el caso y declarar la aptitud o no del agente investigado para pasara la fase III (1, 2-18).

La fase III es la etapa definitiva en el desarrollo de los medicamentos anti-neoplásicos. Su objetivo último es la modificación de los estándares de trata-miento vigentes, bien por la introducción de nuevos medicamentos, bien porla mejor aplicación de medicamentos o estrategias ya existentes. Los resulta-dos de los ensayos de la fase III son los que van poco a poco cambiando el pa-norama de la terapéutica del cáncer, aunque los resultados se hacen siempreesperar mucho más de lo que deseamos. Vale la pena recordar que la meto-dología de los ensayos clínicos, y de la fase III en concreto, es aplicable a to-dos las modalidades terapéuticas del cáncer, no sólo la quimioterapia. A mo-do de ejemplo, en la reunión de la American Society of Clinical Oncology del


año 2000 se han comunicado los resultados de varios ensayos clínicos que su-ponen una modificación de los conocimientos previos y un posible cambio enel tratamiento habitual del cáncer de estómago, el cáncer renal y el cáncer devejiga. En el primero de los casos se ha demostrado por primera vez que eltratamiento combinado con quimioterapia y radioterapia después de la ciru-gía en los pacientes con cáncer de estómago operable mejora los resultados desupervivencia (19). En el caso del cáncer renal, se ha demostrado que la cito-reducción (disminución de la carga tumoral) aumenta la duración de la su-pervivencia en pacientes afectos de cáncer renal con diseminación metastási-ca (20). Por último, la modificación del tratamiento de base en el cáncer de ve-jiga metastásico puede venir no de la consecución de una mejora de la super-vivencia sino de un perfil de toxicidad más manejable por el médico y conmenos repercusiones para el paciente (21). Se deduce de lo anterior que paracumplir el objetivo de cambiar un estándar de tratamiento las preguntas quese formulen deben ser relevantes y apoyarse en criterios de valoración ade-cuados para ese fin: supervivencia, control sintomático, tiempo hasta progre-sión o cociente beneficio/riesgo. En la fase III la mera demostración de la me-jora en la tasa de respuesta no es un criterio de valoración suficiente. Ademásde formular preguntas relevantes las respuestas que se obtengan deben serfiables, reproducibles y aplicables en la práctica clínica. Para ello es funda-mental una metodología adecuada (“buena práctica estadística”) cuyos ele-mentos principales son la asignación aleatoria, el análisis por intención de tra-tar y el tamaño muestral adecuada. La asignación aleatoria asegura que ladistribución de los tratamientos en ensayo se debe sólo al azar y no a una se-lección en base a sesgos conocidos o desconocidos. El análisis por intenciónde tratar evita la distorsión de los resultados por la pérdida de pacientes eli-minados del análisis final por no reunir criterios de evaluabilidad (en oposi-ción a los criterios de elegibilidad). En realidad lo que se pretende analizar enestos estudios son planes de tratamiento, más que los tratamientos en si mis-mos, ya así se simula mejor la práctica clínica normal. Por ejemplo, un trata-miento activo pero que da lugar a una alta tasa de incumplimiento por toxi-cidad o dificultad de administración puede ser menos eficaz en la prácticaque otro ligeramente menos activo pero que se administre a dosis completa ala totalidad de los pacientes. En cualquier caso, suelen hacerse también aná-lisis complementarios en la subpoblación de pacientes evaluables, que cuan-do coinciden con el análisis principal por intención de tratar, añaden robus-tez a los resultados. La correcta determinación del tamaño muestral permiti-rá la detección de beneficios clínicamente significativos aunque sean “peque-ños” en valores absolutos. En el lado de los peligros que acechan la verosimi-litud de los resultados estarían la comparación con controles históricos (por


la introducción de sesgos no controlables), la profusión de análisis interme-dios no controlados, las comparaciones múltiples y el análisis de subgruposno definidos prospectivamente en el protocolo que aumentan de forma sus-tancial la probabilidad de obtener resultados falsamente positivos. Como nor-ma todos los análisis y comparaciones deben definirse prospectivamente enel protocolo. Los análisis de subgrupos de pacientes sólo son válidos si se hanestratificado prospectivamente durante la aleatorización. Los hallazgos for-tuitos no previstos en el diseño original pueden servir para formular nuevashipótesis y diseñar los estudios al efecto pero no deberían considerarse con-clusiones firmes. En la fase III la población incluida debe ser lo más repre-sentativa posible de la población real afectada por la enfermedad. Para con-seguirlo los criterios de inclusión deben evitar las restricciones innecesarias,especialmente para aquellos criterios que probablemente sean obstáculos im-portantes en poblaciones concretas. La aplicabilidad de un determinado tra-tamiento es probablemente mayor cuando las pruebas de eficacia se generanen un contexto multicéntrico, e incluso internacional, que cuando se obtienenen un único centro con una forma muy homogénea de aplicar los tratamien-tos. Otros objetivos de la fase III son continuar el estudio del perfil toxicoló-gico del fármaco o combinación de fármacos aprovechando el mayor núme-ro de pacientes expuestos en esta fase. Además, un perfil toxicológico más fa-vorable puede ser decisivo a la hora de cambiar un estándar de tratamientopor otro. Lógicamente, en la fase III se pueden comparar unas monoterapiascon otras, el efecto de la adición de un fármaco a otro en relación con la efi-cacia de uno o los dos por separado, o dos o más esquemas de poliquimiote-rapia entre si (24). En este último caso los requerimientos muestrales y de or-ganización son más exigentes.

La fase III en oncología tiene otros niveles adicionales de complejidad. Lautilidad de una estrategia terapéutica debe probarse, pasando al menos porlas fases II y III, en cada nuevo tipo de cáncer que se investigue (no todos losagentes son igualmente útiles en cada tumor diferente). Por ejemplo, la gem-citabina fue aprobada para uso primero en cáncer de páncreas, después encáncer de pulmón, ahora acaba de completarse el estudio en cáncer de vejigay posiblemente habrá otras indicaciones posteriormente. Además, un rasgotípico de la práctica oncológica es que dentro de cada tipo de tumor nos en-contramos con pacientes en distintos estadíos de extensión de la enfermedade implicaciones pronósticas muy diferentes. Es frecuente que los nuevos tra-tamientos se investiguen primero en situaciones de enfermedad avanzada, yademás en pacientes que ya han recibido algún tipo de tratamiento previo.Sólo si se demuestra eficacia en este contexto se pasa a comparar el nuevo tra-tamiento con el estándar vigente en pacientes no tratados o menos tratados.


En la mayoría de los casos, los nuevos tratamientos consiguen aumentar lasupervivencia y/o la calidad de vida de los pacientes en etapas avanzadas dela enfermedad, pero no curaciones. Con los agentes disponibles en la actuali-dad, es previsible que la erradicación completa de las células tumorales sólose pueda lograr en situaciones de poca carga tumoral. Por eso, la última eta-pa de la investigación para un fármaco en un cáncer específico tiene lugar enel contexto del tratamiento adyuvante, generalmente después de la cirugía,con el objetivo de que una mayor eficacia tumoricida se traduzca en menornúmero de recaídas (curaciones). El cáncer de mama y el cáncer de colon sondos ejemplos paradigmáticos en los que la investigación de los nuevos fár-macos se está haciendo de esta forma sistemática y ordenada (taxanos en elcaso del cáncer de mama, irinotecan u oxaliplatino en el caso del cáncer de co-lon). Estas etapas suelen ir requeriendo tamaños muestrales progresivamen-te mayores debido al mejor pronóstico intrínseco de los tumores en las etapasmenos avanzadas (menor número de eventos, variables con tiempo mayor demaduración). Por ello, el ejemplo máximo de exigencia de tamaño muestrallo constituyen los estudios de intervención farmacológica en prevención pri-maria. Recientemente se ha demostrado que el uso de tamoxifeno disminuyeen un 50% la incidencia de cáncer de mama en mujeres sanas con un riesgoaumentado para contraerlo; el estudio (P1) necesitó un tamaño de más de12000 mujeres (“voluntarias sanas”) (25). Cuando ya se dispone de trata-mientos de referencia eficaces, la demostración de la eficacia de nuevos trata-mientos también exige muestras de población progresivamente mayores. Porejemplo, el estudio que continua la línea de investigación del P1, denomina-do STAR, compara tamoxifeno con otro antiestrógeno, raloxifeno, y la pobla-ción prevista es casi el doble (22000 mujeres) de la anterior (26).

Cuando se comunican los resultados de un ensayo clínico de fase III debenquedar claramente reflejados los siguientes elementos: métodos de evalua-ción de las respuestas, destino y características de todos los pacientes inclui-dos en el ensayo, la tasa de no evaluabilidad respecto al criterio de evaluaciónprincipal que debe ser inferior al 15%, eficacia del nuevo agente en funcióndel criterio de valoración principal definido prospectivamente -mostrandolos resultados de forma principal según la intención de tratamiento original,la seguridad del agente o combinación y la relación eficacia/toxicidad delnuevo agente en relación con el comparador. Cuanto más completa sea ladescripción metodológica, más creíbles serán los resultados.

Como conclusiones finales se pueden mencionar las siguientes. El ensayoclínico aleatorio correctamente diseñado es el instrumento definitivo y nece-sario para la demostración fiable de la bondad relativa de los nuevos trata-mientos oncológicos. El desarrollo clásico de los medicamentos citostáticos


está fuertemente dirigido hacia agentes que interfieren con el crecimiento delíneas celulares con elevada tasa de replicación. Las dosis de los antineoplási-cos se eligen a menudo en función de la máxima dosis tolerable, más que porla estimación directa de su eficacia en los tejidos tumorales. El desarrollo deagentes diseñados, o seleccionados, en base a su acción sobre dianas terapéu-ticas moleculares conocidas necesitará de modelos experimentales específicos(para angiogénesis, por ejemplo) tanto in vitro como in vivo. La aparición deagentes con escasa toxicidad permitirá la realización de estudios en volunta-rios sanos y cambiará el paradigma de la MDT como elemento guía en la se-lección de las dosis. Los descubrimientos en farmacogenómica permitirá se-leccionar los pacientes que puedan beneficiarse con mayor probabilidad deun tratamientos específico. Por ejemplo, próximamente se iniciará un estudiocolaborativo entre el Grupo Español de Cáncer de Pulmón (GECP) y la Uni-versidad de Sacramento determinando la presencia en el ADN tumoral cir-culante la presencia de determinadas mutaciones que pueden predecir la re-sistencia a algunos de los fármacos más empleados en este contexto, como elpaclitaxel. De confirmarse la utilidad de este hallazgo, los pacientes con cán-cer de pulmón podrán recibir en primera línea el tratamiento con mayor pro-babilidad de obtención de respuesta. El objetivo último será disponer de lacapacidad de seleccionar o diseñar tratamientos hechos a medida para cadapaciente individual, según su tipo de tumor, su constitución genética y su ex-presión fenotípica concreta.

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CAPÍTULO 10

ESTUDIOS DE SEGURIDAD DE MEDICAMENTOS:METODOS PARA DETECTAR LAS REACCIONES ADVERSAS Y

VALORACION DE LA RELACION CAUSA-EFECTO

JUAN A. ARMIJOCatedrático de Farmacología Clínica de laUniversidad de CantabriaJefe del Servicio de Farmacología Clínica del HospitalUniversitario Marqués de Valdecilla de Santander

MARIO GONZÁLEZ RUIZCoordinador del Centro Regional deFarmacovigilancia de Cantabria

Introducción

La utilización de un medicamento requiere que el beneficio de su empleosea superior a los riesgos que pueda generar. Idealmente debieran utilizarsemedicamentos que aporten un beneficio sin ningún riesgo. En la práctica, eluso de la mayor parte de los medicamentos implica un cierto riesgo que de-be intentar reducirse al mínimo.

En otros capítulos de esta monografía se han comentado ya los objetivos delas diferentes fases del desarrollo de un nuevo fármaco y su relación con laidentificación de reacciones adversas y el establecimiento de una relación be-neficio-riesgo que permita su registro y comercialización (tabla 1).

Tabla 1Fases del desarrollo de un nuevo medicamento y relación con su seguridad

Fase Objetivo

Fase 0 ó preclínica Estudios de toxicidad y establecimiento del índiceterapéutico del fármaco.

Fase I en voluntarios Seguridad del fármaco.

Fases II y III Eficacia y seguridad del medicamento y establecimientode la relación eficacia-toxicidad.

Fase IV poscomercialización Valoración de la seguridad del fármaco en las condicioneshabituales de uso.

En la fase 0 ó preclínica se estudian los efectos farmacológicos del nuevomedicamento y su toxicidad y se establece un índice terapéutico que es esen-cial para que se inicie el estudio clínico. En la fase I se estudia la seguridad del

nuevo medicamento en voluntarios sanos y los resultados de estos ensayosclínicos pueden ser críticos para la continuidad del estudio. En los ensayosclínicos de las fases II y III se valoran conjuntamente la eficacia y seguridaddel medicamento y se establece una relación eficacia-toxicidad que será deci-siva para el registro del nuevo medicamento. En la fase IV o fase poscomer-cialización se perfilan aspectos específicos de la toxicidad del medicamento,pero pueden estudiarse también otros aspectos como la influencia farmacoci-nética o farmacodinámica de diversos factores fisiológicos y patológicos o deposibles interacciones con otros fármacos con el fin de establecer pautas deadministración más seguras.

Estudios poscomercialización

El hecho de que se haya registrado un nuevo medicamento no significa quese conozca todo sobre él y, de hecho, hay medicamentos que se han tenidoque retirar del mercado después de comercializados (tabla 2). Los ensayos clí-nicos de las fases I, II y III incluyen un número de pacientes excesivamentepequeño para detectar una reacción adversa poco frecuente (tabla 3) y, ade-más, se realizan en unas condiciones muy estandarizadas que limitan la ex-trapolación de sus resultados a las condiciones habituales de uso (tabla 4).

Tabla 2Ejemplos de fármacos retirados del mercado en algunos países por reacciones adversas

Fármaco Reacción adversa

Talidomida FocomeliaClozapina AgranulocitosisTerolidina ArritmiasFenformina Acidosis lácticaNomifensina HemólisisTemafloxacino HemólisisCimedilina S. de Guillain-BarréFenilbutazona Stevens-Johnson y discrasias sanguíneasDipirona AgranulocitosisZomepiraco Choque anafilácticoBenoxaprofeno HepatotoxicidadPractolol Fibrosis y toxicidad ocularClioquinol Neuropatía mielo-óptica subagudaGrepafloxacino ArritmiasAstemizol ArritmiasCisaprida Arritmias

Modificada de Einarson et al. (7).


Tabla 3Importancia de los estudios de farmacovigilancia poscomercialización en la detección de reac-ciones adversas a medicamentos

A) Número de pacientes que suelen participar en los ensayos clínicos antes de la comer-cialización

Fase Número de pacientes

Fase I 25-50Fase II 100-250Fase III 150-1.000Total <2.500

B) Número de pacientes necesarios para detectar tres casos de una reacción adversa

Incidencia de la reacción Número de pacientes para detectar 3 casos

1 de cada 100 6501 de cada 200 1.3001 de cada 1.000 6.5001 de cada 2.000 13.0001 de cada 10.000 65.000

Tabla 4Diferencias entre los ensayos clínicos y la práctica habitual

Característica Ensayos clínicos Práctica habitual

Número de pacientes Pequeño Mucho mayorDuración Corta LargaTipo de pacientes Adultos Adultos, niños, ancianos,

embarazadasIndicaciones Muy definida Menos definidaPatologías concomitantes Sin otras patologías Con otras patologíasPosibilidad de interacciones Limitada AmpliaDosis y pauta Estandarizada VariableCumplimiento terapéutico Controlado Descontrolado

Por ello, una vez comercializados debe continuarse vigilando su seguri-dad durante toda la vida del medicamento. Cuando el perfil tóxico del nue-vo medicamento o de los medicamentos de su clase lo aconsejan suelen ini-ciarse estudios poscomercialización específicos para vigilarlos. Estos estu-dios pueden ser ensayos clínicos en fase IV o estudios epidemiológicos, a losque nos re f e r i remos posteriormente, cuya finalidad es cuantificar el riesgo oestablecer la eficiencia y la seguridad y, por tanto, la relación beneficio/ries-go del medicamento en las condiciones reales de utilización. Cuando no hayun motivo específico de preocupación, el medicamento entra en el sistemageneral de farmacovigilancia que suele realizarse mediante el programa denotificación espontánea de sospechas de reacciones adversas. En el caso deque se detecte una frecuencia anómala de alguna reacción adversa grave se

ESTUDIOS DE SEGURIDAD DE MEDICAMENTOS 163

genera una señal o alerta que puede requerir la realización de ensayos clíni-cos o estudios epidemiológicos específicos para cuantificar el riesgo y los fac-t o res de riesgo.

Problemas relacionados con los medicamentos

En este capítulo se comentarán los aspectos relacionados con la seguridadde los medicamentos y, más en concreto, las reacciones adversas, los métodosque sirven para detectarlas y la valoración de la relación causa-efecto. Pero,además de reacciones adversas, los medicamentos producen otros problemascomo ineficacia, dependencia o intoxicaciones que también deben vigilarse yaque originan morbilidad, hospitalización e incluso muerte. Estos problemasse resumen en la figura 1 e incluyen junto a las reacciones adversas tipo A (odependientes de la dosis) y las reacciones adversas tipo B (o idiosincrásicas),otros que ocurren durante el uso adecuado del medicamento (toxicidad di-recta, carcinogénesis, interacciones) o durante su uso incorrecto (intoxicacio-nes, dependencia, ineficacia). Estos problemas, aunque no siempre se consi-deran reacciones adversas, deben ser también objeto de vigilancia (1).


Figura 1Problemas relacionados con los medicamentos. Las reacciones adversas dependientes están arri-ba y las no relacionadas con la dosis debajo, las que se producen durante el uso correcto a la de-recha y las que se producen cuando se utilizan incorrectamente a la izquierda (1).

Tipo A efectos adversos(acciones medicamentosas):

Dosis excesiva

Dependencia

Uso inapropiado

Inefectividad

Tipo B efectos adversos(reacciones del paciente)

Lesión deórgano selectivo

Efectos finalesCarcinogénesis

Situaciones deriesgo

Interacciones

Tipo C efectos adversos(efectosestadísticos)

La farmacovigilancia

Puede definirse como la actividad de salud pública destinada a la identifi-cación, evaluación y prevención de los riesgos asociados a los medicamentosuna vez comercializados (2). Su objetivo último es que todo medicamento seuse con la máxima seguridad posible (3). Para cumplir dicho objetivo, la far-macovigilancia estudia el uso y los efectos de los medicamentos en las pobla-ciones, genera una señal o alerta sobre una posible reacción adversa de unmedicamento, investiga dicha señal poniendo en marcha nuevos estudios pa-ra cuantificar el riesgo y establecer la relación de causalidad, tras dicha in-vestigación evalúa toda la información disponible y, finalmente, actúa to-mando las medidas reguladoras necesarias e informando del riesgo y de di-chas medidas a los profesionales sanitarios y a los pacientes con el fin de pre-venirlo (3). Las medidas pueden incluir la modificación de la ficha técnica ydel prospecto para el paciente, el establecimiento de una vigilancia especial,la restricción de su uso en grupos especiales de población e incluso la retira-da del medicamento.

Las señales o alertas pueden proceder de cualquier fuente. Una alerta su-giere que un medicamento está relacionado con una reacción adversa inespe-rada (que no se cita en la ficha técnica) o que puede ser más frecuente o gra-ve de lo sugerido por los datos existentes. Habitualmente se requieren tres omás notificaciones localizadas o dispersas para que se genere una señal (2,3).Las señales o alertas suelen generarse en los 5 primeros años de uso del me-dicamento y pueden obligar a restringir su uso o retirarlo (tabla 2).

El ámbito y las relaciones de la farmacovigilancia son complejas (figura 2).La vigilancia de los medicamentos comercializados no debe limitarse a las re-acciones adversas. Hay otros aspectos que se resumen en la tabla 5, que pue-den afectar directa o indirectamente a la seguridad de los medicamentos, quetambién pueden incluirse en el concepto de farmacovigilancia (4).

Seguridad de los medicamentos

Los términos utilizados para designar los efectos indeseables de los medi-camentos se diferencian en matices de positividad / negatividad, relación conla dosis y causalidad.

En sentido amplio se entiende por toxicidad cualquier efecto perjudicialque ocasiona un medicamento a un individuo, a una población o a la socie-dad. En este sentido amplio sería más adecuado hablar de riesgos de la me-dicación. Pero riesgo es también una expresión epidemiológica que indica la


probabilidad de que suceda algo, mientras que la toxicidad incluye las con-secuencias; por ejemplo, el riesgo de agranulocitosis es similar al de la anemiaaplásica, pero la mortalidad de la anemia aplásica es notablemente mayor quela de la agranulocitosis. La seguridad de un medicamento definiría en senti-do positivo la ausencia de toxicidad o riesgos.


Ministerio de Sanidad Seguros sanitarios

Regulación ylegislación

Usos médicos:pacientes,

organizaciones

OMSPolítica de armonización

y transparenciaCentro Monitor de Uppsala

Lista esencialde medicamentos

ONGsAcción internacional

sanitariaOrganizacionesinternacionales

de consumidores

Información media(profesional y legal)

Secreto médico,protección privada

Secreto de laficha de registro

Compañías yproductos

farmacéuticos

Academia deprofesionales

sanitarios

Acuerdosinternacionales

de comercio

Ministerio de Economía Ministerio de Educación

Farmaco-vigilancia

Figura 2El contexto de la farmacovigilancia. ONGs = organizaciones no gubernamentales. OMS = Orga-nización Mundial de la Salud.

En sentido estricto, la toxicidad de un medicamento designa los efectos in-deseables dependientes de la dosis que aparecen cuando se utilizan dosis al-tas, cuando hay acumulación o en caso de intoxicación. Una reacción adver-sa es todo efecto perjudicial y no deseado que aparece con las dosis de unmedicamento utilizadas normalmente en el hombre para la profilaxis, eldiagnóstico, el tratamiento de las enfermedades o la modificación de unafunción fisiológica (2). La definición de reacción adversa excluye las intoxi-caciones propiamente dichas, pero incluye los efectos tóxicos que se pro d u-

cen con dosis terapéuticas debido a la presencia de factores fisiológicos, pa-tológicos o iatrógenos que reducen la eliminación del fármaco. La tolerabili-dad de un medicamento definiría en positivo la ausencia de reacciones ad-versas a dosis terapéuticas.

Otro matiz de los términos es el de la causalidad, ya que con frecuencia noes posible imputar con seguridad la aparición de una determinada sintoma-tología a un medicamento. Por ello, debe diferenciarse entre (2,3):

a) Reacción adversa que implica una cierta seguridad de que el medica-mento es su causante directo o indirecto (ya que una colitis se conside-ra una reacción adversa a un antibiótico aunque puede deberse a una to-xina bacteriana).

b) Sospecha de reacción adversa en la que hay una duda sobre la causalidadque, en el Sistema Español de Farmacovigilancia, se gradúa en cinco ca-tegorías: definitiva, probable, posible, condicional e improbable.

c) Acontecimiento adverso que es cualquier experiencia no deseada que leocurre a un sujeto durante la administración de un fármaco, se consi-dere o no relacionada con el tratamiento farmacológico.


Tabla 5Aspectos que pueden incluirse en la farmacovigilancia

Aspecto Implicación

Reacciones adversas Detección, valoración y medidas reguladorasAutomedicación Uso inapropiado, factor de confusiónGenéricos Diferencias de excipientes y

biodisponibilidadContaminaciones y errores de fabricación Ineficacia o toxicidadResistencias Resistencia a antibióticosAcceso a la medicación Limitaciones impuestas por motivos

económicosControl de la propaganda Usos no autorizadosEstudios poscomercialización Interferencias de los estudios de siembra.Interacciones Control informático de la posibilidad de

interaccionesFarmacovigilancia planificada Adquisición de datos antes de que se

generen señalesFarmacovigilancia hospitalaria Reacciones adversas gravesMonitorización de poblaciones de riesgo Ancianos y niñosMonitorización de grupos terapéuticos Vacunas, medicamentos anti VIH, terapia

génica, plantas medicinales y remedios tradicionales

Modificada de Meyboom et al. (4).

Reacciones adversas

Las reacciones adversas producidas por los medicamentos constituyen unproblema sanitario importante. El 41% de los pacientes tratados con medica-mentos y del 1,5 al 35% de los pacientes hospitalizados presentan alguna re-acción adversa. Las reacciones adversas son la causa del 1,1 al 8,4% de los in-gresos hospitalarios y del 0,32 % de las muertes hospitalarias. En un estudioque utilizó un sistema informático asociado a la notificación espontánea sedetectaron reacciones adversas en el 12% de los pacientes hospitalizados y ca-da reacción adversa alargó la estancia hospitalaria en 3,5 días (5).

Características

Las causas de una reacción adversa pueden ser efectos farmacológicos exa-gerados, toxicidad directa, reacción inmunológica, metabolitos reactivos ymetabolitos reactivos que producen una reacción inmunológica.

Las características de una reacción adversa son muy variables. Puede apa-recer de forma inmediata o tras años de tratamiento. Su curso temporal pue-de ser agudo o crónico. La mayor parte suelen ser reversibles cuando se reti-ra el fármaco, pero en ocasiones son irreversibles. En cuanto a sus manifesta-ciones son similares a las de otras patologías producidas por otras causas lo quedificulta su diagnóstico.

La importancia de una reacción adversa depende de su frecuencia y grave-dad. Una reacción adversa puede ser muy frecuente (>10%), frecuente (entre1% y 10%), poco frecuente (entre 1% y 1 por 1.000), rara (entre 1 por 1.000 y 1por 10.000) y muy rara (<1 por 10.000). La gravedad de una reacción puedeexpresarse por las repercusiones sobre la actividad cotidiana del paciente opor sus repercusiones clínicas. Una reacción adversa leve no afecta a la acti-vidad cotidiana habitual del paciente, la moderada la altera y la intensa no lapermite. La reacción adversa grave se define por su repercusión clínica, con-siderándose grave toda reacción mortal, que pueda poner en peligro la vida,que implique una incapacidad o una invalidez, que motive una hospitaliza-ción o que motive una prolongación de la hospitalización (2). Además de lagravedad absoluta de una reacción debe tenerse en cuenta la gravedad relati-va. Por ejemplo, no es igual una agranulocitosis por un antineoplásico quepor un analgésico, ni es igual la somnolencia o inestabilidad producida en unpaciente ingresado que en uno que realiza actividades peligrosas o que con-duce un vehículo.

Los factores de riesgo aumentan la probabilidad de que se produzca una re-acción adversa (tabla 6). Pueden ser farmacocinéticos cuando producen un


aumento de la concentración plasmática del fármaco que origina la reacciónadversa o farmacodinámica cuando producen un aumento de la sensibilidada los efectos del medicamento.

Tabla 6Determinantes de las reacciones adversas

Fármaco Paciente Otros

Farmacocinética. Fisiológicas: edad, sexo, embarazo, desnutrición. Otros fármacos.

Formulación. Patológicas: enfermedades concomitantes. Alcohol.

Dosis. Predisposición alérgica. Contaminantes.

Vía y velocidad. Predisposición genética. Tabaco.

Tipos de reacciones adversas

Las reacciones adversas de tipo A (del inglés augmented) pueden deberse aefectos farmacológicos exagerados o a efectos tóxicos directos. Su apariciónestá relacionada con dosis o concentraciones plasmáticas elevadas y son pre-decibles y reproducibles y en gran parte prevenibles.

Las de tipo B (del inglés bizarre) pueden deberse a causas inmunológicas yfarmacogenéticas. Su aparición no está relacionada con la dosis (aunque enlas de causa genética pueden estarlo) y no son predecibles ni reproducibles.Son difícilmente prevenibles salvo que se evite su uso en las poblaciones demayor riesgo.

O t ros tipos de reacciones adversas son las interacciones entre fármacos einfecciones víricas, las de tipo C (del inglés c o n t i n u o u s) como la farmacode-pendencia por drogas de abuso y la discinesia tardía por neurolépticos, lasde tipo D (del inglés d e l a y e d) como la mutagénesis, inmunotoxicidad, carc i-nogénesis y teratogénesis y las de tipo E (del inglés ending of use) como loss í n d romes de abstinencia y los efectos rebote al suprimir bruscamente lam e d i c a c i ó n .

P e ro, además, hay reacciones adversas que se asocian estadísticamente ala medicación sin que haya una causa razonada que las explique. Por ello,se ha propuesto otra clasificación en la que además de las reacciones tipo Apor efectos de los fármacos (que incluyen las de tipo A y D) y las re a c c i o n e sde tipo B por reacción del paciente, se consideran unas reacciones de tipo C(que son diferentes de las C del inglés c o n t i n u o u s) que corresponden a re a c-ciones adversas identificadas epidemiológicamente. Las características ylos métodos de estudio de estos tres tipos de reacciones se resumen en la ta-bla 7 (1,6).


Tabla 7Tipo de reacciones adversas

Tipo A Tipo B Tipo C(efectos del fármaco) (reacción del paciente) (efectos estadísticos)

A) MecanismoEfectos farmacológicos Reacciones inmunológicas. Aumento estadístico de laexagerados. Intolerancia metabólica. incidencia de enfermedad.

Efectos tóxicos directos.Mutagénesis, carcinogénesis.

B) CaracterísticasFrecuente (>1%). Rara (<1%). Frecuencia basal alta.Dosis-dependiente. Inesperada. Son reacciones adversasRelacionada con el tiempo. Causalidad dudosa. poco habituales.Reproducible. Mecanismo dudoso. No relacionadas con el

No dosis dependiente. tiempo.No reproducible. Las latencias pueden serPuede ser grave. largas.Relacionadas con el tiempo. Mecanismo desconocido.Frecuencia basal baja. Difícil de reproducir.

C) Métodos de estudioEnsayos clínicos. Notificaciones espontáneas. Estudios de cohorte.Notificaciones espontáneas. Monitorización de los Estudios caso-control.Estudios en animales. acontecimientos ligados a Monitorización de losEstudios hospitalarios. la prescripción. acontecimientos ligados aMonitorización de los Estudios caso-control. la prescripción.acontecimientos ligados a Grandes bases de datos. La notificación espontáneala prescripción. es de poca utilidad.

Estudios de cohorte.

Modificada de Meyboom et al. (1,6).

Farmacoepidemiología

Hay reacciones adversas como los efectos teratógenos de los fármacos queno pueden estudiarse mediante ensayos clínicos. Tampoco pueden estudiar-se las reacciones adversas de tipo B y C de la tabla 7 debido a su escasa fre-cuencia, por lo que debe recurrirse a estudios epidemiológicos (1,6).

La farmacoepidemiología aplica los principios de la epidemiología al aná-lisis del uso y de los efectos de los medicamentos en las poblaciones. Se apli-ca tanto a los estudios de utilización de medicamentos como a los estudios defarmacovigilancia y sirve para que los pacientes, los médicos que los atien-den, las autoridades sanitarias y la sociedad en general, tengan elementos dejuicio sobre el beneficio y los riesgos de utilizar los medicamentos, así comopara que tomen las medidas necesarias para optimizar su uso. En el caso dela farmacovigilancia se utiliza para generar una señal o alerta, cuantificar el


riesgo y verificar la hipótesis de que el riesgo de la población expuesta al me-dicamento es mayor que el de la no expuesta (7).

Los estudios epidemiológicos son estudios de tipo observacional, retros-pectivos y prospectivos, que pueden utilizar datos de la historia clínica, en-trevistas con los pacientes y médicos y bases de datos específicas o elabora-das con otros fines para cuantificar el riesgo o verificar una hipótesis. La cuan -tificación del riesgo puede ser descriptiva (si sólo incluye un grupo en el quese establece la frecuencia de la reacción) o analítica (si se comparan las fre-cuencias de dos grupos). La verificación de la hipótesis de que la población ex-puesta a un medicamento tiene un riesgo mayor que la que no lo está, siem-pre requiere comparar los resultados de dos grupos. Los métodos estadísticosindicarán si la diferencia de frecuencias se debe al azar o existe una asociacióncon el medicamento, pero no pueden demostrar que exista una relación cau-sal, ya que puede haber errores de selección e información, así como factoresde confusión. La relación causal sólo puede establecerse mediante estudiosexperimentales como los ensayos clínicos (7-12).

La aplicación de la epidemiología a la farmacovigilancia se inició en 1961debido a los efectos teratógenos de la talidomida y ha permitido detectar elsíndrome del niño gris por cloramfenicol, el cáncer vaginal en adolescentescuyas madres habían tomado dietilestilbestrol durante el embarazo, los efec-tos teratógenos de la isotretinoína, las alteraciones del SNC por triazolam, lasideas suicidas por fluoxetina, las muertes por fenoterol y el tromboembolis-mo por anticonceptivos orales (7).

Expresión del riesgo

La cantidad de reacciones adversas puede expresarse como un número,una proporción (en la que el denominador incluye al numerador), una razón(en la que el denominador excluye al numerador) o una tasa (que siempre vareferida a una unidad de tiempo). En los estudios descriptivos, el riesgo sue-le expresarse como prevalencia e incidencia. La prevalencia es la proporción dela población que tiene una determinada reacción adversa en un determinadomomento (estudios transversales) y se obtiene dividiendo el número de pa-cientes que presentan dicha reacción adversa por el número de personas ex-puestas al fármaco. La incidencia o tasa de incidencia es el número de casosnuevos que se detectan en una población expuesta durante un tiempo deter-minado (estudio longitudinal).

La incidencia de una reacción adversa se expresa por unidad de tiempo, pe-ro hay reacciones adversas cuya incidencia no es constante y varía con el tiem-po debido a mecanismos compensatorios, al tiempo necesario para que se ob-


0 1 2 3 4 5 6 7 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9

0 3 6 9 12 150 1 2 3 4 5 6 7

Tiempo (duración de la exposición)

serve la respuesta y a la desaparición de los pacientes susceptibles que ya hanp resentado la reacción adversa. Por ello, es conveniente valorar el riesgo a di-f e rentes intervalos y expresarlo como una función del tiempo (figura 3).


Figura 3Ejemplos de curso temporal del riesgo: a) riesgo constantemente elevado (crisis convulsivas porantidepresivos); b) fenómeno primera dosis (hipotensión por clonidina); c) mecanismos com-pensadores precoces (microhemorragias gástricas por ácido acetilsalicílico); d) reacciones alérgi-cas tipo I (I), otras reacciones inmunológicas (II) y reacciones adversas por metabolitos tóxicos(III); e) reacciones de fibrosis (metotrexato), y f) cánceres (anticonceptivos) (7).

a

Tiempo

bPrimera dosis

Tiempo (días) Tiempo (semanas)

c d

Tiempo (meses) Tiempo (años)

e f

?

?

En los estudios analíticos se compara el número de pacientes que presen-tan o no reacciones adversas en dos grupos, uno expuesto y otro no expuestoal medicamento:

Con reacción adversa Sin reacción adversa

Expuestos al fármaco a b

No expuestos al fármaco c d

El riesgo o riesgo absoluto (R) de la población expuesta es el cociente entre loscasos con reacción adversa y los casos expuestos al medicamento:

R = a / (a + b)El riesgo atribuible (AR) o exceso de riesgo es la diferencia entre el riesgo que

tiene la población expuesta y la población no expuesta al medicamento:AR = [a / (a + b)] - [c / (c + d)]

Cuando el riesgo de los dos grupos es igual, el riesgo atribuible es 0. El re-cíproco del riesgo atribuible corresponde al número de pacientes que sería ne-cesario exponer al fármaco para detectar una reacción adversa.

El riesgo relativo (RR) es el cociente entre el riesgo de la población expuestay el riesgo de la población no expuesta:

RR = [a / (a + b)] / [c / (c + d)]Cuando el riesgo de los dos grupos es el mismo, el riesgo relativo es 1. Pa-

ra que un riesgo relativo sea significativo es necesario que su intervalo deconfianza 95% sea mayor de 1 o menor de 1; si incluye el 1 no es significativo(figura 4).


Figura 4Presentación de resultados en un estudio farmacoepidemiológico analítico: riesgo relativo en losestudios de cohorte y razón de ventajas (odds ratio) en los estudios caso-control. Para que sea sig-nificativo es preciso que los intervalos de confianza no incluyan el 1. (7).

10

1

0,1

Riesgo de RA

Sin riesgo

Protección

El riesgo relativo da una idea de la fuerza de la asociación y de su impor-tancia clínica. Entre 1 y 2 indica que el factor aumenta ligeramente el riesgo ye n t re 0,5 y 1 que protege frente a él. Un riesgo relativo mayor de 2 o menor de0,5 se consideran clínicamente importantes. Pero, para valorar la importanciaclínica, debe considerarse también la frecuencia absoluta de la reacción adver-sa y su gravedad. Por ejemplo, un riesgo relativo de 3 en una reacción adver-sa grave que ocurra frecuentemente (p. ej., hemorragia por AINE en ancianos)supone un aumento del riesgo atribuible de 1 por cada 1.000 pacientes ex-puestos, mientras que un aumento del riesgo relativo de una reacción adversagrave que suceda raramente (p. ej., la agranulocitosis por dipirona) supone unaumento del riesgo atribuible de 1 por cada 1.000.000 de habitantes.

La ventaja u “odds” (O) es la proporción de las personas que presentan lareacción adversa respecto a las que no la tienen:

O = a / by la razón de ventajas u “odds ratio” (OR) es el cociente de las ventajas de

las personas expuestas y no expuestas:OR = (a/b) / (c/d) = (a x d) / (b x c)

El significado de la “odds ratio” es muy similar al del riesgo relativo y dehecho es muy similar a éste cuando la reacción adversa es muy rara ya que sia es muy pequeña la suma de a + b será muy parecida a b y, por tanto:

[a / (a + b)] / [c / (c + d)] será similar a (a / b) / (c / d)La “odds ratio” se utiliza en los estudios de tipo caso-control en los que los

sujetos se escogen en razón de que padezcan o no la reacción adversa y no enfunción de la exposición. En estos casos no se puede estimar el riesgo absolutode tener una reacción adversa en los pacientes expuestos y no expuestos al fár-maco ya que no se conoce la población expuesta, sino la pro p o rción de pacien-tes que estuvieron o no expuestos al fármaco entre los pacientes que pre s e n t a-ban la reacción adversa (casos) o que no la presentaban (controles) (figura 5).

Estimación del riesgo en las notificaciones espontáneas

En un ensayo clínico controlado y en un estudio de cohorte puede cuanti-ficarse el riesgo porque se conoce el numerador (número de pacientes con re-acciones adversas) y el denominador (número de pacientes expuestos al me-dicamento). Sin embargo, cuando se utilizan otros métodos como la notifica-ción espontánea de reacciones adversas, tanto el numerador como el deno-minador pueden ser una mera aproximación. El numerador, es decir, las sos-pechas de reacciones adversas notificadas no corresponden a la totalidad delas reacciones adversas producidas por la medicación. Se ha estimado que se


notifican aproximadamente el 10% de las reacciones adversas que se produ-cen, pero este porcentaje varía en función del área geográfica, la gravedad dela reacción, la novedad del medicamento, las facilidades que se den para no-tificarlo y la información y motivación de los notificadores (3).


Estudio de cohorte AReacción adversa

Presente Ausente

Presente a b(expuestos)

Ausente c d(no expuestos)

Riesgo entre expuestos = a/(a + b)Riesgo entre no expuestos = c/(c + d)

a/(a + b) a ✕ dRiesgo relativo = — — — — — — ≈ — — — —

c/(c + d) b ✕ cRiesgo atribuible = la/(a + b) l – lc/(c + d)l

Estudio caso-control BReacción adversa

Presente Ausente(casos) (controles)

Presente a b

Ausente c d

a ✕ dOdds ratio = — — — —

b ✕ c

Figura 5Estudios de cohorte y estudios caso-control (12).

El denominador, es decir, la población expuesta al medicamento debe esti-marse a partir de los datos de consumo. Suele estimarse indirectamente a par-tir del número de prescripciones o, lo que es más habitual, por el número de en-vases vendidos que multiplicados por el número de unidades y por el númerode miligramos de cada unidad nos indicará el número de miligramos vendidosen el tiempo en el que se han notificado las reacciones adversas. Sin embarg o ,estos datos no aseguran que el paciente se haya tomado todas las unidades quese le han prescrito o vendido. Por otra parte, los miligramos de fármaco no nosindican cuantos pacientes han sido tratados con ese medicamento. Una formade estimar indirectamente el número de pacientes expuestos es dividir los mi-ligramos totales por la dosis diaria definida (DDD), es decir, la dosis de manteni-miento diaria media de un fármaco en su indicación principal establecida porla OMS como una unidad internacional de medida. La DDD tiene el inconve-niente de que la dosis realmente consumida por cada paciente puede variar conla indicación (p. ej., la aspirina se utiliza a dosis bajas como antiagregante, a do-sis medias como analgésico y a dosis altas como antiinflamatorio), es difere n t een los niños o los enfermos renales o cuando se utiliza profilácticamente y tam-bién puede ser diferente por vía oral y parenteral. Por último, queda el pro b l e-ma de la duración del tratamiento. Si la duración del tratamiento es de un mesdeberán dividirse los miligramos por 30 días para expresar el consumo por mesde tratamiento, pero con frecuencia el tiempo de tratamiento es variable y de-be utilizarse un valor medio que a veces es hipotético. Por ejemplo, si se han re-cogido 8 notificaciones de sospechas de reacciones adversas graves a un medi-camento cuya DDD es de 400 mg/día en un año y durante ese año se han ven-dido 1.000.000 de envases de 20 unidades que contienen 200 mg del fármacopor unidad, podría estimarse de forma meramente orientativa y con las limita-ciones señaladas anteriormente un riesgo de:

8 notificaciones en 1 año Riesgo = — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — =

1.000.000 envases x 20 unidades x 200 mg en 1 año— — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — —

400 mg x 30 días x 100.000 pacientes tratados

= 2,4 sospechas de reacciones adversas graves por 100.000 pacientes tratadosy por mes de tratamiento.

Relación causa-efecto

La dificultad en establecer una relación causal viene condicionada porqueuna reacción adversa suele ser consecuencia de la acción conjunta de un fac-



tor que la provoca, en este caso el medicamento, y de otros factores que ac-tuando de forma secuencial o simultánea facilitan su aparición, a los que lla-mamos factores de riesgo.

En la figura 6 se plantean algunas situaciones posibles aunque poco reales:en a se representa una situación ideal en la que el fármaco produjera un efec-to patognomónico de forma que la presencia del fármaco anticipara el efectoy la aparición del efecto indicara que se ha tomado el fármaco. La situaciónmás parecida sería la de una intoxicación característica de un medicamentocomo un organofosforado o un opiáceo. En b se plantea una situación opues-ta de carácter excluyente es decir, que la presencia del síntoma descarta el me-dicamento, como la presencia de bradicardia en una sospecha de intoxicaciónpor un simpaticomimético o de midriasis en una sospecha de intoxicación porun opiáceo. En c se plantea una situación muy habitual en la que una deter-minada reacción adversa puede ser producida por varios medicamentos yotros factores, pero debe tenerse en cuenta que el medicamento a dosis tera-péuticas puede producir o no la reacción adversa. En d se plantea otra situa-ción frecuente, la de un medicamento que produce varias reacciones adver-sas. La situación real suele ser una combinación de c y d, es decir, que una re-acción adversa puede ser producida por varios medicamentos y otros facto-res, y que un mismo medicamento puede producir varias reacciones adversaso no producir ninguna. Por ello, suele quedar la duda de en que medida cons-tituye el medicamento la causa de la reacción adversa o es un factor contri-buyente que ha facilitado su aparición, en cuyo caso sería preferible hablardel medicamento no como agente causal sino como un factor de riesgo (13).

El análisis de la relación causa-efecto entre un medicamento y una reacciónadversa tiene lugar a dos niveles uno en el que se plantea si el medicamentopuede producir la reacción adversa en general y otro en el que se plantea si laha producido realmente en un caso concreto (14).

Figura 6Posibilidades de relaciones de causa a efecto (13).

a b

c d

F

FGHI

E

E F

E

No E

F E

¿Puede producir el medicamento esa reacción adversa en general?

Esta primera pregunta debe contestarse analizando toda la informacióndisponible sobre todos los casos observados (3,6).

En el caso de las reacciones adversas de tipo A, predecibles y reproduci-bles, es relativamente fácil demostrar la relación causal entre la ingesta de unmedicamento y la aparición de una reacción adversa mediante estudios de la-boratorio y ensayos clínicos. El hecho de que se observen en unos pacientessí y en otros no puede depender de la presencia de factores de riesgo como laedad, la insuficiencia renal o cardíaca o interacciones que reduzcan la elimi-nación del fármaco que también pueden ser identificados y cuantificados.

Por el contrario, las reacciones de tipo B o idiosincráticas no son reprodu-cibles ni pueden estudiarse mediante estudios de laboratorio y ensayos clíni-cos. Todavía más acusado es el problema en las reacciones adversas de tipo Cen las que la relación entre medicamento y reacción adversa es una mera aso-ciación estadística para la que cuesta encontrar una explicación razonable.

La causalidad de una reacción adversa se establece por criterios de fuerzade la asociación, consistencia, especificidad, secuencia temporal, relación conla dosis y plausibilidad biológica (15). En la tabla 8 se resumen los puntos queapoyan una relación causal entre una reacción adversa y un fármaco, así co-mo aquellos que dificultan demostrarla (6).

¿La ha producido en este caso concreto?

La respuesta a esta segunda pregunta depende de los datos y de la infor-mación disponible en ese caso concreto y de la experiencia del técnico que re-aliza la evaluación. La imputabilidad de una sospecha de reacción adversa aun medicamento puede variar entre expertos, por lo que ha sido rigurosa-mente estandarizada (14).

El Sistema Español de Farmacovigilancia analiza la relación causa-efectomediante el algoritmo de Karch y Lasagna (tabla 9) que ha modificado pa-ra cuantificar numéricamente la imputabilidad. De esta forma se definen lasreacciones adversas como definitiva, probable, posible, condicional e im-p robable (2).

En la Unión Europea se tiene en cuenta el factor información y se conside-ran tres categorías: categoría A cuando hay razones y documentación queapoyan una probable relación causal (incluiría las categorías definitiva y pro-bable), categoría B cuando hay razones y documentación que apoyan una re-lación causal dudosa (corresponde a la categoría posible) y categoría 0 cuan-do la existencia de datos contradictorios o la falta de información no permite


valorarla (equivale a la categoría condicional); la categoría improbable seríaexcluida como sospecha de reacción adversa (2,14).

En Estados Unidos deben notificarse las sospechas de reacciones adversascon una “razonable posibilidad” de haber sido producidas por un medica-


Tabla 8Argumentos a favor y en contra de la causalidad de una señal sobre una reacción adversa

Argumentos a favor de la causalidadArgumentos que dificultan demostrar unarelación causal

1. Fuerza de la asociación: número de 1. El mismo síndrome clínico puedencasos con relación a los expuestos producirlo muchos medicamentos y otras

2. Consistencia de los datos: presencia de causas.una característica o patrón común. 2. El mismo medicamento puede producir

3. Patrón exposición-efecto: relación con diversos síntomas o síndromes.el sitio de aparición, tiempo, dosis y 3. El fármaco que produce una determinadareversibilidad tras la supresión. reacción adversa con más frecuencia varía

4. Plausibilidad biológica: posibles con la edad, localización geográfica,mecanismos farmacológicos o indicación o hábito de prescripción.fisiopatológicos. 4. En un paciente concreto es con frecuencia

5. Hallazgos experimentales: aparición imposible probar que el medicamento estras reexposición, anticuerpos el agente causal.antifármaco, altos niveles plasmáticos 5. La etiología, la frecuencia y lao tisulares del fármaco, metabolitos fisiopatología de muchas reaccionesanómalos. adversas es desconocida.

6. Analogía: experiencia con otros fármacos relacionados, reaccionesadversas producidas frecuentementepor fármacos.

7. Naturaleza y características de losdatos: objetividad, exactitud y validezde la documentación, causalidad decada caso.

Modificada de Meyboom et al. (6).

Tabla 9Algoritmo de Karch y Lasagna

Valoración de la relación causal

Criterio Definida Probable Posible Condicional

Secuencia temporal Sí Sí Sí Sí

Respuesta al fármaco conocida Sí Sí Sí No

Presencia de una explicación alternativa para la reacción

No No Sí No

Mejora al retirar el medicamento Sí Sí Sí o no Sí o no

Reaparece al reintroducirlo Sí ¿? ¿? ¿?

mento. En la OMS las categorías son: cierta, probable, posible, improbable,condicional/no clasificada y no valorable/inclasificable (14).

Generación de señales

Una señal o alerta es la información comunicada de una posible relacióncausal entre un acontecimiento adverso y un fármaco, cuando previamenteesta relación era desconocida o estaba documentada de forma incompleta.Habitualmente se requiere más de una notificación para generar una una se-ñal, dependiendo de la gravedad del acontecimiento y de la calidad de la in-formación (2).

Las señales suelen generarse en su mayor parte a partir del Programa denotificaciones espontáneas. La causalidad de la reacción es importante perono esencial. Aunque es posible que una sola notificación sobre una reacciónadversa grave e inesperada que haya reaparecido tras reexposición pueda ge-nerar una señal, debe tenerse en cuenta que el hecho de ser desconocida, deacuerdo al algoritmo de Karch y Lasagna, quita fuerza causal a la relación loque puede enmascarar la señal. Por ello, países como Francia y Australia hanexcluido este punto en sus sistemas de causalidad (14). Por ello, es habitualque sea un conjunto un conjunto de al menos tres notificaciones (habitual-mente entre 5 y 10) las que provoquen la señal.

Además de las alertas generadas en los Centros Regionales de Farmacovi-gilancia, puede realizarse una búsqueda activa de señales mediante métodosautomatizados. El Centro Internacional de Uppsala ha puesto en marcha unsistema automatizado para detectar nuevas señales mediante un método Ba-yesiano de red neuronal (17). Un aumento del riesgo estimado a partir de lasnotificaciones espontáneas en comparación con otras alternativas de trata-miento puede generar una alerta sobre un medicamento. Otros pro c e d i m i e n-tos son comparar el perfil de reacciones adversas por órganos y aparatos en re-lación con otros medicamentos de su clase y el denominado cociente de pro-p o rciones de notificaciones, es decir, la pro p o rción de una determinada re a c-ción adversa frente a las de toda la base; por ejemplo, una pro p o rción de uvei-tis por rifabutina de 0,75 (41 uveitis de 55 reacciones adversas) frente a 0,0013para todos los fármacos (754 uveitis de 592.712 reacciones adversas). Se consi-dera que puede haber una señal cuando hay al menos tres notificaciones, uncociente de las pro p o rciones mayor de 3 y una c2 mayor de 5 (3). La Food andD rug Administration de Estados Unidos genera automáticamente señalescomparando la frecuencia actual de la reacción atribuida a un medicamentocon las previas y con las de otros medicamentos. En el PEM (del inglés P re s -cription-Event Monitoring) se considera que existe una señal cuando la pro p o r-


ción entre la frecuencia de un acontecimiento en el primer mes de tratamientoy la media del periodo restante de monitorización es mayor de 3 (6)

Las reacciones adversas pueden detectarse a partir de otros estudios de far-macovigilancia. En la tabla 8 se indican los métodos que pueden utilizarse enfunción del tipo de reacción adversa (1,6).

Investigación de la señal

Las señales se investigan cuando son fuertes, nuevas, importantes y po-tencialmente prevenibles. Las señales procedentes de notificaciones espontá-neas son débiles y requieren investigar la señal. Las derivadas de estudiosformales son más fuertes, pero aun así pueden dar lugar a falsos positivos co-mo el aumento de mortalidad atribuido a selegilina o el aumento de cáncerinfantil atribuido a la vitamina K. Estos falsos positivos pueden deberse a ca-sualidad, sesgo o factores de confusión. El sesgo y los factores de confusiónson más frecuentes en los estudios observacionales que en los ensayos clíni-cos aleatorizados, controlados y doble-ciego, pero pueden reducirse con unacuidadosa selección de la población de control (3).

La investigación de las señales debe hacerse con estudios específicos comoestudios de laboratorio, ensayos clínicos y estudios epidemiológicos. Tam-bién puede realizarse mediante la monitorización intensiva hospitalaria y lamonitorización de acontecimientos ligados a la prescripción, pero su coste ybaja sensibilidad de detección limita su aplicación (6). Los estudios epide-miológicos, además de tener un elevado coste, requieren un notable tiempo yesfuerzo por lo que cada vez se recurre más a la consulta de bases de datos(tabla 10), especialmente en situaciones que requieren tomar medidas urgen-tes. Las bases de datos, de forma casi inmediata, pueden reforzar o debilitarla señal y, en cualquier caso, pueden ser muy útiles para identificar posiblesfactores de riesgo que deban tenerse en cuenta en el diseño de estudios epi-demiológicos más específicos. Un estudio epidemiológico requiere una basede datos con el tratamiento de los pacientes y una base de datos con las reac-ciones adversas. Ambas bases de datos pueden estar unidas (como en la Ge-neral Practice Research Database) o en bases separadas que puedan unirsemediante un número de identificación del paciente (MEMO de Tayside). Apartir de ellas se identifican los casos individuales y se analizan sus caracte-rísticas mediante sus historias clínicas. Las conclusiones de los estudios epi-demiológicos pueden estar afectadas por sesgos de selección y de informa-ción, así como por la presencia de factores de confusión Una posibilidad esque el medicamento se esté utilizando en una población diferente que las de-más alternativas. Por ejemplo, si se comercializa un analgésico antiinflamato-


rio con la esperanza de que sea menos gastrolesivo que otro puede utilizarseselectivamente en pacientes que tengan problemas gastrointestinales y origi-nar un mayor riesgo que sus alternativas (3).

Tabla 10Principales métodos utilizados en los estudios de seguridad de medicamentos

País Ejemplos

Casos

Series de casos

Programa de notificación espontánea OMS

Monitorización intensiva Estados Unidos Boston Collaborative Surveillance Program

Bases de datos multipropósito Gran Bretaña General Practice Research Database

MEMO (Tayside)PEM (DSRU)MediPlus

Holanda PharmoItalia Friuli-Venezia-GiuliaAlemania MediPlusDinamarca OPED (Funen)Estados Unidos GHC of Puget Sound

MedicareMedicaidCOMPASSVAERS

Canadá Saskatchewan

Seguimiento poscomercialización

Monitorización de acontecimientos ligados a la prescripción Gran Bretaña PEM

Estudios de cohorte

Estudios de caso-control

Ensayos clínicos

Waller y Lee (3).

Métodos para detectar reacciones adversas

Los estudios de farmacovigilancia pueden clasificarse en experimentales(ensayos clínicos) y observacionales y, estos a su vez en analíticos (estudios decohorte y caso-control) y descriptivos. También pueden clasificarse en estu-dios pre-clínicos, ensayos clínicos precomercialización (fases I, II y III) y pos-comercialización (fase IV), notificaciones espontáneas de casos (casos, series


de casos, sistemas nacionales y sistemas internacionales), estudios epidemio-lógicos (de cohorte y caso-control), bases de datos específicas (acontecimien-tos ligados a la prescripción, monitorización intensiva) y bases de datos conotros propósitos (tabla 10) (3,7-12,16).

La generación de una señal suele partir de los sistemas de notificación es-pontánea, aunque también son importante los sistemas de monitorización in-tensiva y las grandes bases de datos multipropósito. La cuantificación delriesgo y especialmente la verificación de una hipótesis puede hacerse tambiéncon estas grandes bases de datos pero pueden requerir poner en marcha mé-todos más específicos para el estudio de la señal como estudios de segui-miento poscomercialización, estudios de acontecimientos ligados a la pres-cripción, estudios de cohorte y caso-control y ensayos clínicos.

En la tabla 11 se resumen los métodos más adecuados para detectar una re-acción adversa en función de su frecuencia. Los ensayos clínicos suelen de-tectar las reacciones adversas de tipo A frecuentes, mientras que los estudiosepidemiológicos suelen ser más útiles para detectar las reacciones de tipo Braras (6). Las características de los diferentes métodos de farmacovigilanciacon relación a su coste, sensibilidad, utilidad como indicadores precoces, nú-mero de fármacos monitorizados y detección de efectos a corto y largo plazose resumen en la tabla 12.

Tabla 11Métodos adecuados para detectar reacciones adversas a fármacos de acuerdo a la frecuencia dela reacción adversa

Frecuencia de la reacción adversa

Método >1/10 1/10 a 1/100 a 1/1.000 a 1/5.000 a 1/10.000 a >1/50.000!/100 1/1.000 1/1.000 1/10.000 1/50.000

Notificaciones espontáneas (internacional)

– + + + +

Notificaciones espontáneas (nacional)

– – + + + +

Monitorización intensiva hospitalaria

– + + – –

Monitorización de acontecimientos ligados a la prescripción

+ + – –

Estudios caso-control – – + + – –

Fusión de registros – – + + – –

Estudios de cohorte – + – – –

Comercialización monitorizada – + – – – –

Ensayos clínicos + + – – – –

Meyboom et al. (6).


Tabla 12Características de las principales técnicas de detección de reacciones adversas a medicamentos

Indicador Indicador aNúmero de

Técnica Coste Sensibilidadprecoz largo plazo

fármacos monitorizados

Casos + + ++++ ± ++++

Notificación espontánea ++ ++ +++ ± ++++

Estadísticas vitales + 0 +++ + ++

Monitorización intensiva ++ +++ ++ 0 ++

Monitorización de acontecimientos ligados ++++ ++++ ++ ++ +a la prescripción

Estudios de cohorte +++ ++++ + ++ +

Estudios caso-control ++ +++ ++ +++ +++

Fusión de registros ++++ ++++ + +++ ++++

Notificaciones espontáneas

a) Casos clínicos. Describen casos aislados sobre la toxicidad de un deter-minado tratamiento. En general, un caso aislado no permite establecer unarelación causal ya que no es posible descartar otras explicaciones. Excepcio-nalmente pueden servir de alerta sobre la posibilidad de que un fármacop roduzca un efecto, sirviendo para formular hipótesis que estimulen la in-vestigación sobre una nueva indicación o una nueva reacción adversa. El ca-so adquiere más fuerza si el efecto descrito desaparece al retirar la medica-ción y re a p a rece al re i n t roducirla. Este método permitió sospechar la foco-melia por talidomida, el síndrome oculomucocutáneo por practolol, lahepatotoxicidad por halotano, o la embolia pulmonar por anticonceptivoso r a l e s .

b) Series de casos. Pueden proceder de un investigador, un grupo de inves-tigadores, un hospital, una compañía farmacéutica o de las autoridades sani-tarias. Generan una señal e incluso permiten comparar las características delos casos y obtener un perfil de la reacción adversa. Contribuyen a confirmarla existencia de una relación, pero no permiten establecer una relación causalni dan idea de la frecuencia con la que se produce en la población expuesta.

c) Programa de notificación espontánea de sospechas de reacciones adversas. Es unmétodo de detección de reacciones adversas que emplea la OMS en su pro-grama internacional de farmacovigilancia en el que participan más de 47 pa-íses y contiene más de 2 millones de notificaciones. Las sospechas de reaccio-nes adversas a medicamentos son notificadas por los profesionales sanitarios


a los Centros Regionales del Sistema Español de Farmacoovigilancia median-te la tarjeta amarilla. En algunos países hay posibilidad de que notifiquen tam-bién los propios usuarios. Los Centros regionales, con estricto control de laconfidencialidad del paciente y del médico notificador, codifican las notifica-ciones, las evalúan mediante una modificación del algoritmo de Karch y La-sagna y las envían al Centro Coordinador de la Agencia Española del Medi-camento que a su vez las envía al Centro Internacional de la OMS en Uppsa-la. Su objetivo principal es detectar precozmente las reacciones adversas nue-vas de los nuevos medicamentos y vigilar las reacciones adversas graves y ra-ras de todos los medicamentos, alertando a las autoridades sanitarias paraque tomen medidas que las eviten. Es particularmente útil para la detecciónde reacciones adversas de tipo B de baja incidencia ya que, al agrupar a ungran número de países, la población bajo estudio es muy grande. Sus princi-pales limitaciones son la infranotificación y la dificultad en valorar la relacióncausa-efecto ya comentadas. Una señal puede partir de un solo Centro cuan-do coinciden tres o más notificaciones graves o inesperadas en un bloque ocuando ante un caso grave o inesperado se consulta la base nacional FEDRAy se detectan tres o más notificaciones similares. También puede realizarseuna búsqueda sistemática de señales mediante métodos automatizados ya co-mentados (3,17).

Estudios generales

a) Monitorización intensiva de pacientes hospitalizados. Se incluyen los pacien-tes que ingresan en un área hospitalaria independientemente del motivo desu ingreso. Se recogen los medicamentos tomados por el paciente antes y du-rante su ingreso y las patologías presentadas por el paciente al ingreso y al al-ta a partir de la historia clínica del paciente y de entrevistas con los pacientesy médicos. Un ejemplo es el programa norteamericano Boston CollaborativeDrug Surveillance Program. Es especialmente útil para el estudio de efectosagudos y subagudos, permite detectar nuevas interacciones y reacciones ad-versas y valorar cuantitativamente sospechas previas.

b) Bases de datos multipro p ó s i t o. Recogen en una gran base los datos sobreacontecimientos médicos ocurridos en una determinada población junto conlos tratamientos recibidos, tanto en régimen extrahospitalario como hospitala-rio. Son de dos tipos, las que fusionan bases diferentes mediante un númerode identificación común (re c o r d - l i n k a g e - d a t a b a s e s), como las de Group HealthCooperative of Puget Sound, Medicaid y Medicare de Estados Unidos y la deSaskatchewan de Canadá, y las que recogen en una base global los tratamien-tos y las patologías (p h y s i c i a n - o f f i c e - b a s s e d) como la General Practitioner Rese-


a rch Database. La GPRD recoge los datos sobre acontecimientos clínicos y tra-tamientos prescritos en 4 millones de personas por unos 1.800 médicos deatención primaria que los atienden y ha servido para analizar la relación entrearritmias y terolidina, intentos suicidas tras antidepresivos, riesgo de sangra-do gastrointestinal y alteraciones hepáticas tras AINE, o riesgo de tro m b o e m-bolismo tras anticonceptivos y tratamiento hormonal sustitutivo. Existen pe-queñas diferencias entre ellas: la GPRD parte de los medicamentos pre s c r i t o sen atención primaria, la MEMO de Tayside de los dispensados tanto en aten-ción primaria como especializada; los consumidos sólo pueden conocerse me-diante entrevista o estudios de cumplimiento. La base de datos Medicaid deEstados Unidos incluye solamente pacientes de beneficencia. Una de las máscompletas es la de Saskatchewan en Canadá que incluye datos de atención pri-maria y especializada de toda la población. Estas bases permiten detectar re-acciones adversas de baja frecuencia, establecer su frecuencia y riesgo. A u n q u ees probable que permitan detectar más señales que otros métodos, las bases dedatos multipropósito se utilizan más para investigar la señal que para gene-rarla. La calidad cualitativa y cuantitativa de estas bases debe contrastarse me-diante un análisis de las historias clínicas ya que una pobre calidad re p e rc u t i-ría en una baja capacidad de detectar una asociación más que en detectar fal-sas asociaciones (3,7,18,19). Es necesario y urgente desarrollar una base de da-tos de estas características en España que permita cuantificar el riesgo de lasseñales emitidas por el Sistema Español de Farmacovigilancia para aumentarla solidez científica de las medidas re g u l a d o r a s .

Estudios específicos

a) Estudios de farmacovigilancia poscomercialización (Post-marketing surveillan -ce). Estudian de forma sistemática la aparición de reacciones adversas en5.000-10.000 pacientes tratados con un nuevo medicamento. Pueden ser trans-versales (en los que se recogen en muestras representativas de la población laprevalencia de reacciones adversas) y longitudinales para el estudio de la in-cidencia y la estimación del riesgo absoluto. Su principal problema es la faltade un grupo control que permita estimar el riesgo relativo y la imposibilidadde detectar reacciones adversas raras.

b) Monitorización de acontecimientos ligados a la prescripción (Prescription-Event Monitoring). Consiste en identificar a los primeros 5.000 a 10.000 pa-cientes tratados con un nuevo medicamento a partir de los datos de dispen-sación y pedir a los médicos prescriptores que notifiquen todos los aconteci-mientos anómalos que ha tenido el paciente, independientemente de que sesospeche o no que se trata de una reacción adversa. Permite generar y verifi-


car hipótesis sobre nuevas reacciones adversas y establecer su incidencia. Es-te programa tiene datos sobre más de 700.000 pacientes tratados con nuevosmedicamentos y se han realizado más de 65 estudios de cohorte con una me-dia de 11.000 pacientes por cohorte. Una de sus características más importan-tes es que proporciona datos sobre el riesgo de efectos teratógenos y sobre elriesgo de reacciones adversas en poblaciones especiales como ancianos y ni-ños que habitualmente no se incluyen en los ensayos clínicos, como el riesgode reacciones cutáneas graves por lamotrigina en niños (20).

c) Estudios de cohorte y caso-control. Son estudios epidemiológicos obser-vacionales en los que se comparan dos poblaciones de características simila-res: una que ha estado expuesta a un tratamiento farmacológico y otra que nolo ha recibido. No son útiles para detectar reacciones adversas nuevas peroson los métodos epidemiológicos más adecuados para verificar una hipótesis.Los estudios de cohorte pueden ser prospectivos o retrospectivos, la selecciónde los pacientes se realiza sobre la base de la exposición o no a un medica-mento y permite detectar múltiples reacciones adversas; mediante impresosespecíficamente diseñados, o a partir de las historias clínicas, se realiza un se-guimiento de ambas poblaciones para comparar la tasa de incidencia de lasreacciones adversas que interese valorar (p. ej., la relación entre anticoncepti-vos y cáncer de mama o entre analgésicos y nefrotoxicidad). En los estudios ca -so-control la selección de las poblaciones se realiza en función de que tengano no una determinada patología que se considere una reacción adversa rela-cionada con uno o varios medicamentos; a partir de las historias clínicas y deentrevistas con los pacientes se recogen los datos sobre la exposición previa auno o varios medicamentos y se comparan los riesgos relativos de que el usode un medicamento provoque dicha patología. Es especialmente útil para elestudio de reacciones adversas graves que sean poco frecuentes (p. ej., fár-macos que pueden producir agranulocitosis o síndrome de Guillain-Barré),pero también ha contribuido a demostrar la relación causal de otras reaccio-nes más frecuentes como el aumento del riesgo de hemorragia por moxalac-tam. Así pues, en los estudios de cohorte se parte de la exposición a un me-dicamento y se analizan las reacciones adversas, mientras que en el caso-con-trol se parte de la reacción adversa y se analiza la exposición a fármacos (fi-gura 5). En los estudios de cohorte se estima tanto el riesgo absoluto como elriesgo relativo. En los de caso-control se puede valorar el riesgo relativo co-mo razón de ventajas pero no el riesgo absoluto. Los estudios de cohorte decampo pueden requerir identificar los pacientes, a veces cientos de miles, ex-puestos y no expuestos a un medicamento mediante entrevista o análisis desus historias clínicas y seguirlos durante años. Esto hace que este tipo de es-tudios sea poco frecuente. Las bases de datos multipropósito se han utilizado


para realizar tanto estudios de cohorte como de caso-control. También per-miten realizar estudios caso-control en el contexto de un estudio de cohorte.La ventaja de estos estudios caso-control anidados dentro de un estudio decohorte es que asegura que los controles son de la misma población que loscasos y que permite valorar el riesgo absoluto. No obstante, estas grandes ba-ses de datos pueden tener problemas respecto a la población incluida, la cali-dad de sus datos y la falta de información sobre factores de confusión carac-terísticos (3,7,16,18).

d) Ensayos clínicos. Los ensayos clínicos son los únicos métodos experi-mentales que al controlar todos los factores de confusión permiten compa-rar dos poblaciones que se diferencian solamente en la exposición al medi-camento. Por tanto son los únicos que pueden demostrar estadísticamenteuna relación de causalidad. Sin embargo, como se ha comentado, tienen im-portantes limitaciones que impiden su uso más habitual en farmacovigilan-cia. De hecho, hay estudios como los de los efectos teratógenos que no pue-den realizarse mediante ensayos clínicos. Los ensayos clínicos encaminadosa investigar posibles reacciones adversas deben incluir un número de pa-cientes suficientemente grande como para detectar reacciones adversas po-co frecuentes y su duración debería permitir detectar las reacciones adver-sas que aparecen con una exposición prolongada. En cuanto a la selección delos pacientes deberían hacerse en las poblaciones de riesgo como ancianos,niños o pacientes con otras patologías o que toman determinados medica-mentos que aumentan el riesgo. En estos ensayos clínicos es importante quehaya un grupo independiente de seguridad con capacidad para analizar losacontecimientos adversos que se vayan produciendo en relación con el tra-tamiento (3).

e) Metaanálisis. Permite combinar los resultados de múltiples estudios (en-sayos clínicos, estudios de cohorte y estudios caso-control), cuyo tamaño in-dividual no permite sacar conclusiones válidas, con el fin de llegar a una úni-ca conclusión sobre la eficacia y toxicidad de un determinado tratamiento (p.ej., la eficacia y toxicidad de los aminoglucósidos en una toma al día frente atres tomas al día). En estos metaanálisis deben valorarse los estudios que sehan incluido y excluido, la calidad de dichos estudios, la forma de expresarlos resultados y la homogeneidad de la población estudiada. Uno de sus pro-blemas es el sesgo de que sólo se publiquen los ensayos con resultados posi-tivos. El metaanálisis es cada vez más utilizado y aceptado para valorar con-juntamente los resultados de diversos ensayos clínicos pero todavía no estábien establecida su utilización con estudios epidemiológicos. Ha permitidodetectar un aumento de mortalidad asociado al uso profiláctico de lidocaínaintravenosa en pacientes con infarto de miocardio (3,16).


Resumen

El hecho de que se haya registrado un nuevo medicamento no significa quese conozca todo sobre él y debe continuarse vigilando su seguridad durante to-da la vida del medicamento. Tras presentar los problemas que puede plantearun medicamento después de su comercialización y definir los términos más ha-bitualmente manejados como reacción adversa y señal, se describen los tipos dereacciones adversas y los procedimientos epidemiológicos utilizados paracuantificar el riesgo y verificar una hipótesis. Se comentan los criterios para va-lorar la relación causa-efecto en general y en un caso concreto y las principalescaracterísticas, ventajas e inconvenientes de los métodos que se utilizan paragenerar e investigar una señal. Las señales o alertas suelen generarse en los 5p r i m e ros años de uso del medicamento y pueden obligar a restringir su uso oretirarlo. Además de las alertas generadas en los Centros Regionales de Farma-covigilancia, puede realizarse una búsqueda activa de señales mediante méto-dos automatizados. Los estudios epidemiológicos que se utilizan para investi-gar las señales, además de tener un elevado coste, re q u i e ren un notable tiempoy esfuerzo, por lo que cada vez se re c u r re más a la consulta de bases de datosque permiten reforzar o debilitar la señal de forma inmediata. Las bases multi-p ropósito pueden, además, utilizarse para generar señales. Es necesario y ur-gente desarrollar una base de datos de estas características en España.

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CAPÍTULO 11

ANALISIS Y GESTION DE RIESGOS EN FARMACOVIGILANCIA.ORGANIZACION DE LA FARMACOVIGILANCIA EN ESPAÑA

FRANCISCO J. DE ABAJO

DOLORES MONTERO

MARIANO MADURGA

RAMÓN PALOP

División de Farmacoepidemiología y FarmacovigilanciaS u b d i rección General de Seguridad de MedicamentosAgencia Española del Medicamento

1. Introducción

La farmacovigilancia es una actividad de salud pública destinada a la iden-tificación, evaluación y prevención de los riesgos asociados a los medicamen-tos una vez comercializados. Como tal está orientada inevitablemente a la to-ma de decisiones que permitan mantener la relación beneficio-riesgo de losmedicamentos en una situación favorable, o bien suspender su uso cuandoesto no sea posible.

Para cumplir este cometido la farmacovigilancia obtiene la información dediversas fuentes, pero su principal soporte científico lo constituye la farma-coepidemiología, ciencia que utiliza el conocimiento, método y razonamien-to epidemiológicos para el estudio del uso y de los efectos de los medica-mentos(1). A veces se produce cierta confusión entre ambas disciplinas, perono hay solapamiento posible: farmacoepidemiología y farmacovigilancia es-tán situadas a distinto nivel. Entre ellas existe la misma relación que hay en-tre la epidemiología y la salud pública: la primera dedicada a la formulaciónde hipótesis y su refutación empírica, la segunda orientada a la acción.

Los procesos que integran la farmacovigilancia pueden agruparse desdeun punto de vista operativo en dos fases: 1) el análisis de riesgos y 2) la ges-tión de riesgos (figura 1).

2. El análisis de riesgos en farmacovigilancia

En epidemiología se denomina riesgo a la probabilidad de un aconteci-miento (un daño, por ejemplo) tras la exposición a un determinado agente.

Sin embargo, en el lenguaje coloquial riesgo tiene además otra dimensión: lamagnitud del daño (su gravedad y duración), de tal manera que solemosaceptar que el riesgo aumenta no sólo cuando aumenta su probabilidad, sinotambién cuando aumenta su magnitud. En esta revisión se entenderá riesgoen este sentido amplio, aún reconociendo que el componente científicamentemás relevante es su probabilidad.

El análisis de riesgos que se realiza en farmacovigilancia no difiere esen-cialmente del que se realiza en otras áreas donde se incorporan nuevas tec-nologías que inciden de un modo u otro sobre la salud humana (figura 1). Elprimer paso del análisis consiste en la identificación del riesgo, el segundo en sucuantificación y el tercero en la evaluación de su aceptabilidad social. Habitual-mente el análisis de riesgos es realizado íntegramente por expertos, pero hayuna demanda cada vez más insistente de incorporar en el tercer paso del aná-lisis la valoración de los propios ciudadanos afectados.

ANALISIS DE RIESGO

Identificación

Estimación

Evaluación

GESTION DEL RIESGO

Medidas administrativas

Comunicación del riesgo

Estrategias de prevención

Figura 1Procesos que integran la Farmacovigilancia.


2.1. La identificación del riesgo

Por identificación de un riesgo se entiende aquí la detección de un nuevoproblema de seguridad desconocido antes de la comercialización del medica-mento, o al menos, la sospecha razonable de su existencia. Son diversas lasfuentes de información que ayudan a identificar nuevos riesgos de los medi-camentos una vez comercializados. En general, cualquier estudio puede apor-tar información relevante, desde pruebas realizadas en animales como las decarcinogénesis hasta estudios formales en grandes poblaciones; pero sin du-da, el procedimiento más habitual de identificación de nuevos riesgos tras lacomercialización es la detección clínica de casos individuales o series de ca-sos en los que se sospecha que la enfermedad pudiera estar asociada al usode un fármaco. Encauzar de forma estructurada esta fuente de informacióntan relevante es lo que se proponen los programas de notificación espontánea.

2.1.1. Notificación espontánea de casos individuales

La notificación espontánea de sospechas de reacciones adversas por partedel profesional sanitario ha demostrado ser el método más eficiente para laidentificación de riesgos previamente no conocidos de los medicamentos. Porello, en muchos países se han creado sistemas permanentes de informaciónque pretenden: (a) facilitar al profesional sanitario la notificación de sospe-chas de reacciones adversas a través de un sencillo formulario, (b) recoger yvalidar dicha información, y (c) registrarla en una base de datos común queposibilite la generación de “señales”, manteniendo siempre la confidenciali-dad del paciente y del notificador.

Las “señales” están constituidas por un grupo más o menos numeroso desospechas de una reacción adversa cuya asociación con el medicamento no esconocida en su naturaleza o gravedad. En ocasiones una frecuencia de notifi-cación mayor a la esperada puede ser origen también de una señal.

Sospechar de un medicamento como causa de una enfermedad es una ta-rea no exenta de dificultades. En ocasiones, cuando la enfermedad que apa-rece es típicamente inducida por medicamentos, como algunas reacciones cu-táneas graves (vgr. síndrome de Stevens-Johnson, necrolisis epidérmica tóxi-ca), o hematológicas (vgr. agranulocitosis), el grado de sospecha del médicoes elevado. Sin embargo, con mucha frecuencia las reacciones adversas cons-tituyen cuadros o enfermedades que no son típicamente inducidos por fár-macos, ni distinguibles de los que aparecen por otro tipo de causas (ver tabla1). Es aquí donde la cuidadosa observación, la perspicacia clínica y la mentecrítica del médico juegan un papel fundamental. Tras este primer paso deconsiderar la etiología yatrogénica cuando se realiza el diagnóstico diferen-

ANÁLISIS Y GESTIÓN DE RIESGOS EN FARMACOVIGILANCIA 193

cial de cualquier cuadro clínico y de valorarla como plausible, es necesarioque el médico notifique dicha sospecha.

Tabla 1Algunos de los problemas de seguridad más importantes detectados después del desastre de latalidomida.

Década Medicamento Acción terapéutica Problema* Decisión

Sesenta Clioquinol Antidiarreico Neuropatía mieloóptica Retiradasubaguda

Fenformina Antidiabético Acidosis láctica RetiradaContraceptivos — Tromboembolismo Reducción de dosis e

orales pulmonar informaciónIsoprenalina Antiasmático Aumento de mortalidad Reducción de la dosis

Setenta Practolol Bloqueador beta Síndrome óculo-muco- Retirada adrenérgico cutáneo

Dietilestilbestrol Estrógeno Adenocarcinoma vaginal RetiradaLincomicina Antibiótico Colitis Información

pseudomembranosaClozapina Antipsicótico Agranulocitosis Retirada y reintroducción

posterior asociada a unprograma especial

Ochenta Benoxaprofeno AINE Toxicidad hepática y en Retiradapiel

Zomepirac Analgésico Reacciones anafilácticas RetiradaNomifensina Antidepresivo Anemia hemolítica Retirada

Noventa Triazolam Hipnótico Amnesia,trastornos Reducción de la dosis ypsíquicos retirada

Ketorolaco AINE/Analgésico Hemorragia digestiva Reducción de dosis yduración

Gangliósidos “Neurotrófico” Polineuropatía Retiradamotora aguda

Glafenina Analgésico Anafilaxia/Toxicidad Retiradahepática

Remoxiprida Antipsicótico Anemia aplásica RetiradaTerodilina Anticolinérgico y Arritmias Retirada

antagonista del calcio para incontinencia urinaria

Fenfluramina y Anoréxicos Valvulopatías, RetiradaDexfenfluramina hipertensión pulmonar

primariaTerfenadina y Antihistamínico Arritmias ventriculares Restricción de uso/Astemizol no sedante (prolongación del QT) RetiradaSertindol Antipsicótico Arritmias ventriculares Retirada

(prolongación del QT)Trovafloxacino Antimicrobiano Daño hepático RetiradaGrepafloxacino Antimicrobiano Arritmias ventriculares Retirada

(prolongación del QT)Tolcapona Antiparkinsoniano Daño hepático RetiradaCisaprida Procinético Arritmias ventriculares Restricción/Retirada

(prolongación del QT)

* Obsérvese que prácticamente todos los problemas de seguridad se pueden considerar reacciones adversas de tipo B.


Las ventajas y limitaciones de la notificación espontánea se muestran en latabla 2. Los principales valores de este método son su sencillez y su carácteruniversal, ya que potencialmente abarca a toda la población, a todas las reac-ciones adversas y a todos lo medicamentos desde el comienzo mismo de lacomercialización(2). La infranotificación, por otra parte, es su talón de Aquiles.Es importante que el profesional sanitario conozca que toda la informaciónque envía es de utilidad, y que sólo la sospecha de que el medicamento ha po-dido participar en la aparición de cualquier cuadro clínico, es suficiente paranotificarla. El centro de farmacovigilancia donde llega dicha notificación seencargará de evaluar el grado de relación causal, sin entrar a valorar ni en-juiciar la actuación médica.

Tabla 2 Ventajas y limitaciones de la notificación espontánea

Ventajas Limitaciones

• Método sencillo • La infranotificación disminuye la • Abarca a toda la población sensibilidad• Abarca a todos los medicamentos desde • La tasa de notificación no es constante

el comienzo de su comercialización • Difícil detección de reacciones adversas • No interfiere con los hábitos de de aparición retardada

prescripción • No se pueden cuantificar incidencias• Permite detectar reacciones adversas

poco frecuentes

La notificación espontánea de una sospecha de reacción adversa es total-mente compatible con la publicación del caso. Cada vez es más frecuente no-tificar antes de remitir el caso para su publicación. Algunas revistas exigen in-cluso al autor un contacto previo con el centro de farmacovigilancia. Cons-cientes de la sobrecarga de trabajo en todos los ámbitos asistenciales, los cen-tros de farmacovigilancia hacen hincapié en que el médico priorice la notifi-cación de sospechas de reacciones adversas graves, y las que involucran a me-dicamentos nuevos (primeros cinco años desde su autorización).

Primer paso del análisis: Identificación del riesgo

Ejemplo 1

La unidad de farmacovigilancia ha detectado a través del sistema denotificación espontánea un número llamativo de casos de trastornoshepáticos asociados al uso de amoxicilina-clavulánico (1 caso por


56.000 prescripciones), si se compara con el número de casos notifi-cados en relación a amoxicilina sola (1 por cada 2 millones de pres-cripciones). También se encuentran casos aislados y series de casosdescritos en la bibliografía. Las reacciones comunicadas compren-den trastornos de la función hepática, hepatitis e ictericia y suelenaparecer en los 2 primeros meses tras el inicio del tratamiento, y has-ta 6 semanas después de interrumpido. El patrón de lesión hepáticaes de predominio colestático. Los ancianos predominan entre los ca-sos pero se ignora si es porque tienen más riesgo o simplemente por-que consumen la combinación con más frecuencia.

Ejemplo 2

Hoy día es bien conocido que el riesgo de tromboembolismo venosoaumenta en usuarias de anticonceptivos orales. Se plantea entoncesla pregunta de si con la terapia hormonal de sustitución tambiénexiste un aumento del riesgo, a pesar de que la dosis de estrógenosque se utilizan en dichos preparados son más cercanos a los nivelesfisiológicos, a diferencia de las que se utilizan en la contracepciónhormonal. Tanto en la bibliografía como en las bases de datos de re-acciones adversas aparecen casos descritos.

2.1.2. Otras estrategias para la identificación del riesgo

Las limitaciones de la notificación espontánea, básicamente el bajo grado desospecha de los profesionales sanitarios y la infranotificación, han forzado lapuesta en marcha de otros procedimientos que ayuden a identificar riesgos deforma precoz. Los estudios epidemiológicos analíticos que se describen en elsiguiente apartado, pueden ser utilizados para este fin aunque lo más fre-cuente es que se apliquen para cuantificar un riesgo previamente identificado.La llamada “vigilancia caso-control”, propuesta para identificar y cuantificarasociaciones entre enfermedades graves e infrecuentes y la exposición a medi-camentos, es un buen ejemplo de la utilización de la estrategia propia de unestudio formal con fines identificadores. Desde hace más de una década se lle-va a cabo en el área metropolitana de Barcelona un programa que trata de de-tectar todos los casos de agranulocitosis y anemia aplásica que ocurren, re c o-giendo simultáneamente controles adecuados y estudiando en todos los pa-cientes la exposición previa a medicamentos. La limitación más importante esque no permite detectar reacciones adversas no incluidas en la vigilancia( 2 ).


También es posible aplicar la estrategia propia de los estudios de cohorte,aunque esto ha derivado lamentablemente en “pseudoestudios” llamados defarmacovigilancia o de fase IV que, bajo la supuesta pretensión científica deidentificar nuevos riesgos, ocultan la intención de inducir la prescripción delmédico: se contacta con 1.000 o 2.000 médicos que se comprometen a prescri-bir y rellenar una ficha de seguimiento, la mayoría de las veces sin un proto-colo de estudio, por lo cual el médico recibe una compensación. Normalmen-te se siguen entre 3.000 y 5.000 pacientes en tratamiento con el medicamentoen periodos cortos de observación, lo que suele añadir poco a la informaciónque se dispone en el momento de la autorización. En un plano exclusiva-mente científico se estima que estos estudios deberían multiplicar al menospor 5 la experiencia de exposición (número de pacientes y tiempo de obser-vación) obtenida durante el desarrollo clínico para tener posibilidades realesde detectar nuevos riesgos, si existen. El problema es su ineficiencia: muchocoste y poca sensibilidad para detectar problemas nuevos. Por otra parte, lahabitual ausencia de un grupo control dificulta la atribución de las posiblesreacciones adversas al medicamento.

Diversos países, entre ellos el nuestro, han publicado directrices que tratande poner límite a estos “pseudoestudios”, al tiempo que se estimula a lascompañías farmacéuticas a emprender estudios que pretendan responder acuestiones científicamente relevantes(3). Uno de sus “efectos secundarios” másperniciosos ha sido el de hacer sinónimos en la conciencia del médico y de losgestores del sistema público los términos “estudio de farmacovigilancia” y“estudio promocional”.

2.2. La cuantificación del riesgo

Una vez que un presumible nuevo riesgo de un medicamento ha sido iden-tificado, el siguiente paso consiste en intentar cuantificar la fuerza de la aso-ciación entre la reacción adversa y el fármaco y su impacto en términos de sa-lud pública.

Si bien la notificación espontánea ofrece a menudo una aproximación ra-zonable al problema de la relación de causalidad entre el fármaco y la reac-ción adversa, no permite cuantificar la fuerza de la asociación. Tampoco per-mite estimar la incidencia con la que aparece la reacción adversa debido, porun lado, a la infranotificación, que impide conocer el número real de casos (elnumerador) y, por otro, a que no proporciona una estimación de la poblaciónexpuesta (el denominador). Los datos de consumo de medicamentos se utili-zan a menudo como una aproximación del denominador (expresándolo enmeses o años de tratamiento a partir de la dosis diaria media, o bien en pres-


cripciones), pero el valor de la incidencia así estimada es muy limitado. En lamayoría de las ocasiones este segundo paso del análisis de riesgos solo podráhacerse con rigor a través de estudios epidemiológicos analíticos.

2.2.1. Estudios epidemiológicos

El ensayo clínico controlado es el paradigma de la investigación clínica y laherramienta básica para evaluar la eficacia de los medicamentos. Su aplica-ción en la evaluación de la seguridad después de la comercialización, sin em-bargo, se suele considerar poco eficiente, salvo en aquellos casos en los que elproblema de seguridad constituya un objetivo muy definido, suficientemen-te frecuente y, sobre todo, cuando concurran factores de confusión de difícilajuste (especialmente la confusión por indicación). Por otra parte, debe tener-se en cuenta que lo que se pretende es valorar los efectos del medicamento ensus condiciones reales de uso y la asignación aleatoria de los tratamientospuede ser un inconveniente. Todo ello lleva a considerar a los estudios epi-demiológicos observacionales como los más aconsejables en general. A dife-rencia de los estudios experimentales, en los que el investigador determina laasignación de la exposición de forma aleatoria, en los estudios observaciona-les el investigador no interviene en el proceso. Es más probable, por tanto,que los factores de riesgo relevantes para el objetivo del estudio no se distri-buyan homogéneamente en los grupos de comparación (actuando, pues, co-mo factores de confusión), lo cual deberá tenerse en cuenta tanto en las fasesde diseño y análisis como en la interpretación de los resultados(4).

Los estudios analíticos observacionales, se clasifican en dos grandes tiposatendiendo al criterio de selección de los pacientes: los estudios de cohorte ylos de casos y controles. A continuación se describen a grandes rasgos las ca-racterísticas principales de cada uno de ellos(5,6).

Estudios de cohorte

Los pacientes se seleccionan atendiendo a la exposición al medicamento(expuestos y no expuestos) y se siguen a lo largo del tiempo con el objeto deconocer si desarrollan la enfermedad de interés. A menudo, el período de ob-servación debe prolongarse durante varios años para registrar un número su-ficiente de casos. El procedimiento de detección de la reacción adversa de-penderá del tipo de enfermedad objeto de estudio pudiéndose realizar a tra-vés de entrevistas periódicas, registros de mortalidad, diagnósticos de altahospitalaria, historias clínicas, etc. Se pueden distinguir dos grandes tipos de


estudios de cohorte, los cerrados y los abiertos. En los primeros no se permi-te que los pacientes modifiquen su exposición y los sujetos son seguidos du-rante un tiempo fijo. Trabajan, pues, con poblaciones estáticas. Su medida defrecuencia es la incidencia acumulada (número de casos nuevos dividido porla población de partida que genera los casos). En cambio, los estudios de co-horte abiertos utilizan poblaciones dinámicas (que son las que naturalmenteexisten) en las que los sujetos pueden modificar su exposición (un mismo su-jeto puede contribuir a los periodos de exposición y a los de no-exposición) yel tiempo de seguimiento es variable. Su medida de frecuencia es la tasa deincidencia (número de casos nuevos dividido por el sumatorio de los perio-dos de observación de cada uno de los sujetos).

Los estudios de cohorte permiten estudiar más de una reacción adversa.Sin embargo, el trabajo de campo que precisan es costoso y, por esta razón sehan considerado, tradicionalmente, como poco eficientes para investigar re-acciones adversas infrecuentes. Tampoco se juzgaban apropiados para inves-tigar aquellas reacciones que aparecen tras períodos de exposición o de in-ducción muy prolongados. Este diseño sería más recomendable para el estu-dio de reacciones adversas relativamente frecuentes que aparezcan tras unaexposición corta al medicamento o cuando la prevalencia de uso del medica-mento sea baja. Esta perspectiva, sin embargo, ha variado sustancialmentecon el uso de bases de datos sanitarias automatizadas como fuente de infor-mación. Los estudios de cohortes permiten estimar de forma directa tantomedidas de asociación (riesgo relativo, RR) como de frecuencia (riesgo abso-luto). También es posible estimar el riesgo atribuible (diferencia de inciden-cias de expuestos y no expuestos), medida que tiene un gran interés desde elpunto de vista de la salud pública.

Segundo paso del análisis: Cuantificación del riesgo

Ejemplo 1

La relación causal entre la combinación amoxicilina-clavulánico y latoxicidad hepática no plantea dudas pero se desea cuantificar la fuer-za de la asociación y estimar su incidencia en comparación con la quea p a rece en los expuestos a amoxicilina. Para ello se realiza un estudiode cohorte. Como fuente de información se utiliza la base de datos G e -neral Practice Research Database, GPRD, en la que un grupo de médicosde atención primaria del Reino Unido registran diagnósticos, pre s-


cripciones y otros datos de la historia clínica de sus pacientes(≅4.000.000 pacientes). La cohorte la constituyen todos los pacientesque reciben amoxicilina o amoxicilina-clavulánico en un periodo dedos años, analizándose cuántos de ellos sufrieron una lesión hepáticaaguda no debido a causas conocidas (hepatitis víricas) en el periodoc o m p rendido entre el inicio de tratamiento y 45 días después. En el ca-so de prescripciones consecutivas, se toma como re f e rencia la últimade ellas. Los resultados fueron los siguientes:

Nº pacientes NºIncidencia x 10.000

Nº casosexpuestos prescripciones

prescripciones* RR (95% IC)(95% IC)

Amoxicilina 14 360.333 513.590 0,3 (0,2-0,5)6,3 (3,2-12,7)

Amoxicilina-Clavulánico

21 93.433 120.987 1,7 (1,1-2,7)

* El número de prescripciones se toma como indicador de la exposición persona-tiempo.

Los resultados muestran que los pacientes en tratamiento con amo-xicilina-clavulánico tienen un riesgo 6 veces mayor de daño hepáti-co agudo que los pacientes en tratamiento con amoxicilina. Se iden-tifica, además, que el RR aumenta en pacientes mayores de 65 añosy con el tratamiento prolongado, lo que sugiere que ambas caracte-rísticas son factores de riesgo de la hepatitis asociada a amoxi-cla-vulánico (aunque la precisión de dichas medidas es menor, al ser lamuestra más pequeña).

Amoxicilina-clavulánico Amoxicilina

Nº Tasa de Nº Tasa decasos incidencia x 10.000 casos incidencia x 10.000 RR (95% IC)*

prescripciones prescripciones

Edad 10-64 12 1,3 (0,7-2,3) 11 0,3 (0,2-0,5) 4,8 (2,1-11,1)(años) 65-79 9 3,2 (1,7-6,1) 3 0,3 (0,1-0,9) 10,8 (3,1-49,4)

Duración 1 16 1,5 (0,9-2,4) 12 0,3 (0,1-0,4) 5,7 (2,7-12,4)tratamiento(Nº prescripciones) 2-4 5 5,0 (2,1-11,7) 2 0,6 (0,2-2,1) 8,5 (1,7-63,6)

* El ajuste por sexo y uso de otros medicamentos hepatotóxicos no modifica prácticamente losresultados.


Cuando ambos factores se combinan la incidencia de daño hepáticoen pacientes tratados con amoxicilina-clavulánico aumenta a 1 casopor cada 1.000 prescripciones.Obsérvese que el uso de bases de datos permitió una aproximaciónde tipo cohorte que hubiera sido inviable en un estudio tradicionaldebido al gran número de pacientes incluidos.

Referencia

García Rodríguez LA, Stricker BH, Zimmerman MD. Risk of acute li-ver injury associated with the combination of amoxicillin and clavu-lanic acid. Arch Intern Med 1996; 156: 1327-1332

Estudios de casos y controles

En este tipo de estudios, los pacientes son seleccionados según pre s e n t e no no una enfermedad determinada. Los casos serán pacientes con la enfer-medad y los controles pacientes seleccionados aleatoriamente de la mismapoblación fuente de la que surgen los casos y que no presentan la enferme-dad en el momento de su selección. En ambos grupos se estudia la exposi-ción a los medicamentos de interés en un intervalo de tiempo (ventana deexposición) previo al inicio de la enfermedad (día índice) para los casos oun día aleatorio para los controles. La determinación del día índice y de laventana de exposición es crucial, y debe obedecer a criterios clínicos y epi-d e m i o l ó g i c o s .

La exposición previa a los medicamentos, se puede obtener mediante en-trevistas al paciente a través de un cuestionario estructurado o bien a travésde la revisión de su historia clínica. El método de obtención de dicha infor-mación deberá ser en todo igual en los casos que en los controles, para evitarsesgos de información.

Este diseño es especialmente útil cuando se quiere estudiar reacciones ad-versas poco frecuentes o que requieren periodos largos de exposición o in-ducción para producirse, ya que se garantiza la inclusión de un número sufi-ciente de casos sin necesidad de seguir a todos los sujetos de la poblaciónfuente de la que derivan, como ocurriría si se eligiera un diseño de tipo co-horte. Otra ventaja de los estudios de casos y controles es que permiten ana-lizar la asociación de la enfermedad con diversos factores simultáneamente.


Su principal dificultad estriba en la selección adecuada del grupo control.Como se ha dicho los controles deben ser una muestra de la población fuen-te que da origen a los casos, pero lo difícil, a veces, es trasladar esta idea a unprocedimiento operativo de selección. Es interesante comprobar que los estu-dios de casos y controles se pueden conceptualizar como un estudio de co-horte en el que la experiencia de exposición persona-tiempo de los denomi-nadores de incidencia se ha muestreado en vez de haberla contabilizado en sutotalidad. Si la distribución de la exposición y de los posibles factores de con-fusión entre los controles es representativa de su distribución en la poblaciónfuente (lo cual solo se puede asegurar si el muestreo es aleatorio), se puedehacer una estimación no sesgada del riesgo relativo de una enfermedad aso-ciada a un medicamento en la población fuente sin conocer los denominado-res de incidencia en dicha población, ya que la fracción de muestreo es la mis-ma entre los expuestos y los no expuestos. Es frecuente utilizar en los estu-dios de casos y controles una medida de asociación conocida como razón deventaja, o más comúnmente por su término inglés odds ratio (OR), pero si loscontroles se han muestreado de forma aleatoria de la población fuente, se de-muestra fácilmente que OR y RR coinciden.

Ie A/P1 a/P1?f a/b a?dRR = — —— = — — —— = — — —— = — —— = — —— = OR

Io c/Po c/Po?f c/d c?b

donde a=casos expuestos y c=casos no expuestos; P1 =Población fuente ex-puesta; Po=Población fuente no expuesta; f=Fracción de muestreo; b=contro-les expuestos y d=controles no expuestos.

El problema surge cuando no se cuenta con una población fuente identifi-cada desde la que realizar un muestreo aleatorio. Para estas situaciones se re-curre a estrategias suubrogadas de selección de controles asumiendo que elprocedimiento es independiente de la exposición, es decir que la fracción demuestreo es la misma entre los expuestos que entre los no expuestos. La vali-dez del estudio queda depositada, pues, en la validez de dicha asunción, locual con frecuencia no es fácil demostrar.

Como se deduce de la discusión precedente, los estudios de casos y con-troles, no permiten estimar medidas de frecuencia (incidencia o riesgo abso-luto) de forma directa ya que se desconoce la fracción de muestreo y por tan-to el denominador.


Segundo paso del análisis: Cuantificación del riesgo

Ejemplo 2

Con el fin de cuantificar la magnitud de la asociación entre trombo-embolismo venoso y el uso de terapia hormonal de sustitución(THS) se realiza un estudio de casos y controles ya que el riesgo sepresume pequeño. Se recogen todos los casos de tromboembolismodiagnosticados en mujeres de 45 a 64 años en los hospitales de unaregión determinada a lo largo de casi dos años (n=103); como con-troles se identifican mujeres ingresadas en los mismos hospitales condiagnósticos que no tienen aparentemente ninguna relación con eluso de terapia hormonal sustitutiva: trastornos oculares, óticos, der-matológicos, respiratorios, etc. (n=178). Los controles se aparean conlos casos por grupo de edad, distrito de procedencia y fecha de ad-misión ya que se piensa que estos factores pueden ser de confusión.Se entrevista en el hospital a todas las mujeres incluidas en el estu-dio, preguntando sobre su historia médica, uso de THS y otros fár-macos tomados en los últimos tres meses. Se definen usuarias ac-tuales de THS a las mujeres que refieren haber tomado esta medica-ción en el mes previo al ingreso (ventana de exposición).Los resultados obtenidos fueron los siguientes:

Casos ControlesOR (95% IC) OR (95% IC)

crudo ajustado

No usuarias de THS* 59 134

Usuarias actuales de THS 44 443,0 (1,6-5,6) 3,5 (1,8-7,0)

* Mujeres que no han tomado THS en el último mes.

El OR ajustado se obtiene al tener en cuenta en el análisis ciertos pa-rámetros de los que se consideró que podrían actuar como factoresde confusión (índice de masa corporal, historia previa de varices,grupo socioeconómico). El riesgo de tromboembolismo se multipli-ca por tres en las pacientes que recibieron THS en el último mes. Enotros estudios se han obtenido resultados similares. A partir de da-tos poblacionales de tromboembolismo pulmonar se estima que elriesgo atribuible a THS oscila entre 1,6 y 2,3 casos por 10.000 muje-res por año.


Referencia

Daly E, Vessey MP, Hawkins MM et al. Risk of venous tromboem-bolism in users of hormone replacement therapy. Lancet 1996, 348:977-980.

2.2.2. Uso de bases de datos sanitarias informatizadas

El trabajo de campo que requieren los estudios observacionales en generalconsume muchos recursos y mucho tiempo. La utilización de bases de datosinformatizadas ha permitido mejorar la eficiencia de la recogida de informa-ción abaratando el coste de estos estudios y reduciendo el tiempo necesariopara obtener resultados(7,8). Este último factor ha sido especialmente impor-tante ya que ante riesgos graves, a menudo no era posible esperar a la finali-zación de estudios formales tradicionales para tomar decisiones reguladoras.Las bases de datos sanitarias informatizadas recogen de forma sistemática in-formación individualizada sobre el uso de recursos sanitarios de grandes gru-pos de población (prescripción de medicamentos, visitas ambulatorias, ingre-sos médicos con sus diagnósticos de alta). Los responsables de su gestión soncompañías de seguros médicos, sistemas nacionales de salud o colectivos mé-dicos. Esta información permite la identificación de cohortes de expuestos yno expuestos o bien de casos y controles. Al investigador se le proporcionasiempre la información de forma anónima preservando de este modo la con-fidencialidad de los datos del paciente.

Existen dos tipos de sistemas: bases de datos múltiples enlazadas por unidentificador personal único, y bases de datos globales que registran todos losdatos de un mismo paciente, y que generalmente son gestionadas por el mé-dico de cabecera( 7 ). Aunque, como cualquier herramienta, no carece de pro b l e-mas, también permite superar otros, siendo el balance francamente favorable.Por ejemplo, la información sobre la exposición a los medicamentos de interéssuele ser más completa y fiable que en los estudios tradicionales ya que lo quese registra en la base de datos es su prescripción o su dispensación en vez deconfiar en la memoria del paciente. Las bases de datos han permitido re a l i z a restudios de cohortes con cientos de miles de individuos, que hubieran sido di-fíciles o imposibles de realizar con trabajos de campo (véase ejemplo 1). Porotra parte, al estar la población fuente perfectamente identificada permiten ob-tener muestras aleatorias de la misma y se puede aplicar sin asunciones el fun-damento teórico de los estudios de casos y controles: que la distribución de la


exposición y de los factores de confusión de los controles sea re p resentativa desu distribución en la población fuente que da origen a los casos.

2.2.3. Precisión y validez de la estimación

La p re c i s i ó n de la estimación está inversamente relacionada con el papel queel azar juega en los resultados obtenidos. El error aleatorio viene medido en lasp ruebas de significación estadística por el valor de la “p”. El problema de estep a r á m e t ro es que no refleja la influencia del tamaño de la muestra: un RR irre-levante (1,10) puede ser estadísticamente significativo si la muestra es muygrande y al contrario, un RR importante (5,20) puede no alcanzar la significaciónestadística debido a que la muestra es pequeña. Para tener una idea de cómo eltamaño de la muestra está afectando a los resultados, es decir, cuán precisa es lamedida, es fundamental calcular el intervalo de confianza de la estimación pun-tual para un nivel de seguridad dado (habitualmente 95%). Cuanto menor seadicho intervalo, más precisa será la medida, lo que refleja que la muestra es su-ficientemente grande. Por otra parte, también se deduce que cuanto menor seala asociación que se busca, más precisión se necesitará para detectarla.

La v a l i d e z de la estimación se relaciona inversamente con la presencia de erro-res sistemáticos: sesgos y factores de confusión. De forma muy general, los ses-gos se clasifican en sesgos de selección y de información. Los sesgos de seleccióno c u r ren cuando el procedimiento empleado para obtener los grupos de compa-ración introduce diferencias entre ambos que distorsionan la medida de efecto.Los sesgos de información aparecen cuando las diferencias entre los grupos decomparación son debidas a los procedimientos de obtención de la información,por ejemplo cuando en los estudios de casos y controles se hace más énfasis en laobtención de los datos sobre exposiciones previas en los casos que en los contro-les. Finalmente, se dice que un factor es de confusión cuando se asocia simultá-neamente con la exposición y con la enfermedad, de tal manera que podemosatribuir a la exposición (al medicamento) una asociación espúrea con la enferme-dad (piense el lector en la siguiente broma: la cama es el lugar más peligroso delmundo, porque es donde se muere más gente). En farmacoepidemiología la lla-mada confusión por indicación es una de las más frecuentes y difíciles de re s o l-v e r. Resulta de la prescripción selectiva de los medicamentos en función de fac-t o res de riesgo de la enfermedad cuya asociación con el medicamento se deseac u a n t i f i c a r. Por ejemplo, cuando se quiere estudiar si el uso de dosis altas de blo-queantes de canales de calcio como agentes antihipertensivos se asocia a infartoagudo de miocardio, habrá que valorar en qué medida el uso de dosis elevadasse debe a una mayor gravedad del cuadro hipertensivo y por tanto el que dichospacientes tengan mayor riesgo de padecer un infarto agudo de miocard i o .


Los sesgos no suelen poderse corregir en el análisis de los datos, por lo queun cuidadoso diseño del estudio será la mejor manera de prevenirlos. La dis-torsión que introducen los factores de confusión, en cambio, suele poderse co-rregir o ajustar en el análisis (mediante análisis estratificados o análisis mul-tivariados) si se ha recogido la información necesaria(5,6).

2.2.4. De la asociación a la relación causal

Una vez que las medidas de asociación (RR, OR o riesgo atribuible) se con-sideran suficientemente válidas y precisas el siguiente paso es considerar si di-cha asociación es de tipo causal( 5 ). Para ello, deberá tenerse en cuenta toda la in-formación disponible y valorar los resultados del estudio en su contexto clíni-co y biológico. Los parámetros que apoyan la relación causal son los siguientes:

• Fuerza de la asociación: Cuanto mayor sea el RR o el OR mayor será la po-sibilidad de que la asociación sea causal

• Plausibilidad o coherencia biológica: La relación causal cobrará fuerza siexiste algún mecanismo biológico que la explique.

• Consistencia con los resultados de otros trabajos: La existencia de resultadossimilares de diferentes estudios apoya la relación causal.

• Secuencia temporal: La causa tiene que preceder al efecto. Aunque pareceobvio, en ocasiones esto no es tan fácil de establecer, especialmente enlos estudios de casos y controles (de aquí la importancia de determinarapropiadamente el día índice).

• Relación dosis-respuesta: El riesgo aumenta con una exposición más in-tensa (sólo válido para reacciones adversas dosis-dependientes).

2.3. Evaluación del riesgo

El tercer paso del análisis es juzgar si el riesgo identificado y cuantificadoes aceptable para la sociedad y en qué condiciones. Además de los datos so-bre el riesgo del medicamento, debe considerarse su beneficio potencial y losriesgos y beneficios de las alternativas terapéuticas cuando existan. En defi-nitiva, procurar establecer si la llamada relación beneficio-riesgo del medica-mento sigue siendo favorable. El problema es que es difícil, si no imposible,cuantificar esta relación, entre otras razones porque beneficio y riesgo no sue-len poderse expresar en las mismas unidades, por ejemplo, muertes preveni-das por el tratamiento versus muertes inducidas por reacciones adversas. Pe-ro incluso en esta situación particular, es muy probable que el número demuertes no recoja enteramente el beneficio del medicamento (la calidad de vi-


da, por ejemplo) ni tampoco todos sus riesgos (incapacidad, por ejemplo). Pa-ra hacer las cosas aún más difíciles, no hay un definición clara respecto al lí-mite que separaría lo aceptable de lo inaceptable, fuera del ámbito de cada in-dividuo. En suma, la evaluación de la relación beneficio-riesgo es un procesoque requiere datos, por supuesto, cuantos más mejor, pero que normalmenteno puede resolverse con el puro dato, hay que añadirle un elemento de valor.

Por todo ello, es oportuno preguntarse: ¿quién ha de realizar la evaluaciónde la aceptabilidad social de los riesgos asociados a medicamentos? Lo habi-tual es que sean expertos o comités de expertos (como en España el Comitéde Seguridad de Medicamentos de Uso Humano, véase más adelante), perohoy día empieza a discutirse sobre si esto es suficiente. Así como la identifi-cación y la estimación del riesgo pertenecen fundamentalmente al ámbitocientífico, ya que en ambos pasos del análisis se dirimen fundamentalmentecuestiones de hecho, en la evaluación de la aceptabilidad social entran en jue-go además cuestiones de valor, las cuales exceden los márgenes de la ciencia.El problema estriba en que los valores no se pueden objetivar como los he-chos, no se perciben sino que se estiman más o menos subjetivamente (aúncuando sobre muchos de ellos pueda haber un gran consenso). Es claro queun mismo riesgo puede ser aceptable para un individuo y no para otro. Esteargumento nos lleva a considerar que si bien los expertos podrían bastarsepor sí solos para las dos primeras etapas del análisis de riesgos (las cuestio-nes de hecho), su criterio resulta necesario pero insuficiente para la tercera(las cuestiones de valor), a menos que los miembros de los comités de exper-tos representen verdaderamente a la sociedad para la que toman las decisio-nes. De algún modo sería necesario dar entrada en el proceso a las preferen-cias de los ciudadanos que van a beneficiarse de los medicamentos y sufrirsus riesgos. Sólo así se podrá conseguir que la decisión tenga además de cali-dad científica, calidad ética. No está exenta de problemas esta propuesta, porsupuesto. Además de la dificultad práctica de hacer presentes en la decisiónlas preferencias de los individuos, está el problema de la llamada “percepcióndel riesgo” y de su racionalidad. Se sabe que los sujetos, llevados por factoresde tipo psicológico, toman con frecuencia decisiones que podrían ser consi-deradas como no racionales (aseveración de la que no se libran los expertos,por supuesto). El desafío, pues, está planteado.

3. La gestión del riesgo en farmacovigilancia

Concluida la fase de análisis todo queda dispuesto para llevar a cabo lasacciones oportunas, lo que globalmente denominamos como gestión del ries-


go (risk management). Desde el punto de vista específico de la farmacovigilan-cia tres son las acciones relevantes: 1) Adoptar medidas administrativas de re-ducción del riesgo; 2) Comunicar a los profesionales sanitarios y a los pa-cientes la existencia del riesgo, las medidas adoptadas y las recomendacionesal respecto; y 3) Establecer estrategias específicas de prevención.

3.1. Medidas administrativas de reducción del riesgo

La administración sanitaria y las compañías farmacéuticas, como respon-sables de la autorización y de la comercialización del medicamento respecti-vamente, son las encargadas de tomar las medidas necesarias para reducir elriesgo que pueda presentar su uso. La decisión de tomar una medida de ca-rácter regulador no es fácil. Debe tener básicamente en cuenta la aceptabili-dad social del riesgo en función del beneficio que procura, si bien otros fac-tores de variada índole suelen entrar en juego cuando la información de quese dispone es insuficiente o dudosa. Las medidas pueden ser diversas, osci-lando entre únicamente informar del nuevo riesgo, hasta la retirada inmedia-ta del medicamento del mercado (tabla 3). En el periodo 1974-1993 el 3% delos principios activos nuevos comercializados en España tuvo que ser retira-do por razones primarias de seguridad, cifra muy similar a la de otros paí-ses(9). Un elemento consustancial a la adopción de una medida reguladora esel seguimiento de su impacto en el uso del medicamento.

Tabla 3Medidas administrativas de reducción del riesgo

Aceptabilidad del riesgo Medidas reguladoras

• Riesgo aceptable en las condiciones • Información sobre la reacción adversa y de uso autorizadas medidas para prevenirla (si se conocen)

• Riesgo aceptable en ciertas • Restricción de indicacionescondiciones • Introducción de contraindicaciones

• Restricción a ciertos grupos de población• Realización de pruebas clínicas o analíticas• Restricción del ámbito de la prescripción

➞ Diagnóstico hospitalario➞ Uso hospitalario➞ Prescripción por especialista

• Restricción de ciertas presentaciones

• Riesgo inaceptable en cualquier • Retiradasituación ➞ Inmediata

➞ Progresiva


3.2. Comunicación del riesgo

Los individuos tienen derecho a ser informados verazmente y de formacompleta sobre los riesgos que para su salud comportan las nuevas tecnolo-gías y sólo excepcionalmente, para evitar un mal mayor, podría justificarse lano comunicación total o parcial de la información. Este planteamiento, que esradicalmente ético, constituye también el modo más eficaz de gestionar las si-tuaciones de riesgo. Es un hecho bien conocido que los seres humanos acep-tamos niveles de riesgo más altos cuando hay una elección voluntaria delmismo que cuando es impuesto. Compartir la información y hacer partícipea los ciudadanos en el proceso de evaluación y toma de decisiones consigue,precisamente, esto, transformar un riesgo involuntario, muy mal aceptado, enun riesgo autónomamente asumido.

Qué grado de información dar, cómo hacerlo y cuándo son las tres cues-tiones clave que deben responderse toda vez que se haya de comunicar unriesgo. Quizá cabe distinguir de partida dos situaciones diferentes: a) cuandose trata de un riesgo conocido, o b) cuando es un riesgo emergente. La pri-mera debe formar parte de la rutina de la práctica clínica diaria. La cuestiónmás ardua de resolver en este contexto, es qué grado de información sumi-nistrar. El debate ético y jurídico a este respecto es muy amplio y excede laspretensiones de este capítulo. Como norma se puede decir que la informacióndebería ser lo más completa posible, dentro de lo que el paciente sea capaz deir asumiendo, partiendo desde luego de unos mínimos que serían los riesgosconsiderados evitables (vgr. interacciones de los IMAO con otros medica-mentos o alimentos) y los graves impredecibles. La información complemen-taria por escrito, especialmente cuando no exista un prospecto genuino diri-gido al paciente, puede ayudar mucho en esta labor.

En relación con la segunda situación, un riesgo emergente, se ha discutidomucho sobre el modo de informar a los ciudadanos para que tomen decisio-nes consecuentes sin crear innecesarias situaciones de pánico y alarma social,pero de momento no existen unas directrices asumidas por todos que sirvande guía y eviten las improvisaciones, siendo todavía una asignatura pen-diente para la mayoría de las agencias reguladoras de medicamentos. El sen-tido de la responsabilidad y la prudencia son los parámetros maestros que de-ben orientar a los diferentes agentes. En farmacovigilancia existe un ciertoconsenso en considerar que el procedimiento más apropiado, salvo en casosde verdadera urgencia, es el que involucra a los profesionales sanitarios co-mo receptores primarios de la información, lo que les permite actuar como re-ferencia para el ciudadano potencialmente afectado. Sólo después de esta pri-mera fase es cuando la noticia del riesgo debiera, en su caso, ponerse en co-


nocimiento de la población, bien sea a través de los medios de comunicaciónde masas o de otros procedimientos.

Tercer paso del análisis: Evaluación del riesgo

Tanto en el ejemplo de trastornos hepáticos y amoxicilina-clavulá-nico como en el de tromboembolismo venoso y terapia hormonalsustitutiva, los expertos consideran que los beneficios que aporta elfármaco superan los riesgos estimados por lo que, en general, sonaceptables, excepto para algunos subrupos de población o condi-ciones de uso.

Ejemplo 1

Para amoxicilina-clavulánico, se incluyó en la ficha técnica infor-mación de la reacción adversa y de sus factores de riesgo (edad su-perior a 65 años y prolongación del tratamiento). Se re c o m i e n d aque la duración del tratamiento no sea superior a 14 días, salvo ex-p resa indicación médica. También se informa al paciente a travésdel pro s p e c t o .

Ejemplo 2

El riesgo de padecer tromboembolismo debido a la exposición a THSes de 2-3/10.000 mujeres por año (el riesgo absoluto de la enferme-dad en la población de 1/10.000 mujeres por año). El riesgo ademásparece concentrarse en el primer año de tratamiento y es reversibleal retirar el medicamento; la letalidad de esta enfermedad oscila en-tre el 1% y el 2%. Tanto en la ficha técnica como en el prospecto pa-ra el paciente se informa del riesgo y se contraindican dichos prepa-rados en pacientes con antecedentes de tromboembolismo; ademásse advierte que se utilicen con precaución en mujeres con factores deriesgo de tromboembolismo (varices, obesidad, inmovilización igualo superior a 3 semanas)


3.3. Estrategias de prevención del riesgo

Una pro p o rción nada desdeñable de reacciones adversas se consideranevitables. Su prevención es el objetivo último de la farmacovigilancia y de-bería realizarse de forma rutinaria. Los profesionales sanitarios (médicos,farmacéuticos, enfermeros), los usuarios, las compañías y las autoridadessanitarias tienen su parcela de re s p o n s a b i l i d a d( 1 0 ). La comunicación francae n t re estos agentes juega un papel clave. Además de esta prevención ru t i-naria cabe hablar de una prevención ad hoc que se ejerce mediante pro g r a-mas específicos sobre determinados fármacos (ej. el programa de segui-miento de clozapina) o bien sobre determinados grupos de riesgo (ej. muje-res embarazadas).

Con respecto a las reacciones adversas consideradas como no evitables sedebe pretender al menos su detección precoz, lo que no deja de ser una me-dida de prevención de la magnitud del daño. La información tanto a los pro-fesionales sanitarios como a los pacientes constituye sin duda la mejor estra-tegia. Los expertos en medicamentos integrados en los equipos asistencialesde atención primaria y en los hospitales pueden jugar un papel crucial en es-ta tarea.

4. Organización de la farmacovigilancia en España

La farmacovigilancia en España se articula en torno a dos instituciones bá-sicas, el Sistema Español de Farmacovigilancia que agrupa los esfuerzos delas Comunidades Autónomas y de la Agencia Española del Medicamento enesta materia y el Comité de Seguridad de Medicamentos de Uso Humano, ór-gano consultivo de la Agencia Española del Medicamento. Para tener unaidea completa habría que agregar a estos resortes, las proyecciones interna-cionales de la farmacovigilancia que se realiza en España, en especial el ám-bito europeo.

4.1. El Sistema Español de Farmacovigilancia

El Sistema Español de Farmacovigilancia (SEFV) integra las actividadesque las Administraciones Sanitarias realizan en España para recoger y elabo-rar información sobre reacciones adversas a los medicamentos(11). Se coordinapor el Ministerio de Sanidad y Consumo, a través de la Agencia Española delMedicamento (AEM).


El SEFV se organiza mediante centros, ubicados en cada una de las 17 Co-munidades Autónomas, de la que dependen orgánicamente. Desde los pri-meros pasos dados en los años 80, ha sido en 1999 cuando finalmente se hacompletado el SEFV. Todos los Centros Autonómicos de Farmacovigilancia(CAFV) integran el Comité Técnico de Farmacovigilancia, foro de discusióncientífica sobre nuevas señales, aspectos metodológicos, etc. La coordinaciónse realiza a través de la División de Farmacoepidemiología y Farmacovigi-lancia de la AEM.

Desde 1990 se puso en marcha una base de datos central, denominada FE-DRA (Farmacovigilancia Española, Datos de Reacciones Adversas), con acce-so telemático desde cada centro. Permite acumular la información que se no-tifica, una vez evaluada y codificada. Toda la información es accesible en lí-nea, desde cada Centro de Farmacovigilancia.

Los Laboratorios farmacéuticos cumplen las normativas europeas y espa-ñolas sobre farmacovigilancia. Notifican las sospechas de reacción adversa(RA) que reciben de los profesionales sanitarios, de la literatura científica yde los estudios que se realicen. Si la RA cumple los requisitos como re a c c i ó nadversa “grave”, se notifica en un plazo máximo de 15 días a la AEM. Du-rante 1998 y 1999, su participación ha superado el 10% del total de notifica-ciones recibidas en el SEFV que fueron alrededor de unas 6.000 notificacio-nes anuales.

Los CAFV centran su actividad en la interlocución con los profesionales sa-nitarios de su correspondiente área. Es este acercamiento al profesional de lasalud lo que justifica el mayor atractivo de este sistema descentralizado..

La actividad principal de los CAFV consiste en proporcionar a los profe-sionales sanitarios los medios para notificar las sospechas de RA, y en crearel ambiente científico apropiado para conseguir su colaboración en la identi-ficación de nuevas reacciones adversas. Los centros editan y distribuyen losformularios de notificación llamados “tarjetas amarillas”. Estos formularios,con franqueo en destino, facilitan a los profesionales sanitarios la notificaciónde sospechas de RA a medicamentos. Hoy en día, los CAFV también ofrecennúmeros de teléfono, de fax, direcciones de correo electrónico, páginas en In-ternet con el fin de facilitar la notificación.

Los Centros publican boletines periódicos con información sobre farmaco-vigilancia, reacciones adversas y con decisiones reguladoras tomadas por mo-tivos de seguridad. Una información de retorno que intenta mejorar día a díael conocimiento y la formación de los profesionales de la salud que manejanlos medicamentos. Los Centros también organizan, colaboran y participan encursos, conferencias, sesiones, etc. sobre farmacovigilancia en universidades,centros de salud, hospitales, asociaciones científicas y colegios profesionales.


En este periodo de más de 15 años de actividad del SEFV, hasta junio de2000, se ha recogido un total de 65.122 notificaciones de sospechas de RA (fi-gura 2). Contienen información sobre 116.349 sospechas de reacciones adver-sas, asociadas con un número total de 78.782 fármacos sospechosos. Un 63%de las RA han sido evaluadas como “leves”, un 28% como “moderadas”, un8% se han valorado como “graves” y el 1% restante han sido “mortales”. Enla tabla 4 se detalla el origen de las notificaciones.

Tabla 4Origen de las notificaciones del SEFV

– Notificaciones espontáneas 83%• Profesionales sanitarios 79%• Literatura 2%• Compañías farmacéuticas 2%

– Notificaciones procedentes de estudios 17%

Del número total de notificaciones, un 70% se han notificado por médicosde familia; un 20% ha sido por médicos de otras especialidades; un 9% porfarmacéuticos y el 1% restante se ha notificado por personal de enfermería.


Figura 2Evolución del número de notificaciones al SEFV. El histograma interior indica el número de cen-tros de farmacovigilancia.

Nº NOTIFICACIONES6000

5000

4000

3000

2000

1000

01 1 1 3 5 5 5 7

12 12 13 15 16 16 16 16 17 18

5 7 8 4

9 4 0

5 9 2 5

5 4 6 65 4 11

5 0 0 15 0 4 7

5 9 8 65 6 9 9

4 9 9 2

3 5 9 7

2 2 9 92 4 2 92 4 4 4

1 7 7 3

1 0 5 96 7 95 1 48 9

18

AÑOS

En cuanto al nivel asistencial, un 65% han tenido origen extrahospitalario y elrestante 35% ha sido intrahospitalario.

Como ejemplo de las actividades de farmacovigilancia llevadas a cabo enEspaña, en la tabla 5 se describen algunos de los problemas de seguridad demedicamentos en los que se ha colaborado con la información remitida porlos profesionales sanitarios a través del SEFV.

Tabla 5Riesgos identificados por el SEFV que dieron lugar a la retiradadel medicamento.

Medicamento Problema

Bendazaco HepatotoxicidadCápsulas Dr. Bogas®... HipertiroidismoBIOSTAR® crema Quemaduras localesCincofeno HepatotoxicidadCinepazida AgranulocitosisDroxicam HepatotoxicidadEbrotidina HepatotoxicidadGlafenina HipersensibilidadGangliósidos Sindrome Guillain-Barré

4.2. El Comité de Seguridad de Medicamentos de Uso Humano

El Comité de Seguridad de medicamentos de Uso Humano es un órganocolegiado que asesora a la Agencia Española del Medicamento (AEM) en ma-teria de seguridad de medicamentos. Está formado por 15 vocales: 3 por ra-zón del cargo (Director y Subdirectores Generales de Evaluación y Seguridadde la Agencia Española del Medicamentos), 6 nombrados por las administra-ciones sanitarias de las Comunidades Autónomas y 6 de libre designación. Deentre los vocales, el Ministro de Sanidad nombra a un Presidente y Vicepresi-dente. Es función del Presidente del Comité moderar los debates científicosde las reuniones, sustituyéndole en caso de ausencia el Vicepresidente. ElSubdirector General de Seguridad de Medicamentos ejerce de Secretario,apoyándose para esta labor en la División de Farmacoepidemiología y Far-macovigilancia; entre sus funciones se incluye la de garantizar que la docu-mentación técnica esté a disposición de los miembros del Comité con la sufi-ciente antelación, levantar las actas y ejecutar los acuerdos.

El Comité se reúne al menos 6 veces al año y en su seno se evalúan pro-blemas de seguridad que surgen con los medicamentos ya comercializados,proponiendo medidas encaminadas a reducir el riesgo detectado. Para cadauno de los temas se designa a un ponente, (experto miembro del Comité o es


ajeno al mismo), quien elabora un informe de evaluación que expone en el se-no del Comité para su discusión.

Tal como establece el Estatuto de la AEM, cuando el Comité recomienda quese lleve a cabo una modificación sustancial, revocación o suspensión de la au-torización de comercialización de una especialidad farmacéutica, es competen-cia de la Secretaría el informar de oficio al laboratorio farmacéutico intere s a d os o b re su derecho a audiencia ante el Comité. En caso de que el laboratorio far-macéutico desee ejercer este derecho, es convocado a la reunión del Comité enla que debe realizar una exposición oral sobre el asunto objeto de debate.

Los acuerdos que haya alcanzado el Comité, una vez adoptados por el Di-rector de la Agencia Española del Medicamento, se notifican por escrito a loslaboratorios farmacéuticos afectados para su ejecución.

Además de la evaluación de la relación beneficio-riesgo de medicamentosmotivada por problemas de seguridad, el Comité tiene otras funciones comola de proponer estudios e investigaciones en materia de farmacovigilancia,colaborar en la coordinación, planificación y desarrollo del Sistema Españolde Farmacovigilancia y en la evaluación de estudios post-autorización y pres-tar asesoramiento técnico a los representantes de la AEM que asisten a losgrupos de trabajo y reuniones de la Unión Europea sobre asuntos de farma-covigilancia.

El Comité además puede constituir comisiones asesoras especializadas ad-hoc para abordar determinados aspectos sobre seguridad de medicamentos opara el estudio de problemas específicos que así lo requieran.

4.3. La colaboración internacional

España, como miembro de la Unión Europea, debe hacer partícipe a los de-más Estados Miembros de todos aquellos problemas de seguridad relaciona-dos con medicamentos en los que pueda verse involucrado al menos otro pa-ís de la Unión. Existen foros de discusión (el Pharmacovigilance Working Party,constituido por expertos en farmacovigilancia de todas las agencias regula-doras nacionales, y el propio Committe of Proprietary Medicinal Products al quereporta el primero y en el que se adoptan las decisiones de alcance comuni-tario), procedimientos elaborados para tal finalidad y un marco legal cadavez más preciso (la persona interesada puede consultar los libros editadospor el Grupo IFAS que aparecen en la bibliografía).

España forma también parte del Programa Internacional de Farmacovigi-lancia de la Organización Mundial de la Salud junto a otros 55 países, y comotal envía periódicamente todas las notificaciones de reacciones adversas de-tectadas en nuestro país e incluidas en la base de datos FEDRA.


5. Conclusión

La farmacovigilancia surgió históricamente como respuesta a una tragedia.Se reconocía así la limitación para predecir los riesgos que conllevan los me-dicamentos, pero al mismo tiempo se hacía una apuesta decidida por afro n-tarlos. Nuestra sociedad está hoy día lejos de las actitudes temerarias que pre-tenden el pro g reso sin control pero también está muy distante de las actitudestimoratas que le huyen. En el libro Against the gods( 1 2 ), el economista norteame-ricano Peter Bernstein afirmaba con elocuencia: “La idea revolucionaria quedetermina la frontera entre los tiempos modernos y el pasado es la domina-ción del riesgo: la noción de que el futuro es más que un capricho de los dio-ses y que los hombres y mujeres no son sujetos pasivos frente a la naturaleza...Entendiendo el riesgo, midiéndolo y sopesando sus consecuencias, hemosconvertido su desafío en el principal catalizador de la sociedad occidental”.Vista desde esta perspectiva la farmacovigilancia no debe considerarse mera-mente como un procedimiento de control del pro g reso en el mundo del medi-camento, su vertiente negativa, sino más bien como uno de sus más decididosp ro m o t o res, la vertiente positiva que desde estas páginas se pro p u g n a .

Bibliografía

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miology Resources Inc., Newton Lower Falls, 1991.7. Pérez Gutthann S, Castellsagué J. Aplicación de la epidemiología y uso de bases de datos informa -

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1 2 . Bernstein PL. Against the gods: the remarkable story of risk. John Wiley and Sons, New York, 1996.


CAPÍTULO 12

FARMACOECONOMIA Y DESARROLLO DE MEDICAMENTOS

JOSÉ ANTONIO SACRISTÁN

Especialista en Farmacología ClínicaUnidad de Farmacoepidemiología y Registros, Lilly

1. Introducción

La creación de agencias de evaluación de tecnologías sanitarias, la apariciónde directrices internacionales, de revistas especializadas, de cursos de forma-ción y de sociedades científicas cuyo objetivo es la elaboración, publicación ydifusión de las técnicas de evaluación farmacoeconómica es un signo claro dela creciente importancia de estas últimas. A principios de los años noventa, lasautoridades sanitarias de Australia y Canadá exigieron a las compañías far-macéuticas que justificasen el coste-efectividad de las nuevas terapias comopaso previo a su financiación pública (1,2). La pro g resiva limitación de los re-cursos y la necesidad de establecer prioridades en el gasto sanitario han hechoque las evaluaciones económicas de medicamentos se hayan convertido enuno de los elementos utilizados por muchos decisores para seleccionar las op-ciones terapéuticas más idóneas desde un punto de vista socioeconómico.

Pero la farmacoeconomía no ha interesado sólo a gestores sanitarios y po-líticos. La creciente publicación de análisis de coste-efectividad en revistasmédicas generales y especializadas es un claro síntoma de que los profesio-nales sanitarios también están interesados por el tema. Este creciente interésen conocer la eficiencia de las intervenciones sanitarias y, especialmente delos medicamentos, ha hecho que la farmacoeconomía se esté integrando pro-gresivamente en el proceso de investigación farmacológica (3).

Desde el punto de vista conceptual, la farmacoeconomía podría conside-rarse como una de las ramas de la farmacoepidemiología, puesto que trata dedeterminar la interacción entre los fármacos y la población. La farmacodina-mia analiza cómo actúan los fármacos sobre el organismo y la farmacocinéti-ca cómo el organismo actúa sobre los fármacos. En ambos casos, los efectos se

estudian en grupos pequeños de pacientes. Haciendo un paralelismo, podríahablarse de una farmacocinética y de una farmacodinamia en la sociedad. Losestudios de utilización de medicamentos podrían definirse como la farmaco-cinética en la sociedad, ya que tratarían de determinar el movimiento de fár-macos en la población, desde su introducción en el arsenal terapéutico, hastasu desaparición. De la misma forma, los estudios de farmacovigilancia, efec-tividad y eficiencia constituirían la “farmacodinamia en la sociedad”. Másque saber cómo el fármaco se une al receptor para dar lugar a una respuestaen el organismo, lo que interesa es cómo un medicamento produce unos de-terminados efectos, positivos o negativos en la población que lo consume.

El objetivo de la evaluación económica de medicamentos es determinarqué fármaco es más eficiente, o lo que es lo mismo, cual produce mejores re-sultados para la salud en función de los recursos invertidos, una vez identifi-cados, medidos y comparados los costes, riesgos y beneficios de los progra-mas, servicios o terapias (4). Aunque se trata de una disciplina relativamentenueva, los principios básicos de un análisis farmacoeconómico están sufi-cientemente definidos (5-7) , tal como demuestra la alta consistencia de las di-ferentes directrices internacionales sobre este tema (8).

2. Tipos de análisis farmacoeconómicos

Existen cuatro tipos de evaluación económica completa, que se diferencianesencialmente en la manera de medir el resultado sanitario (Tabla 1).

Tabla 1Tipos de análisis utilizados en una evaluación económica

Tipo de análisis Medida de los costes Medida de los efectos

Comparacion de costes Unidades monetarias Efectos equivalentes

Coste-efectividad Unidades monetarias Unidades clínicas habituales

Coste-utilidad Unidades monetarias Cantidad y calidad de vida (AVAC)

Coste-beneficio Unidades monetarias Unidades monetarias

a) Minimización de costes

Es el tipo de análisis más sencillo. Se caracteriza porque los efectos sobre lasalud de las opciones comparadas son idénticos, por lo que resulta suficientecon comparar sus costes (incluyendo todos los costes directos, y nos sólo losde los fármacos comparados) y elegir la más barata.


b) Coste-efectividad

Es el tipo de análisis más frecuentemente utilizado, ya que los efectos delas opciones comparadas se miden en unidades clínicas habituales (tambiénllamadas unidades “físicas” o “naturales”), como los años de vida ganados,las muertes evitadas, el porcentaje de éxitos, o la disminución de un determi-nado parámetro bioquímico. Su principal ventaja es la posibilidad de expre-sar los resultados en las mismas unidades utilizadas en los ensayos clínicos oen la práctica clínica diaria.

c) Coste-utilidad

Este tipo de análisis es el más novedoso, aunque su metodología no se hadesarrollado aún por completo. Pretende medir los resultados de una inter-vención a través una unidad que integre cantidad y calidad de vida. Esto seconsigue calculando los años de vida ganados con una tecnología, y ponde-rándolos según la calidad de vida de esos años. Las unidades obtenidas sonlos años de vida ajustados por calidad (AVAC). La principal ventaja de este ti-po de análisis es la posibilidad de comparar diferentes clases de intervencio-nes o programas sanitarios y de integrar la cantidad y la calidad de vida delos pacientes.

d) Coste-beneficio

En este caso, tanto los costes como los efectos de las opciones comparadasse miden en unidades monetarias. Desde un punto de vista económico, seríala forma de análisis más ortodoxa pero, debido a la dificultad de transformarunidades de salud en términos monetarios, cada vez este análisis es menosutilizado.

3. Integración de las evaluaciones farmacoeconómicas en el desarrollo demedicamentos

La evolución de la medicina, ha ido poniendo su énfasis sucesivamente enel estudio de la eficacia, la efectividad y la eficiencia y, así, en función de suobjetivo, pueden distinguirse tres tipos de estudios: estudios de eficacia, es-tudios de efectividad y estudios de eficiencia. El paradigma de los estudiosde eficacia es el ensayo clínico, que trata de responder a la pregunta de si unfármaco determinado puede funcionar. Los estudios de efectividad, tambiéndenominados pragmáticos o naturalistas tratan de comprobar si los fármacos

FARMACOECONOMÍA Y DESARROLLO DE MEDICAMENTOS 219

funcionan realmente, cuando se emplean en las condiciones de la práctica clí-nica diaria. Por último, los estudios de eficiencia, representados por los aná-lisis farmacoeconómicos, tratan de responder a la pregunta de si los fármacosson o no rentables desde un punto de vista social, cuando se tiene en cuenta elcoste que representa obtener un beneficio determinado (9).

El estudio de la eficacia, la efectividad y la eficiencia de los fármacos es unproceso continuo. Tiene poco sentido estudiar si un fármaco funciona o no enla práctica clínica si aún no se ha determinado si puede funcionar, como tam-poco parece adecuado preguntarse sobre la rentabilidad de un fármaco siexisten dudas sobre su efectividad. Ahora que se habla tanto sobre la medici-na basada en la evidencia, parece necesario señalar que la medicina no se ba-sará en “la evidencia” si parte de sus esfuerzos no se dedican a evaluar tam-bién la eficiencia de las tecnologías, evaluación que debería realizarse en lascondiciones habituales de uso. Los resultados de estudios de evaluación eco-nómica deben ser un elemento más a tener en cuenta en la toma de decisio-nes. El peligro de una toma de decisiones exclusivamente basada en la efica-cia podría ser una ineficiente asignación de los recursos sanitarios.

En la práctica, la mayoría de la información sobre los efectos de los fárma-cos proviene de ensayos clínicos y en pocas ocasiones existen datos sobre laefectividad de los mismos. Además, las decisiones sobre precio y financiaciónsuelen tomarse al final de la fase III del desarrollo farmacológico, cuando só-lo se cuenta con los resultados de ensayos clínicos. Por ello, aunque los ensa-yos clínicos no sean el método ideal para determinar la eficiencia de las op-ciones comparadas, si se esperase a que hubiera datos de efectividad para re-alizar evaluaciones farmacoeconómicas, los resultados de las mismas llegarí-an tarde a los decisores.

La incorporación de la evaluación económica en el desarrollo de un nuevomedicamento puede iniciarse en paralelo a las fases iniciales (fases I y II), enlas que se estudia la tolerancia del nuevo fármaco, y su eficacia en grupos depacientes con unas características muy bien definidas (10). En estas fases, esfactible realizar estudios del coste de la enfermedad que permitan conocer elimpacto global en los recursos sanitarios directos en asistencia primaria, hos-pitalaria y farmacia, y los indirectos en morbilidad y mortalidad que tiene laafección a tratar. Esta aproximación permite establecer lazos con otras disci-plinas, como la epidemiología y conocer la información clínico-epidemiológi-ca de la afección a la que va dirigida el medicamento. En el caso de que el me-dicamento desarrollado tenga o se espere un impacto en la calidad de vida sebuscarán instrumentos específicos que estén desarrollados o, en caso de queno existieran tales instrumentos, sería un buen momento para empezar a di-señarlos y tenerlos a punto para las fases III y IV.


En la fase III del desarrollo del medicamento, donde se prueba su eficaciay seguridad en grupos más numerosos de pacientes, se pueden realizar estu-dios de evaluación económica paralelamente a los ensayos clínicos. La mayo-ría de estos estudios podrían denominarse de coste-”eficacia” y no coste-efec-tividad dado que se realizan en las condiciones experimentales propias delensayo clínico, que habitualmente difieren de la situación real.

Por último, si las condiciones en las que se ha estudiado el fármaco dista-sen mucho de las que tienen lugar en la práctica clínica, podría estar indica-do realizar estudios en fase IV, flexibilizando aún más los criterios de selec-ción de la muestra, la monitorización del estudio, las condiciones de utiliza-ción de los fármacos comparados y utilizando nuevos comparadores. (11).

4. ¿Qué métodos utilizar?

En principio, los diferentes métodos de investigación que sirven para ob-tener información sobre los costes y/o los efectos de un medicamento, po-drían ser utilizados como base para realizar una evaluación económica demedicamentos. Pueden obtenerse datos sobre eficacia y seguridad de un fár-maco a través de ensayos clínicos, estudios epidemiológicos, bases de datos,revisiones de la literatura, metaanálisis, opinión de expertos, etc. Algunos deestos mismos métodos (p.ej. ensayos clínicos y bases de datos) pueden serutilizados para obtener información directa sobre los costes de un trata-miento. En general, y a efectos prácticos, pueden distinguirse tres tipos demétodos utilizados para realizar evaluaciones económicas de medicamentos:los ensayos clínicos, los estudios observacionales y los modelos de análisisde decisión.

Las principales ventajas de las evaluaciones económicas incorporadas aensayos clínicos, habitualmente durante la fase III, derivan del rigor cientí-fico del propio método, que permite obtener resultados con una alta validezinterna, y de la posibilidad de generar información muy importante para latoma de decisiones en el momento de la comercialización; por ejemplo so-b re la financiación pública del fármaco, o sobre su inclusión en guías tera-péuticas (12).

Como ya se ha señalado, el principal problema de las evaluaciones econó-micas basadas en ensayos clínicos se refieren a la escasa validez externa quefrecuentemente tienen estos últimos. Tanto los efectos farmacológicos comolos costes se recogen en condiciones experimentales, condiciones que puedenser muy diferentes a las que luego tendrán lugar en la práctica clínica diaria.Ni los médicos que participan en los ensayos clínicos, ni los pacientes que se


incluyen son siempre representativos de los que luego prescribirán y recibi-rán los tratamientos.

Las evaluaciones económicas de medicamentos pueden ser realizadas den-tro de ensayos clínicos explicativos y de ensayos clínicos pragmáticos. En elprimer caso, deberían estar completamente supeditadas al objetivo funda-mental de estos estudios: determinar si existen diferencias en la eficacia. Porlo tanto no estaría justificada ningún tipo de modificación en el diseño de unensayo clínico encaminado a obtener datos económicos con una mayor vali-dez externa, ya que ello supondría renunciar al objetivo principal de tales es-tudios. En el caso de las evaluaciones dentro de ensayos clínicos pragmáticosocurriría lo contrario. Puesto que se trata de determinar la efectividad de lasdiferentes opciones, serían vehículos adecuados para realizar evaluacioneseconómicas de medicamentos y podría estar plenamente justificado estable-cer criterios de selección más flexibles, ampliar el número de comparadores,incluyendo aquellos que han demostrado una mayor eficiencia o a los que sesupone sustituirá el nuevo fármaco en estudio, realizar un seguimiento másprolongado de los pacientes, permitir que las dosis de los fármacos o inclusolas visitas médicas y pruebas diagnósticas pudieran ser decididas por cadauno de los investigadores, etc. (Tabla 2). En la tabla 3 pueden encontrarse al-gunas recomendaciones prácticas para realizar evaluaciones económicas den-tro de ensayos clínicos.

Tabla 2Diferencias metodológicas entre un ensayo clínico convencional y un ensayo clínico adaptadopara realizar una evaluación económica

Ensayo clínico (EC)EC con evaluacióneconómica

Enmascaramiento Doble ciego Abierto

Comparadores Placebo/fármaco de referencia Opciones más utilizadas

Criterios de selección Pacientes homogéneos Pacientes heterogéneos

Monitorización Estrecha Laxa

Análisis de los resultados Pacientes evaluables “Intención de tratar”

Variables de valoración Clínicas Económicas/mixtas

Dosis Fijas Flexibles

Duración del tratamiento Fija Flexible

Medicación concomitante Controlada Flexible

Tamaño de la muestra Diferencias clínicamente relevantes Controversias éticas

Las evaluaciones farmacoeconómicas pueden realizarse también en el mar-co de estudios epidemiológicos más o menos complejos, aunque casi siempre


se plantean a partir de análisis de la información de historias clínicas y de ba-ses de datos administrativas que contienen datos sobre la utilización de re-cursos, los tratamientos prescritos, las características demográficas de los pa-cientes y, ocasionalmente, sobre los diagnósticos (13). La principal ventaja delos análisis realizados a partir de bases de datos es el gran volumen de infor-mación del que puede disponerse, de forma rápida y barata. Desde el puntode vista metodológico, los resultados son muy representativos de lo que su-cede a la mayoría de los pacientes, pero a expensas de una gran pérdida devalidez interna, debido a la ausencia de asignación aleatoria, que puede darlugar a sesgos de selección por asignación a tratamiento.

Tabla 3Recomendaciones para realizar evaluaciones económicas dentro de los ensayos clínicos.

• Deben identificarse y recogerse los recursos sanitarios más importantes.• Deben recogerse los recursos “adicionales”, tratando de separarlos de aquellos que están

condicionados por el protocolo del ECA.• No debería modificarse el diseño de los ECAs explicativos por el hecho de que incorpo-

ren una evaluación económica.• En los ECA pragmáticos pueden estar justificadas las modificaciones del diseño encami-

nadas a lograr una mayor validez externa de las conclusiones.• El tamaño muestral del ECA debe calcularse en función de las variables principales de va-

loración y no en función de las posibles diferencias en los costes.• Con frecuencia, las variables no se distribuyen según la ley normal, por lo que es necesa-

rio utilizar pruebas estadísticas no paramétricas.• Se recomienda expresar los resultados en forma de intervalos de confianza.• En estudios internacionales puede ser conveniente adaptar la recogida de recursos sani-

tarios en función de las prácticas médicas españolas. • Se recomienda realizar sistemáticamente análisis de sensibilidad con aquellas variables

sobre las que existe mayor incertidumbre o mayor variabilidad.

Muchas veces los estudios realizados mediante bases de datos han sido elúnico abordaje metodológico posible para aproximarse al estudio de la efec-tividad y obtener información imposible de conseguir mediante ensayos clí-nicos (14). La creación de bases de datos más orientadas hacia la investiga-ción, su progresivo perfeccionamiento y la mayor involucración de los profe-sionales sanitarios en su diseño, desarrollo y utilización, son elementos clavespara obtener el máximo rendimiento de estos instrumentos.

Finalmente, con los modelos se intenta simular todas las posibilidades quepueden ocurrir durante un periodo de tiempo determinado, tras el inicio delos tratamientos comparados. Puesto que los ensayos clínicos no suelen ge-nerar toda la información necesaria que se precisa en una evaluación econó-mica, es necesario recurrir a otras fuentes como registros hospitalarios, opi-niones de expertos, revisión de historias clínicas, estudios epidemiológicos,etc (15). Generalmente, en los modelos de análisis de decisión, se parte de los


resultados de algún ensayo clínico o metaanálisis que luego se completan coninformación procedente de las otras fuentes indicadas.

La principal ventaja de los modelos económicos es que permiten combinardistintos tipos de datos para dar lugar, de forma relativamente rápida y ba-rata a una información de suma utilidad para la toma de decisiones. Permi-ten evaluar un mayor número de opciones terapéuticas que los ensayos clíni-cos, seleccionar variables finales, tales como la mortalidad, en vez de varia-bles subrogadas, simular qué ocurre con los pacientes que abandonan el tra-tamiento inicial etc. Además, el empleo del análisis de sensibilidad permiteconocer, aunque sea de forma aproximada, la repercusión económica globaldel empleo de las diferentes opciones, teniendo en cuenta la variabilidad enla práctica clínica y/o en los costes, dependiendo de la práctica clínica y elárea geográfica considerada. Otras ventajas de los modelos de análisis de de-cisión respecto a las evaluaciones realizadas en ensayos clínicos son el menorcoste y la rapidez con la que puede disponerse de información, aunque qui-zás la mayor ventaja de los modelos farmacoeconómicos respecto a las eva-luaciones incorporadas a los ensayos clínicos es que, debido a su mayor vali-dez externa, sus conclusiones pueden tener mayor importancia para la tomade decisiones de política sanitaria.

A pesar de todo, los estudios basados en modelos farmacoeconómicossuelen generar cierto rechazo, y es frecuente que sus resultados sean exami-nados con desconfianza. La necesidad de recurrir a suposiciones y a opinio-nes de expertos es otro de los inconvenientes que argumentan los detracto-res de los modelos. Con frecuencia, los resultados han sido muy sensibles aalgunas de las suposiciones empleadas y la opinión de los grupos de exper-tos puede reflejar la opinión de determinados especialistas cuya experienciapuede no ser la re p resentativa de la práctica médica habitual. En definitiva,la calidad de los modelos económicos dependerá directamente de la validezde la información empleada en su realización y en su transparencia y posi-bilidad de replicación.

5. Conclusiones

Idealmente, las evaluaciones económicas de medicamentos deberían reali-zarse utilizando métodos con alta validez externa y sus resultados deberíanestar disponibles desde el momento de la comercialización de los fármacos.Resulta muy difícil conseguir ambos objetivos al mismo tiempo y lo razona-ble es tratar de obtener la mejor información posible en cada momento, em-pezando lo antes posible.


Es frecuente que en investigación, el hecho de que un mismo problemapueda ser abordado de distintas formas, se interprete como un inconvenien-te en vez de como una ventaja. El campo de la evaluación económica no esuna excepción: en general, los partidarios de que las evaluaciones económi-cas se realicen a partir de ensayos clínicos son muy críticos con la utilizaciónde modelos o de estudios observacionales y viceversa.

Teniendo en cuenta las ventajas y limitaciones de cada uno de los métodosde evaluación farmacoeconómica, parece claro que lo más productivo es uti-lizarlos de forma complementaria, evaluando en cada situación concreta cualsería el método más conveniente en función de los recursos disponibles, de laurgencia en encontrar una respuesta al problema, o simplemente de la opor-tunidad de llevarlo a cabo.

Las evaluaciones económicas de medicamentos deben integrarse a lo largodel desarrollo clínico; inicialmente, mediante su inclusión en los ensayos clí-nicos, lo que permitiría contar con resultados orientativos, útiles para las de-cisiones sobre financiación; posteriormente, mediante otros estudios (ensayosclínicos pragmáticos, modelos de análisis de decisión y estudios naturalistas),encaminados a lograr una mayor validez externa. Estos últimos complemen-tarían y confirmarían o no los hallazgos preliminares. En definitiva, se trata-ría de obtener la mejor información disponible en cada momento.

Existe acuerdo en considerar a los medicamentos como una de las tecnolo-gías médicas mejor evaluadas y más rentables dentro del sistema sanitario.Las compañías farmacéuticas han empezado ya a aplicar el criterio de efi-ciencia en el desarrollo de sus productos, pero la evaluación económica de-bería ser aplicada a todos y cada uno de los componentes del sistema.

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SECCIÓN IV:

LA INVESTIGACION CLINICA EN ESPAÑA:ORGANIZACION Y PERSPECTIVAS

CAPÍTULO 13

CENTROS NACIONALES DE INVESTIGACION BIOMEDICA:PRESENTE Y FUTURO

JOSÉ ANTONIO GUTIÉRREZ

La estructura del sistema sanitario español

El marco legislativo

Para centrar el concepto de “centros nacionales de investigación biomédi-ca”, y poder entrar en consideraciones sobre su realidad presente y su futuroprevisible, debemos hacer un somero análisis sobre cual es la estructura ac-tual de nuestro sistema sanitario y científico, y cual el marco legislativo quelo determina.

La Constitución Española (CE) de 1978, en sus preceptos dedicados al re-parto de competencias en las materias de sanidad y seguridad social (art. 41y 43), establece previsiones diversas pero no recoge un régimen uniforme nipara las dos materias mencionadas, ni, dentro de la sanidad, para las diver-sas acciones o intervenciones públicas que engloba.

Las previsiones constitucionales sobre el reparto de competencias en mate-ria de sanidad se encuentran recogidas, fundamentalmente, en el art. 148, p.1,20ª y 21ª; que otorga la posibilidad a las Comunidades Autónomas (CCAA)de asumir competencias; y el art.149, p.1, 16ª, que indica aquellas sobre lasque el Estado tiene competencia exclusiva. Este último precepto establece quees competencia exclusiva del Estado la Sanidad exterior. Bases y coordinación ge -neral de la sanidad. Legislación sobre productos farmacéuticos. El análisis de la se-gunda de las competencias atribuidas en dicho articulo, en exclusiva, al Esta-do, es la que va a centrar nuestra reflexión inicial.

Empezaremos por recordar que la CE, en lo referente a los citados precep-tos, ha sido desarrollada por los distintos Estatutos de Autonomía de las di-ferentes CCAA, por lo que hemos de preguntarnos no sólo qué entiende la CE

por “bases y coordinación general de la sanidad”, sino también, qué desarro-llo ha tenido dicho artículo en los diferentes Estatutos.

El título competencial más genérico que atribuyen a las CCAA sus Estatu-tos es el desarrollo legislativo y la ejecución de la legislación básica del Esta-do en materia de sanidad interior, competencia que quiere correspondersecon la reserva al Estado de las “bases y coordinación de la sanidad”. Del men-cionado precepto constitucional cabría deducir que las competencias estata-les figurarían limitadas al plano normativo únicamente. Por su parte, los Es-tatutos han asumido, en general, competencias de “desarrollo normativo y eje-cución de la legislación básica del Estado”.

Sin embargo, y como gran parte de la doctrina parece entender, la compe-tencia constitucional sobre las “bases y coordinación” puede perfectamentecomprender medidas de carácter no normativo. Debe admitirse que la defi-nición de lo que sea o no básico en esta materia ha de contenerse en normas(aunque no necesariamente en leyes: véase Sentencia del Tribunal Constitu-cional, de 28 de enero de 1981). Ahora bien, la competencia estatal es sobre las“bases” y no sobre la “legislación básica”, de manera que, una vez definido lobásico, el Estado puede reservarse competencias de carácter meramente eje-cutivo, cuando el funcionamiento de la sanidad como sistema lo exija.

Además, la sanidad es materia en la que la instrumentación de las “bases”es difícil de concluir exclusivamente mediante normas. En la misma, existenespecificaciones técnicas muy difíciles de contener en normas y que parecenmás propias de actuaciones ejecutivas. Así, básico en materia de sanidad es laestandarización de los métodos de análisis y la evaluación de los controles sa-nitarios sobre alimentos y bebidas; básico es la homologación de productosfarmacéuticos; básico es la formación de un mapa sanitario nacional; etc.

De todo ello parece deducirse ineludiblemente que la competencia estatalsobre las “bases” incluye la posibilidad de reserva de competencias ejecuti-vas. Mientras tanto, siempre que la CE distribuye las competencias distin-guiendo entre las bases y su desarrollo, está permitiendo al Estado que defi-na lo que es básico.

No es fácil definir a priori cuáles deben ser las cuestiones que forman par-te de lo básico y que no se agotan en la actividad normativa del Estado. Estese reserva, en cualquier caso, la Alta Inspección, pero los límites de qué se en-tiende por básico, dependen, en buena medida, del modelo sanitario que seimplante. Al Estado siempre le queda, además, la competencia de la “coordi-nación general de la sanidad”.

Circunscribiéndonos al ámbito sanitario, y en lo que se refiere a las com-petencias exclusivas del Estado en materia de sanidad exterior, no obstante lodispuesto en el art. 38, 1 de la LGS, y como consecuencia de la entrada en vi-


gor del Tratado de la Unión Europea, las relaciones en materia sanitaria conlos paises que la integran han pasado a ejercerse por las CCAA, mantenién-dose, por parte de la Administración General, las relaciones con los paísesque no pertenecen a la Unión Europea. La necesaria colaboración entre la Ad-ministración General del Estado y las Administraciones Autonómicas, estáprevista en la LGS, Disposición Final octava y en el Real Decreto 1418/1986,de 13 de junio, art. 2, 2.

En relación con la legislación sobre productos farmacéuticos, la Ley25/1990, de 20 de diciembre, del Medicamento, recoge esta materia comocompetencia exclusiva del Estado, manteniendo este mismo carácter para al-gunas actuaciones de ejecución, como la autorización y registro de medica-mentos, productos y artículos sanitarios, así como las de los laboratorios o es-tablecimientos que los produzcan, elaboren o importen. La Ley Orgánica9/1992, de 23 de diciembre, art. 4, g, introduce la ampliación de competen-cias, en materia de ejecución de la legislación de productos farmacéuticos, alas CCAA que no contaban con éstas, y que afectan, únicamente, a las fasesdel medicamento posteriores a la autorización para su producción.

El fomento y coordinación general de la investigación científica y técnicason competencia exclusiva del Estado (CE, art. 149, p.1, 15ª). La Ley de laCiencia y sus desarrollos posteriores a través de los sucesivos Planes Nacio-nales que culminan con la asunción por parte del actual Presidente del Go-bierno de la Presidencia de la Comisión Interministerial de Ciencia y Tecno-logía, y la creación en la Presidencia del Gobierno de la Oficina de Ciencia yTecnología, y más recientemente del Ministerio de Ciencia y Tecnología(MCT), son pasos tendentes al ejercicio pleno de esta competencia por partedel Estado.

La investigación biomédica

La noción de que el Estado tiene que apoyar la ciencia existe desde muyantiguo. Francis Bacon reclamaba este apoyo a principios del siglo XVII, y yaentonces algunos monarcas y nobles respondieron a esta llamada. No obs-tante, no fue hasta 1862, con la creación del Land Grant Colleges, cuando seorganizó en los Estados Unidos un sistema para proveer fondos federales alsistema de ciencia de un Estado, el americano.

Hoy en día resulta indiscutible la necesidad de que el Estado, a través desubvenciones públicas, dinamice el sistema de ciencia de un país. En 1970, losfondos federales en Estados Unidos representaban el 70% de los programasde I+D desarrollados en instituciones académicas. Hoy todavía representan

CENTROS NACIONALES DE INVESTIGACIÓN BIOMÉDICA: PRESENTE Y FUTURO 231

un 60%, es decir, el peso del Estado aunque disminuye lentamente, tiene unprotagonismo decisivo en el desarrollo de la ciencia.

La investigación biomédica, con sus peculiaridades, no se escapa a esteprecepto general por el cual el Estado es el principal movilizador de recursos.Más todavía en un país como España, donde el sistema de salud es funda-mentalmente público, y la red de hospitales del Sistema Nacional de Salud(SNS) constituye, junto con la Universidad (también pública en su mayoría) ylos Organismos o Centros Públicos de investigación, el entramado donde sedesarrolla la mayor parte de la investigación biomédica. A ello hay que aña-dir el gran desarrollo autonómico de nuestro país, con una estructura muydescentralizada.

En este contexto, la estrategia que el Estado, a través del Gobierno de laNación, debe implementar, necesita de un planteamiento acorde con las ca-racterísticas de nuestro sistema. Una primera aproximación estratégica es, re-conociendo la importancia de nuestra red pública de hospitales, plantear unprograma específico de apoyo a la investigación en estos centros. Este ha si-do el papel jugado por el Fondo de Investigación Sanitaria (FIS) desde su cre-ación. Primero a través del llamado descuento complementario (una aporta-ción obligatoria exigida a la industria farmacéutica) y, actualmente, a travésde los Presupuestos Generales del Estado.

La incorporación del FIS al Instituto de Salud Carlos III (ISCIII), a travésdel Real Decreto 1893/1996, de 2 de agosto, de estructura orgánica básica delMinisterio de Sanidad y Consumo (MSC), ha permitido además que esta es-trategia tenga un planteamiento más global. Al ser el ISCIII el organismo res-ponsable de dar apoyo científico y técnico al SNS, la red de hospitales puederecibir apoyo económico y de coordinación desde esta institución, creando asíun sistema integrado y coherente. Sin embargo el hecho de que todos los hos-pitales se estén incorporando progresivamente al correspondiente sistema au-tonómico de salud, obliga a un esfuerzo especial de coordinación.

Dada la existencia en nuestro ordenamiento jurídico del Consejo Interna-cional del SNS (CISNS), parece razonable que sea a través de éste donde serealicen las labores de coordinación con las diferentes CCAA. Por ello, re-sultaba necesario crear una comisión (paradógicamente inexistente hasta es-te mismo año 1999) en el contexto del CISNS que, liderada por el ISCIII, fue-ra responsable de la coordinación de la investigación biomédica en nuestro shospitales y centros asistenciales. De esta forma, ha comenzado a funcionarla Comisión Científico Técnica del CISNS, a cuyo través el Instituto puederealizar la doble labor de financiación y coordinación, ejerciendo su re s p o n-sabilidad estatal y respetando al mismo tiempo la titularidad autonómica delos hospitales y centros asistenciales.


Este entramado organizativo es preciso para poder abordar los problemasque tiene la investigación biomédica en España. Durante los años 80 y prin-cipios de los 90 en que las transferencias estaban menos avanzadas, el FIScumplió un papel de siembra en hospitales donde nunca se había hecho in-vestigación y era necesario implantar una estructura inicial. Consecuencia deello fue la creación de la Red de Unidades de Investigación (REUNI) que, através de proyectos y ayudas para infraestructuras, permitió la creación deuna organización mínima para poder estructurar y atender el desarrollo delos grupos de investigación.

Admitiendo que ya existe una base razonable donde poder trabajar, losproblemas que hoy afronta la investigación biomédica, son diferentes y nece-sitan nuevos abordajes. El ISCIII, a través del FIS, debe seguir financiando es-te tipo de investigación. Además debe de coordinarse con el Sistema Españolde Ciencia y Tecnología, a través del nuevo MCT.

Las exigencias actuales, tanto científicas como administrativas, hacen ne-cesario establecer un sistema de acreditación y reconocimiento de la gestióneconómica y científica de la investigación de cada hospital. De esta forma elflujo económico desde el ISCIII a los hospitales se produciría sin sobresaltosni obstáculos intermedios, permitiendo además cumplir tres objetivos queson fundamentales:

– facilitar una gestión económica rápida y flexible;– garantizar el mejor cumplimiento de la normativa vigente;– ampliar las posibilidades de obtener resultados relevantes para el siste-

ma sanitario.

Este es un ejemplo magnífico del papel articulador que puede tener el Es-tado en la sociedad, liderando y coordinando soluciones a problemas queafectan a todos, pero respetando al mismo tiempo la estructura autonómicade nuestro país.

Los Centros Nacionales de Investigación Biomédica

Debemos comenzar por aclarar qué entendemos por un centro nacional.Aunque sin un sustrato normativo conocido, se trata de un organismo inves-tigador cuyo ámbito de actuación se extiende a la totalidad del territorio na-cional. Ello, aplicado a aquellos que dedican su atención a la investigaciónbiomédica, definiría a los centros que dependiendo de la Administración Ge-neral del Estado realizan sus funciones a favor del conjunto de las CCAA quesupone el SNS.


El concepto, que viene aplicándose con mayor o menor rigor a la califica-ción o simple nominación de diferentes organismos, encuentra en la falta deconsistencia de su uso su mayor debilidad. Así, se otorga el carácter de tal acentros de escasa entidad y prestaciones limitadas, por su propia naturaleza,a parte del territorio, o a otros que han dejado de estar integrados en las com-petencias de la Administración General.

En la actualidad, y que cumplan estos criterios, encontramos una serie decentros que se reparten entre el MSC, y el recién creado MCT que ha acogidoal Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC).

En el caso del MSC, los Centros Nacionales se agrupan en torno al ISCIII,Organismo Público de Investigación del SNS, con la salvedad de centros quecomo el de Parapléjicos de Toledo conservan esta denominación. Respecto alCSIC, son varios los centros que en su seno realizan investigaciones biomédi-cas, en general de corte más básico.

Sin denominación de tales, debemos destacar el papel de las Universidadescomo instituciones donde la función investigadora, junto a la docente, resul-ta imprescindible. Sobre la necesidad de estimular y potenciar la investiga-ción en las Facultades en general, y en las relacionadas con las ciencias de lavida en particular, existe claro consenso. Referido a lo que en este sentido su-puso la fractura del anterior modelo “facultades de medicina-hospitales clí-nicos” cabe una larga reflexión cuyo resumen podría concretarse negativa-mente desde el punto de vista que nos ocupa de la investigación. A cualquie-ra le sorprende hoy lo alejada que está la Facultad de Medicina y sus capaci-dades investigadoras del hospital donde se encuentran los facultativos asis-tenciales…y los pacientes!!

Problema de gran calado ha venido siendo la consecución de una adecua-da conjunción de intereses entre los citados diversos actores, así como la me-jor coordinación de sus actividades y la búsqueda de las oportunas sinergias.Las actuales políticas gubernamentales parecen apuntar en el sentido de darun marco más fuerte y definido a la investigación en España, con un mayoraporte de recursos y la creación del MCT.

Sin embargo, y referido a la investigación biomédica, se decidió mantenerla separación existente, manteniendo las competencias del ISCIII en el MSC.Este planteamiento, que parece suficientemente argumentable y sensato, solotendrá el éxito apetecido si realmente se cumplen las premisas que lo moti-varon y se consigue la imprescindible coordinación interdepartamental.

Las premisas a que hacemos referencia son las que otorgan a la investiga-ción biomédica especificidad, sobretodo en lo referido a la investigación apli-cada, en gran parte clínica, y que hace deseable la proximidad a los pacientes,y por ello a las instituciones asistenciales del SNS.


Otro aspecto de gran importancia es la unívoca relación de las industriasfarmacéutica y de productos sanitarios con el propio SNS, y el especial inte-rés hacia éste por parte de la industria alimentaria. En estos potentes y pu-jantes sectores deberá hallar la investigación biomédica sus aliados naturales.

Ahora bien, al persistir la separación de competencias entre ministerios einstituciones que permanecen en cada uno de ellos, se torna impre s c i n d i b l edefinir los mecanismos que garanticen una correcta aproximación y coord i-nación de intereses, en la que prevalezca la mejor utilización de los re c u r s o sen búsqueda de las deseables sinergias. Deberemos superar, en definitiva,una situación de compartimentos estancos que nos impiden aunar la masacrítica necesaria para ser mínimamente competitivos en el concierto inter-n a c i o n a l .

Si el sentido común parece empujar en este sentido, los planteamientos queya se atisban, de cara al VI Programa Marco de la UE, serán cada vez más exi-gentes con las capacidades reales de grupos o redes con la suficiente masa crí-tica y especialización en los temas que sean priorizados.

Estos argumentos redundan no solo en la necesidad de instrumentar esaspolíticas de coordinación, sino también en la de disponer de estructuras quefaciliten la labor coordinadora, sean capaces de liderar la formación de gru-pos o redes de conocimiento, y en definitiva nucleen la definición de las ma-sas críticas a que hacíamos referencia. Los llamados Centros Nacionales de In-vestigación Biomédica deberían asumir este tipo de iniciativas, sin que elloexcluya que las mismas sean asumidas por instituciones públicas o privadasde otra naturaleza.

Hechas las anteriores puntualizaciones, podemos pasar revista a los Cen-tros Nacionales que realizan algún tipo de investigación biomédica, ya seadesde el MCT, ya desde el MSC, sin olvidar que las Universidades deberíantener un creciente protagonismo,

Ministerio de Ciencia y Tecnología

Como es sabido, la reciente reestructuración del Gobierno supuso la crea-ción del MCT, con el propósito de facilitar mecanismos para el desarrollo dela ciencia y las nuevas tecnologías a través de la investigación, y coordinar lasactividades en este sentido.

El nuevo MCT asumió los Organismos Públicos de Investigación existen-tes, ubicados hasta entonces en diferentes Departamentos Ministeriales en re-lación con sus funciones, con la salvedad de los correspondientes al de De-fensa (Instituto Nacional de Técnica Aeroespacial: INTA), y al de Sanidad y


Consumo (ISCIII). Así, se produce la integración del CSIC con su Area Cien-tífico Técnica de Biología y Biomedicina.

La actividad científica de este Area intenta profundizar en el conocimientode las bases moleculares de la vida animal y vegetal. Su orientación es emi-nentemente básica aunque con tendencia a combinar la investigación funda-mental con otras más próximas a la Biotecnología y la Biomedicina.

Los Centros e Institutos de Investigación del Area de Biología y Biomedi-cina del CSIC son los siguientes:

– Centro Nacional de Biotecnología– Centro de Investigaciones Biológicas– Centro de Biología Molecular “Severo Ochoa”– Centro de Investigación y Desarrollo– Centro de Investigaciones Científicas Isla de la Cartuja– Instituto de Biología Molecular– Instituto de Biología Molecular de Barcelona– Instituto de Biología Molecular y Celular de Plantas– Instituto de Biología Molecular y Celular del Cáncer– Instituto de Biología y Genética Molecular– Instituto de Biomedicina de Valencia– Instituto de Bioquímica– Instituto de Bioquímica Vegetal y Fotosíntesis– Instituto de Farmacología y Toxicología– Instituto de Investigaciones Biomédicas de Barcelona– Instituto de Investigaciones Biomédicas “Alberto Sols”– Instituto de Microbiología Bioquímica– Instituto de Neurobiología “Ramón y Cajal”– Instituto de Neurociencias– Instituto de Parasitología y Biomedicina “López Neira”– Unidad de Biofísica.

Ministerio de Sanidad y Consumo

La Ley General de Sanidad crea el ISCIII y define sus competencias comoórgano a cuyo cargo se halla el soporte científico y técnico del SNS. Sus fun-ciones de servicio en diferentes aspectos relacionados con la salud pública oel mejor funcionamiento y eficiencia de las prestaciones, se suman a sus di-versas actividades investigadoras propias o a la función de promoción y apo-yo a la investigación sanitaria.


El Instituto de Salud Carlos III

El ISCIII es el órgano de apoyo científico y técnico del sistema nacional desalud. Se trata de un organismo autónomo creado por la Ley 14/1986, de 25de abril, General de Sanidad, de los previstos en el Capitulo II del Titulo IIIde la Ley 6/1997, de 14 de abril, de Organización y Funcionamiento de la Ad-ministración General del Estado, adscrito al MSC, a través de la Subsecretaríadel Departamento.

Asimismo, el ISCIII, como Organismo público de Investigación de caráctermultisectorial y pluridisciplinar se rige por lo dispuesto en la Ley 13/1986, de14 de abril, de Fomento y Coordinación General de la Investigación Científi-ca y Técnica, de acuerdo con lo previsto en el artículo 120 de la Ley 37/1988de 28 de diciembre, de Presupuestos Generales del Estado.

A efectos de su gestión económica y financiera en tanto se proceda a la mo-dificación del Real Decreto Legislativo 1091/1988, de 23 de diciembre, por elque se aprueba el Texto Refundido de la Ley General Presupuestaria, se rigepor los preceptos aplicables a los Organismos Autónomos de carácter comer-cial, industrial, financiero o análogos, con las especificaciones contenidas enel artículo 18 de la Ley 13/1986, de 14 de abril.

Como Organismo Autónomo tiene personalidad jurídica pública diferen-ciada, patrimonio y tesorería propios, así como autonomía de gestión, rigién-dose por lo establecido en la Ley de Organización y Funcionamiento de la Ad-ministración General del Estado, en el texto refundido de la Ley General Pre-supuestaria aprobada por Real Decreto Legislativo 1091/1998, de 23 de sep-tiembre, en la Ley 13/1986, de 14 de abril de Fomento y Coordinación Gene-ral de la Investigación Científica y Técnica y en las demás disposiciones apli-cables a los Organismos Autónomos de la Administración General del Esta-do, así como por su Estatuto propio.

El ISCIII, como órgano de apoyo científico técnico del MSC y de los dis-tintos servicios de Salud de las CCAA, en coordinación con el CISNS y encolaboración con otras Administraciones Públicas, desarrolla las funcionesseñaladas en los artículos 112 y 113 de la LGS, asi como aquellas que le ha-yan sido o le sean asignadas reglamentariamente por el MSC, y la planifi-cación, fomento y coordinación de la investigación biomédica y sanitaria.En definitiva, su misión es desarrollar y ofrecer servicios científico-técnicose investigación de la más alta calidad, dirigidos al SNS y al conjunto de las o c i e d a d .

Corresponde por tanto al ISCIII las funciones que le atribuyen dichos pre-ceptos, y en particular las siguientes:


Como Organismo Público de Investigación:

– la investigación básica y aplicada en biomedicina y ciencias de la salud; – el desempeño de los cometidos derivados de su actividad como institu-

to de re f e rencia a nivel estatal en las vertientes de diagnóstico, contro lde calidad, reactivos, patrones, documentación e información científico-t é c n i c a ;

– el asesoramiento y colaboración con los Organismos competentes en lainnovación y desarrollo tecnológico;

– la elaboración de estudios y orientaciones en Salud Pública y servicios desalud;

– el desarrollo de innovaciones en materia de promoción de la salud quesirvan de apoyo a los programas del MSC y de las CCAA;

– la investigación sobre los distintos aspectos relacionados con la aplica-ción del conocimiento genético en el diagnóstico, la terapia, el desarrollode nuevos fármacos y la epidemiología;

– el desarrollo de innovaciones en materia de telemática, bioinformática,genómica y proteómica, y otras nuevas tecnologías aplicadas a la salud.

Como órgano de fomento y coordinación de las actividades de investigación bio -médica en Ciencias de la Salud, en el marco de la Ley de Fomento y Coordi-nación General de la Investigación Científica y Técnica y de la Ley General deSanidad:

– la planificación, la coordinación y apoyo a la investigación en el SNS;– la concesión de ayudas y subvenciones a la investigación, y su segui-

miento.

Como órgano de acreditación científica y técnica de carácter sanitario:

– la acreditación científica y técnica de aquellas Entidades y Centros quealcancen el nivel de servicios, investigación y docencia.

Como órgano de asesoramiento científico y técnico:

– la elaboración de informes sobre tecnologías sanitarias y servicios de sa-lud dirigidos a fundamentar la toma de decisiones en los diferentes ni-veles del SNS;

– la asesoría científica y técnica, a nivel nacional e internacional para el di-seño, puesta en marcha, desarrollo, mantenimiento y evaluación de ser-vicios de salud;

– cualquier otra asesoría que se le demande por las distintas administra-ciones o entidades públicas o privadas nacionales o internacionles.


Como órgano de control sanitario en el área de las enfermedades transmisi-bles y no transmisibles, alimentación y nutrición, salud ambiental y ocupa-cional, productos sanitarios, productos biológicos y aquellos potencialmentepeligrosos para la salud pública:

– la emisión de informes y dictámenes científico-técnicos;– la coordinación de las labores técnico-científicas de vigilancia y la aseso-

ría técnico-científica;– la colaboración técnica en la elaboración de las normas legales;– la conservación de patrones internacionales y la preparación y conserva-

ción de patrones nacionales.

Como órgano proveedor y asesor en materia de formación y educación sanitaria:

– la formación, el perfeccionamiento y especialización del personal, tantosanitario como no sanitario, en el campo de la salud y la administraciónsanitaria;

– el desarrollo de las disciplinas metodológicas, ciencias sociales y econó-micas aplicadas a la salud.

Como órgano central de información sanitaria y documentación científica:

– la custodia y gestión de todo tipo de registro de interés sanitario que lesea encomendada por la autoridad y los organismos científicos y profe-sionales;

– el diseño, implantación y gestión de nuevos registros de interés sanita-rio;

– la coordinación, gestión y difusión de catálogos colectivos de publica-ciones de bibliotecas del SNS y CCAA, y la interconexión con centros do-cumentales y bibliotecas de referencia de instituciones y organizacionessanitarias internacionales;

– la elaboración y mantenimiento de índices bibliográficos de publicacio-nes de interés sanitario;

Para el desarrollo efectivo de dichas funciones, el ISCIII articula actuacio-nes y procesos tales como:

– promover mediante convenios la creación de centros asociados y unida-des mixtas de investigación y/o formación con instituciones de carácterpúblico o privado;

– crear o participar en sociedades mercantiles y otras entidades con perso-nalidad jurídica propia conforme a la legislación vigente;


– establecer convenios y contratos con organismos públicos y privados,tanto nacionales como internacionales, para la realización de proyectosde investigación y otras actividades de carácter científico, tecnológico,docente y asesor;

– establecer mecanismos de transferencia de los resultados de su actividadinvestigadora;

– promover la edición de publicaciones y la organización de actividadesde carácter científico de ámbito nacional e internacional;

– re p resentar al Departamento ante los Organos y Organismos de carác-ter científico y tecnológico de ámbito nacional e internacional (en coor-dinación con el Ministerio de Asuntos Exteriores) en las materias de suc o m p e t e n c i a ;

– impulsar la cooperación con las CCAA a través del CISNS;– desarrollar programas y actividades de cooperación internacional;– elaborar, coordinar y gestionar los programas sectoriales de I+D en bio-

medicina y ciencias de la salud.

La detallada exposición de las funciones del ISCIII intenta situar al lectorante el imprescindible papel que, en cumplimiento de las funciones que el Es-tado debe asumir en la coordinación y control del SNS, le corresponden comoelemento de apoyo técnico al planteamiento de las formulaciones y decisio-nes en materia de política sanitaria.

Ante el no lejano horizonte de las transferencias de competencias del IN-SALUD a las CCAA, cobra especial relevancia la necesidad de un organismode esta naturaleza y funciones que, no obstante, deberá conseguir el recono-cimiento a su autoridad a través de su propia consolidación y consistencia. Esvisible el esfuerzo que en los últimos años ha realizado el Gobierno para re-forzar esta posición y hacer que España cuente con unas capacidades de con-trol sanitario a la altura del desarrollo y calidad del propio SNS, encarnadasen el ISCIII.

Su actividad deberá constituir el primer referente técnico y científico paralas actuaciones planificadoras y coordinadoras del MSC y del CISNS. Sin em-bargo, esta definición, que parece acertada incluso cuando se busca referenciaen otros sistemas sanitarios de países próximos y que disponen de institucio-nes similares (EEUU, Alemania, Francia, etc), no ha alcanzado en nuestro ca-so el desarrollo deseado. Ello es así por varias razones:

– el aun incompleto desarrollo del Estado de la Autonomías, con numero s a sindefiniciones pendientes en las relaciones entre el Estado y las CCAA;

– el como esto afecta particularmente a la Sanidad, por cuanto las transfe-rencias de competencias en la materia no se han completado;


– la indefinición en materia de autoridad estatal, y en muchos casos la fal-ta de decisión política para definirla y ejercerla.

Por fortuna, y si bien aparecen como complejos los consensos con lasCCAA en materia asistencial, parece políticamente más sencillo el ejerciciopleno de las competencias del Estado en materia de coordinación de lo quepodríamos englobar genéricamente como salud pública. Ahora bien, si losinstrumentos técnicos en la materia (las competencias están transferidas a lasCCAA) son aportados por todas las partes implicadas, en la elaboración delas decisiones y en el ejercicio de la referencia científica debe reforzarse el pa-pel del ISCIII. Es fácil comprobar como en países con sistemas sanitarios mo-dernos, instituciones como la que proponemos determinan finalmente losdictámenes técnicos y las decisiones en la materia (brotes epidémicos, intoxi-caciones alimentarias, contaminaciones ambientales, etc), garantizando mejorel acierto de las actuaciones y evitando a las partes la frecuente descoordina-ción y consecuente mala imagen ante los ciudadanos en situaciones de crisis.

El fomento y coordinación general de la investigación científica y técnicason competencia exclusiva del Estado (CE, art. 149, p.1, 15ª). La Ley de laCiencia y sus desarrollos posteriores a través de los sucesivos Planes Nacio-nales que culminan con la asunción por parte del actual Presidente del Go-bierno de la Presidencia de la Comisión Interministerial de Ciencia y Tecno-logía, y la creación en la Presidencia del Gobierno de la Oficina de Ciencia yTecnología, y más recientemente del MCT, son pasos tendentes al ejerciciopleno de esta competencia por parte del Estado y demuestran la crecientesensibilidad por el tema en los responsables políticos.

En lo correspondiente a la investigación biomédica y la relacionada con lasCiencias de la Salud, en el momento actual no se cuestiona el papel gestor yde liderazgo del Departamento de Sanidad a través del ISCIII. En este caso,las razones van de la mano de la historia: se prolonga por más de 30 años lagestión y fomento de la investigación desde el Fondo de Investigación Sani-taria (en la actualidad en el ISCIII), siendo generalmente admitida como muypositiva su actuación a lo largo de este tiempo; y de la propia y clara defini-ción en este sentido de la CE.

En el ISCIII se integran diversos Centros Nacionales, con actividades bien di-ferenciadas pero que encuentran diferentes coincidencias que permiten su in-terrelación y la búsqueda de sinergias:

– Centro Nacional de Epidemiología– Centro Nacional de Información Sanitaria– Centro Nacional de Investigaciones Clínicas y Medicina Preventiva– Centro Nacional de Alimentación y Nutrición


– Centro Nacional de Sanidad Ambiental– Centro Nacional de Microbiología– Centro Nacional de Biología Fundamental– Biblioteca Nacional de Ciencias de la Salud– Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas Carlos III (Fundación)– Instituto de Investigaciones Cardiovasculares Carlos III (Fundación)– Fundación para la Cooperación y Salud Internacional Carlos III

Salvo los tres últimos, los restantes actúan con un modelo funcionarial tra-dicional, con las ventajas e inconvenientes que ello conlleva. En su mayoría setrata de Centros en que el aspecto de servicios para el SNS ocupa sitio pre-ponderante, siendo la investigación una segunda actividad, con la excepcióndel CN de Biología Fundamental.

El Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas Carlos III (CNIO) y elInstituto de Investigaciones Cardiovasculares Carlos III (IICV) son dos inicia-tivas novedosas en cuanto a su planteamiento inicial y de funcionamiento. Enambos casos se trata de que el ISCIII disponga de centros suficientementecualificados como para desarrollar una investigación relevante en temas demáxima prevalencia como el cáncer y las enfermedades cardiovasculares, pri-meras causas de morbilidad y de mortalidad en España.

Es un hecho contrastado que tenemos buenos y numerosos investigadoresen los dos casos, pero se hacía necesario que existieran instituciones capacesde liderar y coordinar las actividades a nivel nacional. Ello exige iniciativascon el suficiente peso y cualificación, y en este sentido se han buscado los lí-deres científicos más sobresalientes en cada campo, en el convencimiento queeste tipo de acciones facilitará un mayor afloramiento de recursos públicos yprivados para la investigación biomédica en los campos respectivos.

Si a iniciativas bien fundamentadas y coherentes somos capaces entre to-dos de dar el respaldo financiero suficiente, estaremos sentando las bases pa-ra el desarrollo definitivo de un Sistema Español de Ciencia, Técnología yEmpresa a la altura de las demandas y necesidades del país. Pero solo asegu-raremos la pata de la participación privada si somos capaces de dar a las in-dustrias implicadas un marco de actuación estable que les permita la corres-pondiente programación y planificación a medio plazo, y un atractivo cientí-fico y técnico representado por una capacidad real de generar conocimiento ytecnología competitivos.


CAPÍTULO 14

EL INSTITUTO DE INVESTIGACIONES BIOMEDICASAUGUST PI i SUNYER

JOAN RODÉSDirector de Investigación de la CorporaciónSanitaria ClínicDirector científico del IDIBAPS

La investigación en Biomedicina o Ciencias de la Salud realizada en Españaes actualmente de alto nivel, y ha evolucionado de forma muy positiva en lasúltimas dos décadas. A pesar de ello, España destina todavía menos del 1% desu P.I.B. a financiar la investigación científica, cifra que nos sitúa en la cola delos países de la Unión Europea. El aumento de la producción científica espa-ñola en biomedicina es notable a partir de 1981, y lo es más aún en la últimadécada. España ha mejorado su posición relativa en el conjunto de países de laUnión Europea en cuanto a su producción científica en biomedicina.

La investigación biomédica incluye la investigación básica y la investigaciónclínica o aplicada con un objetivo común: intentar proteger y mejorar la saludde los ciudadanos. Los proyectos de investigación tienen finalidad específica yse sitúan en la frontera entre la investigación fundamental y el desarrollo.

En muchos hospitales españoles se han iniciado proyectos de investigaciónbiomédica clínico-experimental, en los que se utilizan modelos fisiopatológi-cos, terapéuticos y epidemiológicos junto a investigaciones básicas en genéti-ca, biología molecular o celular.

Es necesario que los hospitales dispongan de un marco adecuado en el quese resuelvan las múltiples preguntas que constantemente derivan de la prác-tica clínica. Es necesario que sean capaces de acortar el intervalo transcurridoentre la producción de un nuevo conocimiento (eficacia) y su investigación re-al (efectividad y eficiencia) en la práctica clínica. En biomedicina existe unacadena interactiva que va desde la investigación básica a la práctica médicadiaria, pasando por la investigación clínica. Los progresos en la práctica mé-dica y el desarrollo de la investigación clínica son totalmente interdepen-dientes. La práctica clínica proporciona constantemente ideas y desafíos tan-to a la investigación clínica como a la básica; a mayor integración de ambas,

será mejor y más rápida la aplicación de los avances en la prevención y trata-miento de problemas de salud importantes para los ciudadanos. La integra-ción de la investigación en la práctica clínica garantiza mayor calidad de losservicios de salud y mejor implantación de los avances médicos en la pre-vención y tratamiento de las enfermedades, así como un cuidado más ético yeficiente de los pacientes. No es posible realizar investigación de calidad sinuna práctica médica de excelencia.

El consorcio de la Corporació Sanitaria Clínic integra una serie de institucio-nes y empresas sanitarias, entre las que se incluyen el Hospital Clínic de Bar-celona (HCB) considerado como uno de los hospitales líderes en investiga-ción biomédica en España y Europa debido al número y calidad de los traba-jos de investigación publicados en revistas biomédicas.

El HCB ha adoptado el modelo de investigación temática de integración ver-tical, donde un área concreta está idealmente capacitada para interaccionar conotras y poder desarrollar una investigación original, que abarque desde aspec-tos básicos (biología molecular, genética) hasta aspectos clínicos, epidemiológi-cos y socio-sanitarios del tema objeto de investigación. En 1993 se firmó el con-venio de cooperación para la creación del Instituto de Investigaciones Biomé-dicas August Pi i Sunyer (IDIBAPS), con la voluntad clara de enriquecer aúnmás los aspectos básicos de la investigación biomédica. La iniciativa nace de lavoluntad expresa de las entidades participantes en el IDIBAPS, la Generalitatde Catalunya, el Hospital Clínic de Barcelona, la Facultad de Medicina de laUniversidad de Barcelona y el CSIC, para aprovechar la sólida base científicad e s a r rollada por diversos grupos de investigación de estas entidades.

La ubicación del Instituto se sitúa en el campus Casanova de la Universidadde Barcelona, en espacios ya existentes en el nuevo edificio de consultas ex-ternas (2400 m2), en los Laboratorios de Investigación de la Fundació Clínicper a la Recerca Biomédica (400 m2) y en múltiples espacios compartidos si-tuados en el propio Hospital Clínic. Está pendiente de reconstrucción el alasur de la Facultad de Medicina, en la que se dispondrá de 10.000 m2 íntegra-mente asignados al Institut Pi i Sunyer.

Estructura y funciones de la Fundació Clínic per a la Recerca Biomédica ydel IDIBAPS

La Fundació Clínic per a la Recerca Biomédica (FCRB) es una fundación pri-vada, sin ánimo de lucro, creada en 1989, y regida por una Junta de Patrona-to que preside el Excm. i Magnífic Sr. Rector de la Universitat de Barcelona. LaFCRB tiene por objeto desarrollar actividades de promoción y gestión de la


investigación biomédica en la Corporació Sanitaria Clínic, con la participacióndirecta de la Facultad de Medicina de la Universidad de Barcelona y delCSIC, integrados en el Institut August Pi i Sunyer.

La FCRB es el núcleo alrededor del cual se aglutina la gestión de la inves-tigación desarrollada por las áreas del IDIBAPS.

Estas áreas integran diversos equipos. Para identificar y ordenar las áreas,éstas se someten periódicamente a un proceso de evaluación externa e inde-pendiente, realizado por la ANEP, atendiendo a criterios de estructura, pro-ductividad y volumen. Los criterios para ser considerado y aceptado comoequipo de investigación son públicos y explícitos, e incluyen básicamente lavaloración de la producción científica autónoma y de la capacidad de obtenerfondos de financiación. La valoración de los mismos la efectúa el ComitéCientífico, a propuesta del Área correspondiente.

La Fundació Clínic gestiona el “overhead” (generalmente el 10%) de los fon-dos de investigación recibidos. De estos, el 50-55% proceden de fondos otor-gados por Agencias Oficiales (Ministerio de Sanidad, FIS; Ministerio de Edu-cación y Ciencia, CICYT, DGICYT; Generalitat de Catalunya, CIRIT; UniónEuropea, BIOMED; EE.UU., National Institutes of Health) y el 45-50% restanteprocedían del sector privado, fundamentalmente la Industria Farmacéutica.

Infraestructura y equipos científicos de uso común

Entre la infraestructura de la que dispone el IDIBAPS se incluyen serviciosde asesoramiento técnico y bioético a los investigadores en la confección, de-sarrollo y análisis final de sus proyectos, centralizados en el Centro de Epi-demiología, Evaluación, Soporte y Prevención (CEASP) (que incluye las Uni-dades de Epidemiología y Bioestadística, Evaluación de Servicios Sanitarios,Medicina Preventiva, Farmacología Clínica Agencia de Ensayos Clínicos).

El Instituto dispone también de un estabulario común, adecuadamenteequipado, ubicado en la sexta planta de la Facultad de Medicina, gestionadopor personal altamente cualificado.

Finalmente, los investigadores del Instituto disponen de toda una serie deequipos de alta tecnología pro p o rcionados por los Servicios Científico-Técni-cos de la Universidad de Barcelona y por aportaciones de los investigadore sdel Hospital Clínic. Entre las diversas técnicas instrumentales disponibles, ca-be destacar un departamento de criopreservación, técnicas micro e s t ru c t u r a l e s ,análisis mediante resonancia magnético-nuclear, microscopía electrónica y mi-c roscopía confocal, secuenciadores de DNA, separación e identificación celu-lar por citofluorometría y otras, algunas de estas técnicas y servicios se agru-

EL INSTITUTO DE INVESTIGACIONES BIOMÉDICAS AUGUST PI i SUNYER 245

pan en el Laboratorio de Suport a la Recerca, núcleo básico que pro p o rc i o n asoporte frente a múltiples grupos de investigación en áreas como la Genómi-ca, Proteómica, Biología Molecular o Farmacología. Adicionalmente, los in-v e s t i g a d o res disponen de servicios de soporte para re p rografía, biblioteca (in-cluyendo acceso libre a bases de datos bibliográficos informatizadas y el usode la Biblioteca de la Facultad de Medicina, de más de 3000 m2) y servicios decomunicación telefónica, fax y correo electrónico (e - m a i l) exterior e interior.

Entre los servicios ofrecidos por la FCRB se incluye la gestión de contratosde personal investigador, administración de fondos de investigación, infor-mación on-line de becas y ayudas y gestión de ensayos clínicos, así como la or-ganización de cursos de introducción a la metodología científica y a la inves-tigación en biomedicina, y otros cursos específicos de metodología aplicada.

Personal científico de soporte a la investigación

La FCRB tiene en la actualidad más de 200 becarios contratados (licencia-dos y/o técnicos superiores y/o técnicos de grado medio) desarrollando di-versos proyectos de investigación. Entre el personal contratado debe incluir-se un número de técnicos destinados a áreas comunes, financiados con fon-dos propios de la FCRB.

La FCRB actúa como entidad jurídica que contrata al personal becario concargo a los fondos de investigación de cada proyecto, y por la duración y con-diciones que se establezcan en el contrato de investigación. Proporciona al be-cario un uniforme y una tarjeta de identificación personal, que le posibilita elacceso y uso de todas sus instalaciones y las del HCB. Le informa también decuál se espera que sea su conducta ética y científica, de acuerdo a un códigode conducta (Recomanacions per Investigadors Biomèdics) en el que se explicany referencían aspectos bioéticos fundamentales de la investigación en anima-les y seres humanos.

Producción científica y fondos obtenidos por los diversos equiposinvestigadores

Una de las premisas en las que se basa la investigación es la de que es posi-ble medir sus resultados de un modo más o menos objetivo. El resultado máshabitual de la investigación en biomedicina es la publicación científica o el re-g i s t ro de patentes (de fármacos, dispositivos, o aparatos). Estos resultados su-ponen la culminación de un proyecto de investigación, que, tras superar una


serie de revisiones y críticas, comporta la diseminación posterior de sus con-clusiones. El Hospital Clínic, el CSIC y la Universidad de Barcelona son tres ins-tituciones punteras en investigación clínica y básica en biomedicina en Españay Europa, como se desprende de varios informes recientemente publicados.

En el año 1999 el número de publicaciones de investigadores del IDIBAPSque aparecen en el Science Citation Index (SCI) ha sido de 458, con un factor deimpacto (según SCI 1998) de las revistas donde se han publicado de 1489,4puntos. El factor de impacto por publicación ha sido de 3,252 puntos. En 116publicaciones han colaborado diversos equipos de investigación del Institu-to; en otras 112 publicaciones se ha contado con la colaboración de otros Cen-tros de nuestro país; y en otras 138, la colaboración se ha realizado con cen-tros extranjeros. En 70 de éstas publicaciones la dirección de trabajo ha ido acargo de miembros de nuestros equipos de investigación.

En el análisis de la calidad científica de las publicaciones, podemos com-probar que el 59% y el 32% de las publicaciones corresponden al primer y se-gundo cuartil de cada una de las especialidades que aparecen en el SCI, lo queindica que el 86% de las publicaciones se han realizado en revistas considera-das por la comunidad científica internacional como de alto nivel. Sólo el 7%y el 2% se han publicado en el tercer y cuarto cuartil respectivamente. Estaproducción científica de alto nivel se ha llevado a cabo gracias a los investi-gadores mismos, pero sin duda ha sido posible gracias a las ayudas que ésteInstituto ha recibido de las Agencias Oficiales como el FIS del Ministerio deSanidad, el Plan Nacional I+D (CICYT) y el Programa Sectorial de PromociónGeneral del Conocimiento, del Ministerio de Educación y Cultura, de la AE-CI-SECIPI del Ministerio de Educación y Cultura, de la AECI-SECIPI del Mi-nisterio de Asuntos Exteriores, de la CIRIT de la Generalitat de Catalunya, dela Unión Europea, la OMS, y del NIH de los Estados Unidos. El total del di-nero público que se ha recibido de todas estas agencias en 1.999 ha sido 820millones de pesetas. Los recursos que se han podido recoger del sector priva-do han llegado éste año a la cifra de 991 millones de pesetas. Por lo tanto, en1.999 un 45% de los ingresos proviene de la financiación pública y un 55% dela financiación privada, invirtiendo por primera vez el porcentaje habitual.

Colaboración y relaciones con la industria farmacéutica

El Institut d’Investigacions Mèdiques August Pi i Sunyer constituye el mar-co idóneo para la realización de varias de las etapas cruciales en el proceso dedesarrollo de nuevos medicamentos, que respondan a problemas y preguntasde relevancia clínica.


El IDIBAPS y el CEASP están dotados de los recursos necesarios para ges-tionar con eficiencia la colaboración con la Industria Farmacéutica tanto en eldiseño, como en la realización, el análisis o la aprobación de ensayos clínicoscon medicamentos en fase II, III y IV. El prestigio de los investigadores, tantobásicos como clínicos, integrados en los diferentes centros de la CorporacióSanitària Clínic proporciona las garantías de colaboración eficaz necesariaspara el desarrollo de nuevas moléculas en diferentes áreas terapéuticas de in-terés, en el contexto de proyectos de investigación y ensayos en fase II.

La FCRB recibe y gestiona anualmente más de 180 Ensayos Clínicos conmedicamentos o productos sanitarios. La complejidad de dichos ensayos, lanecesidad del cumplimiento estricto de las normas de Buena Práctica Clínica,y el poder garantizar la máxima calidad de los mismos, tienen respuesta ade-cuada en la Agencia de Ensayos Clínicos (AAC). La AAC ha adoptado un mo-delo de gestión que simplifica, facilita y normaliza el proceso de solicitud yrevisión de los protocolos, así como garantiza la rapidez y efectividad del pro-ceso de revisión y la máxima calidad posible en el desarrollo de cualquier en-sayo. Por último, el Institut August Pi i Sunyer dispone de los medios necesa-rios para participar en estudios experimentales u observacionales en fase IV,cuyo objetivo sea la evaluación de la eficiencia y la efectividad en el segui-miento postcomercialización de medicamentos.

La tendencia actual es integrar investigación básica, clínica y epidemioló-gica en un entorno próximo a la realidad asistencial. El establecimiento deuna infraestructura destinada específicamente a facilitar la tarea y relacionardiversos equipos de investigación, así como la posibilidad de aumentar lamasa crítica de investigadores gracias a la colaboración directa entre variasinstituciones (Hospitales, Universidades, CSIC) son dos características fun-damentales para conseguir que la tarea investigadora desarrollada contribu-ya realmente al progreso científico en biomedicina. Este es el objetivo del Ins-tituto de Investigaciones Biomédicas August Pi i Sunyer.

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9. Secretaria General del Plan Nacional: III Plan nacional de I+D (1996-1999).10. Varmus H. New Directions in Biology and Medicine. AAAS Plenary Lecture, Philadelphia, 1998

(http://www.nih.gov/welcome/director/021398.htm)


http://www

CAPÍTULO 15

ORGANIZACION DE LA INVESTIGACION CLINICA EN ESPAÑA:COMO SER COMPETITIVOS CON OTROS PAISES EUROPEOS

FERNANDO GARCÍA ALONSO

Instituto de Salud Carlos III

Si bien la investigación clínica en nuestro país, especialmente en cuanto aldesarrollo de nuevos fármacos se refiere, está gozando de un importante au-ge en los últimos años, existen todavía ciertos aspectos que cabría mejorar pa-ra poder alcanzar los niveles de investigación desarrollados en los países denuestro entorno inmediato, en la Unión Europea. Este artículo pretende plan-tear, de una forma sintética, una serie de soluciones o sugerencias que podrí-an resultar útiles para mejorar la competitividad de nuestro país en el con-texto europeo de investigación clínica, algo que debería ser considerado co-mo una prioridad absoluta para todos los investigadores españoles.

A la hora de hablar de investigación clínica debemos considerar que ésta selleva a cabo en dos niveles: el sector público y el sector privado. Con relación alsector público, la investigación clínica se realiza dentro del Sistema Nacional deSalud, fundamentalmente en los hospitales. Por su parte, dentro del sector pri-vado, las empresas farmacéuticas y las de productos sanitarios son las que fi-nancian la mayor parte de la investigación clínica que se realiza. Intentare m o spor tanto analizar aquellos cambios cualitativos que serían necesarios para queEspaña fuera más competitiva con otros países europeos, refiriéndonos en par-ticular a aquellos cambios a realizar a nivel hospitalario y a aquellos cambiosque sería interesante realizar en la industria farmacéutica de nuestro país.

A) Cambios cualitativos en los hospitales

Antes de pasar a analizar los aspectos que se pueden mejorar dentro de lainvestigación clínica desarrollada en nuestros hospitales debemos hacer unareflexión y desterrar viejos tópicos referentes al papel de la AdministraciónSanitaria española, e indicar que actualmente la Agencia del Medicamento en

nuestro país se encuentra en una situación de buen funcionamiento, por loque no se puede atribuir nuestra falta de competitividad al retraso en la apro-bación de los ensayos clínicos por parte de las autoridades reguladoras.

Por el contrario, las principales limitaciones que tenemos para el desarro l l ode una investigación clínica de calidad en nuestros hospitales las podemos re-sumir en tres apartados: 1) Separar la gestión económica de los fondos asis-tenciales y los fondos destinados a investigación; 2) Orientación de la investi-gación hacia la resolución de los problemas clínicos, y 3) Coordinación entrelas líneas de investigación realizadas dentro del Sistema Nacional de Salud.

1) Gestión económica

Actualmente en la gran mayoría de los hospitales españoles no existe unaseparación entre la gestión económica de las dotaciones destinadas a la asis-tencia sanitaria y aquellas, si las hay, destinadas a investigación (tanto clínicacomo básica). Es más, en muchos casos ni siquiera es viable saber cúanto di-nero se dedica a investigación, ya que la contabilidad que tienen nuestroshospitales no permiten por el momento hacer estos cálculos (por hacer unaestimación comparativa, en el Reino Unido, después de una laboriosa eva-luación se ha llegado a la conclusión de que aproximadamente el 1% del pre-supuesto asistencial de los hospitales se dedica a la investigación).

Nuestos hospitales disponen de unos fondos asistenciales y la investiga-ción es una actividad minoritaria que se realiza con fondos que pueden pro-venir tanto del sector público como del sector privado y cuya gestión se rea-liza de forma confusa, en términos generales. No existe normalmente un sis-tema de vehiculización de fondos y no existen unos procedimientos normali-zados de gestión económica de esos fondos. Al no estar, en la mayoría de hos-pitales, separada la gestión de fondos para investigación, se producen gran-des retrasos y dificultades en el manejo de los fondos públicos. Por su partelos fondos privados son manejados directamente por los propios investiga-dores o por fundaciones “ad hoc” mediante procedimientos de dudosa lega-lidad. Esta situación es lo que está limitando con mayor fuerza el desarrollode la investigación clínica en nuestro país.

Afortunadamente este problema ya ha sido detectado por muchos gestoresy por ello en algunos hospitales se están creando “Fundaciones para Investi-gación”, una organización dentro del hospital encargada de vehiculizar todoslos fondos, tanto públicos como privados, destinados a investigación. Estoequivale a reconocer explícitamente que la actividad de investigación es unaactividad propia de un hospital, actividad que en muchos casos todavía nocuenta con su merecido reconocimiento.


Para que la investigación clínica que se desarrolla en nuestros hospitalesllegue a alcanzar un alto nivel competitivo en el contexto internacional se ha-ce necesario, por tanto, cambiar la mentalidad de nuestros gestores (tanto delas diferentes administraciones como de los hospitales) para que se pueda do-tar a la investigación clínica de los fondos adecuados que, en última instanciavan a repercutir en una mejora de la calidad asistencial.

2) Orientación de la investigación

Un segundo problema con que se enfrenta la investigación clínica en nues-t ro país es la falta de orientación. En muchos casos esta investigación se desa-r rolla en base a las intuiciones, sensibilidades y deseos de los múltiples inves-t i g a d o res, cuando hablamos del sector público, y de las iniciativas que tome laindustria farmacéutica, cuando hablamos del sector privado. Lamentablemen-te no hemos hecho todavía el necesario ejercicio de priorizar la investigaciónen nuestros hospitales y sería, por tanto, deseable la existencia de una dire c-ción científica que ofrezca una cartera de servicios a, por ejemplo a la indus-tria farmacéutica, o que pueda competir por fondos públicos para obtenerlos.

No se trata de que haya que decir a los investigadores lo que hay que in-vestigar en cada hospital, pero sería deseable la existencia de una cierta línea,una cierta especialización que nos permita ser más competitivos, evitando, enla medida de lo posible, solapamientos entre distintos grupos investigadores,como comentaré en el siguiente apartado.

3) Coordinación dentro del Sistema Nacional de Salud

Este es el problema más grave que se nos plantea desde un punto de vistaético. En estos momentos, nuestro Sistema de Salud, cada vez mas, trabaja co-mo Servicios aislados de Salud. Cada vez mas hay una mayor tendencia a quecada Comunidad Autónoma, cada Servicio autonómico de Salud, vea suspropios pacientes, y así cada vez se producen menos transferencias de pa-cientes de una comunidad a otra. Cada Servicio Regional de salud tiende, portanto, a resolver todos sus problemas asistenciales, olvidando que muchospacientes complicados deberían ser remitidos a aquellos centros en los que serealice investigación específica sobre el problema clínico de que se trate. Se-ría, por tanto, deseable una coordinación entre los diferentes Servicios Regio-nales para coordinar esta transferencia de determinados pacientes a los cen-tros de referencia especializados en su patología.

Este problema, aparentemente puramente asistencial, también repercutede forma negativa en la investigación clínica desarrollada en nuestros hospi-

ORGANIZACIÓN DE LA INVESTIGACIÓN CLÍNICA EN ESPAÑA 253

tales. No debemos olvidar que no hay ningún hospital que tenga un buen ni-vel asistencial si no tiene un buen nivel de investigación y tampoco podemospretender, si queremos ser competitivos a nivel internacional, que en cadahospital se pueda hacer de todo.

Como se ha visto anteriormente, en muchas ocasiones parte de la investiga-ción realizada responde a iniciativas particulares de los investigadores, con des-conocimiento de la existencia de otras iniciativas similares en otros hospitales den u e s t ro país y de la misma manera que habría que hacer una coordinación de lascapacidades asistenciales, habría que hacer una coordinación de la investigaciónclínica. Además, esta falta de coordinación dentro del Sistema Nacional de Saludmuchas veces esta ligado al problema de falta de información. Lamentablemen-te resulta muy fácil encontrar información sobre los ensayos clínicos que se estánd e s a r rollando en Estados Unidos, siendo prácticamente imposible encontrar in-formación sobre los ensayos clínicos que se están haciendo actualmente en nues-t ro país, a pesar de que España es uno de los pocos países del mundo que tieneuna base de datos de ensayos clínicos desde el año 82 en el Ministerio de Sani-dad. El problema radica en la confidencialidad de la información contenida en es-ta base de datos, ya que en muchas ocasiones las propias industrias farmacéuti-cas limitan la publicación de los resultados obtenidos en los ensayos clínicos.

Sería, por tanto, deseable establecer un sistema de coordinación de esta in-formación y en este sentido debemos destacar que la Agencia Española delMedicamento está gestionando la publicación de esta base de datos sobre en-sayos clínicos. Bastaría con publicar el título y el centro, si acaso, de los ensa-yos clínicos en desarrollo (en algunas bases de datos internacionales hay unabreve descripción del ensayo clínico, el nombre del investigador y un teléfo-no o fax de contacto), lo que no produciría ningún problema de confidencia-lidad y sería un primer elemento de coordinación de la investigación clínica.

Finalmente, hay que destacar que las funciones asistenciales están íntima-mente unidas a la investigación clínica. Si la investigación clínica en Españano funciona mejor, difícilmente va a funcionar bien el sistema asistencial, y noseremos competitivos a nivel internacional mientras no exista la aludida co-ordinación y cada Sistema Regional de Salud pretenda actuar de forma autó-noma y realizar todo tipo de investigación.

B) Cambios cualitativos en la industria farmacéutica

Con respecto a la industria farmacéutica, también existen tres grandes ba-rreras que impiden o dificultan el desarrollo de una investigación clínicacompetitiva a nivel internacional: 1) Orientar las actividades de I+D hacia el


desarrollo de productos que puedan ser competitivos en un contexto interna-cional; 2) Eliminar las prácticas abusivas de inducción a la prescripción; y 3)Eliminar la investigación de complacencia con los líderes de opinión.

1) Desarrollo de una I+D competitiva a nivel internacional

Indudablemente este problema afecta tan solo a las pocas industrias de ám-bito nacional que todavía sobreviven en nuestro país. Lo que no parece razo-nable en estos momentos es que una industria farmacéutica que opera en Es-paña se dedique a desarrollar medicamentos que solo van a poder ser co-mercializados en España porque no son competitivos internacionalmente.

Lamentablemente, para el desarrollo de una investigación competitiva anivel internacional son necesarios grandes recursos económicos, de los que enmuchas ocasiones no dispone la industria farmacéutica nacional, situaciónante la cual a ésta solo le quedan dos alternativas. Una es generar fármacos“me too”, o pequeñas modificaciones galénicas que solo van a ser competiti-vos a nivel nacional pero que pueden servir para generar recursos económi-cos suficientes (y hay claros ejemplos a nivel nacional de que esta tendenciaha generado importantes recursos económicos). La segunda alternativa con-siste en realizar un desarrollo parcial de una investigación hasta llevarla a unpunto suficiente como para poder conseguir que una empresa internacionalse interese por la investigación desarrollada por la industria nacional y hacerun co-desarrollo o que el desarrollo lo haga la empresa internacional, con unapequeña participación de la empresa nacional.

2) Eliminar prácticas de “inducción a la prescripción”

O t ro conflicto que se plantea en muchas ocasiones con respecto a la industriafarmacéutica es la existencia de lo que podríamos denominar eufemísticamente“prácticas de inducción a la prescripción”. En muchas ocasiones las compañíasfarmacéuticas utilizan la pseudoinvestigación, para promover la prescripción deun determinado medicamento. Existe además un círculo vicioso de difícil salidaya que el disfuncionamiento de nuestros hospitales en todo lo relacionado conla investigación, desincentiva la inversión por parte de la industria farmacéuti-ca, la cual se obliga a refugiarse en la pseudoinvestigación. Por su parte, los hos-pitales no pueden vivir sin la inyección económica proveniente del sector pri-vado, por lo que se acepta cualquier tipo de investigación que se les ofre z c a .

La existencia de este tipo de prácticas, afortunadamente cada vez menosfrecuente en nuestro país, también provoca que muchos gerentes o responsa-bles de hospitales, o responsables de servicios de salud, rechacen la investi-

ORGANIZACIÓN DE LA INVESTIGACIÓN CLÍNICA EN ESPAÑA 255

gación clínica y los ensayos clínicos porque los identifican inmediatamentecon inducción a la prescripción.

Una posible solución a este problema sería vehiculizar los fondos prove-nientes de las devoluciones que realiza la industria farmacéutica hacia agen-cias financiadoras de investigación, que podrían ser públicas, como el antiguoFondo de Investigación Sanitaria (FIS), o mixtas, como la Fundación para laInvestigación y la Prevención del SIDA en España (FIPSE).

3) Eliminar la “investigación de complacencia”

Sería razonable que los fondos que emplea la industria farmacéutica parainvestigación tuvieran como fin desarrollar medicamentos que solventaranproblemas de una forma eficiente. Ello contribuiría a la sostenibilidad del Sis-tema Nacional de Salud. Sin embargo la denominada “investigación de com-placencia”, consume recursos sin aportar aumento de conocimiento.

La investigación por complacencia consiste en dar dinero para investiga-ción a determinadas personas con el único objetivo de complacerles. Así, porejemplo, una compañía farmacéutica cuenta con un gran prescriptor en su nó-mina y le puede facilitar fondos para desarrollar una idea sobre la investiga-ción que quiere hacer.

En otras ocasiones, el problema con que se encuentran algunas industriasfarmacéuticas no es la falta de presupuesto para invertir en investigación clí-nica en España, sino que el problema es que no tienen en quien invertir. Lacompañía se ve obligada a ejecutar un determinado presupuesto de investi-gación y no encuentra el tema o los investigadores adecuados y deriva esepresupuesto hacia cosas que son poco razonables.

Conclusión

Como conclusión podemos comentar que la investigación clínica en nuestropaís cuenta con varios problemas, tanto a nivel de nuestros hospitales como anivel de la industria farmacéutica, que dificultan el alcanzar los niveles de com-petitividad de otros paises desarrollados. La solución pasa por una adecuadainformación y coordinación de la investigación y de una adecuada gestión, tan-to por parte de los gestores del Sistema Nacional de Salud, como por parte dela industria farmacéutica, de los fondos destinados a investigación. La mejorade la gestión económica, la coordinación de la información y la eliminación dedeterminadas prácticas abusivas por parte de algunas industrias farmacéuticasnos conducirá, indudablemente, a alcanzar el grado de competencia a nivel in-ternacional que la investigación clínica en nuestro país se mere c e .


CAPÍTULO 16

COMITE ETICO DE INVESTIGACION CLINICA




El Comité Etico de Investigación Clínica (CEIC), conocido anteriormente co-mo Comisión de Ensayos Clínicos, se encarga de evaluar los aspectos meto-dológicos, éticos y legales, y el balance beneficio-riesgo de todos los pro t o c o-los de ensayos clínicos que se pretenden realizar dentro de un hospital o áre adeterminada. De acuerdo con la legislación vigente en materia de fármacos, laLey 25/1990 del Medicamento (1) y el Real Decreto 561/1993 sobre EnsayosClínicos (2), ningún ensayo clínico puede ser realizado en el ámbito nacionalsin el informe previo del correspondiente CEIC y posterior autorización de laD i rección General de Farmacia y Productos Sanitarios del Ministerio de Sani-dad y Consumo (actualmente de la Agencia Española del Medicamento).

La investigación clínica es una herramienta fundamental en el desarrollode nuevos tratamientos y el ensayo clínico controlado y aleatorizado consti-tuye el mejor método disponible para comprobar la eficacia y la seguridad deuna nueva medida terapéutica. Esta investigación debe basarse en variosprincipios fundamentales:

– La calidad metodológica del ensayo debe procurar la obtención de datosrelevantes para avanzar en el conocimiento de las enfermedades y de sumejor tratamiento.

– El respeto a los postulados éticos desarrollados en las últimas décadas:la Declaración de Nuremberg (1947), la Declaración de Helsinki (1964) ysus revisiones posteriores (Tokio, 1975; Venecia, 1983; Hong Kong, 1989,Sudáfrica 1996) y el informe Belmont (1978) contienen los principios bá-sicos de la persona que deben ser respetados en la realización de la in-vestigación con seres humanos (3). En concreto, debe asegurarse el res-peto a los principios de justicia, no maleficencia, beneficencia y autono-

mía de los sujetos de la investigación. De aquí se deduce que es necesa-rio obtener el consentimiento informado, preferiblemente por escrito, delos sujetos para asegurar que su participación en la investigación es vo-luntaria.

– La garantía de que la investigación clínica se diseña, realiza y comunicade manera que se asegura la fiabilidad de los datos y los resultados ob-tenidos, para lo cual debe seguir las normas de Buena Práctica Clínica deacuerdo a unos Procedimientos Normalizados de Trabajo.

Los Comités Eticos de Investigación Clínica constituyen una herramientafundamental para asegurar el control de la realización de la investigación clí-nica y la protección de los sujetos participantes en dicha investigación. Lasfunciones de los CEIC están definidas en la legislación española: Ley 25/1990,del Medicamento (1); Real Decreto 561/1993, sobre ensayos clínicos (2); y De-creto 39/1994, de Consejo de Gobierno de la Comunidad de Madrid (4). Con-sisten en evaluar los aspectos metodológicos, éticos y legales de los protoco-los de ensayos clínicos, así como el balance de los beneficios y riesgos de losmismos. Para ello deben:

1. Evaluar la idoneidad del protocolo en relación a los objetivos del estu-dio y la justificación de los riesgos y molestias previsibles.

2. Evaluar la idoneidad del equipo investigador.3. Evaluar la información escrita que se dará a los sujetos que vayan a par-

ticipar.4. Comprobar la existencia de un seguro de responsabilidad civil que cu-

bra los posible daños o perjuicios que pudieran resultar.5. Conocer y evaluar el alcance de las compensaciones para los investiga-

dores y para los sujetos participantes.6. Realizar el seguimiento del ensayo clínico desde su inicio hasta la re-

cepción del informe final.

Los CEIC, según la normativa vigente, deben reunir unos requisitos deter-minados y seguir unos procedimientos normalizados de trabajo que asegurensu correcto funcionamiento.

No obstante, todo este proceso de control de la investigación clínica, que esnecesario, puede suponer un retraso en el inicio del ensayo clínico. Este posi-ble retraso preocupa a la industria farmacéutica española, principal promoto-ra de la investigación clínica, porque en otros países los trámites son más rá-pidos con lo que inician antes la inclusión de pacientes. El Servicio de Far-macología Clínica del Hospital Universitario de la Princesa siempre ha esta-


do muy sensibilizado por este tema y en 1999 creó la Agencia de Ensayos Clí-nicos para intentar solventarlo.

La Agencia de Ensayos Clínicos es una actividad que nació en el Servicio deFarmacología Clínica a principios de 1999 a raíz de las necesidades y los pro-blemas detectados dentro del propio Hospital Universitario de la Princesa contodos los temas relacionados con los ensayos clínicos. Casi todas las activida-des ya eran realizadas parcialmente por el Servicio de Farmacología Clínica, pe-ro con la creación de la Agencia de Ensayos Clínicos se contrató a otro especia-lista en farmacología clínica para pro p o rcionar una solución más rápida y ágila los problemas detectados, entre los que se deben destacar los siguientes:

– Los pro m o t o res de los ensayos clínicos, habitualmente la industria farma-céutica, necesitan una persona que les informe sobre los trámites necesa-rios con los protocolos de ensayos clínicos en nuestro centro y re c l a m a nuna mayor rapidez en la evaluación y aprobación de estos pro t o c o l o s .

– El Comité Etico de Investigación Clínica (CEIC) tiene grandes dificulta-des para realizar el seguimiento de los ensayos clínicos aprobados y elmantenimiento de la base de datos de ensayos clínicos.

– Los investigadores muchas veces solicitan ayuda para la evaluación deun ensayo, la realización de un protocolo de acuerdo al Real Decreto561/1993, la monitorización de un estudio, la disponibilidad de unas ca-mas libres para investigación, o la manipulación de muestras biológicas.

– La Dirección de Gestión necesita ayuda en la evaluación económica delos ensayos clínicos e información sobre el seguimiento de los estudiosque se están realizando para poder facturar al promotor.

Los objetivos de dicha agencia fueron los siguientes:

– Agilizar los trámites de los ensayos clínicos.– Conseguir que se hagan más ensayos clínicos en el Hospital Universita-

rio de la Princesa.– Hacer un seguimiento correcto de todos los ensayos clínicos autorizados

en el Hospital Universitario de la Princesa.

Las funciones que asumió la Agencia de Ensayos Clínicos del HospitalUniversitario de la Princesa desde su creación fueron:

1. Informar a los promotores sobre los trámites necesarios.2. Asesorar a los investigadores sobre los ensayos clínicos que les propone

la industria farmacéutica.

COMITÉ ETICO DE INVESTIGACIÓN CLÍNICA 259

3. Ayudar a los investigadores del Hospital a preparar protocolos de estu-dios promovidos por ellos mismos.

4. Ayudar al CEIC en la evaluación y el seguimiento de los ensayos clíni-cos aprobados.

5. Asesorar a la Dirección en la evaluación económica de los ensayos clíni-cos que se van a realizar en el Hospital.

6. Coordinar las funciones de todos los implicados en los ensayos clínicospara agilizar los trámites.

7. Ayudar a los investigadores en la realización de los ensayos, poniendoa su disposición las camas y la infraestructura de la Unidad de EnsayosClínicos de fase I.

Para evaluar las consecuencias de la creación de la Agencia de Ensayos Clí-nicos y su repercusión sobre la actividad del CEIC, hemos recogido los datossobre la actividad realizada por el CEIC desde 1995 hasta 1999. El CEIC seconstituyó a mediados de 1994 y no se ha considerado este año porque en unprimer momento se encargó de resolver todos los temas que había pendien-tes previos a su constitución. Tal como se puede apreciar en la tabla 1, dichaactividad ha ido incrementándose de forma notable a lo largo de estos años,siendo este incremento muy significativo en 1999. El incremento es tanto delnúmero de ensayos clínicos evaluados, un 37%, como del número de aproba-ciones, un 62%.

Tabla 1Actividad del Comité Etico de Investigación Clínica (CEIC) del Hospital Universitario de laP r i n c e s a .

Nº de ECSolicitud

EC ECEC EC aprobados

Añoreuniones evaluados

deaprobados rechazados

en por elaclaraciones trámite CEIC Regional

1995 13 37 31 24 4 9 7

1996 12 33 12 25 2 6 12

1997 12 38 38 32 1 5 14

1998 14 41 33 29 1 11 19

1999 12 56 55 47 4 5 26

EC: Ensayo clínico, Solicitud de aclaraciones: nº de EC en los que se han solicitado respuesta a una serie deaclaraciones tanto al promotor como al investigador.

También se han evaluado los plazos en que se han llevado a cabo los trá-mites en la evaluación de los ensayos clínicos. Hemos analizado el tiempoque transcurre desde que se presenta un protocolo al CEIC hasta que éste seevalúa (tiempo de evaluación) que nos indica si el CEIC funciona con agili-


dad y si cumple con los Procedimientos Normalizados de Trabajo, que obli-gan a evaluar un protocolo de ensayo clínico antes de un mes de su presen-tación. Como se observa en la figura 1, el tiempo de evaluación se ha acorta-do progresivamente y es muy inferior a los 30 días en los últimos años (la me-dia en 1999 es de 19,6 días). La reducción más importante fue en 1995, quecoincide con la creación del Servicio de Farmacología Clínica y la incorpora-ción de un miembro de este Servicio como secretario del CEIC.


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Año

Figura 1Tiempo de evaluación de un ensayo clínico medido como el tiempo transcurrido desde que sepresenta al CEIC hasta que es evaluado por primera vez (media ± error estándar).

Un aspecto que preocupa especialmente a los pro m o t o res es el tiempo quet r a n s c u r re desde que se evalúa un protocolo hasta que se aprueba (tiempo dea p robación). Se puede observar que este parámetro se ha reducido pro g re s i v a-mente de 1994 a 1999 (ver figura 2). Durante 1999 el tiempo medio de apro b a-ción fue de 34 días con un error estándar de 4,5 días, aunque el rango oscila en-t re 1 día y 5 meses, siendo este retraso muchas veces culpa del promotor quet a rda en contestar a las aclaraciones solicitadas por el CEIC. Como indicador dela velocidad de aprobación podemos considerar que de los 47 ensayos apro b a-dos durante 1999, en 20 (43%) la aprobación estaba antes de 15 días.

Para conseguir estos resultados ha sido esencial la labor de asesoría a lospromotores e investigadores de ensayos clínicos. Durante 1999 se han atendi-do 325 consultas, principalmente telefónicas, sobre los distintos aspectos ad-ministrativos, metodológicos y éticos de los ensayos clínicos.

Conclusión

Resulta evidente el papel esencial que ha desempeñado la Agencia de En-sayos Clínicos del Hospital Universitario de la Princesa a lo largo de 1999 pa-ra mejorar el funcionamiento del CEIC: no sólo se ha evaluado y aprobado unnúmero considerablemente mayor de ensayos clínicos en comparación conlos años previos, sino que a pesar de ese incremento los plazos de tiempotranscurridos hasta la evaluación y aprobación de dichos ensayos clínicos sehan acortado.

Resumen

Desde la entrada en vigor del Real Decreto 561/1993, ningún ensayo clíni-co puede ser realizado sin el informe previo del Comité Etico de InvestigaciónClínica (CEIC) y posterior autorización de la Agencia Española del Medica-mento. El CEIC se encarga de evaluar los aspectos metodológicos, éticos y le-gales, y el balance beneficio-riesgo de todos los protocolos de ensayos clíni-cos que se pretenden realizar dentro de un hospital o área determinada.

El CEIC constituye una herramienta fundamental para asegurar el controlde la correcta realización de la investigación clínica y la protección de los su-jetos participantes en dicha investigación. No obstante, todo este proceso


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Año

Figura 2Tiempo de aprobación de un ensayo clínico medido como el tiempo transcurrido desde que esevaluado por primera vez por el CEIC hasta su aprobación definitiva (media ± error estándar).

puede suponer un retraso en el inicio del ensayo clínico. El Servicio de Far-macología Clínica del Hospital Universitario de la Princesa siempre ha esta-do muy sensibilizado por este tema y en 1999 creó la Agencia de Ensayos Clí-nicos, que ha conseguido aumentar el número de ensayos que se realizan ennuestro centro y reducir el plazo hasta la evaluación y la aprobación.

Bibliografía

1. Ley 25/1990, de 20 de Noviembre, del Medicamento. B.O.E. de 22 de Diciembre de 1990.2. Real Decreto 561/1993, de 16 de Abril, por el que se establecen los requisitos para la realiza-

ción de ensayos clínicos con medicamentos. B.O.E. de 13 de Mayo de 1993.3. Bakke OM, Carné X, García Alonso F. Protección de los sujetos participantes en ensayos clínicos. En:

Bakke OM, Carné X, García-Alonso F (ed). “Ensayos clínicos con medicamentos”.Mosby/Doyma Libros, Madrid, 1994: 23-36.

4. Decreto 39/1994, de 28 de Abril, de Consejo de Gobierno, por el que se regulan las compe-tencias de la Comunidad de Madrid en materia de ensayos clínicos con medicamentos.B.O.C.M. de 16 de Mayo de 1994.


CAPÍTULO 17

BUENAS PRACTICAS CLINICAS (BPC) Y NORMAS ICH(CONFERENCIA INTERNACIONAL DE ARMONIZACION)

JESÚS FRÍAS INIESTA

Servicio de Farmacología ClínicaHospital Universitario La PazDepartamento de Farmacología y TerapéuticaFacultad de MedicinaUniversidad Autónoma de Madrid

Buena práctica clínica es el nombre que ha sido acordado para una serie deprocedimientos o normas diseñados con el fin de evitar errores y fraudes, asícomo para garantizar que los sujetos de una investigación clínica mantieneníntegros sus derechos durante la misma.

La Conferencia Internacional de Armonización las define como “Norma In-ternacional de calidad científica y ética dirigida al diseño, realización, re g i s t ro yredacción de informes de ensayos que implican la participación de seres huma-nos”. El interés de esta norma reside en que su cumplimiento asegura pública-mente la protección de los derechos, seguridad y bienestar de los participantesen el ensayo, de acuerdo con los principios de la declaración de Helsinki, a la vezque garantiza la credibilidad de los datos obtenidos en un ensayo clínico.

La existencia de estas normas no es nuevo, y deviene de una serie de acon-tecimientos que en las últimas décadas fueron creando la conciencia necesa-ria para su desarrollo. En particular se podrían decir que existen tres tipos derazones o argumentos que las justifican, argumentos científicos, justificacio-nes éticas, y razonamientos económicos.

La argumentación científica reside en la cada día mayor necesidad de evi-tar errores y equivocaciones en el desarrollo de los nuevos medicamentos, ala vez que se dificulta también la repetición de algunos fraudes como los quese dieron en el pasado. Las justificaciones éticas se resumen tanto en el ase-guramiento del respeto por los participantes como en la necesidad de asegu-rar la validez de los datos para la población general. En cuanto a la justifica-ción económica se trataría de asegurar también la validez de los datos antecualquier autoridad reguladora.

Puestas así las cosas, las normas de Buena Práctica Clínica (BPC), no sonotra cosa que un conjunto de obligaciones de los promotores, monitores e in-vestigadores que participan en la realización de los ensayos clínicos.

Desde un punto de vista histórico, las BPC actuales son herederas de unaserie de normas o obligaciones que han ido formulándose por diferentes au-toridades en el curso de los años, entre ellas las “Obligaciones para el moni-tor y el promotor” formuladas por la Food and Drug Administration (FDA)americana en 1977, las “Obligaciones para el investigador” de la misma FDAen 1978 y 1988, las “Nordic Guidelines” en 1989, las primeras Directrices Eu-ropeas (Documento III/3976/88) de Julio de 1991, las Recomendaciones BPCde la Organización Mundial de la Salud (OMS) en 1994 o las normas BPC dela ICH en 1997.

Estas últimas normas responden ya al deseo general de unificar criterios,muy en la línea de la propia razón de ser de las BPC, ya que la ICH (Interna-tional Conference on Harmonization), es una iniciativa conjunta de las auto-ridades reguladoras y de la industria farmacéutica para desarrollar discusio-nes técnicas y científicas sobre los requerimientos necesarios para asegurar laseguridad, calidad y eficacia de los medicamentos. Forman parte comomiembros fundadores de la ICH las autoridades reguladoras de la Unión Eu-ropea (CPMP), de los Estados Unidos de Norteamérica (FDA) y del Japón(MHW), y las asociaciones de la industria farmacéutica de estos mismos paí-ses, (EFPIA, PhRMA y JPMA). También forman parte como miembros obser-vadores, la OMS, Canadá y la EFTA, así como la Federación Internacional dela Industria Farmacéutica (IFPMA).

Guía ICH de BPC

El objetivo de la Guía BPC de la ICH es proveer de una norma unificada ala Unión Europea, Japón, y los Estados Unidos, facilitando de este modo laaceptación mutua de datos clínicos por las autoridades reguladoras de estasjurisdicciones.

La guía ICH de BPC acabó de redactarse en Junio de 1996, y está en distin-tas fases de incorporación a la legislación de cada una de las áreas geográfi-cas de influencia. Así, en la Unión Europea el CPMP (Committee for Proprie-tary Medicinal Products), lo incorpora como documento en Julio de 1996, pu-blicado como CPMP/ICH/135/95/Step5, añadiendo una nota explicativa(Explanatory Note and Comments) en CPMP/768/97. El Ministerio de Saludy Bienestar del Japón lo incorpora como ordenanza en Marzo de 1997 (PABNo. 430, Ordenanza No. 28 ), y la FDA lo publica en el Federal Register enMayo 9, 1997, Vol. 62, No. 90, páginas 25691-25709.


La estructura de la Guía ICH de BPC está dividida en 8 partes:

– Glosario– Principios de las BPC de la ICH– Consejo institucional de revisión / Comité Etico Independiente.– Investigador– Promotor– Protocolo de Ensayo Clínico / Enmiendas– Manual del investigador– Documentos esenciales

Cada una de estas partes desarrolla los objetivos, requisitos mínimos, docu-mentos, responsabilidades y obligaciones de cada uno de los organismos o re s-ponsables del desarrollo clínico de un medicamento. Así, y a titulo meramentedescriptivo, la Guía ICH define las siguientes obligaciones del investigador:

– Realizar el ensayo cumpliendo el protocolo.– Explicar / comprobar el uso correcto del producto en investigación a ca-

da sujeto.– Dar al sujeto información oral y escrita concerniente al ensayo, y obtener

el consentimiento informado firmado y fechado por el sujeto previa-mente a su participación.

– Garantizar que todas las personas implicadas respeten la confidenciali-dad de cualquier información acerca de los sujetos del ensayo.

– Recoger, registrar y notificar los datos de forma correcta tanto en el cua-derno de recogida de datos (CRD) como en la historia clínica.

– Facilitar el acceso a los datos / documentos originales para la monitori-zación del ensayo, auditorías e inspecciones reguladoras.

– Notificar inmediatamente los acontecimientos adversos graves o inespe-rados al promotor.

– Informar regularmente al CEIC de la marcha del ensayo.– Corresponsabilizarse con el promotor de la elaboración del informe final

del ensayo dando su acuerdo del mismo con su firma.– Guardar los documentos de consentimiento informado firmados, la lista

de códigos de identificación de los pacientes, los CRD editados y el res-to de los documentos del estudio durante 15 años tras la finalización delmismo.

– Guardar la historia clínica de los sujetos y otros datos originales del es-tudio el máximo tiempo posible que permita el archivo de la instrucción(RD 561/93).

BUENAS PRÁCTICAS CLÍNICAS (BPC) Y NORMAS ICH 267

En cuanto al pro m o t o r, la guía ICH de BPC señala las siguientes obliga-c i o n e s :

– Definir, establecer y asignar todas las funciones y obligaciones relacio-nadas con el ensayo.

– Instaurar y mantener unos sistemas de garantía y control de calidad pormedio de PNTs

– Firmar junto al investigador protocolos y enmiendas– Seleccionar al investigador de acuerdo con sus capacidades y medios.– Proporcionar toda la información básica y clínica disponible.– Obtener la autorización/conformidad por escrito de autoridades regula-

doras, CEIC, director del centro, e investigador.– Informar a investigadores, CEIC y autoridades reguladoras de todas las

reacciones adversas (RA) al fármaco que sean graves o inesperadas.– Nombrar un monitor para asegurar que el ensayo se realiza y documen-

ta adecuadamente.– Realizar auditorías para evaluar el cumplimiento del protocolo, PNTs,

BPCs, y requisitos reguladores.– Manufactura, empaquetado, etiquetado, codificación suministro y ma-

nejo del producto en investigación.– Elaborar y distribuir los informes de los ensayos a las autoridades regu-

ladoras. Asegurarse que los informes cumplen normas ICH.– Aplicar un control de calidad a cada fase del manejo de datos para ase-

gurar que son fiables y que se han procesado correctamente.

Por último, en cuanto al monitor, se señalan las siguientes obligaciones:

– Actuar como principal vía de comunicación entre promotor e investi-g a d o r.

– Verificar que el investigador sigue el protocolo, y verificar que él y el per-sonal realizan las funciones específicas del ensayo.

– Verificar la consecución del documento de consentimiento informado.– Asegurar que el investigador recibe todos los documentos y todo el ma-

terial necesario para el ensayo.– Comprobar la fiabilidad e integridad de las anotaciones hechas en el

CRD, contrastándolas con los documentos originales y con cualquierotro registro del ensayo.

– En particular debe verificar la exactitud de los datos, la corrección de lasmodificaciones, la anotación de las RA y enfermedades intercurrentes ytodos los abandonos.


– Determinar si las notificaciones de RA se hacen en forma y plazo ade-cuado.

– Comprobar que el almacenamiento, distribución, devolución y docu-mentación de los medicamentos es seguro y adecuado.

– Determinar si el investigador guarda los documentos esenciales.– Comunicar al investigador las desviaciones del protocolo– El monitor debe presentar informes de monitorización después de cada

visita.

Si, como se decía al principio, las BPC han sido diseñadas para garantizarlos derechos de los participantes y para evitar errores y fraudes, uno de losaspectos que trata se refiere las auditorías. En las BPC-ICH Auditoría se en-tiende como un examen independiente y sistemático de las actividades y do-cumentos relacionados con el ensayo, para determinar si las actividades eva-luadas relacionadas con el ensayo fueron realizadas, y si los datos fueron re-gistrados, analizados y correctamente comunicados, de acuerdo con el proto-colo, los procedimientos normalizados de trabajo del promotor, la buenapráctica clínica, y los requisitos reguladores pertinentes.

De tal manera que en una auditoría se revisan, entre otros los siguientes as-pectos:

– Responsabilidades y delegaciones– Documentación de aprobación.– Protocolo del estudio y enmiendas.– Recibo y control de dispensación del fármaco.– Cumplimento del protocolo.– Proceso de información y documentos de consentimiento.– Verificación de datos originales.– Notificación de Reacciones Adversas.– Archivo de los documentos del estudio.

Ya para acabar, tenemos que señalar que estas normas de BPC tienen en Es-paña y en la Unión Europea el siguiente respaldo legislativo:

– Directriz, “Normas de buena práctica clínica para ensayos clínicos en laComunidad Europea” (Documento III/3976/88; Julio de 1991)

– Directiva 91/507/CEE. Que confiere rango legal a los aspectos éticos,procedimientos normalizados de trabajo del promotor, y archivo de ladocumentación.

BUENAS PRÁCTICAS CLÍNICAS (BPC) Y NORMAS ICH 269

– CPMP/ICH/135/95. Guía ICH de BPC. Enero de 1997– Propuesta de Directiva del Parlamento Europeo y del Consejo. COM

1999 193 Final.– Art. 65.7. de la Ley del Medicamento de 1990.– Art. 45.3 del RD 561/1993 de Ensayos Clínicos.– Título IV del RD 561/1993- Del Cumplimiento de las Normas de Buena

Práctica Clínica.


CAPÍTULO 18

PAPEL DE LAS CROs EN LA APLICACION DE LAS NORMAS DEBUENA PRACTICA CLINICA Y COMO PUENTE ENTRE EL CENTRO

HOSPITALARIO Y EL PROMOTOR DE UN ENSAYO CLINICO

MUNTHER ALAMI

VICENTE ALFARO

ESAME, Escuela del Medicamento

1. I+D en la industria farmacéutica

La Industria Farmacéutica soporta un alto coste de I+D. El coste de desarro l l ode un fármaco es alto por diferentes razones. Una razón es la aparición de nue-vos fármacos que emergen de la revolución genómica y que están ampliandoenormemente el territorio de juego de las diferentes compañías farmacéuticas. Dehecho, durante la década de los 90, se produjo un descenso en el número de nue-vas entidades moleculares que alcanzaron el mercado. Sin embargo, el número yp ro p o rción de productos biotecnológicos aumentó, de tal forma que en 1996 losprincipios activos nuevos derivados de procedimientos biotecnológicos re p re-s e n t a ron el 20% de los fármacos que alcanzaron el mercado (1). El coste que re-p resentan de 80.000 a 100.000 genes humanos como dianas potenciales para eld e s a r rollo de nuevos fármacos es una de las razones por las que algunas compa-ñías multinacionales se han fusionado (2). Sin embargo, no sólo la revolución ge-nómica ha aumentado los costes de I+D. Existen otras razones que han pro v o c a-do que el desarrollo de fármacos se haya vuelto más costoso y complicado.

Por ejemplo, existe una pro p o rción creciente de fármacos prescritos parael tratamiento de condiciones crónicas. Este cambio en la prescripción hap rovocado que las Agencias Reguladoras gubernamentales sean más caute-losas respecto a los efectos de los fármacos a largo plazo. Terapias dirigidasa condiciones tales como la hipertensión, colesterolemia, diabetes o enfer-medades neuropsiquiátricas, entre otras, precisan fármacos con un alto nivelde seguridad. Adicionalmente, muchos de estos fármacos son tomados porpacientes ancianos y con numerosa medicación concomitante. Por otro lado,las compañías farmacéuticas no pueden traspasar el coste de I+D dire c t a-

mente a los consumidores. Estas razones motivan que se hable cada vez másde los estudios de farmacoeconomía. Debe demostrarse que los fármacos sons e g u ros, tolerables y eficaces pero también efectivos según su coste. En mu-chas partes del mundo, los gobiernos nacionales pagan parcialmente el cos-te de los fármacos de prescripción y en algunas países se exigen ya estudiosfarmacoeconómicos. Estos estudios son caros y extienden el período de tiem-po de investigación.

La caída en el número de nuevas moléculas así como las decisiones toma-das por proveedores de productos de salud ha tenido un efecto considerablesobre las estrategias de investigación pero también de marketing de las com-pañías farmacéuticas. Algunas compañías se han diversificado en campos re-lacionados, por ejemplo, adquiriendo organizaciones de distribución de pro-ductos para asegurarse el mantenimiento de canales a través de los cualespueden ser comercializados sus productos. Otras compañías han aumentadoel coste en I+D necesario para desarrollar la próxima generación de nuevasmoléculas. Estas compañías deben maximizar sus ingresos generados por losnuevos productos asegurándose que dichos productos son rápidamente co-mercializados y a una escala global. De este modo, las compañías farmacéu-ticas intentan recortar el tiempo de desarrollo de los fármacos con el objetivode aprovechar económicamente el período de patente o para mejorar la com-petitividad en el mercado. En ambos casos, acortar tiempos o mantener lacompetitividad aumenta los costes y en muchas ocasiones lleva al plantea-miento de planes de desarrollo paralelos más que a planes con un orden se-cuencial. Hay que tener en cuenta que el coste de los ensayos clínicos repre-senta cerca del 40% del coste en I+D de una compañía farmacéutica. Las com-pañías farmacéuticas se enfrentan a un considerable proceso de fusiones pa-ra afrontar esta combinación de mayor coste de I+D con un mayor volumende ventas (3).

El proceso de desarrollar un nuevo producto farmacéutico es caro e impli-ca una inversión considerable de tiempo. En promedio, se precisan 10 añosdesde el momento en que se descubre una molécula hasta que se comerciali-za el producto, con un coste medio de 259 millones de dólares (4). El gasto deeste largo proceso se ve compensado por los beneficios obtenidos con la co-mercialización de productos exitosos. Sin embargo, sólo 1 de cada 60.000compuestos acaba siendo un producto comercial de éxito. Algunas razonespara esta pérdida de productos durante los planes de desarrollo farmacológi-co son la complejidad del proceso así como el número de fases que debe pa-sar un producto durante su proceso de desarrollo (5). Sin embargo, estudiosrealizados sobre planes de desarrollo de diferentes compañías farmacéuticasmostraron que el tiempo de desarrollo clínico de un producto farmacéutico


variaba desde 10 años en algunas compañías hasta 3 años en otras. Este am-plio rango en el tiempo de desarrollo clínico sugirió a las CROs que existíauna variabilidad significativa en la eficiencia de los procesos de desarrollo.De este modo, algunas compañías eran más eficientes que otras y existía una“ventana de mejora” en este proceso.

Como consecuencia directa del largo período de desarrollo clínico relativoal corto período de protección por patente, existe un interés intenso de acele-rar el proceso de desarrollo de productos que mejore la rentabilidad de lascompañías farmacéuticas y biotecnológicas. Sin embargo, desde una perspec-tiva de Salud Pública, un corto período de desarrollo en terapias relevantesfacilita un mayor beneficio para los pacientes y comunidades en general. Porlo tanto, parece crítico definir procesos eficientes en el desarrollo de fármacosy revisión reguladora posterior, así como continuar mejorando estos procesoscon el tiempo.

Hoy en día, muchos procesos empresariales han seguido la tendencia del“outsourcing”, contratación externa total o parcial del proyecto, también co-nocido como subcontratación. De hecho, el “outsourcing” es definido como“una relación contractual entre un vendedor externo y una empresa en la cual el ven -dedor asume la responsabilidad de una o más funciones de negocio de la empresa” (6).Dicho “outsourcing” requiere un cambio en la manera tradicional de pensaren cuanto a Investigación Clínica. Implica un planteamiento estratégico y unanálisis de negocio y económico riguroso, particularmente de las actividadesque no son esenciales para la competencia operativa de una compañía far-macéutica. En el caso de la Industria Farmacéutica, dicho “outsourcing” hagenerado especialmente el crecimiento de las Organizaciones de Investiga-ción por Contrato o CROs (Contract Research Organizations) (7).

2. Dimensiones del cambio producido en la investigación clínica

La Investigación Clínica es concebida hoy en día como el puente entre laciencia de laboratorio y la práctica clínica (8). Hoy en día se distingue clara-mente la investigación básica, orientada en laboratorio, y la investigaciónorientada a pacientes, con la clara diferencia de que esta última requiere unainteracción directa del paciente con el médico. En el desarrollo clínico de fár-macos, las investigaciones orientadas al paciente son transicionales, previas ala autorización comercial, y con un esfuerzo dirigido a aplicar los resultadosde investigación en laboratorio a un pequeño grupo de pacientes en condi-ciones clínicas. Esta es la investigación conocida como Ensayos Clínicos, consus diferentes fases clasificadas de I a IV según los objetivos y el número de

PAPEL DE LAS CROS EN LA APLICACIÓN DE LAS NORMAS DE BUENA PRÁCTICA CLÍNICA 273

pacientes implicados, y que son ampliamente reguladas por las Agencias Gu-bernamentales.

La industrialización de la Investigación Clínica constituye fundamental-mente la emergencia de la Investigación Clínica- y especialmente de los Ensa-yos Clínicos- como una gran y rápida creciente “línea de negocio”. Aunque es-to parece haber ocurrido principalmente en el desarrollo de fármacos, pare c eque también se produce en la biotecnología y en el desarrollo de instru m e n t a-ción médica (8). La industrialización se refleja también como una intensifica-ción en la búsqueda de la eficiencia durante el ciclo de desarrollo de pro d u c-to, reflejado especialmente en la realización y conducción de ensayos clínicoscon fármacos. Se ha generado una competitividad en el mercado de la Inves-tigación Clínica por parte de nuevas organizaciones (CROs, SMOs) pero dichalucha por la eficiencia y la calidad no siempre es entendida desde el sector dela medicina académica o por las agencias reguladoras nacionales. No obstan-te, todo el mundo comparte la sensación de que la Investigación Clínica es hoyen día bastante diferente de los que ha sido en un pasado reciente. Las di-mensiones de dicha Investigación Clínica son tan grandes en volumen que hanllevado a la aparición de la intermediación por parte de las CROs.

3. Organizaciones de investigación por contrato (CROs)

Una Organización de Investigación por Contrato (CRO) es una organiza-ción contratada por un promotor (cliente) para realizar una o más funcionesy servicios relacionados con la realización de Ensayos Clínicos, diseñados pa-ra obtener la aprobación reguladora en el mercado de un nuevo producto far-macéutico o biotecnológico (4). Durante los últimos 20 años, la industria de laInvestigación Clínica por Contrato ha aumentado significativamente. Estecrecimiento se ha producido por dos razones principales. Primero, la Indus-tria Farmacéutica ha sufrido una transición que ha incluido el uso estratégicodel “outsourcing” en el desarrollo de fármacos. Segundo, las CROs han res-pondido a esta demanda mediante un liderazgo emprendedor, basado en laaplicación combinada tanto de prácticas científicas como empresariales. Losprocedimientos científicos desarrollados por las CROs se han centrado nota-blemente en técnicas que facilitan la satisfacción del cliente y que refuerzan elvalor estratégico de su papel en el desarrollo farmacéutico.

Las CROs nacen con fuerza en la década de los 80 como consecuencia delnacimiento del concepto de contención del coste farmacéutico, que produjopolíticas de aparición de genéricos y fármacos substitutivos, así como del de-sarrollo biotecnológico. Las CROs nacen inicialmente como servicios de con-


sultoría pero rápidamente avanzan hasta ofrecer una amplia gama de servi-cios. En 1992, las 10 primeras CROs del mundo tenían 4.000 empleados yunos ingresos de 350 millones de $ USA (9). Desde 1992 se ha producido uncrecimiento meteórico de las CROs en todo el mundo. En 1996, las 10 prime-ras CROs habían doblado su tamaño y el número de CROs mundial era deaproximadamente 600.

4. Servicios ofrecidos por las CROs

Los servicios que ofrecen las CROs a sus clientes van desde la consultoríay el asesoramiento relacionados con el diseño de programas de desarrollo defármacos hasta los diferentes servicios que forman parte del proceso de desa-rrollo clínico tales como la monitorización clínica de los centros investigado-res, utilizando sistemas clásicos (en papel) o innovadores tecnológicamente(sistemas on-line a través de Internet); el manejo de datos y análisis estadísti-co; la redacción de informes estadísticos, clínicos, de experto y publicaciones,y la presentación a las autoridades reguladoras de la documentación necesa-ria para la aprobación de diferentes fases del desarrollo del producto o de lacomercialización del propio producto. De algún modo, dichos servicios pue-den agruparse en tres áreas: desarrollo del fármaco, recursos relacionados ymarketing. El área de recursos relacionados incluye estudios de farmacoeco-nomía, de análisis de la calidad de vida, y de satisfacción del paciente. Loscontroles de calidad son altos en todas las áreas y se acogen a las normas in-ternacionales (GLP, GCP, GMP) así como a los estándares de calidad ISO 9000.

5. ¿Cómo fueron los inicios del uso de CROs en investigación clínica?

En los inicios de la aparición de CROs en la Industria Farmacéutica, las re-laciones con los clientes solían ser informales y el perfil de trabajo era bas-tante estrecho y definido. Por ejemplo, en muchas ocasiones el trabajo reali-zado solía ser estadístico. Sin embargo, a medida que el uso de CROs au-mentó y que el número de las mismas fue mayor, dichas CROs comenzaron acompetir, con el objetivo de alcanzar una masa crítica sustancial y con ello uncrecimiento. No obstante, desde sus inicios, las CROs fueron conocidas comode reputación excelente, hecho que llevó a una gran aceptación y al aumentode contratación con las compañías farmacéuticas. Este proceso es explicadopor Tassignon (9) al describir las relaciones emergentes entre CROs e Indus-tria Farmacéutica:


“El acuerdo firmado entre la Industria Farmacéutica y las CROs clínicaspuede ser definido así: Vds, los promotores, delegan la conducción de losestudios clínicos a nosotros, las CROs, y para ello garantizamos calidad,cumplimiento de plazos, mano de obra adecuada y costes predecibles”.

Pronto quedó claro que las CROs debían competir en dos niveles: entreellas mismas y frente a los equipos de desarrollo clínico interno de las com-pañías promotoras, muchos de los cuales no creían inicialmente que las CROspodrían ofrecer el mismo nivel de servicio que el que ellos proporcionaban.Sin embargo, los equipos de dirección senior de las compañías farmacéuticasy de biotecnología empezaron pronto a recomendar el “outsourcing” comouna forma de reemplazar los costes fijos, que se hallaban asociados histórica-mente con la infraestructura de desarrollo de fármacos, por los costes varia-bles que representaban el uso de CROs. Además, otra expectativa del uso deCROs fue que los tiempos de desarrollo se ajustaran y que se garantizara unobjetivo de calidad alto. Las CROs debían afrontar estos retos. Hoy en día, el20,7% de las funciones de desarrollo e investigación son subcontratadas aCROs por compañías farmacéuticas y biotecnológicas, comparado con el16,4% hallado en 1990. Más de 600 CROs trabajan en Europa y USA y existenunas 1.000 en todo el mundo. El porcentaje de proyectos de desarrollo clínicoque utilizaban los servicios de una CRO era del 65% en 1997 comparado conel 28% de 1993 (10).

6. ¿Cómo trabajan las CROs? Relaciones con las compañías farmacéuticas

Los procedimientos de calidad rápidamente adoptados por las CROs faci-litaron la forma no sólo de ganar clientes sino también de organizar eficien-temente los diversos servicios y operaciones. Dichos procedimientos conside-raron siempre el mayor nivel de calidad posible, el tiempo de desarrollo y elmenor coste para el promotor. Tassignon (9) facilita una perspectiva históricaque ayuda a explicar porqué las CROs enfatizaron la calidad dentro de estastres características:

“La calidad primero. La historia del desarrollo de fármacos está desafortu -nadamente mancillada con historias de fraude y negligencia... La industriade las CROs es, desde luego, no inmune al fraude, pero tal tentación hu -biera significado la muerte de una CRO. A mayor reputación de calidad dedatos para una CRO, mayor la exportabilidad de los informes clínicos a lasautoridades reguladoras a través del mundo... una dejadez en los procedi -


mientos habría perjudicado al cliente. Los plazos de tiempo han sido tradi -cionalmente la pesadilla de los responsables de desarrollar un fármaco...Las CROs pueden ofrecer una mejora, por varias razones. Primera, existeun contrato que compromete a un plazo con el cliente. Segunda, las CROstrabajan normalmente con fármacos muy innovadores... Tercera, la CROestá organizada exclusivamente con el propósito de realizar estudios clíni -cos. La rapidez de ejecución así como la efectividad en el coste son ventajascompetitivas decisivas. Mientras que la industria tiende a promover pen -sadores estratégicas en sus cúpulas directivas, las CROs tienden a recom -pensar a los trabajadores (monitores, estadísticos, etc.), gente que realiza eltrabajo en el tiempo y presupuesto aceptados por el promotor.”

A medida que la industria de las CROs maduró, los promotores farmacéu-ticos empezaron a desarrollar formas estandarizadas de trabajar con lasCROs. Estas incluyeron la formación de equipos de dirección de investigaciónpor contrato y la implementación de propuestas formalizadas, ofertas y pro-cesos de contrato. Una vez más, esto impulsó la calidad dado que las CROsdebían competir para firmar contratos. A diferencia de los contratos con Ins-tituciones Públicas, la Industria Farmacéutica a menudo no prefiere los con-tratos basados en el menor coste sino que suele decidir dicha contratación lacapacidad de la CRO para ofrecer soluciones innovadoras a los problemas dedesarrollo clínico y farmacológico. Muchas de estas innovaciones representaniniciativas de mejora de procesos por parte de las CROs. Esto es particular-mente cierto en el área de gestión de datos, un área donde la Industria Far-macéutica ha pecado durante años de ineficiencia, altos costes y largos retra-sos. Tradicionalmente, la Industria de las CROS ha recogido muchas de lasnuevas aportaciones tecnológicas y las ha aplicado directa y rápidamente pa-ra mejorar la gestión de datos en gran escala durante el desarrollo de EnsayosClínicos. Estas innovaciones incluyen el uso de “hardware”, “software” y sis-temas de telecomunicación para transmitir datos “on-line”. Debido a sus po-siciones siempre competitivas, las CROs han sido capaces de adoptar y desa-rrollar estas herramientas con el objetivo de beneficiar a sí mismas y, en con-secuencia, a sus clientes.

Una vez adjudicado, el contrato entre un promotor y una CRO es muy es-pecífico en cuanto a la definición de los procedimientos y suele incluir herra-mientas de mantenimiento y mejora de la calidad. Por su propia naturaleza,la industria de las CROs es mayoritariamente definida por sus clientes y susproyectos. El cliente define los proyectos en los que trabajará la CRO y cadaproyecto tiene su ciclo de vida específico. No obstante, la decisión de conti-nuidad de un cliente específico viene determinada en gran parte por la reali-


zación del proyecto último completado para dicho cliente y por el grado desatisfacción obtenido. Dos aspectos únicos de las CROs son que 1) el trabajodesarrollado por la CRO es científico por naturaleza, requiriendo un alto ni-vel de pericia, y 2) los promotores realizan una elección continua de trabajoasignado a la CRO que en otros tiempos hubieran realizado ellos mismos. Deeste modo, la CRO es requerida para que alcance o incluso supere los están-dares del promotor.

7. ¿Cómo trabajan las CROs? Relaciones con los centros investigadores

Como se ha visto en anteriores líneas, cuando los costes y la presión com-petitiva aumentan, los promotores farmacéuticos y las CROs examinan deta-lladamente el proceso de desarrollo de fármacos. En dicho proceso, los inves-tigadores que realizan estudios clínicos ejercen un impacto significativo sobrela calidad de la investigación y, consecuentemente, sobre el coste de la misma.Por lo tanto, es crítico para los promotores y CROs seleccionar aquellos in-vestigadores que mejor trabajen dado que son contribuyentes clave para lacalidad y el éxito de la investigación. Durante los últimos años, el número deinvestigadores implicado en Investigación Clínica en USA ha aumentado enun 600%, desde 5.200 investigadores en 1988 hasta 30.100 investigadores en1998 (11). Existen diferentes razones por las que los médicos están interesadosen realizar Investigación Clínica: es importante facilitar a los pacientes nue-vos tratamientos alternativos; realizar este tipo de estudios permite a los mé-dicos especializados en medicina académica alcanzar sus intereses de inves-tigación con la oportunidad de publicar los resultados, y tampoco hay quedescartar la motivación por motivos de prestigio o económicos.

La distribución de las responsabilidades entre promotor e investigador seestablecen al inicio del ensayo clínico y están ampliamente descritas en lasnormas de Buena Práctica Clínica así como en la Legislación Española (12).Promotor, CRO e investigador deben cumplir las guías y normativas existen-tes sobre Ensayos Clínicos. La responsabilidad en cuanto a coordinación delas partes implicadas y gestión del estudio recae sobre la CRO.

De acuerdo con la Ley de Lasagna, “la disponibilidad de pacientes desciendeabruptamente cuando se inicia un ensayo clínico y vuelve a su nivel original tan pro n -to como finaliza el ensayo”. Si bien es el Comité Etico el que evalúa la adecuacióndel centro investigador en cuanto a cualificación, experiencia, personal cola-borador y prestaciones del investigador, es necesario un buen flujo de infor-mación entre promotor e investigadores, flujo frecuentemente conducido/ca-talizado por las CROs. Las posteriores reuniones con investigadores ayudan a


alcanzar un grado de formación suficiente para que el desarrollo del ensayoclínico sea el adecuado, siendo complementado con diversas informacionesque se pueden dar en las visitas de monitorización o en “news letters” (13,14).

8. CROs y buena práctica clínica

Durante la última década se han generado muchas nuevas regulaciones yguías para el desarrollo de ensayos clínicos. En particular, la Buena PrácticaClínica (BPC) y la Conferencia Internacional de Armonización (ICH) han me-jorado notablemente los estándares de la Investigación Clínica (15). Es im-portante para cualquiera que promueva un ensayo clínico con un productomedicinal en humanos que considere ampliamente los problemas específicosde dicho ensayo pero también que las soluciones escogidas estén profunda-mente justificadas tanto científica como éticamente (16). La responsabilidaddel conjunto de acciones científicas y éticas recae sobre el promotor del ensa-yo clínico así como sobre el investigador. Las guías de BPC definen clara-mente unas normas para la realización de ensayos clínicos con aspectos queconciernen principalmente a 1) la seguridad de los pacientes; 2) responsabili-dades del promotor e investigador; 3) evaluación de los datos, 4) control decalidad y 5) estadística.

En la BPC han sido incorporados principios éticos importantes, tales comoel consentimiento informado del paciente, procedimientos experimentales aseguir o la revisión de los mismos por un Comité Etico independiente. Estosprincipios son básicos para la operatividad de la BPC y ya han sido contem-plados previamente por el Código de Nuremberg o por la Declaración deHelsinki. La principal innovación aportada por la BPC es que una temáticaconsiderada previamente como asunto puramente profesional pasa a sercompilada en guías que son incorporadas en la legislación. También es nove-doso que las acciones concernientes al manejo de ensayos clínicos en sujetoshumanos deben ser documentadas. Es necesario desarrollar una documenta-ción del ensayo que permanezca como una confirmación permanente de quetodos los asuntos concernientes al mismo han sido correctamente registrados.Una buena organización para realizar Ensayos Clínicos es aquella en la que ladocumentación del Ensayo puede ser controlada por personal diferente alpropio investigador. La gestión de la mayor parte de esta documentación porparte de una CRO permite que el investigador se concentre en proporcionaruna correcta atención al paciente.

Las responsabilidades básicas hacia el paciente continúan siendo las yaampliamente conocidas. Con la BPC, el investigador debe proporcionar do-


cumentación tal como el consentimiento informado y la aprobación del Co-mité Etico, así como un correcto registro del paciente estudiado. Realizandotal función, el investigador se convierte en la primera línea de frente del sis-tema de control de calidad que puede ser comprobado a petición del promo-tor o de las autoridades reguladoras gubernamentales. La CRO ayuda a esteproceso que contribuye a su vez a la mejora en la calidad del cuidado que ca-racteriza la mejor práctica habitual en la actividad médica.

Debido a que la esencia de la BPC contempla la verificación de los datos,la fiabilidad del investigador es posteriormente controlada por el promotormediante dos vías principales, en las que el papel de la CRO es relevante: 1)la monitorización durante el estudio a través de personal profesionalmenteadecuado; y 2) la auditoría de los sistemas utilizados por el investigador y delregistro de datos a través de una Unidad de Garantía de Calidad indepen-diente de la compañía a la que pertenece el Departamento Médico del pro-motor, el cual puede realizar también diversas comprobaciones periódicas.Puede darse el caso de una posterior inspección o auditoría por parte de lasautoridades reguladoras gubernamentales.

Actualmente se espera de todo investigador que desee implicarse en pro-gramas de desarrollo de nuevos fármacos o de nuevas indicaciones de fár-macos ya existentes que trabaje acorde con las normativas de BPC. Asimismo,este investigador debe prepararse desde ahora para la época en que la guíade BPC se convierta en ley. Cualquier investigador que no trabaje acorde conla BPC y no quiera permitir el acceso a sus bases de datos originales al per-sonal especializado en monitorizar o auditar, obviamente siempre con el per-miso de sus pacientes, se encontrará excluido de los ensayos promovidos porlas compañías farmacéuticas. Durante este período de tiempo intermedio, elpapel de las CROs como formadoras de personal propio y de investigadoresen las normas BPC ha sido y continúa siendo relevante.

9. Papel de las CROs en la Farmacovigilancia

La Farmacovigilancia ha sido definida como el proceso de identificación yrespuesta a aspectos de seguridad de los fármacos (17) e incluye todos los mé-todos de detección, evaluación y prevención de las reacciones adversas (RAs)a los fármacos. El objetivo global de la farmacovigilancia es monitorizar yproteger la seguridad de los sujetos y pacientes expuestos a productos medi-cinales durante la fase de desarrollo y después de la aprobación para su co-mercialización. La farmacovigilancia es un área de importancia creciente en elproceso de desarrollo de fármacos, conducida por el aumento del número de


regulaciones publicadas por las agencias reguladoras así como por la investi-gación y comercialización de un amplio rango de productos medicinales di-versos (18). Diez años atrás las compañías farmacéuticas preferían no sub-contratar aspectos de farmacovigilancia de los ensayos clínicos. Los investi-gadores eran instruidos para informar de las RA espontáneas directamente alpromotor del estudio aún cuando el estudio fuera monitorizado por unaCRO. Hoy en día es una práctica común que los investigadores notifiquen lasRA espontáneas a la CROs que monitorizan los ensayos, obteniendo la infor-mación mayor posible sobre el caso e informando al promotor antes de 24 ho-ras (10). Dependiendo de la estructura de la organización, algunas CROs hanestablecido departamentos de farmacovigilancia y especialistas en seguridadde los fármacos aunque muchas otras ofrecen este servicio sin establecer undepartamento específico. Al igual que en otras relaciones con compañías far-macéuticas, el promotor tiene la responsabilidad total sobre el proyecto conlo que existen acuerdos para utilizar procedimientos normalizados de traba-jo del promotor para generar informes periódicos de seguridad del producto.

10. Perfil de los clientes de una CRO

No sólo el promotor farmacéutico es el único cliente de una CRO. Podemoshablar de una red o matriz de clientes dividida en dos dimensiones: clientesinternos y clientes externos. La distinción primaria de esta matriz es que losclientes internos suplementan, apoyan o son parte del equipo virtual que fa-cilita los servicios dentro de la CRO para alcanzar las necesidades de los clien-tes externos. Estos clientes internos son las diferentes divisiones internas dela CRO, otras CROs subcontratadas, laboratorios de análisis, empresas de dis-tribución de suministros, incluyendo los fármacos, y los propios investigado-res de un ensayo clínico contratados por la CRO. Por otro lado, entre los clien-tes externos se hallan los promotores (compañías farmacéuticas, biotecnoló-gicas, investigadores, etc.) ó las agencias reguladoras.

11. El caso de las SMOs: Nuevos intentos de mejorar la calidad de lainvestigación clínica

El “outsourcing” a la Industria Farmacéutica ha implicado el crecimientode otras compañías de servicio por contrato, incluyendo laboratorios clínicos,que facilitan pruebas específicas a realizarse durante la realización de ensa-yos clínicos. Un fenómeno reciente son las Organizaciones de Gestion “in si-


tu”, conocidas con el nombre de “Site Management Organizations “ (SMOs).Durante la fase de ensayo clínico, los estudios sobre pacientes se llevan a ca-bo por investigadores clínicos. Dichos investigadores pueden ser desde in-vestigadores en centros médicos académicos hasta médicos generalistas conconsultas privadas. En muchos lugares del mundo, estos investigadores soncontratistas independientes que trabajan directamente para las compañíasfarmacéuticas o subcontratistas de una CRO. Como consecuencia directa dela independencia de estos médicos de alta reputación puede existir poco con-trol sobre los procesos. De este modo, apareció la necesidad de una monitori-zación de calidad dada la importancia de los datos recolectados. El desarro-llo de SMOs representa un paso adelante al formarse organizaciones de in-vestigadores con el objetivo de mejorar la eficiencia mediante una formaciónestandarizada y una mejora de los procedimientos administrativos. Una SMOnegocia contratos, obtiene la aprobación de Comités Eticos de InvestigaciónClínica, recluta investigadores y pacientes, y entrena investigadores y coordi-nadores a la vez que vela por la mejora de los procedimientos de los centrosinvestigadores. El uso de SMOs por la Industria Farmacéutica se halla en fa-se de desarrollo pero es otro ejemplo de cómo nuevos procedimientos de ca-lidad pueden ser aplicados y de cómo ello puede derivar en un crecimientoadicional del sector de investigación por contrato.

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CAPÍTULO 19

INVESTIGACION Y DESARROLLO DE NUEVOS FARMACOS EN ELUMBRAL DEL SIGLO XXI

PEDRO SÁNCHEZ GARCÍA

Catedrático de FarmacologíaDepartamento de FarmacologíaFacultad de MedicinaUniversidad Autónoma de Madrid

Nunca como en nuestros días ha podido disponer el médico de herra-mientas terapéuticas tan potentes, eficaces, especificas y seguras. Este regalodel que con frecuencia no nos percatamos adquiere particular dimensión te-niendo en cuenta que hasta los años veinte, los medicamentos verdadera-mente eficaces se podían contar con los dedos de una sola mano. Con algu-nas excepciones la terapéutica estaba llena de placebos. La falta de eficacia ylos efectos adversos de muchos medicamentos ponían al médico ante el dile-ma: ¿el paciente mejoró a causa del medicamento? ¿a pesar del él?. Léase, y baste amodo de ejemplo, la terapéutica antisifilítica con arsenicales.

Durante el siglo XX, hemos tenido el privilegio de vivir una profundatransformación de la Medicina, en buena parte, gracias al avance de la Far-macología y por ende de la Terapéutica. Se suele recordar que a principio desiglo William Osler, distinguido clínico y educador médico, decía: “… la me -dicina consta de tres partes: diagnóstico, diagnóstico y diagnóstico…”. Es claro quesin un buen diagnóstico el tratamiento no sería racional, ni posible. No hayque olvidar que el fin último de la Medicina consiste en “… devolver al enfer -mo la salud perdida …” y para ello en muchos casos, si no en todos, se requie-ren medicamentos. Las medidas de promoción de la salud o prevención de laenfermedad, o el solo diagnóstico, aun siendo necesarios, no bastan. La far-macología y la terapéutica ocupan un lugar de honor.

A lo largo de este siglo hemos vivido lo que se ha dado en llamar “ re v o l u -ción terapéutica”. Ello ha sido posible mediante la confluencia de variados fac-

t o res. Entre los más importantes el desarrollo de la química de síntesis, de lafarmacología básica y clínica y la colaboración de las especialidades clínicas enel estudio y evaluación de los medicamentos. Ello ha conducido al desarro l l ode técnicas especiales para el estudio de los medicamentos en el hombre, de sueficacia y seguridad, de la relación beneficio-riesgo, coste eficacia y en últimainstancia de calidad de la vida. No es lo mismo cantidad que la calidad de vi-da. No es lo mismo vivir muchos años o que la vida parezca más larg a .

El ensayo clínico controlado, aleatorizado, doble ciego, incluido el consenti-miento informado, constituye hoy la herramienta de mayor transcendenciapara la investigación clínica de los fármacos. Los comités de ética e investi-gación clínica (CEIC) son críticos al respecto. Todo ello unido a las recomen-daciones de “… buena práctica clínica y de laboratorio …” avalan el caráctercientífico de los estudios clínicos y contribuyen a proteger los derechos de lospacientes participantes. Ya no se concibe el uso eficaz racional y seguro de losmedicamentos en la práctica clínica si no es sobre la base de datos científicosobtenidos a través de la realización de ensayos clínicos en todas sus fases. Cla-ro está, todo ello después de un estudio preclínico farmacológico y toxicológi-co apoyado en las pruebas del método científico.

Hoy el hombre no sólo se goza en el curso de la vida, como hacía el hom-bre primitivo; la controla, la interroga, interpreta sus respuestas y dirige elprogreso. Ello ha conducido a una nueva filosofía en la concepción de la lu-cha contra la enfermedad que ha revolucionado el ejercicio de la Medicina.Los medicamentos han cambiado la vida de los hombres. El descubrimiento denuevos medicamentos, de los cada vez más eficaces nuevos y seguros medi-camentos, constituye una de las más gloriosas conquistas de la humanidad ycuriosamente ni cuenta nos damos de ello, como tampoco nos percatamos deque respiramos o del rítmico latido del corazón. Solo cuando fallan.

Acostumbro a decir a los estudiantes de medicina lo difícil que resulta, pa-ra quien no lo vivió entender el impacto que supuso el descubrimiento de lapenicilina para el tratamiento de las infecciones. Les hablo de la neumonia,como ejemplo singular. Hasta entonces –años cuarenta- les digo que tres díasde infección neumocócica conducían al camposanto, hoy como mucho a tresdías de baja en la empresa. Pero suelo añadir y eso lo entienden mejor “… us -tedes con seguridad están preocupados por el “sida” la enfermedad ¿verdad?. Puesmiren, con seguridad, en la próxima década, se encontrará una solución a base deagentes quimioterápicos o vacunas y cuando ustedes cuenten a sus alumnos o a sushijos, si los tienen, lo que en nuestros días supuso el “sida” tampoco lo entende -ran…”. Curiosamente, este comentario les ayuda a comprender el regalo quesupuso la llegada de la penicilina y la era antibiótica además de muchos otrosoriginales y nuevos medicamentos.


Los medicamentos, son noticia. Interesan a todos: médicos y no médicos, sa-nos y enfermos, políticos, sociólogos y economistas. Vean sino lo que ocurrea diario en nuestro país. Las simples medidas higiénicas y de promoción dela salud no gozan de buena prensa. Sin ellos, sin los medicamentos, la calidadde vida sufriría y también, en muchos casos, la calidad de la muerte. Porquetodos sufriremos de algo en ese doloroso trance: tos, dolor, arritmias, náuse-as, vómitos, dificultad respiratoria, depresión o miedo. Sobre todo miedo,miedo al miedo, se ha dicho. Probablemente éste sea el peor de los miedos. Ano ser por los medicamentos que pueden mitigarlos.

Es cierto que cada vez disponemos de fármacos más activos y eficaces, pe-ro no lo es menos que cada día son más caros, quitando los tan traídos y lle-vado genéricos. Aún no hemos logrado eliminar los efectos adversos ni lo ha-remos nunca. Debemos convivir con ellos. Eso sí, controlándolos. Aun quedaun largo trecho en la investigación farmacológica. A pesar de los avances es-pectaculares logrados en el siglo XX. Sería triste que hubiéramos agotado losveneros. El médico, debe tener un ojo puesto en el pasado, que no puede nidebe olvidar y otro en el futuro, que nos aportara grandes sorpresas terapéu-ticas como consecuencia de nuevos descubrimientos farmacológicos previsi-bles a corto plazo. Esto constituye el reto fundamental del futuro. Se ha dichoy no sin razón que no se puede olvidar la historia a riesgo de repetirla. A es-te respecto es prudente recordar que el descubrimiento de fármacos, en el si-glo que se ha ido, fue estimulado por la síntesis química, consolidado por la in -vestigación farmacológica y guiado por las disciplinas clínicas. Este trípode ha re-volucionado la medicina del siglo XX como ningún otro factor científico. Ellopermitió la introducción en terapéutica de hormonas, quimioterápicos, anti-bióticos de varios tipos y generaciones y algún antiviral, antihipertensivos,antiinflamatorios esteroideos y no esteroideos, antineoplásicos, antagonistashormonales, fármacos eficaces contra la impotencia, la obesidad o la calvicie,entre otros. En todo caso aún existen y existirán por mucho tiempo agujerosnegros. Quienes tengan el privilegio de vivir bien entrado el siglo XXI, veráncomo se aclaran.

¿Cómo se logró este avance farmacológico espectacular en el siglo XX?

La respuesta es simple: imaginación, ideas, trabajo, soporte económico ysuerte. Imaginación e ideas ante todo, porque si bien es cierto que el soporteeconómico es necesario, aunque escaso, estoy convencido de que las ideas loson aún más. Es cierto que a la industria farmacéutica se debe el descubri-miento de la mayor parte de los nuevos medicamentos. Apostó con éxito, so-

INVESTIGACIÓN Y DESARROLLO DE NUEVOS FÁRMACOS EN EL UMBRAL DEL SIGLO XXI 287

bre todo, en la segunda mitad de siglo. Únase a ello la estrecha y creciente co-laboración Universidad-Empresa que, en nuestros días, y cara al futuro se estámultiplicando. Ambas, Universidad y Empresa lograron tremendos avancesfarmacológicos con proyección terapéutica y estoy convencido de que hoy díaofrecen originales ideas y caminos para nuevos descubrimientos. Los vere-mos. En cualquier caso uno de los grandes retos inherentes a la búsqueda denuevos fármacos consiste en evitar que sean aceptados medicamentos inefi-caces o rechazados otros potencialmente utiles. Ejemplos al respecto hay. Enmas una ocasión medicamentos de gran calado han dormido en los anaque-les de las industrias farmacéuticas hasta que fueron redescubiertos.

Pero ¿cómo se obtuvieron los medicamentos?. A continuación propongouna clasificación en cierta medida arbitraria:

1. “Serendipity”, chiripa, suerte, o azar.2. Cribado masivo de moléculas, obtenidas por síntesis químicas dirigidas

a partir de productos naturales3. Modificaciones de estructuras químicas conocidas con la idea de mejo-

rar sus propiedades farmacodinámicas o farmacocinéticas.4. Conocimiento del mecanismo de acción de fármacos previamente des-

cubiertos como apoyo para obtener otros nuevos.5. Conocimiento de la fisiopatología de la enfermedad con el objetivo de

interferir con medicamentos en su evolución.

Es cierto que ninguno de los sistemas excluye al otro. Se complementan.Aunque usualmente dos más dos son cuatro, el proceso de complementaciónpuede hacer que sean 22. Un poco exagerada esta afirmación, pero puedeocurrir. Hagamos que ocurra.

La chiripa (“serendipity”) se usa para describir hallazgos imprevistos. Pas-teur dijo que “… la suerte favorece “únicamente” a las mentes preparadas …”. Noolvidemos además, que hallazgos imprevistos a veces han contribuido al des-cubrimiento de estrategias terapéuticas punteras dentro del contexto de unarigurosa investigación científica. Ejemplos existen. Pero miremos a la quini-na, los digitálicos, la misma penicilina y, ya más cerca de nosotros, al inicio dela era antidepresiva; algunos inmunodepresores como la ciclosporina, o elEDRF-NO con todas sus consecuencias presentes y futuras. Considerandosimplemente la ciclosporina uno se hace la siguiente pregunta ¿Quién hizomás por los transplantes, los cirujanos o la ciclosporina?. No soy yo el másadecuado para responderla.

Fármacos logrados mediante cribado molecular o programación científica biend e s a r rollada hay muchos. Recordemos los betabloqueantes los antagonistas


de re c e p t o res H2 como emblemático ejemplo. Además de azidotimidina(AZT), el primer fármaco eficaz para el tratamiento del “s i d a”, muchos antine-oplásicos, difenilhidantoína y otros antiepilépticos y un buen número de anti-bióticos fueron así obtenidos. El descubrimiento de los re c e p t o res ha jugadoun papel crítico en el pasado y a no dudarlo lo hará en el futuro en el área dela investigación y desarrollo de fármacos. Estamos ahora en la fase de su clo-nación con las herramientas que la biología molecular nos ha pro p o rc i o n a d o .En muchos casos se ha conseguido. Algunos ya con función definida otros aúna la busca de empleo, sin oficio conocido. Pero lo encontrarán como ha suce-dido con las nuevas profesiones. Como idea adicional a nadie se escapa el pa-pel jugado por el conocimiento de “la biosíntesis y función fisiológica de la angio -t e n s i n a” en el desarrollo de los inhibidores de la enzima conversora (IECA) ola investigación de la función adrenal en el desarrollo de la cortisona.

En nuestros días, esta nueva disciplina invade el campo de la farmacotera-pia: farmaco-economía. No olvidemos la relación coste-beneficio. El desarrollode los fármacos y su aplicación terapéutica exigen gastos a los que no siem-pre es posible subvenir. No es pues extraño que los gobiernos se preocupende su control. En España, como en otros países, los recursos son limitados yno puede aceptarse “… todo para todos…”. Se me entiende, creo. Me estoy re-firiendo al problema de la financiación selectiva de los productos farmacéuti-cos. ¿Qué pasará en el futuro?

En el proceso de evaluación de medicamentos ya durante el siglo XX con-fluyen numerosas actividades preclínicas y clínicas, todas dirigidas a demos-trar su eficacia, una relación beneficio-riesgo favorable y coste-eficacia ópti-mo. Aquí es donde ocupa un papel central el farmacólogo clínico que, juntocon el clínico, el bioinformático y el economista de la salud, entre otros, hanvalorado científica y globalmente los nuevos medicamentos. Asoman aquí elensayo clínico, el metaanálisis, la epidemiología y la farmacovigilancia, como herra -mientas de indudable valor sanitario en manos del farmacólogo.

En los últimos tiempos el mundo de los medicamentos, todos los sabemos,anda revuelto. Los que nos movemos entre ellos, digo entre los fármacos, des-de hace años, quienes tenemos la obligación de educar a quienes han de utili-zarlos en la práctica clínica vemos la situación con cierto grado de pre o c u p a-ción. Ciencia, política y economía probablemente no sean buenos compañero sde viaje. Se ha dicho que “… si en principio la política y la economía condicionanla ciencia, no existe la menor duda de que, a largo plazo, es la ciencia quien condicio -na política y economía…”. Esto no pueden ni deben olvidarlo los políticos.

El desarrollo y la introducción de un fármaco en el arsenal terapéutico haexigido y exigirá un impresionante trabajo multidisciplinar: químicos, biólogosm o l e c u l a res, toxicólogos, farmacólogos básicos y clínicos, clínicos, economistas


y estadísticos entre otros y supone un considerable esfuerzo intelectual y unenorme costo económico (unos 50.000 millones de pesetas). Y ello cuando lascosas van bien; cuando no se detectan efectos adversos que obligan a suspen-der el desarrollo del fármaco en fases avanzadas a una vez comercializado. Lafarmacoepidemiología se ocupa de velar por este asunto. En todo caso tenemosque aceptar el riesgo que implica el uso de los medicamentos, como aceptamoslos riesgos de muchas actividades cotidianas: conducir, viajar en avión, cami-nar por las ciudades o nadar. Eso sí, debe procurarse que el riesgo sea el míni-mo y al menor costo posible para el individuo y para la sociedad.

¿Qué traerá la biología molecular, la química combinatoria y la robóticaen el futuro?

Durante las últimas décadas, el año 2000, el siglo XXI, o el tercer milenio hansido algo así como el faro indicador de cambios, progreso y reto en todos los or-denes de la vida. Todo así alguien humorísticamente ha dicho que en los al-bores del 2000, el problema más preocupante, relacionado con el cambio defecha, fué el desastare que pudo suponer el fallo de los computadores no pro-gramados adecuadamente para la ocasión. No ocurrió así. Ahora en el umbraldel siglo XXI el mundo se pregunta que esperamos del tercer milenio. Los far-macólogos se preguntan también que vendrá, cómo, cuándo y cuánto se con-seguirán en el ámbito de la investigación y desarrollo de nuevos fármacos ysu proyección terapéutica?.

Veamos: En párrafos precedentes quedó muy claro que el desarrollo de lafarmacología y el logro de nuevos fármacos durante el siglo XX ha sido es-pectacular. A ello han contribuido química, farmacología y clínica. Hoy en los al-bores del XXI se podría establecer un cierto paralelismo con el pasado, con lasola diferencia de que ahora los fundamentos para la investigación y desa-rrollo de nuevos fármacos se apoyarán sobre todo en la biología molecular, elgenoma y proteoma, la biotecnología, la química combinatoria, bioinformática y la ro -bótica al margen de la Farmacología y la Clínica. Han cambiado las técnicaspero no los objetivos y las posibilidades. Unos y otras se han visto considera-blemente amplificados.

La biología molecular ha impulsado el proyecto “Genoma Humano” que seinició hace ahora aproximadamente diez años; el uno Octubre 1990. Los pla-nes iniciales preveian completar la secuencia del DNA para el año 2005. Sinembargo los avances tecnológicos han hecho posible que su secuencia hayasido terminada el 26 de Junio del año 2000. La identificación de genes pro-porciona una nueva y paradigmática forma de entender la enfermedad hu-


mana, al nivel más fundamental. Por otra parte el conocimiento del controlgenético de las funciones celulares constituirá la piedra angular de futuras es-trategias para la prevención y tratamiento de la enfermedad. Como dato cu-rioso para la identificación del gen responsable de la fibrosis quística en 1980se necesitaron más o menos nueve años. Hoy día el gen responsable del par -kinson fue identificado en unas cuantas semanas. Esto indudablemente se de-be al extraordinario marco del progreso tecnológico en areas de secuenciacióny bioinformática. Desde el punto de vista farmacológico el conocimiento delgenoma y con ello la identificación y validación de nuevas dianas, a nivel mo-lecular, representa una herramienta de incalculable valor para el desarrollo denuevos fármacos con potencialidad terapéutica en el futuro. De hecho casi ca-da semana se publica un nuevo abordaje terapéutico para ciertas enfermeda-des como consecuencia del desarrollo exponencial de nuevas dianas a nivelmolecular. Sin olvidar la terapéutica génica en sus comienzos todavía perocon indudables perspectivas de futuro.

La proteómica el análisis del producto del genoma, “de la molécula proteícaa la función”, ofrece un abordaje alternativo, y complementario al tiempo, dela tecnología genómica para la identificación y validación de dianas proteicaspara los fármacos y para la descripción de los cambios en la expresión pro-teica bajo la influencia de la enfermedad o el tratamiento. De hecho la indus-tria farmacéutica tiene un gran interés en la proteómica con vistas al valor deeste tipo de tecnología aplicada al estudio de la toxicidad, descubrimiento ydesarrollo de nuevos fármacos. Ojalá que estos tipos de investigación pene-trase con brío en los ambientes universitarios. Su potencial para cambiar lafaz de la medicina es fenomenal. De hecho el número de dianas con interésterapéutico puede incrementarse en varios ordenes de magnitud. Pero sucomplejidad es impresionante.

La farmacogenética en nuestros días se ha convertido en una herramientapara optimizar la eficacia terapéutica. Pero ¿qué es la farmacogenética? Estadisciplina estudia la relación entre el genotipo individual y la capacidad parametabolizar sustancias exógenas; fármacos en este caso particular. Se puedeentender perfectamente que diferencias en el metabolismo de fármacos pue-den ocasionar signos de toxicidad severa o fallos terapéuticos no menos gra-ves. Por ejemplo la isoenzima del citocromo P-450, CYP 2D6, metaboliza másde 40 fármacos corrientemente prescritos y el polimorfismo de este gen afec-ta la respuesta terapéutica de no menos del 20% en ciertos grupos étnicos.¿Quién duda ahora del interés de los técnicos de genetotipado en la clínica?.Además en el campo del diagnóstico molecular la existencia de polimorfimosgenéticos de un solo nucleótico (SNPs) abre la posibilidad de asociar altera-ciones genéticas puntuales con alteraciones patológicas mayores. El interés de


estos estudios por una parte, y los problemas éticos que plantean son de unagran envergadura. No es este el momento para discutirlos.

La química combinatoria en fase sólida o líquida re p resenta el avance demayor relieve en nuestros días en el area de la la química de síntesis. La tec-nología actualmente disponible permite obtener de compuestos con posibleinterés farmacologico con una rapidez y variedad no previamente contempla-da, al mismo tiempo que su adecuada y pro g resiva separación. Pero faltaba unpaso. La posible identificación entre las múltiples moléculas de aquellas quepuedan tener una potencialidad farmacológica y en última instancia terapéu-tica. El desarrollo de los llamados uHTS (ultra-high throughput screening met-hods) o métodos de cribado ultrarrápido de alto re n d i m i e n t o está permitiendo, me-diante el uso de sistemas celulares caracterizar y cuantificar con rapidez, pre-cisión seguridad y sensibilidad las moléculas obtenidas; hasta 50-60.000 porsemana. Claro está que cuando se trata de estudios sobre metabolismo y far-macocinética (DMPK. Drug Metabolism an Pharmacokinetic) los métodos decribado rápido no superan las 100 moléculas por semana. En cuanto a los mé-todos de cribado in vivo, un rendimiento de 10 moléculas por semana puedeconsiderarse alto si se piensa que la metodología convencional a duras penaspuede evaluar un solo compuesto. La química combinatoria al fin ha permiti-do disponer de grandes bibliotecas de moléculas con muchas cabezas de seriecon potencial interés farmacológico. Recordemos aquí que el año 1999 cerc adel 40% de los medicamentos autorizados fueron obtenidos mediante quími-ca combinatoria. Este pro g reso no habría sido posible sin la colaboración deuna disciplina puntera, la bioinformática que permite el tratamiento de datosa una escala impensable hace pocos años (Tabla 1).

Tabla 1Síntesis química tradicional y química combinatoria en la investigación y desarrollo de nuevosfármacos: Diferencias

Química tradicional (QT) Química Combinatoria (QC) Diferencias

Síntesis química manual Obtención de cientos de miles Mayor número y variedadde moléculas con múltiples de moléculas en (QC)variaciones moleculares

Biblioteca con nº limitado Bibliotecas de infinitas de moléculas moléculas

Cribado molecular Cribado molecular ultrarrápido Incremento de la capacidadindividual: artesanal de alto rendimiento (uHTS) y velocidad de selección o

automatizado en paralelo. Hasta cribado molecular en (QC)50-60000 moléculas por semana

Reducido nº de fármacos Numerosos fármacos cabeza de Aumento considerable del cabeza de serie serie número de fármacos cabeza

de serie (QC)


En el comienzo del tercer milenio, los avances tecnológicos reseñados constitu-yen un hito en el área de la investigación y desarrollo de nuevos medicamen-tos. En todo caso este es el momento de indicar que los sistemas utilizados alo largo del siglo XX, no pueden ser olvidados. Finalmente querría re f e r i r m e ,a los productos naturales como fuente de moléculas cabezas de serie con activi-dad farmacológica. Es cierto que su interés para el logro de nuevos medica-mentos ha caído en cierto desuso. Pero no lo es menos que los productos na-turales ofrecen mayor diversidad estructural que la química combinatoria ym a y o res oportunidades para encontrar nuevas estructuras como cabezas deserie de bajo peso molecular activas farmacológicamente. No olvidemos quesolo el 10% de los recursos naturales de nuestro planeta han sido explotadoshasta nuestros días. Por otra parte es altamente significativo que de los 20 medi -camentos no proteicos más vendidos en el último año en USA, nueve son de origenn a t u r a l e n t re ellos: simvastatina, lovastatina enalapril, pravastatina, altovasta-tina, ciprofloxacino, claritromicina y ciclosporina. Ello ha conducido a que mu-chos países controlen y patenten su propia flora. Aun así no se verán libres delos llamados b i o p i r a t a s. Por si esto fuera poco debe saberse que, en general, lospaíses originarios de la materia prima no se han beneficiado de su comerc i a l i-zación. Recuérdese al respecto el ejemplo de la c i c l o s p o r i n a obtenida a partir deun hongo, Tolypocladium inflatum, recogido en Noru e g a .

Ya en el umbral del siglo XXI ¿qué esperamos y qué nos gustaría?

Hasta nuestros días mucho ha sido posible gracias a observaciones preli-minares, con frecuencia heterodoxas. Ellos han permitido utilizar los medica-mentos con dos fines primordiales: uno para explorar funciones fisiológicas ypatológicas con una precisión poco común, que a su vez constituye una fuen-te racional, para apoyar el diseño de nuevos medicamentos y otro como agen-tes para diagnosticar, prevenir o curar la enfermedad. Muchos de origen na-tural aún ocupan un lugar crítico en la Medicina. No han podido mejorarse.Descubrámonos ante la digital o la reserpina. Para otros, obtenidos por sínte-sis química, el objetivo farmacológico inicial cambió cuando fueron mejor es-tudiados farmacológica o clínicamente, lo mismo que mejoró su eficacia clí-nica, su tolerancia, su relación beneficio-riesgo y disminuyó su coste.

Ahora, a la puerta del siglo XXI la situación política, económica, social ycientífica ha cambiado y cambiará más. Los científicos podemos y debemosmirar a largo plazo; podemos extrapolar. No se trata de jugar a profetas, quesería insensato, sino prudente previsión frente al futuro. La ciencia del sigloXX, ha sido admirable pero ya no es imitable. Ya no es posible la “ciencia rate -


r a” –hecha a ratos – de las primeras décadas, ni la sufragada por el propio cien-tífico. La Ciencia re q u i e re ayudas cuantiosas y exige que los investigadores se de-diquen eficazmente y por completo a la investigación. Si bien es cierto, que lasideas son menos abundantes que el dinero, y ellas son patrimonio de los in-v e s t i g a d o res, la sociedad y el estado deben subvenir a los gastos que origina. El se-c reto está en invertir bien e invertir mucho. No café para todos. Decía un que-rido amigo mío, maestro e investigador de excelencia, si los hay, Alberto Sols,que para tener buenas cosechas hace falta, en general “… preparar el terre n o ,s e m b r a r, abonar, en muchos cultivos re g a r, en no pocos escardar o podar y finalmentec o s e c h a r, incluida la separación de la paja y el trigo (el clásico trabajo de trillar) …”.Valga, en alguna medida, este re c u e rdo, casi bíblico, para entender lo quecuesta la investigación: pero ¿cuánto vale?

Y para el siglo XXI ¿Qué?. Por lo pronto pienso que éste será el siglo de la Ge -riatría, de los ancianos, viejos, jubilados, pensionistas o simplemente personasde la tercera edad. Y por eso de que jubilado viene de júbilo, aunque no, siem-pre, y por mor de una vida jubilosa, los médicos del XXI deberán aprender aconvivir con, y a tratar a, estos pacientes. Al margen de los grandes avancescientíficos y tecnológicos, ¿cambiaría la conducta humana hacia nuestros se-mejantes?. Tema este importante, si los hay, tanto o más que las pensiones. Ydigo esto con la razón que me presta el saber que gran parte de las enferme-dades mentales, neurodegenerativas, neoplásicas, cardio y cerebrovasculares,articulares o infecciosas a ellos les van a afectar.

El progreso de la Farmacología y, en lógica consecuencia, de la Terapéuticaha venido estrechamente relacionado, y lo hará más en el futuro, con el desa-rrollo de la química, bioquímica, la clínica y muy particularmente con lasaportaciones de la biología molecular, la biotecnología y la bioinformática. Lafarmacología se ha visto beneficiada de esta conversación cruzada multidiscipli -nar, pero reconozcamos que ha devuelto con creces lo que recibió, proporcio-nando herramientas terapéuticas de una utilidad sin precedentes.

Con el principio de siglo a la vista, ¿qué preguntas podemos y debemos hacery que debemos esperar cara al tercer milenio? Se me ocurren entre otras las si-guientes:

a) ¿Qué impacto farmacoterapéutico tendrá el conocimiento detallado delgenoma humano, ya totalmente secuenciado?

b) ¿ R e p resentará la terapéutica génica la esperanza que en ella se hapuesto?

c) ¿Y las interminables familias de receptores humanos clonados, algunostodavía sin oficio conocido y de sus agonistas y antagonistas y los quevendrán?


d) Será una realidad un banco de células pluripotenciales (stem-cells) quepueda generar hasta las más “nobles” células de nuestro cerebro?

e) ¿Qué pasará con la terapéutica de las enfermedades mentales y neuro-degenerativas? ¿y con el cáncer?. ¿Y la regeneración de la funcionali-dad de las lesiones traumáticas medulares?

f) ¿Hasta dónde los fármacos antirrechazo y la fabricación de órganos derepuesto a la carta?

g) ¿Qué será de la prevención y terapia de los accidentes cardio y cere-brovasculares?

h) ¿Y de la osteoporosis?i) ¿Qué haremos con las enfermedades emergentes, las del porvenir, el SI-

DA, las nuevas virales o por priones?j) ¿Y con la creciente resistencia de los gérmenes a los antibióticos?k) ¿Se podrá retrasar la vejez? ¿Contribuirán los medicamentos a un vida

de más calidad, más lúdica o, sencillamente, la vida parecerá más larga? l) ¿Hasta donde llegará el diseño molecular de fármacos? ¿Qué aportará

la química combinatoria? ¿Y la bioinformática y los ordenadores en elcampo terapéutico?

m) ¿Seguirán ocupando un lugar estratégico los productos naturales comofuente de medicamentos? ¿Y la “chiripa”?

n) ¿En qué quedarán los efectos adversos de los fármacos?o) ¿Hasta dónde llegará el problema de los medicamentos huérfanos? p) ¿Hasta dónde podrá la economía soportar el coste creciente para el de-

sarrollo y uso clínico de los medicamentos? q) ¿Qué problemas éticos nos planteara el total conocimiento del genoma,

y la farmacogenética?r) Y, por fin, ¿llegará la farmacología del confort?.

Aunque ésta no sea una visión completa de la Farmacología que viene, yde sus grandes problemas y soluciones, de la académica y no académica, dela que investiga problemas básicos y aplicados, llegado a este punto estoy fir-memente convencido de que el siglo XXI, aportará gratas sorpresas que ahora nosparecerían juliovernescas. Desde el punto de vista científico y tecnológico, polí-tico, económico, social y sanitario, entre otros. Humano también. Vendrán,eso sí, otras enfermedades, pero dispondremos de nuevos medicamentos, pa-ra su prevención o cura, más específicos, eficaces y con menos efectos adver-sos que además permitirán mejorar la calidad de vida. Será el siglo de la ge-riatría. ¡No lo olvidemos!. Y lo que requieren los viejos, probablemente no seatanto fármacos como “amor”. No dé vergüenza decirlo. Habrá otras formas devida, de comunicación y transporte y tendremos que acostumbrarnos. Soy


optimista. Pienso que todo será para bien y digo esto porque jamás vi que lavida en este mundo fuera a peor.

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