el eje hpa y el síndrome metabólico: la hipertensión es … · factores que provocan inatención...

Vol. 17 | No. 1 enero-marzo 2012 | 43

Froylán Vargas-Martínez, et al Arch Neurocien (Mex) INNN, 2012

Arch Neurocien (Mex)

Vol. 17, No. 1: 43-63; 2012

©INNN, 2012

Artículo de revisión

El eje HPA y el síndrome metabólico: la hipertensión es

el factor central a corregir

Froylán Vargas-Martínez1, Víctor Calderón-Salinas3, Azucena Ruiz-Rosado1, Salvador Quiroz1,

Bertha Segura2, Ismael Jiménez-Estrada1

RESUMEN

La disfunción del eje del hipotálamo-pituitaria-médula adrenal (HPA) esta al origen de la aparición y desarrollo de

enfermedades asociadas al síndrome metabólico (SM). El medio ambiente, nutrición y herencia genética son los factores

determinantes para la programación prenatal de las enfermedades causadas por cambios epigenéticos producidos por el aparato

bioquímico para tratar de mantener una homeostasis desbalanceada de sobrevivencia (thrifty phenotype), debido a las

condiciones estresantes intrauterinas, por escasez de aminoácidos esenciales y exceso de glucocorticoides, entre

otros. La dieta maternal deficiente en proteínas (MLP) es el protocolo mejor estudiado para inducir la aparición de hiper

tensión en ratas a la edad de 40 días (p 40), la cual se acompaña de un desbalance de los niveles de varios

neurotransmisores y neuropéptidos del eje HPA implicados en los estados de respuesta a estímulos estresantes.

Nuevos procedimientos neuroprotectivos usando hormonas peptídicas vasorelajantes como la oxitocina y el factor de

crecimiento de la insulina (IGF), así como de moléculas neuroprotectivas sintetizadas recientemente, por ejemplo

inhibidores de deacetilasas y activadores de los receptores del peroxisomas, son objeto de estudios para determinar sus

propiedades para corregir cambios epigenéticos producidos prenatalmente que originan la aparición de enfermedades

del cuadro clínico del SM. De esta forma se conocerá su valía para aplicar estas hormonas péptidicas y moléculas

neuroprotectivas en la clínica pediátrica.

Palabras clave: oxitocina, hiper tensión, síndrome metabólico, trastorno por déficit de atención con hiperactividad

(TDAH).

HPA axis and the metabolic syndrome: the hipertension is the main factor to alleviate

ABSTRACT

Hypothalamic-pituitary-adrenal gland axis (HPA) dysfunction is at the origen of the metabolic syndrome (MS) diseases

appearance and development. Environmental, nutritional and genetic factors are to blame for the prenatal disease

programming due to epigenetic modifications that the biochemical and hormonal apparatus fix to ‘balance’ a survival

condition or ‘thrifty phenotype’, for the missing factors because of the prenatal stressed conditions. Maternal low protein (MLP) diet

is now well established to induce the development of hypertension in rats as young as 40 days old (P40) with a concomitant

imbalance in neurotransmitters and stress response neuropeptides of the HPA axis. New neuroprotective procedures using

vasorelaxing hormone peptides such as oxytocin and insulin growth factor-1 (IGF-1), and small newly synthetized molecules

such as inhibitors of desacetylases and activators of peroxisome nuclear receptors are now under development to asses their

properties to correct the epigenetic modifications occurred prenatally that are at the origin of the MS diseases development, and

establish their value to apply these neuroprotective hormone peptides and small neuroprotective molecules in clinical

pediatrics studies.

Key words: oxytocin, HPA axis, metabolic syndrome, hiper tension.

07000 México, D.F. E-mail: [email protected] y violencia, entre otros), que producen cambios neuro-

44 | Vol. 17 | No. 1 enero-marzo 2012 |

El eje HPA y el síndrome metabólico: la hipertensión es el factor central a corregir Arch Neurocien (Mex) INNN, 2012

TIEM

PO

DE

VID

A

L

os procesos ontogénicos y epigenéticos experi-

mentados por un nuevo ser viviente desde su

concepción hasta el nacimiento, determinan la variedad

de los individuos incluidos la capacidad para aprender y

memorizar así como los diferentes factores sicológicos y

sociales posnatales de procesar y expresar la experiencia

cognitiva y afectiva del reconocimiento social (figura 1)1-4.

Los seres humanos se consideran una especie que ha

logrado evolucionar debido a su sen- tido social asociativo

para asistirse mutuamente en el

Los factores que provocan la inatención en el de-

sarrollo infantil y que ponen en alto riesgo la salud del

individuo en su vida adulta son: 1. Pobreza socioe-

conómica; 2. Deficiencias socioculturales; 3. Polución

ambiental; y, 4. Medicación materna (tabla 1). Cier ta-

mente, una gran mayoría de estos factores representan un

alto riesgo para desarrollar enfermedades del cuadro

clínico del síndrome metabólico (SM), tabla 2,13-18. Tabla 1. Factores que provocan inatención en el desarrollo infantil y

sus consecuencias en la salud del individuo adulto.

cuidado de los recién nacidos hasta que estos logren su liber tad como individuos autosuficientes. Estudios

realizados con roedores, primates y humanos han demos-

trado que la herencia genética de padres y el medio

ambiente familiar y externo determinan el funcionamiento,

compor tamiento cognitivo y afectivo, así como la salud del

individuo durante su desarrollo como en su vida adulta (figura

1)5-12.

SALUD Y ESTRÉS DURANTE LA VIDA

INFANCIA Y NIÑEZ

1. Pobreza socioeconómica Atención y cuidado deficientes Estrés pre- y posnatal MS Desnutrición MS Higiene deficiente Abuso de drogas y sustancias tóxicas MS

2. Deficiencias socioculturales. Estrés pre- y posnatal MS Malnutrición MS

3. Polución ambiental Plomo MS Monóxido de carbono MS

MEDIA AMBIENTE INFANCIA • Condición socio-

económica • Ambiente familiar.

RESPUESTAS NEURALES A FUENTES DE ESTRÉS • Cx cingulado anterior • Amígdala • Hipotálamo • Cx prefrontal • Hipocampo

FACTORES SICOLÓGICOS Y SOCIALES • Apoyo social • Optimismo • Habilidades • Autoestimación

PREDISPOSICIONES GENÉTICAS • Sistema HPA • Sistema serotoninergico • Sistema DA y NE • Sistema opioides • OT - OTR?

ESTRÉS SICOLÓGICO

• Sistema depresivos • Ansiedad • Neuroticismo

Bióxido de carbono MS Asbestos MS Higiene deficiente Ruido MS

4. Medicación maternal Antidepresores MS Antihipertensivos MS Cigarro y/o humo de, etc. MS

Referencias: Ames BN, 2003, (36); Benton D, 2007, (3); Carter C.S. 2005,

RESPUESTAS CONDUCTUALES AUTONÓMICAS, NEUROENDO- CRINALES E INMUNOLÓGICAS A LAS FUENTES DE ESTRÉS

(19); McMillen y Robinson, 2005, (14); Taylor S.E, 2010, (1); Teicher, et al.

2001, (17); Vargas, et al. 2011 (enviado) (92).

ADULTO

RIESGOS DE LA SALUD MENTAL

Y FÍSICA

De tal forma que un ambiente socioeconómico y

sociocultural desfavorable reducirá las oportunidades de

desarrollarse para cualquier miembro de la familia; tanto

Figura1. Estrés y salud a través del ciclo de vida, desde la concep- ción

hasta la madurez y vejez (modificado de ref. 1).

Recibido: 2 mayo 2011. Aceptado: 20 mayo 2011.

1Laboratorio de Neurobiología de la Malnutrición. Departamento de

Fisiología, Biofísica y Neurociencias, Centro de Investigación y

Estudios Avanzados del IPN, Av. Instituto Politécnico Nacional

2508, Col. San Pedro Zacatenco. 07000 México, D.F. México. 2Facultad de Estudios Superiores, FES Iztacala, UNAM, CP

54090, México. 3Depar tamento de Bioquímica, Centro de

Investigación y Estudios Avanzados del IPN. Correspondencia a:

Froylan Vargas. Laboratorio de la Neurobiología de la

Malnutrición (responsable: Ismael Jiménez Estrada).

Departamento de Fisiología, Biofísica y Neurociencias, Centro de

Investigación y Estudios Avanzados del IPN, Av. Instituto

Politécnico Nacional 2508, Col. San Pedro Zacatenco, AP. 14-740,

para su protección (habitación y vestido), así como para su

alimentación y educación. La pobreza socioeco- nómica

impone deficiencias en estos rubros además de la alta

nocividad del medio fuer temente estresante con abuso de

drogas y sustancias tóxicas que ocasionan daño cerebral.

Además de un medio ambiente con elevada polución

(monóxido y bióxido de carbono), mala higiene en general

a causa de falta de suministro de agua potable, aguas

estancadas, entre otros, lo que pro- voca una elevada

inatención en el desarrollo infantil, aumentando riesgos

de la salud del individuo en su vida adulta (tabla 1). Otros

factores que se suman a riesgos de la salud en medios

económicamente desfavorables son la polución

ambiental y sociocultural (fumadores, consumo de alcohol,

inseguridad social por delincuencia



químicos profundos19-24. Además de casos maternales

donde las mujeres embarazadas deben seguir una pres-

cripción médica con ingestión, por ejemplo de

antihipertensivos, antidepresivos, antipsicóticos, entre

otros25-29, y casos en que las futuras mamas son obe- sas,

diabéticas, o siguen dietas anoréxicas al feto28-34. A ello se

le suman también los casos de anoxia parcial al feto dadas

las condiciones de salud o costumbres die- téticas y de vida

de la mujer embarazada30,35-38.

Tabla 2. Patología del síndrome metabólico.

A) Sistema nervioso central Deficiencias en el aprendizaje y memoria Hiperactividad, agresividad, violencia Desorden en la atención con hiperactividad Desarrollo mental deficiente Autismo Depresión Dolor neuropático Desorden neurodegenerativos Parkinson, Alzheimer Esquizofrenia

B) Órganos periféricos Hipertensión Desorden cardiovasculares Deficiencias inmunológicas Diabetes mellitus tipo II Dislipidemia

Obesidad

Osteoporosis

Enfermedades respiratorias, asma

cáncer mamario, leucemia infantil

Referencias: Bertram, et al. 2001, (60); Gluckman, et al. 2007, (47); McMillen y Robinson, 2005, (15); Morgan, et al. 1993, (15); Pasinetti y

Eberstein, 2008, (42); Seckl y Walker, 2004, (47); Vargas, et al. 2011

(enviado) (92).

La vida moderna esta plagada de situaciones

estresantes en el ambiente familiar y social como en el

ambiente de trabajo y/o educativo (bullyings)3,39-41. Esto

aunado a una alimentación inadecuada con exceso de

azúcares, grasas saturadas y aditivos ar tificiales en la

alimentación casera y citadina que contienen escasos

micronutrientes tales como el zinc, cobre, vitamina B6,

ácidos grasos omega-3, por ejemplo ácido docosahe-

xanoico (DHA) y eicohexapentoíco36,37,40,42, conduce

igualmente a elevados riesgos de la salud y seguridad de los

individuos en su vida juvenil y adulta3,43 los cuales son

agravados por la contaminación ambiental con pro- ductos

que se transforman tóxicos para la salud44,45.

Estás diferencias en la nutrición, ya sean pre- o

posnatales, conducen a una vida adulta con altos riesgos

para desarrollar enfermedades del síndrome metabólico,

con la aparición de la hipertensión, la cual está al origen de

todos los males en la vida futura del individuo. Esta

revisión tiene como propósito explicar la aparición de la

hipertensión en la edad juvenil, producto de una nutrición

deficiente prenatal, los tratamientos neuroprotectivos

disponibles para corregir la presión sanguínea en la edad

temprana posnatal; y los mecanismos de neuroregulación

neuroprotectivos implicados.

El síndrome metabólico

Los orígenes tempranos para presentar enferme-

dades en la edad adulta es una hipótesis originalmente

propuesta por David Barker, et al, de Inglaterra la cual

propone que los factores ambientales, en particular la

alimentación, se activan durante la gestación o en la edad

temprana posnatal mecanismos epigenéticos que

programan los riesgos para desarrollar enfermedades

cardiovasculares y diabetes del síndrome metabólico en

la edad adulta con muerte prematura7,14,46-48. Además de

altos riesgos para desarrollar enfermedades neurode-

generativas y cáncer (tabla 2)42,43,48-53.

El síndrome metabólico representa todo tipo de

enfermedad es que tiene su origen en anomalías de los

mecanismos metabólicos y de señalización a hormonas y

neurotransmisores en respuesta a la interacción del in-

dividuo con el medioambiente (nutrición y estimulación

sensorial). Dichas anomalías bioquímicas son producidas por

cambios epigenéticos ocurridos durante la gestación,

desarrollo posnatal, o durante la vida juvenil; para man-

tener una homeóstasis desbalanceada de sobrevivencia del

organismo o adaptación thrifty54-57; no obstante, de ser

desfavorable a la salud en la vida futura. Considerado así, el

síndrome metabólico representa un mecanismo útil para

conciliar opiniones y definiciones tan variadas e

incompletas que confunden la comprensión de enfer-

medades ocasionadas por cambios epigenéticos

desfavorables a la salud en la vida futura del individuo.

El estrés intrauterino que origina factores de riesgo

del síndrome metabólico (tabla 1), esta directamente

asociado con un riesgo mayor para desarrollar enferme-

dades en la edad adulta. Una señal general del estrés

intrauterino es el menor crecimiento del feto. Asimismo, una

nutrición deficiente durante etapas posnatales tempranas

conduce a una vida adulta con altos riesgos para desarrollar

enfermedades del cuadro clínico del síndrome metabólico

(tabla 2), con la aparición de hiper tensión. En realidad la

patología del síndrome metabólico es muy amplia y tiene

como eje fundamental las enfermedades cardiovasculares,

hipertensión, diabetes mellitus tipo 2, y deficiencias

inmunológicas14,58-60. La hiper tensión es un factor que

desencadena el estrés, hiperactividad, agresividad, y

violencia. Además, de promover e inducir deficiencias en

procesos de aprendizaje y memoria (tabla

2)3,16,36,61-63.


Los lazos sociales son formados durante etapas


La propiedades de la OT para inhibir la liberación

El síndrome metabólico conocido también, como el

síndrome de Raeven-X o síndrome de la resistencia a

insulina, que describe una constelación frecuente de fac-

tores de riesgo cardiovasculares, los cuales son

amplificados por la aparición concomitante de la obesi-

dad abdominal (hiper tensión, resistencia a insulina,

diabetes tipo-2, y dislipidemia)64. Además, los endocri-

nológos han reconocido las similitudes fenotípicas entre el

raro síndrome de Cushing asociado a excesos de cortisol

y el síndrome metabólico65-67.

Resumiendo, el mecanismo general que explica

aparición de hipertensión en el adulto que sufrió de una

nutrición deficiente durante su vida fetal (estrés intrauterino)

o en una etapa temprana de su vida posnatal esta

relacionada con cambios bioquímicos en las células

neuronales y gliales producidos por modificaciones epi-

genéticas que alteran mecanismos homeostáticos que

controlan la presión sanguínea y ritmos circadianos

(secciónes 3B y 4C)2,7,68-72, induciendo aumento de la

actividad del sistema hipotálamo-pituitaria-médula

adrenal (el eje HPA), eje del control endocrino emocio-

nal7,20,66,72-76.

El eje HPA, la vida juvenil y adulta saludable

Los seres humanos prevalecen como la especie

animal que han desarrollado al máximo la capacidad de

proveer de atenciones y cuidados a los recién nacidos e in-

fantes, además de las atenciones y cuidados que le

proporciona la mamá biológica, favoreciendo positivamente en

el desarrollo del infante, asegurando una sana vida adulta

conductual y emocionalmente aceptables1,17,18,76-78. La

capacidad para establecer lazos sociales son mecanismos

antiguos que han evolucionado en los mamíferos y están

basados en circuitos neuronales y procesos endo- crinos.

Las dificultades con la regulación emocional de un

individuo para el manejo de las reacciones a los estímu- los

estresantes pueden estar asociadas con experiencias

anormales en la vida infantil o durante su desarro-

llo6,8,13,17,77-81.

El estado de salud físico y emocional; así como, la funcionalidad del sistema nervioso central (SNC) y au-

tonómico dictan la preparación de un individuo para

establecer un comportamiento social que le permita es-

tablecer lazos sociales para modular su reactividad a

cambios físicos y sociales1,4,6,13,80-83. Esta capacidad del

individuo esta íntimamente ligada a la disponibilidad de

hormonas oxitocina y vasopresina (OT y AVP). Si los ni-

veles de estas hormonas son anormalmente bajos, el

individuo presenta una menor capacidad para establecer

lazos sociales así como para manejar experiencias

estresantes6,9,11,13,17,39,81,84,85.

del desarrollo de lactación y pubertad. Una alimentación

adecuada y un cuidado sensorial son de gran importancia

para el desarrollo del cerebro del infante, neonatal4,10,81. La

formación de los lazos sociales están asociados a una

activación de circuitos neuronales que estimulan vías

hormonales y mecanismos bioquímicos y genéticos que

promueven la maduración de vías sinápticas plásti- cas

que guardan la memoria, son capaces de modificar dicha

memoria de acuerdo a la información sensorial en curso,

manteniendo un proceso de aprendizaje y memoria al día

que se registra en el laboratorio como aparición o aumentos

en la expresión de proteínas que regulan la transcripción

del DNA, proteínas denominadas originalmente como

Immediate Early Gene proteins (IEGs), en respuesta a la

acción de hormonas y neurotransmisores, los cuales son

movilizados por la estimulación sensorial o fuentes de

estrés4,8,86-90.

Las hormonas OT and AVP tienen una importancia

especial en el desarrollo posnatal en la regulación del eje

HPA, que modula compor tamientos sociales y emocio-

nales9,13,81,91,92. La OT, en particular, es capaz de reducir

actividad del eje HPA inhibiendo la liberación de la ACTH, en

tanto que la AVP es un estimulante potente de la li-

beración de la ACTH, tanto en humanos como en

roedores86,91-94.

Estudios sistemáticos de la activación de los circuitos

neuronales y hormonales inducidos por la expansión del

volumen del flujo sanguíneo han identificado a la OT

como un regulador principal de las funciones cardiovas-

culares93-99. Así, OT inyectada periféricamente (SC, IV, IM)

produce una disminución de la presión ar terial y del ritmo

cardíaco y fuerza de contracción del atria in vitro96. La

administración repetida de OT a ratas macho adultos

disminuye tanto los niveles de cor ticosterona como la

presión sanguínea100-102.

Además, la liberación de OT en circuitos neuronales se

ha mostrado que esta estrechamente asociada en la re-

gulación de una gran variedad de compor tamientos

sociales6,9, por ejemplo, facilita motivación social y con-

ducta sociable incluyendo el comportamiento maternal de

cuidado y alimentación de las ratitas neonatales10. En

tanto que la AVP modula algunos comportamientos

característicos del macho incluyendo agresión a intrusos en

el nicho familiar, cuidado paternal y delimitación geo- gráfica

(orina)9. Además, la OT y la AVP son importante para la

expresión de la memoria social necesaria para el

reconocimiento de los individuos, componentes, de la

familia actuando a través de diferentes circuitos neuro-

nales que incluyen amígdala, núcleo de las estrías

terminales, hipocampo, cor teza prefrontal, núcleo

supraóptico (SON), núcleo paraventriculado del

hipotálamo (NPV), y cuerpos mamilares9,13,19,84,91.



de ACTH y para disminuir la presión arterial, la hacen un

candidato importante en el tratamiento de la hipertensión de

individuos que sufrieron en su vida intrauterina o de-

sarrollo postnatal temprano cambios epigenéticos que

producen el funcionamiento anormal del eje HPA. La

hipertensión es, por lo tanto, el factor principal a corregir

en los casos del síndrome metabólico producido por una

alimentación deficiente o disminución controlada del

contenido de proteína en la alimentación de las ratas

maternas (restricción proteíca en la dieta maternal o MLP

en inglés), identificada por elevados niveles de cortisol o

corticosterona en roedores, días antes del naci-

miento16,85,100,103,104, estemodelo de laboratorio será útil

para establecer terapias neuroprotectivas en estudios

clínicos preliminares con infantes, niños y jóvenes humanos

en el futuro (secciones 2B y 3A-D)105,106.

El eje HPA y la salud evaporada

El síndrome bipolar es una enfermedad crónica,

severa y a menudo una enfermedad que amenaza la vida de

quienes la padecen este síndrome. Los Estados Uni- dos

de Nor teamérica cuentan con 3 a 6 millones de

enfermos que padecen este síndrome66,107,108. La

hipercor tisolemia que resulta del desajuste del eje HPA es

una característica fundamental que ha sido estudiada por

muchos años como una característica biológica de la

depresión aguda mayor109, que es propia del síndrome

bipolar. Young, et al110 propusieron en 1991, que la de-

presión esta acompañada de un desajuste del control

rápido de retroalimentación negativa de la secreción de la

ACTH, quizás al nivel del hipocampo86,111.

Los desórdenes de la ansiedad son muy frecuen-

tes, afectan a 20 millones de adultos norteameéricanos

aproximadamente y muchos millones más en todo el

mundo, incluyendo a los mexicanos39. Aún cuando existen

tratamientos efectivos, nuevos procedimientos

neuroprotectores y farmacológicos están en estudio de-

bido a la falta de precisión de los mecanismos que

originan estos desórdenes de ansiedad66,106,107,112. Estos

nuevos estudios son impor tantes ya que la gran mayo- ría

de la terapéutica farmacológica disponible ejerce efectos

colaterales indeseables o problemas de toleran- cia y

dependencia113,114, lo que explica el interés tenaz de

explorar los orígenes de estos padecimientos para

desarrollar nuevas estrategías farmacológicas

neuroprotectivas.

Estudios recientes muestran que los circuitos de

oxitocinérgicos y vasopresinérgicos son disminuidos por

inatención y descuido durante la infancia, esta experiencia

social temprana es desfavorable para la salud ya que induce

enfermedades neurológicas depresivas, e incluso

autismo13,19,20,81,113,114. La actividad alterada del eje HPA

que resulta de tales deficiencias es responsable de los

elevados niveles de cortisol que alteran directamente el

funcionamiento del SNC y de los órganos periféricos. El

hipocampo es una de las estructuras del cerebro que es

directamente afectado por el aumento de los niveles de cor

tisol o cor ticosterona (glucocor ticoides, GCs) en

humanos y roedores, respectivamente, estos GCs mo-

dulan la LTP hipocampal tanto dorsal como ventral115, una

forma impor tante de plasticidad sináptica, la cual juega,

quizás, un papel impor tante en el control del mecanismo

de retroalimentación negativa de la liberación de ACTH por

el eje HPA, que controla los niveles circulantes de los GCs.

En este mecanismo de retroalimentación se encuentran

involucrados hipocampo, septum y el NPV. El estrés

induce la expresión del mensajero del cFos (IEG) en los tres

núcleos principales del hipocampo (células piramidales CA1

y CA3, así como las células granulares del giro dentado).

La OT modula ambos procesos, reduciendo los efectos

de un estímulo sensorial o psicológico estresante,

restableciendo los niveles circulantes de GCs86.

Neuroprotección a la vista: la OT tiene una impor-

tancia especial en el desarrollo posnatal a través de la

regulación del sistema HPA modulando los comportamientos

sociales y emocionales (sección 4A)10,96,101,116. En las

siguientes secciones se abordaran evidencias recientes que

permiten sugerir que la OT92,100,102,116-118, así como otros

neuropéptidos tales como el factor de crecimiento de la

insulina (IGF-1) (sección 4B), la leptina62, y angiotensina II103;

son posibles agentes neuroprotectivos tanto en

condiciones normales como para disminuir y corregir el

síndrome metabólico asociado a defectos fenotípicos y

epigenéticos ocurridos prenatalmente. Asimismo, se

proponen las posibles vías experimentales de enriquecer

estas evidencias para la aplicación de la OT y las hormonas

peptídicas mencionadas con la inclusión de

moléculas pequeñas neuroprotectivas en la clínica

pediátrica (por ejemplo, folato, colina, NP031112, metil-

benzil-hidroxiquinona, etcétera)27,37,92,119-122.

Modelo de trabajo experimental

Aspectos generales

Existen ya un buen número de evidencias en

humanos que ponen de relieve la dieta maternal nutri-

cional durante el embarazo y la presión sanguínea de los

hijos en la edad adulta2,46,55. La composición más que la

cantidad del alimento ingerido durante el embarazo cuenta

más para un desarrollo normal de la presión sanguínea de

los hijos36,42,66. Confirmando estudios en animales,

nacimientos humanos de reducido peso al nacer, que se

asemejan a los efectos de la malnutrición durante la



gestación de las ratitas neonatales, se asocian con au-

mentos en la secreción de glucocor ticoides (GCs) en la

orina de niños de 9 años de edad66, así como de elevada

presión sanguínea en edad adulta (17 años o más).

Estas evidencias apoyan el interés en las ratas

neonatales gestadas en condiciones de restricción

protéica materna propuesto desde la década de los 70’s por

Shoemaker y Wur tman123, como un modelo particular de

síndrome metabólico, y de hiper tensión en edad adulta en

roedores que es posible corregir en edad temprana

posnatal124-126. Decidimos ocuparnos de este modelo

para estudiar y establecer las condiciones pre- cisas de

reparación fenotípica del daño epigenético producido por

la nutrición protéica deficiente durante la gestación; daño

que es reproducido por administración de dexametasona

durante la última semana de gesta- ción, in útero 127.

Desarrollo del modelo experimental

El estudio del control central de la hipertensión en

ratas prenatalmente gestadas con una dieta deficiente de

proteínas de 60% o restricción protéica maternal durante

la gestación (MLP) por el laboratorio del profesor A.

Hernández, et al en Chile128, muestran una caracterís- tica

fundamental de la deficiencia nutricional prenatal es la

hipertensión en edad adulta, a partir de la edad de 40 días

o p40128; las evidencias que obtuvieron son

conclusivas del cambio epigenético a nivel central de los

núcleos neuronales que controlan la presión sanguínea. En

resumen, las ratas malnutridas durante la gestación se

alimentaron normalmente a par tir del nacimiento y a los 40

días de edad se observó que la presión sistólica muestra

un aumento impor tante de 129 ± 2 a 145 ± 3 mmHg128.

La malnutrición protéica de la rata gestante produce un

aumento de los niveles de GCs en la sangre. Durante la

gestación, los GCs maternos liberados de la médula

suprarenal en respuesta al estrés alimentario

(deficiencia protéica) pasan libremente la barrera

placental8,60. Estos niveles elevados de GCs se generan

mediante activación de un circuito neuronal que com-

prende corteza pirrinal, núcleo hipotalámico ventromedial, y

células par vocelulares magnocelulares del núcleo

paraventrículado hipotalámico que liberan, estas últimas, el

CRF que induce la liberación de ACTH de la

adenohipófisis. La ACTH ejerce su acción sobre la mé-

dula suprarenal liberando la corticosterona o cortisol en

humanos66,68-70. Además por razones de control

metabólico, los niveles de la enzima 11-ß-HSD2

placental, inactivadora de la corticosterona, son dismi-

nuidos en respuesta a la reducción del contenido

protéico en la dieta materna8,60,103. Los GCs disminuyen la

expresión de la enzima 11-ß-HSD2 en el cerebro y

tejidos periféricos de la madre gestante, ejerciendo un

efecto duradero (alteración epigenética) en ratas

neonatales, lo cual produce un alto nivel de corticoste-

rona biológicamente activa que disminuye la calidad del

crecimiento corporal y cerebral de las ratitas gestantes y de

fetos humanos, debido a la reducción de los niveles de

IGF-1(ver sección D)8, 47.

En efecto, un aumento de GCs durante el último

tercio del embarazo o gestación de las ratitas produce que

las ratas en edad adulta desarrollen hipertensión127. Pérez,

et al 128 muestran una correlación estrecha entre la

actividad noradrenérgica del NPV y la actividad esti-

mulada por la aplicación de CRF en el Locus coeruleus

(LC). En un estudio más en detalle del control de la ten-

sión ar terial del paradigma experimental128. Ellos

muestran la actividad neuronal registrada del LC al aplicar CRF

intra-LC, ya sea en ratas controles o malnutridas

prenatalmente, a la edad de p40. La aplicación intra-LC de

CRF produce un aumento en la actividad neuronal del LC en

ratas controles con o sin tratamiento previo del NPV con

prazosina, un bloqueador alfa-adrenérgico. En cambio el

mismo tratamiento intra-LC de las ratas prenatalmente

malnutridas, no hay ningún efecto signi- ficativo, la

actividad neuronal del LC esta a su máximo; sin embargo,

si se aplica prazosina en el NPV, de estas ratas, se

recupera la actividad neuronal del LC a su nivel normal,

la cual puede ser aumentada, ahora sí, por aplicación de

CRF intra-LC. Estás observaciones son impor tantes al

mostrar que el NPV tiene un papel impor tante en el

control de la tensión ar terial a través de sus aferentes

provenientes del NTS, el órgano subfornical, y la

amígdala, principalmente. Estos núcleos, ya sea por

sus aferentes noradrenérgicos o angiotensinérgicos al

NPV activan las células par vocelulares que envían sus

aferentes CRF al LC, determi- nando la actividad neuronal

intra-LC. Esta actividad del LC se traduce en cambios

comparables en la presión sistólica69,128. Estas evidencias

demuestran que las alteraciones epigenéticas inducidas

por MLP conducen a la aparición de hipertensión en las

ratas neonatales, obser vable a los 40 días de edad;

estas alteraciones epigenéticas conducen a un elevado

tono noradrenérgico en el NPV.

Estudios neuroprotectivos

Estudios neuroprotectivos administrando OT, IGF-1, y

captopril a ratas neonatales gestadas en condiciones de

MLP como modelo experimental, para corregir la

hipertensión programada prenatalmente han sido realiza-

dos en esta última década, a continuación se describen los

más impor tantes.


nución de los glomérulos por falta de ANG-II es poco La aplicación subcutánea de oxitocina (1 mg/kg


Efecto de la oxitocina en ratas gestadas en condiciones de

MLP

La oxitocina es un nonapéptido hipotalámico sin-

tetizado por células magnocelulares de los núcleos

paraventriculado (NPV) y supraóptico (SON) conocida por

sus efectos fisiológicos clásicos en contracciones uterinas

durante el parto y por el reflejo de liberación de leche de la

glándula mamaria en respuesta a la succión por los

infantes102,129,130. Asimismo, la oxitocina modula

reacciones conductuales, la percepción del dolor

somático (nocicepción) y participa en la regulación de la

temperatura y funcionamiento cardiovascular93-95,102,121,131. El

tratamiento de las ratas con oxitocina induce algunos

efectos anti-estrés de larga duración: a. En la actividad

motora espontánea; b. En el umbral de la percepción al

dolor101; c. Aumento del peso102; d. Reducción de la pre-

sión sanguínea100; y, e. Disminuye los niveles circulantes de

corticosterona100,131. La oxitocina reduce, también, la

presión sanguínea de las ratas machos SHR131 adultas

cuando se les administra oxitocina131.

Efecto de favorecer la actividad oxitocinérgica a

edad temprana: dado que la hipertensión no es mas que un

estado fisiológico deficiente acompañado; por lo general, de

irritabilidad, hiperexcitabilidad y agresividad; decidimos

ocuparnos de este modelo para establecer condiciones

apropiadas para la reparación fenotípica del daño

epigenético producido por la restricción protéica durante

la gestación92,100. Lo anterior constituye un proyecto

experimental que se está realizando en la actualidad en

este laboratorio.

En el laboratorio de la doctora K. Uvnas-Möberg, et

al100 iniciaron este tratamiento neuroprotectivo de

oxitocina. Al tratar ratitas neonatales gestadas en con-

diciones de restricción protéica con oxitocina durante las

dos primeras semanas del nacimiento, P1–P14, a una

dosis de 1mg por kg/día, vía subcutánea (s.c.), co- rrige la

programación in útero, o modificaciones epigenéticas

producidas durante la gestación, que daban origen a

hipertensión con niveles elevados de cor ticosterona en la

edad adulta de las ratas100-102. Las ratas tratadas con

oxitocina durante la etapa de lactancia ya no presentan la

hiper tensión en la edad adulta, y el ritmo cardíaco

también es corregido, y, se debe subra- yar, una vez más

que los niveles de cor ticosterona son reducidos a valores

normales100, lo cual quizás, suprime el riesgo de

enfermedades cardiovasculares y neurodegenerativas en

la vida futura8,4,42,66,92,100,103,119.

Efecto de la oxitocina en ratas genéticamente

hiper tensas (SHR)

de peso) durante 5 días, en la etapa de lactancia (del día

10 al 14 posnatal) a crías nacidas de ratas genética- mente

predispuestas a desarrollar hipertensión (SHR por sus siglas

en inglés, ver la sección siguiente)131, es eficaz para la

corrección de la hiper tensión. Esta es una obser vación

valiosa para estudios neuroprotectivos de hormonas

vasorelajantes; la eficacia de la oxitocina para reducir y

normalizar la presión sanguínea de estas ratas que

estaban predestinadas genéticamente a ser hiper- tensas

será de gran utilidad para prever terapéuticas posnatales

modernas de ínfimo riesgo farmacológico131.

Efecto de la reducción de la actividad angiotensinérgica

(ANG II)

El sistema cerebral angiotensinérgico (ANG-II) es un

factor primordial en la patogénesis de hiper tensión en

ratas SHR, un modelo genético de hipertensión en ratas. La

microinyección de Losar tan, que es un antagonista de los

receptores AT1 de ANG II, en el área hipotalámica anterior

(AHA), reduce la presión sanguínea en ratas SHR

conscientes y sin efecto alguno en ratas Wistar Kyoto

(WKY) o controles normotensivas, de la misma especie

que las SHR132. Langley-Evans, et al han estudiado en

detalle103 y descrito el tratamiento de ratas neonatales

gestadas en condiciones de MLP con agentes que

reducen la actividad de angiotensina II (ANG II), a partir de la

tercera semana de lactancia y posterior al destete, en

resumen.

Efecto de inhibidores específicos de la producción de ANG II

Otra forma alternativa para corregir la hipertensión de

ratas neonatales gestadas con nutrición deficiente o MLP es

disminuir la actividad del sistema angiotensinérgico inhibiendo

la formación de angiotensina II (Ang II) con el captopril, un

inhibidor específico de la enzima productora de este

neuropéptido, que es la convestasa de la angiotensina

(ACE por sus siglas en inglés)133.

Efectivamente, el captopril es eficaz para desapare- cer

la hipertensión en la edad adulta cuando se trata a las ratas

neonatales, gestadas en condiciones de MLP, con este inhibidor

específico de la ACE durante la lactancia103,104,133. Sin embargo,

este tratamiento afecta el desarrollo normal de los

glomérulos en el riñón, conduciendo a una muerte

prematura de los roedores por insuficiencia renal54. Ade-

más, la condición MLP también puede producir hipertensión

debido a una reducción importante de lo glomérulos en los

riñones por la insuficiencia de aminoácidos esenciales du-

rante la gestación54. Sin embargo, si el tratamiento con

captopril de las ratas gestadas en condiciones de MLP, se

desplaza a los días P15-P28 en lugar de P1-P15, la dismi-



dañina103,104. Este tratamiento bloquea la aparición de la

hipertensión en las ratas adultas y reduce los niveles de

corticosterona a niveles normales103 y no afecta a las ratas

controles.

Efecto de los antagonistas del receptor de la

angiotensina AT1: el tratamiento con Losartan durante los días

P15 a P28, bloquea la aparición de la hipertensión en las

ratas programadas en condiciones de MLP124,125. Este

tratamiento no ejerce ningún efecto en ratas controles.

Efecto de IGF-1 sobre la hiper tensión en ratas adultas

programadas durante la gestación a causa de una dieta

deficiente en proteínas

Vickers, et al realizaron134 obser vaciones experi-

mentales muy interesantes al estudiar el efecto del

tratamiento con el IGF-1 durante 14 días a ratas gestadas

en condiciones de MLP. El tratamiento normaliza la presión

sanguínea de estas ratas las cuales muestran una

elevada presión sistólica sin tratamiento. Las ratas fueron

tratadas con IGF-1 a la edad de 175 días y la hormona fue

administrada s.c. por infusión (dosis total:

1 mg/día). El IGF-1 produce, además, un incremento sig-

nificativo del tamaño del riñón, lo cual puede explicar el

efecto del IGF-1 de disminuir la presión sanguínea vía

cambios en el flujo de la filtración glome-rular. El IGF-1

reduce, adicionalmente, la presión sanguínea a través de un

efecto reductor en la expresión renal del angioten-

sinógeno (sistema renina-angiotensina, RAS), limitando la

formación de ANG II (sección 4A). Es impor tante se- ñalar

que el tratamiento con el IGF-1 reduce la presión sistólica

solo en animales hiper tensos debido a su pro- gramación

in útero e incluso, si ésta se produjo a causa de una

nutrición hipercalórica postnatal62,134, sin afectar la presión

sistólica de los animales controles o normotensivos.

Protocolo de inducción del SM durante la gestacion por

MLP

Es impor tante señalar que en la actualidad se

están obteniendo nuevas evidencias para establecer las

condiciones neuroprotectivas de la oxitocina ya que existe una

variación importante en el desarrollo de la hipertensión

producida por la nutrición deficiente en proteínas entre

diferentes cepas o líneas de ratas de laboratorio (Wistar y

Sprague-Dowley), el sexo y la cantidad de alimento dis-

ponible durante la gestación. Además, la programación

fetal por MLP debe estudiarse con cuidado dada las

diferencias repor tadas en la expresión de receptores y

hormonas como la leptina durante el desarrollo postnatal en

las ratas Wistar y Sprague-Dowley (sección 4C, ref.

225)73. Otro factor muy impor tante a considerar es el

grado de restricción protéica en la dieta de la rata

gestante (reducción de 40% a 70% del alimento), y el

inicio de la restricción protéica. En general es recomen-

dable alimentar a las ratas preñadas a par tir del primer día

de gestación (E1), hasta el nacimiento (P0) con una dieta

isocalórica donde la cantidad de proteína se reduce de

21% a 8%. Este método cuenta con un gran número de

estudios neurobiológicos realizados por el equipo de Dr.

Peter Morgane y David Mokler15,16,135. Al nacer, las ratitas

malnutridas deben ser amamantadas por una rata con-

trol, la cual debe haber recibido alimentación ad libitum, y

que dio a luz en el mismo día. Asimismo, debe realizarse una

determinación sistemática de la presión sanguínea y

determinarse con precisión el inicio de la hipertensión y su

durabilidad, la cual en ausencia de agentes neuro-

protectivos, permanece elevada hasta la muer te del

animal66,85-87,100,103.

La tabla 3 muestra varios componentes neuroquí- micos que son alterados en las ratas gestadas en

condiciones de MLP, o que fueron sometidas a estrés

prenatal, con dieta nutricional posnatal normal136-145. El

estrés y la desnutrición protéica produce alteraciones en los

niveles de las hormonas, neurotransmisores, receptores y

proteínas funcionales de la transmisión sináptica en

dirección de un aumento en el metabolismo cata- bólico

conducido por el aumento de la corticosterona o Tabla 3. Efecto de los insultos prenatales sobre algunos componentes

neuroquímicos en las ratas.

Insulto prenatal

Marcador Neuroquímico ú otro Estrés Desnutrición proteica

ACTH + + CRF + + Corticosterona + + Presión sanguínea + +

GC-Rs II (hipocampo) + + Sinaptofisina – – NCAM – – BDNF – – Calbinding D28K – – GFAP – – Neuronas productoras de NO + nr Receptores del GABA-A – –

Receptores de BZP + + Estrés oxidativo (ROS) + +

Hipocampo

Maduración neuronal – – Neurogénesis – –

Enfermedades cardiovasculares + +

Referirse al texto para la fuente de información. Aumento (+); disminución (–). No reportado (nr).


fundamental para la conectividad de los núcleos


la neuro-hipófisis92,99.

cortisol producido por un aumento en la actividad de la

corticotropina (CRF) y de la adenocorticotropina (ACTH),

provocando que se instaure la hipertensión. La proteína

fibrilar ácidica glial (GFAP), la sinaptofisina (proteína in-

dispensable en la liberación de los neurotransmisores), el

factor neurotrófico del cerebro (BDNF), así como la

proteína de adhesión neuronal (NCAM), son disminuidas por

el insulto prenatal; ya sea por el estrés o por la des-

nutrición136-145. El estrés oxidativo es aumentado y la

neurogénesis y maduración neuronal son reducidas (sec-

ciones 4B y 4E)136-145. Este cuadro clínico es anunciador del

desarrollo de enfermedades cardiovasculares en la edad

juvenil y adulta14,16,55,56,128. Otro componente importante en

el desarrollo posnatal es la D-aspartato, que es un regulador

de la neurogénesis, el insulto prenatal reduce la

neurogénesis en el adulto, tanto MLP como el estrés por

lo que es posible que la síntesis de D- aspartato este

reducida, así como la D-serina, la cual es un

neuromodulador de los núcleos SON y NPV142,146,147.

DISCUSIÓN GENERAL Y PERSPECTIVAS

Los individuos que sufren de enfermedades cardio-

vasculares generalmente presentan la característica de

pertenecer a la población que nacen con peso deficita- rio

debido al estrés intrauterino ó i.g.r (intrauterine growth

restricción), y perecen a edad temprana2,14,46. El mode-

Figura 2. Efectos del insulto prenatal (alimentación deficiente y estrés)

durante la gestación en la vida adulta de la rata. La hipertensión y deficiente

calidad de vida son características de los individuos que sufrieron de

insulto prenatal.

La malnutrición, el estrés y la violencia ejercen un

efecto negativo sobre el HPA que conduce al individuo

tanto a deficiencias cognitivas profundas como a la de- 13,21,81,85,109

lo experimental de programación fetal por nutrición presión e incluso al suicidio . Actualmente, no

deficiente además de alterar el eje HPA, también produce

desorden en los circuitos de los neurotransmisores a 5- HT,

NE, DA, ACh, GABA y BDNF (figura 2). El hipocampo, en

particular, sufre una reducción de la transmisión de

5-HT, BDNF, GABA, y ACh, lo cual disminuye las posibilidades plásticas de los circuitos hipocampales,

observandose una reducción en la expresión del factor de

trancripción CREB y un aumento del NF-

kB15,16,85,89,92,135,136,139,148-152. La figura 2 resume los

cambios neuroquímicos producidos por el insulto prenatal.

Los niveles elevados de corticosterona, ya sea por una

presencia mayor de ACTH liberada de la adeno- hipófisis

o por un desajuste de la médula suprarenal, ejercen un

desbalance del metabolismo en general provocando la

hipertensión y la activación silenciosa de los mecanismos

inflamatorios que conducen al individuo a desarrollar las

enfermedades cardiovascu-lares, neurológicas y

neurodegenerativas14,37,42,49,55,66,106. En la figura 2,también

se puede apreciar el circuito oxito- cinérgico cerebral que

se origina en el NPV comunicando a un gran número de

núcleos cerebrales, el cual ejerce un efecto anxiolítico

general central y vasorelajante pe- riférico86,96,118. La CCK, a

través de sus receptores tipo A, activa o modula la

liberación de oxitocina en un buen número de éstas

sinapsis, así como de la oxitocina de

obstante, el avance sociocultural, hay un gran interés por establecer nuevas terapias para aliviar a los individuos

que sufren maltrato y/o violencia, sobre todo mujeres,

niños e infantes3,13,17,21,106, lo cual interesa de manera

especial a los neurobiológos y a la psiquiatría biológica; por

lo cual, varios aspectos relacionados con los efectos

neuroprotectivos de oxitocina, angiotensina y del IGF-1

son presentados a continuación; en particular, los posibles

mecanismos sinápticos de circuitos neuronales implicados

en la activación de la transcripción genética neuronal y glial.

La oxitocina, los receptores a oxitocina postnatales y el

ANG II

Una activación prioritaria de la señalización de los

receptores Gq/11 oxitocinergicos y no los de la ANG-II, ya que

ambos neuropéptidos activan receptores Gq/11, es

saludable para un desarrollo postnatal normal del SNC de la

rata. Los receptores a oxitocina son abundantes y

estrategicamente localizados en áreas cerebrales

moduladoras de la conectividad del sistema límbico de

memoria, de afectividad y de respuesta al estrés o

emocionalidad6,76,88,89,92,148-157. Además la señalización de

oxitocina incluye la activación del sistema NOS-cGMP



neuronales y de la activación del CREB mediador de

trancripción del gene del factor neurotrófico cerebral

(BDNF) y de muchas proteínas de la sinapsis que son

fundamentales durante el desarrollo postnatal para los

procesos de aprendizaje y memoria. La ANG II adolece de

estas propiedades en la etapa postnatal de los humanos y

roedores, su función queda circunscrita al sistema de alerta

o de liberación de la cor ticotropina activando sinapsis

noradrenérgicas del NPV79,132,158-162; conduciendo a una

presión sanguínea elevada69,128, no obstante su papel

esencial en el desarrollo posnatal de los glomérulos

en el riñon103.

La actividad depolarizante de GABA en los primeros

diez días del nacimiento es muy impor tante ya que activa

directamente la liberación somatodendritica de oxitocina

del núcleo supraóptico163, lo que permite a la oxitocina

activar su papel en el desarrollo de la arbori- zación

dendrítica de las células magnocelulares y la

maduración de los astrocitos92,163-166. Esta actividad

depolarizante quizás se encuentra reducida en las ratas

neonatales programadas por MLP o estrés, provocando un

desarrollo postnatal deficiente del sistema

oxitocinérgico, tal y como se demostró en las ratas

SHR22,66,131,163; lo cual explica el efecto benéfico de la

administración de oxitocina en las dos primeras semanas

del nacimiento100-103,131.

El aumento en la incidencia de victimas por enfer-

medades coronarias primarias cardiacas de los individuos

diagnosticados i.g.r. refleja una programación primaria de la

disfunción cardíaca así como un aumento en los factores

de riesgo cardiovasculares en la edad juvenil adulta167-

169. La oxitocina y sus receptores son expresados en el

corazón neonatal de la rata y ejercen un efecto neurotrofico

impor tante en el desarrollo postnatal del sistema

circulatorio además de su papel liberador del péptido

atrial natriurético (ANP) un potente diurético, natriurético y

una hormona vasorelajante potente, y que tiene además

propiedades regulatorias del crecimiento celular96.

Actulamene se utiliza en terpéuticas biogénteicas

para curar la hipertensión (sección 4E, re.

270). Así, el sistema de oxitocina y sus receptores pos-

natales (expresados transitoriamente en regiones

telencefálicas, límbicas y del mesencéfalo) están íntima-

mente ligados en el desarrollo posnatal de los circuitos

neuronales del SNC y sus conectividades con el sistema

simpático cardiovascular, adrenal y renal; por lo cual la

administración de oxitocina durante las dos primeras

semanas postnatales ejerce un efecto positivo de recu-

peración del sistema simpático y metabólico cardiovas-

cular y renal de las ratas gestadas en MLP. Un efecto

similar se obser va cuando se reduce la actividad

angiotensinergica con captopril en kas ratas gestadas en

condiciones de MLP. Un efecto análogo se espera obser-

var si se favorece la prolongación de la actividad

oxitocinérgica administrando inhibidores de la enzima

inactivadora de la oxitocina167,170-174, al juzgar por la des-

aparición de la hiper tensión en ratas juveniles y

adultas100,103,128. Estos inhibidores de la oxitocinasa ya

están siendo utilizados en estudios preclínicos en curso con

resultados favorables168,173.

Los glucocor ticoides aumentan la síntesis del

angiotensinógeno en el cerebro175 y en los tejidos perifé-

ricos176,177, por lo que la programación de la hipertensión por

MLP, se explica por un incremento de los niveles de

glucocor ticoides8,47,66. El angiotensinogeno esta asociado

con la diferenciación y crecimiento celular del

mesencéfalo y la médula espinal de los ratones durante

su etapa fetal178,179. Asimismo el angiotensi-nogeno

aparece rápidamente durante los primeros días

posnatales en los astrocitos de los núcleos hipotalá-micos

(SFO,NPV, SON, MPON, y Arc179; y el receptor AT1 aparece

también en algunos núcleos cerebrales del desarrollo

postnatal180,181. El angiotensinogeno es igualmente un

efector positivo en la síntesis de serotonina,

5-HT, y un sobreactivador de las sinapsis noradrenérgicas

en presencia de elevados niveles de glucocor ticoides178 lo

que contribuye a las alteraciones fisiológicas y

conductuales observadas en las ratas adultas que sufrieron

insulto prenatal ya sea por MLP o por estrés15,140. La ACE es

también un modulador de la actividad dopaminérgica

en el cuerpo estriado de la rata (sección anterior). El

tratamiento oral con peridonpil, un inhibidor de esta

enzima, aumenta hasta tres veces el contenido y liberación

de dopamina en el cuerpo estriado de la rata182; de tal

forma que el tratamiento colateral con inhibidores de la

ACE debe ser útil para aliviar el trastorno por déficit

de atención con hiperactivi- dad63,105,106,181-187.

Es impor tante señalar la aparición transitoria

masiva de los receptores de oxitocina (OTR) es un com-

ponente muy impor tante de la etapa posnatal86,92,148,150,

165,166 ya que par ticipan activamente en la expresión

fenotípica de núcleos neuronales y su conectividad en

dónde se expresan, en particular en cíngulo, tálamo an-

terior, hipocampo, subiculum, cuerpo estriado, amígdala, y

sustancia gelatinosa del trigémino espinal, y que

conformaran los circuitos de respuesta al estrés y emo-

cional, dependientes de la OT tal como se puede apreciar en

el adulto, figura 275,76,92,99,148,150,188,189. De hecho estudios

genéticos han demostrado que los ratones que no expresan

OTR presentan deficiencias conductuales anó- malas (per

versas), y los ratones hembras deficientes en la expresión

de OT (OT-/-) muestran deficiencias en la liberación de

leche durante la lactación y en el reconocimiento

social9,10,97,156,190.



Efecto neuroprotector del IGF-1 en ratas hiper tensas

programadas in utero

El eje adipo-insular del IGFs es altamente sensi- ble

a la dieta nutricional134. La restricción del crecimiento

intrauterino por deficiencia nutricional en los humanos y en

los roedores esta asociada con una reducción en los

niveles circulantes de los IGFs191 los cuales son factores

esenciales para el desarrollo de órganos y tejidos durante

la gestación y maduración postnatal por medio de sus vìas

de señalización y de transactivación con otros

neurotransmisores154,169,191-195. De tal forma que la

exposición prenatal a GCs, productora de i.g.r., altera el

desarrollo de los mecanismos de señalización de la

transmisión sináptica noradrenérgica del corazón inclu-

yendo el desarrollo de la conectividad de iner vación

noradrenérgica cardíaca169; alterando el metabolismo

cardíaco, ya que modifican los niveles de los transpor-

tadores de glucosa-1 (GLUT-1), Akt/PKB, proteínas

desacopladotas específicas y el receptor nuclear

peroxisomal para la tiazolidinediones y ácidos grasos del

PPAR167,196. Además, los GCs en exceso aumentan la

calreticulina del corazón que es un factor determinante en

el malfuncionamiento cardíaco y muerte168.

Los receptores nucleares promiscuos incluyendo el

PPAR y el PPAR-, y los factores de transcripción como la

proteína de acople al elemento regulatorio del esterol

(SREP) están implicados en la sensibilidad a insulina y la

homeostasis del metabolismo de los lípidos, y es a través de

ellos que la soya, en la dieta, ejerce sus efectos sobre los

mecanismos metabolicos ya sean naturales o

sulfatados196-198. PPAR- es impor tante, en par ticular

durante el desarrollo posnatal temprano par ticipando

en el abasto de energía196,197, ya que el PPAR- tiene

un papel esencial en la expresión de las enzimas del

transporte de electrones de la fosforilación oxidativa y de

las proteínas desacoplantes que suminis- tran calor a los

neonatales; asimismo, en la biogénesis mitocondrial196,198.

Es impor tante señalar que la MLP inter fiere con el

desarrollo de las células beta del páncreas, ya que reduce

el número de células beta, produciendo intolerancia a la

glucosa. El contenido pancreático de insulina se

correlaciona de manera inversa con los niveles de

corticosterona. Los desbalances periféricos ocasionados por

el exceso de glucocorticoides programan el fenotipo en

dirección de un tono cardiovascular elevado, reducida

sensibilidad a insulina y un aumento en la producción de

glucosa y tejido graso produciendo el cuadro clínico

general del SM, tabla 28,14,36,199,200.

Además, es posible que el IGF-1 ejerza sus efec-

tos metabólicos muy posiblemente a través de su

interacción de las vías de señalización de insulina con los

de la leptina152,154,201-204 las cuales son alteradas por la

programación fetal o por la nutrición hipercalórica posna-

tal2,3,30,73,134,193. El desbalance del eje adipoinsular

contribuye quizás al avance de la resistencia a la insulina y a

la diabetes adipogénica205,206. Las proteínas denominadas

«substratos del receptor a insulina 1 y 2 o IRS-1, IRS-

2201,206,207, coordinan los efectos esenciales de la

insulina/IGF-1 en el metabolismo periférico y el funcio-

namiento de las células beta del páncreas205, ejerciendo un

efecto positivo en el metabolismo cognitivo del cere-

bro154,203,208,209. El IRS-1 y -2 son reducidos por MLP, así

como el contenido de IGF-1191,192,205-207 lo que contribuye

al establecimiento del SM en la edad adulta.

La reducción o alteración en la expresión de IRS-1 y sus

vías de señalización en adipocitos en respuesta a insulina

están asociadas con la resistencia a insulina y el pentágono

de la hiper tensión, hiperinsulinemia, dislipidemia,

obesidad, y enfermedades cardiovasculares, que se

conocen como el síndrome X64 y que hoy forma parte del

cuadro clínico del SM (tabla 2)14,15,210. La resistencia a

insulina se acompaña a menudo de hiper tensión y de

obesidad producidas por la hiperin-sulinemia que induce

alteraciones en la actividad del sistema ner vioso

simpático incrementando la presión sanguínea vía la con-

tracción vascular69,204,205. Dado que los agentes

sensibilizadores a la insulina se han demostrado que re-

ducen la presión sanguínea en pacientes obesos e

hipertensos154,197,205,211-213, es posible que la disminución de

la presión sistólica producida por el tratamiento con IGF-1

sea el resultado de una mejor sensibilidad a insulina y

mejor control glicemico, concomitante con la conocida

propiedad de IGF-1 de ejercer sus efectos

vasodilatadores194. Además, evidencias recientes mues-

tran que el sistema del IGF-1 interaccionan con el

sistema de la renina-angiotensina (RAS), reduciendo la

actividad angiotensinérgica a través de la modulación de la

expresión del RAS214,215.

Vicker, et al 134 realizaron observaciones valiosas para el

tratamiento de la hiper tensión por programación in útero

y nutrición hipercalórica posnatal, de gran importancia

para aliviar la hipertensión y así tratar de corregir los

síntomas conductuales de impulsividad, irritabilidad, falta

de atención, agresividad y violencia3,17,63,185,186,198,214-218.

El control de la emocionalidad

Una manifestación característica de las ratas con SM

inducido por nutrición deficiente es un aumento en las

respuestas emocionales a condiciones o estímulos

estresantes8,16,219-222, semejantes a los efectos de la

desnutrición prenatal en humanos que se agrava por un

riesgo mayor para presentar enfermedades neurológicas

tales como TDAH, depresión, enfermedades neuro-



degenerativas y esquizofrenia42,63,66,135,186,223-226.

Es posible que estos padecimientos sean rever ti-

dos (en modelos de roedores) por la aplicación de la

oxitocina y agentes neuroprotectivos, reduciendo los ni-

veles de ANG-II y promoviendo niveles normales del IGF-

1, BDNF, y NGF, lo cual se lograra, de ser necesario,

haciendo uso suplementario de CCK-8 y/o leptina

durante períodos específicos del desarrollo postnatal,

desde el nacimiento hasta el inicio de la puber tad, P0-

P2873,92,103,131,226-228. Es necesario enfatizar que las ratas

neonatales insultadas prenatalmente (stress o MLP)

pueden incorporar estos neuropéptidos a través de la

leche materna o ser administrados vía nasal229,230. CCK y

leptina pueden ser coadministrados como agentes

neuroprotectores activadores del sistema oxitocinérgico y del

establecimiento del circuito de control del apetito, sa- ciedad y

respuesta al estrés (estudios en curso). De esta forma se

asegura que el restablecimiento de la presión sanguínea se

acompaña igualmente de un funcionamiento optimo de los

mecanismos cognitivos, tales como memoria espacial visual,

la habilidad para resolver la prueba del laberinto de agua de

Morris (water maze test), el condi- cionamiento

operacional, y en general, restablecer los procesos

cognitivos de vigilancia, de atención y de alerta, disminuidas

por la malnutrición prenatal y el estrés (tabla

3)16,47,89,92,135,143,154,223,231-233.

Otros factores muy importantes a corregir en los mo-

delos de SM por nutrición deficiente en proteínas son: 1. La

transmisión serotoninérgica aumentada, debido al funcio-

namiento deficiente del eje HPA, los niveles elevados de cor

ticosterona promueven la sobre-expresión de las

enzimas limitantes de la síntesis de serotonina, provocan-

do una anormalidad marcada del compor tamiento

mamíferos incluyendo los humanos, son de gran impor-

tancia en el control de la emocionalidad. La proteína Per2

del control circadiano, por ejemplo, modula los me-

canismos responsables de que la estimulación sensorial y

emocional ejerzan sus efectos en la memoria hipocam-

pal70. Los núcleos basolateral y central de la amígdala, así

como el giro dentado del hipocampo, están implicados en

esta regulación; la expresión de Per2 en estos núcleos

límbicos muestra ritmos diurnos opuestos70. La activación

de receptores de la colecistocinina estan implicados en la

expresión de Per2, así como la enzima marcapaso de la

biosíntesis de colesterol y el sistema de activación del

plasminógeno, responsable de la acti- vación del

BDNF92,138,242-245. El colesterol es fundamental durante la

ontogénesis y desarrollo posnatal para la pro- liferación

neuronal, sinaptogénesis, arborización dendrítica, y el

desarrollo de la glía y mielinización66,166,242; además de

proveer de colesterol para la biosíntesis de testosterona, pr

ogesterona, glucocor ticoides, y neuroesteroi-

des66,163,236,246-248.

Dado que la restricción protéica durante la gesta- ción altera todos estos procesos es posible que la

transmisión CCKergica este, asimismo, alterada en las

ratas nacidas bajo condiciones de MLP, lo cual abre po-

sibilidades muy interesantes de investigar13,63,70,73,242,249.

Asimismo, los genes regulados por la CCK inducen la

transcripción de factores de trancripción y proteínas de

señalización que regulan la activación de ERK, JNK,

p38MAPK, y la regulación de varias fosfatasas claves en la

señalización155,165,242,250. La colecistocinina juega un papel

muy importante en la etapa postnatal del lactante en el

establecimiento del sistema sensorial gastrointestinal y la

activación de los circuitos oxitocinérgicos 92,99,172,174,250-253

emocional, incluyendo la agresividad, ya que muy probable- hipotálamicos ; y quizás en sus conexio-

82,83,92

mente la acción anxiolítica de la serotonina, modulada por nes con la médula espinal . Activadores de la

la oxitocina se encuentra deficiente105,106,159,218,234-236; 2. La

programación fetal por MLP disminuye, igualmente, el

contenido de la dopamina en la corteza prefrontal que es el

área telencefálica que modula las respuestas simpáticas de la

amígdala ya sea en situaciones de estrés físico o

psicológico de los roedores79,135,237-239; 3. Un aumento de los

receptores adrenérgicos 2-alfa-C en la corteza cerebral

asociados a un déficit en la potenciación sináptica de

larga duración en la neocor teza y un bloqueo de la

memoria visuoespacial231; 4. La gestación en condi-

ciones de MLP produce cambios marcados en el

comportamiento de los roedores incluyendo alteraciones del

control circadiano, el sistema reloj del núcleo

supraquiasmático (SCN) en el hipotálamo68,70,240, la

desregulación de este sistema conduce a compor ta-

mientos semejantes a la manía241.

Los ritmos circadianos son impor tantes al deter-

minar los ciclos de descanso y alimentación de los

acción de CCK y oxitocina serán de gran utilidad en el estudio de estos mecanismos sensoriales posnatales

durante el período de lactancia y juvenil108,170,172,185,254-257. De

hecho se conoce que la CCK ejerce efectos neuro-

protectivos impor tantes incrementando los niveles del

factor de crecimiento ner vioso (NGF) y en le restable-

ciendo de las neuronas colinérgicas cuando hay lesiones de

las fibras de la fimbria-fornix del hipocampo y del

septum92,226-228.

Adicionalmente, se descubrió que las ratas que sufrieron un defecto congénito en la expresión del receptor

del tipo-A de CCK (CCK-A), y que no presentan ninguna

anomalía en los receptores CCK-B, son un modelo animal

de diabetes mellitus tipo 2 y de obesidad258, lo cual apoya el

papel de la CCK gastrointestinal en el establecimiento

de la red neuronal gastrointestinal del vago y su

conectividad al sistema límbico, mesencéfalo y médula espinal

en las etapas tempranas neonatales de la

rata63,82,92,137,155,189,249,257-259.



Estas evidencias ponen de relieve la impor tancia de

la CCK y su relación directa con la oxitocina en el

desarrollo postnatal de la rata. La terapéutica neuro-

protectiva con estos neuropéptidos y agentes que

prolongan su acción será decisiva en la recuperación de las

ratas neonatales que sufrieron programación prenatal,

incluyendo desnutrición. Estrés, anoxia parcial e

ingestión de cannabis8,27,29,92,100,103,139,145,169,260-263.

Neuroprotección por inhibición de la 11-ßHSD-1

La programación de hiper tensión por restricción

protéica maternal se debe al aumento en los niveles de

cor ticosterona en roedores durante la etapa fe-

tal16,47,100,103,125,131, así como en la vida posnatal

juvenil66,100, la cual puede ser inducido también, por ad-

ministración de dexametasona, un agonista de los

receptores de glucocor ticoides, a la rata madre, durante

la tercera semana de la gestación127. Metirapona, un

inhibidor de la enzima 11-ßHSD-1, activador de la cor-

ticosterona, bloquea la programación de la hiper tensión si

se le administra a la rata gestante, concomitan- temente

con la dieta deficiente en proteínas126, lo cual demuestra

una vez más que la programación se debe a una reducción

importante en los niveles de la enzima 11- ßHSD2,

inactivadora de la corticosterona o del cortisol en

humanos8,47,60,103.

La restricción protéica induce hipometilación de los

genes que codifican para los receptores de glucocorticoides

(GRs), y del PPAR- (seccion B); lo cual aumenta la

expresión de los mensajeros del RNA de éstos dos genes

de una forma abrupta264. La metilación del gene del

receptor PPAR del peroxisoma no es afectado. La adición

de folato a la dieta maternal no produce efectos en las

ratas controles, sin embargo, las ratas gestadas con dieta

baja en proteínas no presentan síntoma alguno de

hipertensión, en tanto que la hipometilación de los GRs y del

PPAR- desaparece. Estas observaciones son muy

importantes ya que demuestran que la dieta materna

deficiente en proteína durante la etapa fetal produce

metabolismo cognitivo del cerebro (figura 2)34,47,66,154.

Neuroprotección por enriquecimiento ambiental

La exposición de los roedores a paradigmas

novedosos durante la etapa de lactancia favorecen el de-

sarrollo neural de los animales, lo cual se observa como un

mejor desempeño del desarrollo social, cognitivo, y

neuroendocrino266. Estos paradigmas resultaran benéfi-

cos para mejorar la reprogramación del funcionamiento

del eje HPA de los roedores expuestos a factores

estresantes durante su gestación o durante su vida

postnatal temprana7,8,19,20,84,267; lo cual enriquece las po-

sibilidades terapéuticas, y así disminuir la población de

adultos enfermos, agresivos e ineficientes en su vida

social y emocional, favoreciendo la expresión y funciona-

miento de moduladores del calcio citoplasmático libre y de

los receptores a calcio en etapas criticas del desarrollo

posnatal (sección 4)18,74,89,121,158,172,217,226,256,268. Estos

procedimientos neuroprotectivos aunados a tera- péuticas

biogenéticas32,57,92,100,103,193,265,269,270,27 4 y nuevos

fármacos neuroprotectivo66,98,116,183,210,213 para corregir las

modificaciones epigenéticas que originan la aparición de

padecimientos del SM será determinante en la clínica

experimental para tratar y reducir el cuadro clí- nico del SM

agravado por la contaminación ambiental y el uso y abuso

de sustancias tóxicas44,45,271-274.

Los factores sociales y ambientales producen,

también, modificaciones epigenéticas a nivel de la se-

cuencia de los nucleótidos del ADN que producen

mensajeros del RNA codificando para receptores,

enzimas y proteínas polimórficas modificadas en uno o

varios aminoácidos que modifican su actividad biológica

reduciendo o bloqueando, en general, su función fisioló-

gica; tal es el caso, por ejemplo, del polimorfismo de los

receptores de oxitocina, del transportador de serotonina y

del BDNF1,92,119,245,270,275-280. Nuevas terapéuticas están en

estudio para aliviar los padecimientos que producen

estos polimorfismos incluyendo la posibilidad de utilizar

estos neuropéptidos y hormonas peptídicas

neuroprotectivas en la etapa temprana del desarrollo 100,103,170,172,224,260

cambios epigenéticos a nivel de la metilación del DNA posnatal , para asegurar la salud, la vida,

y en par ticular de los GRs y PPAR- que ejercen un papel

preponderante en la etapa ontogénica del roedor dando

como resultado una programación fetal de la

hipertensión en la vida adulta y que es el inicio de otros

problemas metabólicos que aparecerán luego de la etapa

lactante, es decir la hipertensión, resistencia a insulina,

dislipidemia, hiperglicemia,8,47,126,196-198,265 en el metabo-

lismo periférico y el funcionamiento de las células beta del

páncreas192,195,205 ejerciendo un efecto negativo en el

y la productividad en el trabajo281-285.

CONCLUSIONES

La hiper tensión es; por lo tanto, un factor prima- rio

importante a controlar de todos los casos clínicos de i.g.r. La

normalización de la presión sanguínea disminuirá y quizás

corregirá el SM, si se trata durante el período temprano de

desarrollo posnatal. Estudios más comple- tos se están

realizando para hacer posible la aplicación


37. Ames BN. The metabolic tune-up: metabolic harmony and Revs 2002; 26: 47-83.


de estos procedimientos neuroprotectivos con oxitocina, IGF-

1, y ANG II, en la clínica pediátrica a fin de disminuir efectos

del estrés intrauterino por exceso de glucocorticoides

durante la gestación, que es el inductor de SM con muer te

prematura. La aplicación de compuestos naturales

biológicamente sintetizados por el organismo ha

multiplicado las posibilidades terapéuticas posibles de

alivio y salud de los infantes y niños, tal es el caso, por

ejemplo, de las vitaminas, micronutrientes zinc y hie- rro. La

oxitocina beneficiara seguramente en la salud y seguridad

de los niños y adolescentes.

AGRADECIMIENTOS

A la profesora Shelley E. Taylor del Depto. de Psi-

quiatría de la UCLA por su gentil permiso para modificar la

figura 1 de la referencia 1.

REFERENCIAS

1. Taylor SE. Mechanisms linking early life stress to adult health

outcomes. Proc Natl Acad Sci USA 2010; 107: 8507-12.

2. Gluckman PD, Hanson MA. Living with the past: evolution, deve-

lopment, and patterns of disease. Science 2004;305:1733-7.

3. Benton D. The impact of diet on anti-social, violent and criminal

behaviour. Neurosci. Bio Rev 2007;31:752-74.

4. Parsons CE, Young KS, Murray L, Dtin A, Kringelbach ML. The

functional neuroanatomy of the evolving parent-infant

relationship. Prog Neurobiol 2010; 91: 220-41.

5. Cesarini D, Dawes CT, Fowler JH, Johannesson M, Lichtenstein P.

Heritability of cooperative behavior in the trust game. Proc Natl

Acad Sci USA 2008;105:3721-6.

6. Lee H J, Macbeth AH, Pagani JH, Young-3rd WS. Oxytocin: the great

facilitator of life. Prog Neurobiol 2009;88:127-51.

7. Meaney MJ. Maternal care, gene expression, and the transmission of

individual differences in stress reactivity across generations. Ann

Rev Neurosci 2001; 24:1161-92.

8. Meaney MJ, Szyf M, Seckl JR. Epigenetic mechanisms of perinatal

programming of hypothalamic-pituitary-adrenal function and

health. Trends Mol Med 2007; 13: 269-77.

9. Lim MM, Young LJ. Neuropeptidergic regulation of af filiative

behavior and social bonding in animals. Horm Behav 2006;50:506-17.

10. Young LJ. Regulating the social brain: a new role for CD38. Neuron

2007; 54: 353-6.

11. Zak PJ, Kurzban R, Matzner WT. Oxytocin is associated with human

trustworthiness. Horm Behav 2005; 48: 522-7.

12. Gamer M. Does the amygdala mediate oxytocin effects on socially

reinforce learning?. J Neurosci 2010; 30: 9347-8.

13. Fries AEW, Ziegler TE, Kurian JR, Jacoris S, Pollak SD. Early

experience in humans is associated with changes in neuropeptides

critical for regulating social behavior. Proc Natl Acad Sci USA

2005;102: 17237-40.

14. McMillen IC, Robinson JS. Developmental origins of the metabolic

syndrome: Prediction, plasticity, and programming. Physiol Rev

2005; 85: 571-633.

15. Morgane PJ, Austin-LaFrance RJ, Bronzino J, Tonkiss J, Cintra L,

Kemper T, et al. Prenatal malnutrition and development of the

brain. Neurosci Biobehav Revs 1993; 17; 91-128.

16. Morgane PJ, Mokler DJ,Galler JR. Ef fects of prenatal protein

malnutrition on the hippocampal formation. Neurosci Biobehev

17. Teicher MH, Andersen SL, Polcari A, Anderson CM, Navalta CP,

Kim DM. The neurobiological consequences of early stress and

childhood maltreatment. Neurosci Biobehav Rev

2003;27:33-44.

18. Winnick M, Meyer KK, Harris R. Malnutrition and environmental

enrichment by early adoption. Science 1975; 190: 1173-6.

19. Car ter SC. The chemistr y of child neglect; Do oxytocin and

vasopressin mediate the effects of early experience?. Proc Natl

Acad Sci USA 2005; 102: 18247-8.

20. Levine S. Primary social relationships influence the development of

the hypothalamic-pituitar y-adrenal axis in the rat. Physiol Behav

2001;73:255-60.

21. Ludemir AB, Lewis G, Alves-Volongueiro S, Velho-Barreto TA, et al.

Violence against women by their own intimate par tner during

pregnancy and postnatal depression; a prospective cohor t study.

Lancet 2010; 376: 903-10.

22. Tobe I, Ishida Y, Tanaka M, Endon H, et al. Ef fects of repeated

maternal stress on fos expresión in the paraventricular nucleus of

fetal rats. Neurosci 2005;134:387-95.

23. Zhu Z, Li X, Chen W, Zhao Y, Li H, Qing C, Jia N, Bai Z, Liu J.

Prenatal stress causes gender-dependent neuronal loss and oxida- tive

stress in rat hippocampus. J Neurosci Res 2004;78:837-44.

24. Vousden KH. Alternative fuel-another role for p53 in the regulation of

metabolism. Proc Natl Acad Sci USA2010;107:1717-8.

25. Skolnick P. Antidepressants for the new millennium. Eur J

Pharmacol 1999; 375:31-40.

26. Leon D, Albasanz JL, Ruiz MA, Iglesias I, Martin M. Effect of chronic

gestacional treatment with caffeine or theophylline on Group I

metabotropic glutamate receptors in maternal and fetal brain. J

Neurochem 2005; 94: 440-51.

27. Luna-Medina R, Cortes-Canteli M, Sanchez-Gliano S, Morales-

Garcia JA, Mar tinez A, Santos A, et al. NP031112, a

thiadiazolidinone compound, prevents inflammation and

neurodegeneration under excitotoxic conditions; Potential

therapeutics role in brain disorders. J Neurosci 2007;27:5766-76.

28. Rinaldi T, Kulangara K, Makram H. Elevated NMDA receptor levels and

enhanced postsynaptic long-term potentiation induced by prenatal

exposure to valproic acid. Proc Natl Acad Sci USA

2007; 104: 13501-6.

29. Scarpace PJ, Zhang Y. Leptin resistance; a predisposing for diet-

induced obesity. Am J Physiol 2009; 296: R493-R500.

30. Mereu G, Fá M, Ferraro L, Cagiano R, Antonelli T, Tattoli M, et al.

Prenatal exposure to a cannabinoid agonista produces memor y

deficits linked to dysfunction in hippocampal long- term

potentiation and glutamate release. Proc Natl Acad Sci USA

2003;100:4915-20.

31. Page KC, Malik RE, Ripple JA, Anday EK. Maternal and

postweaning diet interaction alters hypothalamic gene expression and

modulates response to a high fat diet in male offspring. Am J Physiol

2009, 297: R1049-R57.

32. Stanwood GD, Levitt P. Prenatal expsure to cocaine produces

unique developmental and long-term adaptive changes in

dopamine D1 receptor activity and subcellular distribution. J

Neurosci 2007;27:152-7.

33. Han W. Li C. Linking type 2 diabetes and Alzheimer’s disease.

Proc Natl Acad Sci USA 2010; 107: 6557-58.

34. Heerwagen MJR, Miller MR, Barbour LA, Friedman JE. Maternal

obesity and fetal programming: a fertile epigenetic soil. Am J Physiol

2010; 299: R711-R22.

35. Han JC, Lawlor DA, Kimm SYS. Childhood obesity. Lancet 2011;

375: 1737-48.

36. Slotkin TA, Pinker ton KE, Tate CA, Seidler FJ. Alterations of

serotonin proteins in brain regions of neonatal Rhesus monkeys

exposed to perinatal environmental tabacco smoke. Brain Res

2006; 1111:30-5.



diseases prevention. J Nutrition 2003; 133: 1544S-8S.

38. Ames B. Low micronutrient intake may accelerate the degene-

rative disease of aging through allocation of scarce

micronutrient by triage. Proc Natl Acad Sci

USA2006;103:17589-94.

39. Antonow-Schlorke I, Schwab M, Cox LA, Li C, Stuchlik K, Witte OW, et

al. Vulnerability of the fetal primate brain to moderate reduction in

maternal global nutrient availability. Proc Natl Acad Sci USA

2011;108:3011-6.

40. Rodriguez-Calva P. La Neurosis: descontrol emocional, prision de

millones. Excelsior, 2011, marzo 14.

41. Villalobos R. El síndrome metabólico. El Universal, 2011, Abril 7,

página E12.

42. Car ter JR, Durocher JJ, Kern RP. Neural and cardiovascular

responses to emotional stress in humans. Am J Physiol 2008;

295: R1898-R1903.

43. Pasinetti GM, Eberstein JA. Metabolic syndrome and the role of

dietary lifestyle in Alzheimer‘s disease. J Neurochem 2008; 106:

1503-14.

44. Tysnes BB, Bjorkvig R. Cancer initiation and progression:

Involvement of stem cells and the microenvironment. Biochim

Biophys Acta 2007; 1775: 283-97.

45. Leranth C, Hajszan T, Szigeti-Buck K, Bober J, MacLusky NJ.

Bisphenol A. prevents the synaptogenic response to estradiol in

hippocampus and prefrontal cor tex of ovariectomized non-

human primates. Proc Natl Acad Sci USA 2008;105:14187-91.

46. Pibiri F, Kozikowski AP, Pinna G, Auta J, Kadriu B, Costa E, et al.

The combination of huper zine A and imidazenil is an ef

fective strategy to prevent diisopropyl fluorophosphate

toxicity in mice. Proc Natl Acad Sci USA 2008;105:14169-74.

47. Barker DJP, Gluckman PD, Godfrey KM, Harding JE, Owens JA,

Robinson JS. Foetal nutrition and cardiovascular disease in adult life.

The Lancet 1993; 341: 339-41.

48. Seckl JR, Walker BR. 11ß-Hydroxysteroid dehydrogenase type 1 as a

modulator of glucocorticoid action: from metabolism to memor y.

Trends Endocrinol Metab 2004; 15: 418-24.

49. Dong E, Guidotti A, Grayson DR, Costa E. Histone hyperacetylation

induces demethylation of reelin and 67-kDa glutamic acid

decarboxylase promoters. Proc Natl Acad Sci USA 2007;104:

4676-81.

50. Braunewell KH. The darker side of Ca2+ signaling by neuronal

Ca2+-sensor proteins: from Alzheimer’s disease to cancer. Trends

Pharmacol Sci 2005; 26: 345-51.

51. Ross CA, Margolis RL, Reading SAJ, Pletnikov M, Coyle JT.

Neurobiology of schizophrenia. Neuron 2006;52:139-53.

52. Homberg JR. A mouse model to adress unresolved antidepresant

issues. Proc Natl Acad Sci USA 2011;108:3463-4.

53. Taylor SE, Burklund LJ, Eisenberger NI, Lehman BJ, Hillmer t CJ,

Lieberman MD. Neural basis of moderation of cortisol stress

responses by psychosocial resources. J Pers Soc Psychol 2008;

95: 197-211.

54. Rojas JC. Corticogenensis y neurodegeneration: implicaciones de

las vias de la reelina en la patogenesis de la enfermedad de

Alzheimer. Arch Neurosci (Mex) 2009; 14:132-41.

55. Bagby SP. Maternal nutrition, low nephr on number, and

hypertension in later life. Pathways of nutritional programming. J Nutr

2007; 137: 1066-72.

56. Barker DJ, Forsen T, Eriksson JG, Osmond C. Growth and living

conditions in childhood and hypertension in adult life; a

longitudinal study. J Hypertens 2002; 20: 1951-6.

57. Neel JV. Diabetes mellitus a thrifty genotype rendered

detrimental by progress?. Am J Hum Genet 1962; 14: 353-62.

58. Boney CM, Verma A, Tucker R, Vohr BR. Metabolic syndrome in

childhood: association with bir th weight, maternal obesity, and

gestational diabetes mellitus. Pediatrics 2005;115:e290-6.

59. Landgraf MAV, Mar tinez LL, Rastelli VMF, do Cormo-Franco

MP, Soto-Suazo M, Tostes RCA, et al. Intrauterine undernutrition in

rats inter fer es with leukocyte migration, decreasing

adhesion molecule expression in leukocytes. J Nutr

2005;135:1480-5.

60. Beers DR, Henkel JS, Zhao W, Wang J, Appel SH. CD4+ T cells

support glial neuroprotection, slow disease progression, and

modify glial morphology in an animal model of inherited ALS. Proc

Natl Acad Sci USA 2008; 105: 15558-63.

61. Bertram C, Trowern AR, Copin N, Jackson AA, Whorwood CB. The

maternal diet during pregnancy programs altered expression of the

glucocorticoid receptor and 11-ß-Hydroxysteroid

dehydrogenase type-2. Potential molecular mechanisms

underlying the programming of hypertension in Utero. Endocrinol

2001; 142: 2841-58.

62. Vargas F, Frerot O, Brion F, Trung-Tuong MD, Lafitte A, Gulat-

Marnay C. Phosphoadenosine 5´-phosphosulfate (PAPS)

biosynthesis and the sulfation of cholecystokinin by the

tyrosylsulfotransferase (TPST) in rat brain tissue. Chem Biol

Interact 1994; 92: 281-91.

63. Gluckman PD, Lillycrop KA, Vickers MH, Pleasants AB, Phillips E,

Beedle AS, et al. Metabolic plasticity during mammalian

development is directionally dependent on early nutritional

status. Proc Natl Acad Sci USA 2007;104:12796-800.

64. Russell VA. Neurobiology of animal models of Attention-Deficit

Hyperactivity Disorder. J Neurosc Meth 2007; 161: 165-98.

65. Raeven G. Metabolic syndrome pathophysiology and implications for

management of cardiovascular diseases. Cir 2002;106:286-8.

66. Bjorntorp P. Body fat distribution, insulin resistance and metabolic

diseases. Nutr 1997; 13: 795-803.

67. Wolkowitz OM, Burke H, Elissa SA, Reus VI. Glucocorticoids: Mood,

memory, and mechanisms. Ann NY Acad Sci 2009;1179:19-40.

68. Smith JP. Nature and causes of trends in male diabetes

prevalence, undiagnosed diabetes, and the socioeconomic status

health gradient. Proc Natl Acad Sci. USA 2007; 104: 13225-31.

69. Vilela MCR, Mendoca JEF, Bittencour t H, Lapa RM, Alessio MLM, Costa

MSMO, et al. Differential vulnerability of the rat retina,

shprachiasmatic nucleus and intergeniculate leaflet to

malnutrition induced during brain developmet. Brain Research

Bulletin 2005;64:398-408.

70. Guyenet PG, The sympathetic control of blood pressure. Nature

Rev Neurosc 2006; 7: 335-46.

71. Waddington-Lamont E. Robinson B. Stewart J. Amir S. The central and

basolateral nuclei of the amygdala exhibit opposite diurnal rhythms

of expression of the clock protein Period. Proc Natl Acad Sci USA 2005;

102: 4180-4.

72. Schibler U, Sassone-Corsi P. A web of circadian pacemakers. Cell

2002; 111: 919-22.

73. De Kloet ER, Joels M, Holsboer F. Stress and the brain; from

adaptation to disease. Nat Rev Neurosci 2005; 6: 463-75.

74. Delahaye F. Breton C. Risold PY, Enache M, Dutriez-Casteloot I,

Laborie C, et al. Maternal perinatal undernutrition drastically

reduces postnatal leptin surge and af fects the development of

arcuate nucleus propiomelanocor tin neurons in neonatal male rat

pups. Endocrinology 2008;149:470-5.

75. Pournajafi-Nazarloo H, Perry A, Partoo L. Neonatal oxytocin

treatment modulates oxytocin receptor atrial natriuretic peptide,

nitric oxide synthase and estrogen-receptor mRNAs expression in

the rat heart. Peptides 2007; 28:1170-7.

76. Rasch B, Spalek K, Buholzer S, Luechinger R, Boesiger P,

Papassotiropoulos A, de Quer vain DJF. A genetic variation of the

noradrenergic system is related to differential amygdala activation

during encoding of emotional memories. Proc Natl Acad Sci USA

2009; 106: 19191-6.

77. Heinrich M. von Dawans B. Domes G. Oxytocin, vasopressin, and

human social behavior. Front. Neuroendocrinol 2009;30:548-57.

78. Duckwor th AL. The significance of self-control. Proc Natl Acad


100. Onaka T, Luckman SM, Antonijevic I, Palmer JR, Leng G. natriuretic peptide from rat atria in vitro that exer ts negative


Sci USA 2011; 108: 2639-40.

79. Moffitt TE, Arseneault L, Belsky D, Dickson N, Hancox RJ,

Harrington H, et al. A gradient of childhood self-control predicts

health, wealth, and public safety. Proc Natl Acad Sci USA 2011;

108: 2693-8.

80. Rodriguez SM, LeDoux JE, Sapolsky RM. The influence of stress

hormones in fear circuits. Ann Rev Neurosci 2009; 32: 289-313.

81. Insel TR, Fernald RD. How the brain processes social

information: searching for the social brain. Ann Rev Neurosci

2004;27:697-722.

82. Bao AM, Meynen G, Swaab DF. The stress system in depression and

neurodegeneration: Focus on the human hypothalamus. Brain Res

Revs 2008; 57: 531-53.

83. Rinaman L. Oxytocinergic inputs to the nucleus of the solitary tract

and dorsal motor nucleus of the vagus in neonatal rats. J Comp

Neurol 1998; 399: 101-9.

84. Card JP, Levitt P, Gluhosky M, Rinaman L. Early experience modifies the

postnatal assembly of autonomic emotional motor circuits in rats. J

Neurosci 2005; 25: 9102-11.

85. Debiec J. From affiliative behaviors to romantic feelings: a role of

nanopeptides. FEBS 2007; 581: 2580-6.

86. Strupp BJ, Levitsky DA. Enduring cognitive effects of early

malnutrition. J Nutr 1995; 125: 222S-31S.

87. Windle RJ, Kershaw YM, Shanks N. Wood SA, Lightman SL, Ingram CD.

Oxytocin attenuates stress-induced c-fos mRNA expression in

specific forebrain regions associated with modulation of

hypothalamo-pituitary-adrenal activity. J Neurosci 2004;24:2974-82.

88. Nair HP, Berdnt JD, Barret D, Gonzalez-Lima F. Maturation of

extinction behavior in infant rats: large scale regional interactions with

medial prefrontal cortex, orbitofrontal cortex, and anterior

cingulated cor tex. J Neurosci 2001; 21: 4400-7.

89. Febo M, Numan M, Ferris CF. Functional magnetic resonance

imaging shows oxytocin activates brain regions associated with

mother-pup bonding during suckling. J Neurosci 2005;25:11637-44.

90. Flavell SW, Greenberg ME. Signaling mechanisms linking

neuronal activity to gene expression and plasticity of the nervous

system. Ann Rev Neurosci 2008; 31: 563-90.

91. Rosen KM, McCormack MA, Villa-Komaroff L, Mower GD. Brief

visual experience induces immediate early gene expression in the

cat visual cor tex. Proc Natl Acad Sci USA 1992; 89: 5437-41.

92. Caldwell HK, Lee HJ, Macbeth AH, Young III WS. Vasopressin:

Behavioral roles of an «original» neuropeptide. Prog Neurobiol

2008; 84:1-24.

93. Vargas FM, Uvnas-Moberg K, Petersson M, Olausson H, Jimenez-

Estrada I. Neuropeptides as neuroprotective agents: Oxytocin up!

(enviado).

94. Bernal A, Mahia J, Puerto A. Oxytocin, water intake, and food

sodium availability in male rats. Horm Behav 2007; 52: 289-96.

95. Antúnez-Rodriguez J, de Castro M, Elias LL, Valenca MM, McCann SM.

Neuroendocrine control of body fluid metabolism. Physiol Rev

2004; 8: 169-208.

96. Hartman RD, Rossella-Dampman LM, Emmert SE. Onyogeny of

opioid inhibition of vasopressin and oxytocin release in response to

osmotic stimulation. Endocrinology 1986; 119: 1-11.

97. Jankowski M, Danalache B, Wang D, Bhat P, Hajjar F,

Marcinkiewicz M, et al. Oxytocin in cardiac ontogeny. Proc Natl Acad

Sci USA 2004; 101:13074-9.

98. Melis MR, Melis T, Cocco C, Succu S, Sanna F, Pillola G, et al.

Oxytocin injected into the ventral tegmental area induces penile

erection and increases extracellular dopamine in the nucleus

accumbens and paraventricular nucleus of the hypothalamus of

male rats. Eur J Neurosci 2007;26:1026-35.

99. Somponpun S, Sladek CA. Role of estrogen receptor-beta in

regulation of vasopressin and oxytocin release in vitro. Endocr

2002; 143: 2899-04.

Involvement of the noradrenaline afferents from the nucleus

tractus solitarii to the supraoptic nucleus in oxytocin release after

peripheral cholecystokinin octapeptide in the rat. Neuroscience

1995; 66:403-12.

101. Olausson H, Uvnas-Moberg K, Sohlstrom AA. Postnatal oxytocin

alleviates adverse effects in adult rat offspring caused by maternal

malnutrition. Am J Physiol 2003; 284: E475-E480.

102. Uvnäs-Moberg K. Physiological and endocrine effects of social

contact. Annals N.Y.Acad. Sci. 1997; 807: 146-63.

103. Uvnäs-Moberg K. Oxytocin may mediate the benefits of positive

social interactions and emotions. Psychoneuroendocrinology

1998; 13: 819-35.

104. Langley-Evans SC. Developmental programming of health and

disease. Proc Nutr Soc 1998;85: 97-105.

105. Sherman RC, Langley-Evans SC. Early administration of

angiotensing-converting enzyme inhibitor captopril prevents the

development of hypertension programmed by intrauterine

exposure to a maternal low-protein diet in rat. Clin Sci (Colch)

1998;94:373-81.

106. van West D, Claes S, Deboutte D. Differences in hypothalamic-

pititary-adrenal axis functioning among children with ADHD

predominantly inattentive and combined types. Eur Child Adolesc

Psychiatry 2009; 18:543-53.

107. Kitchens SA. Rosen LA, Braaten EB. Dif ferences in anger,

aggression, depression and anxiety between ADHD and non-ADHD

children. J Attent Dis 1999; 3: 77-83.

108.Du J, Creson TK, Wu LJ, Ren M, Gray NA, Falk C, et al. The role of

hippocampal GluR1 and GluR2 receptors in maniac-like

behavior. J Neurosci 2008;28:68-79.

109. Hyman SE, Malenka RS, Nestler EJ. Neural mechanisms of

addiction: the role of reward-related learning and memory. Annu Rev

Neurosci 2006; 29:565-98.

110. Sheline YI, Wang PW, Gado MH, Csernansky JG, Vannier MW.

Hippocampal atrophy in recurrent major depression. Proc. Natl.

Acad. Sci. USA 1996; 93: 3908–13.

111. Young EA, Haskett RF, Murphy-Weinberg B, Watson SJ, Akil H.

Loss of glucocorticoids fast feedback in depression. Arch Gen

Psychiatry 1991; 48:693-99.

112. Sapolsky RM, Krey LC, McEwen BC. Glucocoticoid-sensitive

hippocampal neurons are involved in terminating the

adrenocortical stress response. Proc Natl Acad Sci USA 1984; 81:

6174-7.

113. Chen Q, Nakajima A, Meacham C, Tang YP. Elevated

cholecystokininergic tone constitutes an important molecular/

neuronal mechanism for the expression of anxiety in the mouse. Proc

Natl Acad Sci USA 2006; 103: 3881-6.

114. Rodriguez SM, Saslow LR, Garcia N, John OP, Kitner D. Oxytocin

receptor genetic variations relates to empathy and stress reactivity in

humans. Proc Natl Acad Sci USA 2009; 106: 21437-41.

115. Andari E, Duhamel JR, Zalla T, Herbrecht E, Leboyer M, Sirigu A.

Promoting social behavior with oxytocin in high-functioning autism

spectrum disorders. Proc Natl Acad Sci USA 2010; 107: 4389-94.

116. Maggio N, Segal M. Striking variations in the corticosterois

modulation of long-term potentiation along the septotemporal axis

of the hippocampus. J Neurosci 2007; 27: 5757-65.

117. Peters JH, McDougall SJ, Kellet DO, Jordan D, Llewellyn-Smith IJ,

Andressen MC. Oxytocin enhances cranial visceral afferent

synaptic transmission to the solitary tract nucleus. J Neurosci

2008; 28:11731-40.

118. Martins AS, Crescenzi A, Stern JE, Bordin S, Michelini LC.

Hypertension and exercise training differentially affect oxytocin and

oxytocin receptor expression in the brain. Hypertension 2005;

46: 1004-9.

119. Favaretto ALV, Ballejo GO, Albuquerque-Araújo WL, Gutkowska J,

Antunez-Rodriguez J, McCann SM. Oxytocin releases atrial



ionotropic and chronotropic action. Peptides 1997;18:1377-81.

120.Castagne V, Gautschi M, Lefevre K, Posada A, Clarke PGH.

Relationships between neuronal death and the cellular redox

status focus on the developing ner vous system. Prog Neurobiol

1999; 59: 397-423.

121.Thomas EA, Coppola G, Desplats PA, Tang B, Soragni E, Burnett R, et

al. The HDAC inhibitor 4b ameliorates the disease phenotype

and transcriptional abnormalities in Huntington´s disease

transgenic mice. Proc Natl Acad Sci USA 2008; 105:

15564-9.

122. Clarkson TB. Soy, soy phytoestrogens and cardiovascular disease.

J Nutr 2002; 132: S566-9.

123. Zeizel SH. Nutritional genomics: Defining the dietary requirement and

ef fects of choline. J Nutrition 2011; 141:531-34.

124.Shoemaker WJ, Wur tman RJ. Perinatal under nutrition:

Accumulation of catecholamines in rat brain. Sci 1971;171:

1017-9.

125. McMullen S, Langley-Evans SC. Maternal low-protein diet in rat

pregnancy programs blood pressure through sex-specific

mechanisms. Am J Physiol 2005; 288: R85-R90.

126. Langley-Evans SC, Phillips GJ, Benediktsson R, Gardner DS,

Edwards CR, Jackson AA, et al. Protein intake in pregnancy,

placental glucocorticoid metabolism and the programming of hyper

tension in the rat. Placenta 1996; 17: 169-72.

127. Langley-Evans SC, Gardner DS, Jackson AA. Evidence of

programming of the hypothalamic-pituitary-adrenal axis by

maternal protein restriction during pregnancy. J Nutr 1996; 126:

1578-85.

128.Levitt NS, Lindsay RS, Holmes MC, Seckl JR. Dexamethasone in the

last week of pregnancy attenuates hippocampal glucocor ticoid

receptor gene expression and elevates blood pressure in the

adult of fspring in the rat. Neuroendocrinol 1996;

64:412-8.

129. Pérez H, Ruiz S, Núñez H, White A, Gotteland M, Hernandez A.

Paraventricular-coerulear interactions: role in hypertensión

induced by prenatal undernutrition in the rat. Eur J Neurosci

2006; 24: 1209-19.

130. Wang YF, Hatton GI. Interaction with extracellular signal-regulated

protein kinase ½ with actin cytoskeleton in supraoptic oxytocin

neurons and astrocytes: role in burst firing. J Neurosci 2007; 27:

13822-34.

131. Richard P, Moos F, Freund-Mercier MJ. Central effects of oxytocin.

Physiol Revs 1991;71:331-70.

132. Petersson M, Uvnas-Moberg K. Postnatal oxytocin treatment of

spontaneously hypertensive male rats decreases blood pressure

and body weight in adulthood. Neurosci Lett 2008; 440: 166-9.

133. Kubo T, Hagiwara Y. Activities of hypothalamic angiotensin II-

sensitive neurons are greatly enhanced even in prehypertensive

spontaneously hyper tensinve rats. Neurosci Lett 2006; 397: 74-8.

134. Cushman DW, Ondetti MA. Design of angiotensin converting

enzyme inhibitors. Nat Medicine 1999; 5: 1110-2.

135. Vickers MH, Ikenasio BA, Breier BH. IGF-1 treatment reduces

hyperphagia, obesity, and hypertension in metabolic disorders

induced by fetal programming. Endocrinology 2001;142:3964-73.

136. Mokler DJ, Torres OI, Galler JR, Morgane PJ. Stress-induced

changes in extracellular dopamine and serotonin in the medial

prefrontal cortex and dorsal serotonin in the medial prefrontal

cortex and dorsal hippocampus of prenatally malnourished rats.

Brain Res 2007;1148:226-33.

137.Gressens P, Mauku SM, Besse L, Nsegbe E, Gallego J, Delpech B, et

al. Maternal protein restriction early in rat pregnancy alters brain

development in the progeny. Develop. Brain Res

1997;103:21-35.

138. Chatterjee D, Chatterjee-Chakraborty M, Rees S, Cauchi J, de

Madeiros CB, Fleming AB. Maternal isolation alters the expression of

neural proteins during development: ‘Stroking’ stimulation

reverses these ef fects. Brain Res 2007;1158:11-27.

139. Mesquita RM, Pereira PA, Andrade JP. Low levels of brain-derived

neurotrophic factor and tyrosine kinase receptor B are related to loss

of dentate granule cells after prolonged low-protein feeding diet in

the rat. Neurosci Lett 2002; 330: 155-8.

140. Andrade JP, Paula-Barbosa MM. Protein malnutrition alters the

cholinergic and GABAergic systems of the hippocampal formation of

the adult rat: an immunocytochemical study. Neurosci Lett

1996; 211, 211-5.

141. Musholt K, Cirillo G, Cavaliere C, Bianco RM, Bock J, Helmeke C, Braun

K, Papa M. Neonatal separation stress reduces glial fibrillary

acidic protein- and S100ß-immunoreactive astrocytes in the

medial precentral cortex. Develop. Neurobiol 2009; 69:

203-11.

142. Vallee M, Mayo W, Darnauder y M, Corpechot C, Young J, Koehl M, et

al. Neuroesteroids: Deficient cognitive per formance in aged rats

depends on low pregnenolone sulfate levels in the hippocampus.

Proc Natl Acad Sci USA 1997; 94:14865-70.

143.Barañano D, Ferris CD, Snyder SH. Atypical neural messengers.

Trend Neurosci 2001; 24: 99-106.

144. Lemaire V, Koehl M, LeMoal M, Abrous DN. Prenatal stress

produces learning deficits associated with an inhibition of

neurogenesis in the hippocampus. Proc Natl Acad Sci USA 2000;

97:11032-7.

145. Melchiorri D, Cappuccio I, Ciceroni C, Spinsanti P, Mosillo P,

Sarichelou I, et al. Metabotropic glutamate receptors in stem/

progenitor cells. Neuropharmacol 2007;53:473-80.

146. Di Giorgi-Gerevini VD, Caruso A, Capuccio I, Ricci-Vitiani L, Romeo S,

Della Rocca C, et al. The mGlu5 metabotropic glutamate receptor

is exposed in zones of active neurogenesis of the embr yonic and

postnatal brain. Develop Br Res 2004; 150:

17-22.

147. Sandman CA, Wadhwa PA, Chicz-DeMet A, Dunkel-Schetter C, Porto

M. Maternal stress, HPA activity, and fetal/infant outcome. Ann NY

Acad Sci 1997; 814: 266-75.

148.Kim PM, Duan X, Huang AS, Liu CY, Ming GI, Song H, et al.

Aspar tate racemace, generating neur onal D-aspar tate,

regulates adult neurogenensis. Proc Natl Acad Sci USA 2010;

107: 3175-9.

149. Tribollet A, Charpak S, Schmidt A, Dubois-Dauphin M, Dreifuss JJ.

Appearance and transient expression of oxytocin receptors in fetal,

infant, and peripubertal rat brain studied by autoradiography and

electrophysiology. J Neurosci 1989; 9: 1764-73.

150. Gimpl G, Fahrenholtz F. The oxytocin receptor systems structure,

function and regulation. Physiol Revs 2002; 81: 629-83.

151. Maddock RJ. The rostroplenial cortex and emotion; new insights from

functional neuroimaging of the human brain. Trends Neurosci

1999; 33: 310-6.

152. Sakata K, Woo NH, Martinowich K, Greene JS, Schloesser RJ,

Shen L, et al. Critical role of promoter IV-driven BDNF

transcription in GABAergic transmission and synaptic

plasticity in prefrontal cor tex. Proc. Proc Natl Acad Sci USA

2009; 106: 5942-7.

153. Meffert MK, Chang JM, Wiltgen BJ, Fanselow MS, Baltimore D.

NF-kappa B functions in synaptic signaling and behavior. Nat

Neurosci 2003; 6: 1072-8.

154. Garbers DL, Chrisman TD, Wieng P, Katafuchi T, Albanesi JP,

Bielinski V, et al. Membrane guanylyl cyclase receptors: an update.

Trends Endocrinol Metab 2006;17: 251-8.

155. van der Heide L, Ramakers GMJ, Smidt MP. Insulin signaling in

the central nervous system: Lerning to survive. Prog Neurobiol

2006; 79: 205-21.

156.Tomizawa K, Iga N, Lu YF, Moriwaki A, Matsushita M, Li ST, et al.

Oxytocin improves long-lasting spatial memor y during

motherhood through MAP kinase cascade. Nat Neurosci 2003;

6:384-90.


inactivating serine peptidase. Nature 1996; 380: 403-12. subunit mRNAs in the adult septum. Eur J Pharmacol 2002;


157.Takayanagi Y, Yoshida M, Bielsky IF, Ross HE, Kawamata M, Onaka

T, et al. Per vasive social deficits, but normal par turition, in oxytocin

receptor-deficient mice. Proc Natl Acad Sci USA

2005;102:16096-101.

158. Kety SS. Mental illness and the sciences of brain and behavior.

Nat Med 1999; 10: 1113-6.

159. Refojo D, Holsboer F. CRH signaling: Molecular specificity for drug

targeting in the CNS. Annals NY Acad Sci 2009; 1179:106-19.

160. Davison RJ, Putnam KM, Larson CL. Dysfunction in the neural

circuitry of emotion regulation-A possible prelude to violence.

Science 2000; 289: 591-4.

161. Castren E, Saavedra JM. Angiotensin II receptors in paraventricular

nucleus, subfornical organ, and pituitar y gland of hypophysec-

tomized, adrenalectomized, and vasopressin-deficient rats. Proc

Natl Acad Sci USA 1989; 86: 725-9.

162.Feng Y, Yue X, Xia H, Bindom SM, Hickman PJ, Filipeanu CM, et al.

Angiotensin-conver ting enzyme 2 overexpression in the

subfornical organ prevents the angiotensin II-mediated pressor and

drinking responses and is associated with angiotensin II type 1

receptor downregulation. Cir Res 2008;102:729-36.

163. Yang SN, Lippoldt A, Jansson A, Phillips MI, Ganten D, Fuxe K.

Localization of angiotensin II AT-1 receptor-like immunoreactivity in

cathecolaminergic neurons of the rat medulla oblangata. Neurosci

1997; 81: 503-15.

164. Widmer H, Ludwig M, Bancel F, Leng G, Dayanithi G. Neurosteroid

regulation of oxytocin and vasopressin release from the rat

supraoptic nucleus. J Physiol 2003; 548.1: 233-44.

165. Sladeck CD, Gash DM, Khachaturian H. Scott DE, Sladeck JR Jr.

Maturation of the supraoptic nucleus: a multidisciplinar y

analysis. Peptide 1980; 1: 51–67.

166. Cunningham ET, Sawchenko PE. Reflex control of magnocelllular

vasopressin and oxytocin secretion. Trends Neurosci 1991; 14:

406-11.

167. Theodosis DT, Poulain DA, Oliet SHR. Activity-dependent structural and

functional plasticity of astrocyte-neuron interactions. Physiol Rev

2008; 88: 983-1008.

168. Langdown ML, Holness MJ, Sudgen MC. Early growth retardation

induced by excessive exposure to glucocorticoids in utero

selectively increases cardiac GLUT1 protein expression and Akt/

protein kinase B activity in adulthood. J Endocrinol 2001; 169:

11-22.

169. Landown ML, Holness MJ, Sudgen MC. Effect of prenaal

glucocorticoid exposure on cardiac calreticulin and calsequestrin

protein expression during early development and in adulthood.

Biochem J 2003; 371: 61-9.

170. Bian X, Seidler FJ, Slotkin TA. Fetal dexametasone exposure

interferes with establishment of cardiac noradrenergic innervation and

sympathetic activity. Toxicology 1993; 47: 109-17.

171. Albiston AL, Morton CJ, Ng HL, Pham V. Yeatman HR, Ye S. Fernando RN, et

al. Identification and characterization of a new cognitive enhancer

based on inhibition of insulin-regulated aminopeptidase.

FASEB J 2008; 22: 4209-17.

172.Stancampiano R, Melis MR, Argiolas A. Proteolytic conversión of

oxytocin by brain synaptic membranes: role of

aminopeptidases and endopeptidases. Peptides 1991; 12:

1199-225.

173. Vargas F, Rose C, Facchinetti P, Bourgeat P, Bambal RB, Bishop PB,

et al. A specific CCK-8 serine peptidase in rat cor tical

membranes purification, localization, and synthesis of highly

potent specific inhibitors. Soc for Neurosci 1996, 745.5.

174. Albiston Al, McDowell SG, Matsacos D, Sim P, Clune E, Mustafa T,et

al. Evidence that the angiotensin IV (AT-4) receptor is the enzyme

aminopeptidase. J Biol Chem 2001; 276: 48623-6.

175.Rose C, Vargas F, Facchinetti P, Bourgeat P, Bambal RB, Bishop

PB, et al. Characterization and inhibition of a cholecystokinin-

176.Bunneman B, Fuxe K, Metzger R, Bjelke B, Ganten D. The

semiquantitative distribution and cellular localization of

angiotensinogen mRNA in therat brain. J Chem Neuroanat 1993;

5: 245-62.

177. Campbell DJ, Habener JF. Angiotensinogen gene is expressed and

differentially regulated in multiple tissues of the rat. J Clin Invest

1986; 78: 31-9.

178. Mungall BA, Shinkel TA, Sevia C. Immunocytochemical localization of

angiotensinogen is the fetal and neonatal rat brain. Neurosci

1995; 67: 504-24.

179. Schutz S, LeMoullec JM, Cor vol P, Gasc JM. Early expression of all

the components of the renin-angiotensin-system in human

development. Am J Pathol 1982; 149: 2067-79.

180. Paul M, Mehr AP, Kreutz R. Physiology of local renin-angiotensin

systems. Physiol Rev 2006; 86: 747-803.

181.Kalinyak JE, Hof fman AR, Perlman AJ. Ontogeny of angiotensin on

mRNA and angiotensin II receptors in rat brain and liver. J

Endocrinol Invest 1991; 14: 647-53.

182. Veerasingham S, Raizada MK. Brain renin-angiotensin system

dysfunction in hypertension: recent advances and perspectives. Brit

J Pharmacol 2003; 139: 191-202.

183. Jenkins TA, Mendelsohn FAO, Chai SY. Angiotensin-conver ting

enzyme modulates dopamine turnover in the striatum. J

Neurochem 1997; 68: 1304-11.

184. Turner AJ, Hoper NM. The angiotensin-conver ting enzyme gene

family: genomics and pharmacology. Trends Pharmacol Sci 2002;

23: 177-83.

185. Xia H, Lazartigues E. Angiotensin-converting enzyme 2 in the

brain: proper ties and future directions. J Neurochem 2008; 107:

1482-92.

186. Wright JW, Kramar EA, Meighan SE, Harding JW. Extracellular

matrix molecules, long-term potentiation, memory consolidation and

the brain angiotensin system. Peptides 2002; 23: 221-46

187. López-Martín S, Albert J, Fernández-Jaen A, Carretie L.

Neurociencia afectiva del TDAH: datos existentes y direcciones

futuras. Escritos de Psicología 2011;3:17-29.

188. van der Kooij MA, Glennon JC. Animal models concerning the role

of dopamine in attention-deficit-hyperactivity disorders. Neurosci

Biobehav Rev 2007;31:597-618.

189. LaBar KS, Cabeza R. Cognitive neuroscience of emotional

memor y. Nat Rev Neurosci 2006; 7: 54-64.

190. Blood J, Zatorre RJ. Intensely pleasurable responses to music

correlate with activity in brain regions implicated in reward and

emotion. Proc Natl Acad Sci USA 2001; 98: 11818-23.

191. Jin D, Liu HX, Hirai H, Torashima T, Nagai T, Lopatina O, et al.

CD38 is critical for social behaviour by regulating oxytocin

secretion. Nature 2007; 446: 41-5.

192.Tannenbaum GS, Guyda HJ, Posner BI. Insulin-like growth factors

a role in growth hormone negative feedback and body weight

regulation via brain. Science 1983; 220: 77-9.

193. Petrik J, Reusens B, Arany E, Remacle C, Coelho C, Hoet JJ. A low

protein diet alters the balance of islet cell replication and

apoptosis in the fetal and neonatal rat and is associated with a

reduced pancreatic expression of insulin-like growth factor-II.

Endocrinol 1999; 140: 4861-73.

194. Vickers MH, Gluckman PD, Coveny AH, Hofman PL, Cutfield WS, Ger

tler A, et al. The ef fect of neonatal leptin treatment on

postnatal weight gain in male rats is dependent on maternal

nutritional status during pregnancy. Endocrinol 2008; 149:

1906-13.

195.Izhar U, Hasdai D, Rishardson DM, Cohen P, Lerman A. Insulin and

insulin-like growth factor-1 cause vasorelaxation in human vessels

in vitro. Coron Art Dis 2000; 11: 69-76.

196. Steiger JL, Galler JR, Farb DH, Russek SJ. Prenatal protein

malnutrition reduces beta2, beta3 and gamma2L GABA-A receptor



446:201-2.

197.Molendi-Coste O, Laborie C, Scarpa MC, Montel V, Vieau D, Breton

C. Maternal perinatal undernutrition alters postnatal development

of chromaf fin cells in the male rat adrenal medulla.

Neuroendocrinol 2009;90:54-66.

198.Ronnis MJ, Chen Y, Badeaux J, Badger TM. Dietar y soy protein

isolate attenuates metabolic syndrome in rats via ef fects on

PPAR, LXR, and SREBP. J Nutr 2009; 1439: 141-38

199.Ronis MJJ, Little J, Barone GW, Chen G, Radominska-Pandya A,

Badger TM. Sulfation of the isoflavones are dif ferent in

female rats, pigs, monkeys and humans. J Nutr 2006; 136;

1215-26.

200. Vargas F. Characterization of 3‘-phosphoadenosine 5‘-phospho-

[35]sulfate transport carrier from rat brain microsomes. J

Neurochem 1990; 54: 809-14.

201. Berger JP, Akiyama TE, Meinke PT. PPARs: therapeutic targets for

metabolic disease. Trends Pharmacol Sci 2005; 26: 244-51.

202. Langley-Evans SC, Phillips GJ, Jackson AA. Fetal exposure to a

maternal low protein diet impairs nephrognesis and promotes

hypertension in the rat. Life Sci. 1999; 64: 965-74.

203. Taniguchi CM, Emanuelli B, Khan CR. Critical nodes in signaling

pathways: insights into insulin action. Nat Rev Mol Cell Biol 2006;

7: 85-96.

204.Signore AP, Zhang F, Weng Z, Gao YQ, Chen J. Leptin

neuroprotection in the CNS: mechanisms and therapeutic

potentials. J Neurochem 2008; 106: 1977-90.

205.Stor to M, Capobianco L, Battaglia G, Molinaro G, Bruno V, et al.

Insulin secretion is controlled by mGlu5 metabotropic glutamate

receptors. Mol Pharmacol 2006; 69: 1234-41.

206.Cao JM, Chen C. Effects of ghrelin and synthetic GH secretagogues on the

cardiovascular system. Trends Endocr Metab 2006;17:13-8.

207.Kieffer TJ, Habener JF. The adipoinsular axis: ef fects of leptin on

pancreatic beta-cells. Am J Physiol 2000; 278: E1-E14.

208.Thiessen JP, Ketelslegers JM, Under wood LE. Nutritional

regulation of the insulin-like growth factors. Endocr Rev 1994;

15: 80-111.

209. Leger J, Our y JF, Noel M, Baron S, Benali K, Blot P, Czernikow P.

Growth factors and intrauterine growth retardation. I. Serum growth

hormone, insulin-like growth factor (IGF)-1, IGF-II, and IGF binding

proteins, 3 levels in normally grown and growth-retarded human

fetuses, the second half of gestation. Pediatr Res 1996;40:94-

100.

210.Piccinin S, Cinque C, Calo L, Molinaro G, Battaglia G, Maggi L, et al.

Interaction between ephrins and mGlu5 metabotropic glutamate

receptors in the induction of long-term synaptic depression in the

hippocampus. J Neurosci 2010;30:2835-43.

211.O’Riordan KJ, Huang IC, Pizzi M, Spano PF, Boroni F, Egli R, et al.

Regulation of nuclear factor-kB in the hippocampus by group I

metabotropic glutamate receptors. J Neurosci 2006;26:4870-9.

212.Pfluger PT, Herranz D, Velasco-Miguel S, Serrano M, Tschop MH.

Sir t1 protects again high-fat diet-induced metabolic damage.


213. Vastergaard H, Rossen M, Urhammmer SA, Muller J, Pedersen O.

Shor t- and long-term metabolic ef fects of recombinant

human IGF-1 treatment in patients with severe insulin

resistance and diabetes mellitus. Eur J Endocr 1997; 136:

475-82.

214. Wiles NJ, Peters TJ, Heron J, Gunnell D, Edmond A, Lewis G. Fetal

growth and childhood behavioral problems: results from the

ALSPAC cohort. Am J Epidemiol 2002; 163: 829-37.

215. Shimokawa H. Rashid M. Development of Rho-kinase inhibitors for

cardiovascular medicine. Trends Pharmacol Sci 2007; 28:

296-302.

216. Leri A, Liu Y, Claudio PP. Insulin-like growth factor-1 induces

Mdm2 and down-regulate p53, attenuating the myocyte renin-

angiotensin system and strech-mediated apoptosis. Am J Pathol

1999; 154: 567-80.

217. Nilsson AB, Nitescu N, Chen Y, Guron GS, Marcussen N, Matejka FL,

Fribers P. IGF-1 treatment attenuates renal abnormalities induced

bt neonatal ACE inhibition. Am J Physiol 2000; 279: R1050-60.

218. Nader K, Schafe GE, LeDoux JL. Fear memories require protein

synthesis in the amygdala for reconsolidation after retrieval. Nature

2000; 406: 722-6.

219.Hara MR, Thomas B, Cascio MB, Bae B, Hester LD, Dawson VL,

et al. Neuroprotection by pharmacological blockade of the death

cascade. Proc Natl Acad Sci USA 2006; 103: 3887-9.

220.Nelson RJ, Chiaveggatto S. Molecular basis of aggression.

Trends Neurosci 2001; 24: 713-8.

221. Sobotka TJ, Cook MP, Brodie RE. Neonatal malnutrition:

Neurochemical, hormonal and behavioral manifestations. Brain Res

1974; 65: 443-57.

222. Kehoe P, Mallison K, Bronzino J, McCormck CM. Effects of prenatal

protein malnutrition and neonatal stress on CNS responsiveness. Dev

Brain Res 2001; 132: 23-31.

223. Rosene DL, Lister JP, Schwagerl AL, Tonkiss J, McCormick CM, Galler

JR. Prenatal protein malnutrition in rats alters the c-Fos response

of neurons in the anterior cingulated and medial prefrontal

regions to behavioral stress. Nutr Neurosci 2004; 7:

281-9.

224. Grobin AC, Gizerian S, Lieberman JA, Morrow AL. Perinatal

allopregnanolone influences prefrontal cortex structure,

connectivity and behavior in adult rats. Neurocience 2006;

138:809-18.

225. Shankar GM, Bloodgood BL, Townsend M, Walsh DM, Selkoe DJ,

Sabatini BL. Natural oligomers of the alzheimer amyloid-beta

protein induce reversible synapse loss by modulating an NMDA-

type glutamate receptor-dependent signaling pathways. J Neurosci

2007; 27: 2866-75.

226. Thompson RF, Kim JJ. Memor y systems in the brain and loca-

lization of a memory. Proc Natl Acad Sci USA 1996;93:13438-43.

227. Coupé B, Amarger V, Grit I, Benani A, Parnet P. Nutritional

programming affects hypothalamic organization and early

response to leptin. Neuroendocrinol 2010; 151: 702-13.

228. Tirassa P, Aloe L, Stenfords C, Turrini P, Lundeber g T.

Cholecystokinin-8 protects central cholinergic neurons against

fimbria-fornix lesion through the up-regulation of nerve growth

factor synthesis. 226 USA 1999; 96: 6473-7.

229. Tirassa P, Costa N. CCK-8 induces NGF and BDNF synthesis and

modulates TrkA and TrkB expression in the rat hippocampus and

septum: Effects of kindling development. Neurochem. Int. 2007;

50:130-8.

230. Penha-Barzaghi M, Cooper J, Castren E, Zafra F, Sofroniew M,

Thoenen H, Lindholm D. Cholinergic regulation of brain-derived

neurotrophic factor (BDNF) and nerve growth factor (NGF) but not

neurotrophin-3 (NT-3) mRNA levels in the developing rat

hippocampus. J Neurosci 1993; 13:3818-26.

231. Born J, Lange T, Kern W, McGregor GP, Bike U, Fehn HL. Snif fing

neuropeptides: a transversal approach to the human brain. Nat

Neurosci 2002; 5: 514-6.

232. Hurleman R, Patin A, Onur OA, Cohen MX, Baumgartner T, Metzer S, et

al. Oxytocin enhances amygdala-dependent, socially reinforced

learning and emotional empathy in humans. J Neurosci 2010;

30: 4999-07.

233. Soto-Moyano R, Valladares L, Sierralta W, Perez H, Mondaca M,

Fernández V, et al. Mild prenatal protein malnutrition increases

alpha2C-adrenoceptor density in the cerebral cor tex during

postnatal life and impairs neocor tical long-term potentiation and

visuo-spatial per formance in rats. J Neurochem 2005; 93:

1099-109.

234. Gutierrez R, Sidney AS, Nicolelis AL. Licking-induced synchrony in

the taste-reward circuit improves cue discrimination during


254.Mogensen NW, Hilsted L, Bardram L, Rehfeld JF. Procholecys- skin grafts. Proc Natl Acad Sci USA 2009; 107: 1178-83.


learning. J Neurosci 2010; 30: 287-303.

235.Nicoletti F, Valerio C, Pellegrino C, Drago F, Scapagnani U,

Canonico PL. Sapatial learning potentiates the stimulation of

phosphoinositide hydrolysis by excitator y amino acids in rat

hippocampal slices. J Neurochem 1988; 51: 725-9.

236. Taylor SE, Way BM, Welch WT, Hilmer t CJ, Lehman BJ, Eisenberg NI.

Early family environment, current adversity, the serotonin transpor

ter promoter polymorphism, and depressive sympto- matology.

Biol Psych 2006; 60: 671-6.

237. Way BM, Taylor SE, Eisenberger NI. Variations on the mu-opioid

receptor gene (OPRM1) is associated with dispositional and neural

sensitivity to social rejections. Proc Natl Acad Sci USA 2009; 106:

15079-84.

238. Chase HW, Clark L. Gambling severity predicts midbrain response to

near-miss outcomes. J Neurosci 2010; 30: 6180-7.

239. Abercrombie ED, Keefe KA, DiFrischia DS, Zigmond MJ.

Differential effect of stress on in vivo dopamine release in

striatum, nucleus accumbens, and medial prefrontal cortex. J

Neurochem 1989; 52: 1655-85.

240. Wise R. Dopamine, learning and motivation. Nat Rev Neurosci

2004, 5: 1-12.

241. Molchan SE, Sunderland T, McIntosh AR, Herscovitch P. A functional

anatomical study of associative learning in humans. Proc Natl Acad

Sci USA 1994; 91; 8122-6.

242. Otten U, Thoenen H. Circadian rhythm of tyrosine hydroxylase

induction by short-term cold stress: Modulatory action of

glucoccorticoids in newborn and adult rats. Proc Natl Acad Sci USA

1975; 72: 1415-9.

243. Roybel K, Theobold D, Graham A. Maniac-like behavior induced by

disruption of CLOCK. Proc Natl Acad Sci USA 2007;104:6406-11.

244. Hansen TO, Borup R, Marstrand T, Rehfeld JF, Nielsen FC.

Cholecystokinin-2 receptor mediated gene expression in neuronal

PC12 cells. J Neurochem 2008;104:1450-65.

245. Kuroda KO, Meaney MJ, Uetani N, For tin Y, Ponton A, Kato T.

ERK-FosB signaling in dorsal MPOA neurons plays a major role in

the initiation of parental behavior in mice. Mol Cell Neurosci

2007; 36: 121-31.

246. Bruno MA, Cuello CA. Activity-dependent release of precursor ner

ve growth factor, conversion to mature ner ve growth factor, and its

degradation by a protease cascade. Proc Natl Acad Sci USA 2006;

103:6735-40.

247.Gray J, Yeo GSH, Cox JJ, Mor ton J, Adlam ALR, Keogh JM, et al.

Hyperphagia, severe obesity, impaired cognitive function and

hyperactivity associated with functional lose of one copy of the

BDNF gene. Diabetes 2006;55:3366-71.

248. Flood JF, Morley JE, Rober ts E. Pregnanolone sulfate enhances

post-training memory processing when injected in very low doses into

limbic system structures: The amygdala is by far the most sensitive.


249. Agis-Balboa RC, Pinna G, Zhubi A, Maloku E, Veldic M, Costa E,

Guidotti A. Characterization of brain neurons that express enzymes

mediating neurosteroid biosynthesis. Proc Natl Acad Sci USA

2006; 103:14602-7.

250. Rao U, Hammen CL, Poland RE. Risk markers for depression in

adolescents: Sleep and HPA measures. Neuropsychopharmacol

2009; 34: 1936-45.

251. Morozov YM, Freund TF. Postnatal development and migration of

cholecystokinin-immunoreactive interneurons in rat

hippocampus. Neuroscience 2003; 120: 923-39.

252. Sweatt JD. The neuronal MAP kinase cascade: a biochemical

signal integration system subserving synaptic plasticity and memor

y. J Neurochem 2001; 76: 1-10.

253. Brand SJ, Andersen BN, Rehfeld JF. Complete tyrosine-O-

sulphation of gastrin in neonatal rat pancreas. Nature 1984; 309:

456-8.

tokinin in rat cerebral cor tex during development. Dev Brain

Res 1990;54:81-6.

255. Trung-Tuong MY, Vargas FM, Brion F, Frerot O. Subcellular and

developmental studies of the tyrosyl protein sulfotransferase in rat

brain. Int J Biochem 1993; 25: 713-8.

256. Gannellin CR, Bishop PB, Bambal RB, Chan SMT, Leblond B,

Moore ANJ, et al. Inhibitors of tripeptidylpeptidase II. 3.

Derivation of butabindide by succesive structure optimization

leading to a potential general approach to designing

exopeptidase inhibitors. J Med Chem 2005; 48: 7333-42.

257.Schwar tz JC, Gros C, Lecompte JM, Bralet J. Enkephalinase (E.C.

3.4.24.11) inhibitors: protection of endogenous ANF against

inactivation and potential therapeutics application. Life Sci 1990;

47: 1279-87.

258. Molteni R, Wu A, Vaynman S, Ying Z, Barnard RJ, Gomez-Pinilla F.

Exercise reverses the harmful ef fects of consumption of a high- fat

diet on synaptic and behavioral plasticity associated to the action

of brain-derived neurotrophic factor. Neurosci 2004; 123:

429-40.

259. Lenz KM, Sengelaub DR. Maternal care effects on SNB

motoneuron development: The mediating role of sensory afferent

distribution and activity. Develop Neurobiol 2009; 69: 603-15.

260. Kurosawa M, Iijima S, Funakoshi A, Kawanami T, Miyasaka K,

Bucinskaite V, Lundeberg T. Cholecystokinin-8 (CCK-8) has no

effect on heart rate in rats lacking CCK-8 receptors. Peptides

2001; 22: 1279-84.

261. Pezet S, McMahon SB. Neurotrophins: mediators and modulators of

pain. Annu Rev Neurosci 2006; 29: 507-38.

262. Fernández-Ruiz J, Berrendero F, Hernández ML, Ramos JA. The

endogenous cannabinoid system and brain development. Trends

Neurosci 2000; 23: 14-20.

263. Holst S, Uvans-Moberg K, Petersson M. Postnatal oxytocin

treatment and postnatal stroking of rats reduce blood pressure in

adulthood. Auton. Neurosci 2002; 99: 85-90.

264. Sohlström A, Olausson H, Brismar K, Uvnäs-Moberg K. Oxytocin

treatment during early life influence reproductive performance in

ad libitum fed and food-restricted female rats. Biol Neonate

2002; 81: 132-8.

265. Park-Chung M, Malayev A, Purdy RH, Gibbs TT, Farb DH. Sulfated and

unsulfated steroids modulate ã-aminobutyric acid-A receptor function

through distinct sites. Brain Res 1999; 830: 72-87.

266. Lillycrop KA, Phillips ES, Jackson AA, Hanson MA. Dietary protein

restriction of pregnant rats induces and folic adid supplementa-

tion prevents epigenetics modification of hepatic gene

expression in the of fspring. J Nutr 2005;135:1382-6.

267. Dumas TC, Gillette T, Ferguson D, Hamilton K, Sapolsky RM. Anti-

glucocorticoid gene therapy reverses the impairing effects of

elevated corticosterone on spatial memory, hippocampal

neuronal excitability, and synaptic plasticity. J Neurosci 2010;

30: 1712-20.

268. Tang AC, Akers KG, Reeb BC, Romeo RD, McEwen BS. Programming

social, cognitive, and neuroendocrine development by early

exposure to novelty. Proc Natl Acad Sci USA 2006;103:15716-21.

269. Dallman M. Moments in time-the neonatal rat. Endocrinol 2000;

141: 1590-2.

270.Ferr y S, Traiffor t E, Stinnakre J, Ruat M. Developmental and

adult expression of rat calcium-sensing receptor transcripts in

neurons and oligodendrocytes. Eur J Neurosci 2000;12:872-84.

271.Lackland DT, Bendall HE, Osmond C, Egan BN, Barker DJ. Low birth

weights contributes to high rates of early-onset chronic renal

failure in the Southern Unites States. Arch Interm Med

2000; 160: 1472-6.

272.Therrien JJP, Kim SM, Terunuma A, Qin Y, Tock CL, Pfutzner W, et al.

A gene therapy approach for long-term normalization of blood

pressure in hyper tensive mice by ANP-secreting human



273.Arif AA, Shah SM. Association between personal exposure to

volatile compounds and asthma among US adult population. Int

Arch Occup Environ Health 2007; 80: 711-9.

274. Cain WS, Schmidt R, Jalowayski AA. Odor and chemesthesis from

exposure to glutaraldehyde vapor. Int Arch Occup Environ Health

2007; 80: 721-31

275. Shih AY, Li P, Murphy TH. A small-molecule inducible Nr f2-mediated

antioxidant response provides ef fective prophylaxis against

cerebral ischemic in vivo. J Neurosci 2005; 15: 10321-35.

276.Young D, Lawlor PA, Leone P, Dragunow M, During MJ. Environmental

enrichment inhibits spontaneous apoptosis prevents seizures and is

neuroprotective. Nat Med 1999;5:448-53.

277.Grif fin LD, Mellon SH. Selective serotonin reuptake inhibitors

directly alter activity of neurosteroidogenic enzymes. Proc Natl Acad

Sci USA 1999; 96: 13512-7.

278.Gainer H, Wray S. Oxytocin and vasopressin. Annals NY Acad

Sci 1992; 652:14-28.

279.Vanderschur en LJMJ, Niesink RJM, Van Ree JM. The

neurobiology of social play behavior in rats. Neurosci Biobehav

Rev 1997; 21: 309-26.

280.Stefanko DP, Barrett RM, Ly AR, Reolon GK, Wood MA.

Modulation of long-term memor y for object recognition via

HDAC inhibition. Proc Natl Acad Sci USA 2009;106:9447-52.

281. Berger A, Kofman O, Livneth U, Henik A. Multidisciplinar y

perspectives on attention and the development of self-

regulation. Prog Neurobiol 2007; 82: 256-86.

282.Claybaugh JR, Uyehara CFT. Metabolism of neurohypophysial

hormones. Annals NY Acad Sci 1993;689:250-68.

283.Karam-Toumeh D. La diabetes y la hiper tensión en la América

Latina. El Universal, Nación pág. 4, Jueves 28 de Abril, 2011.

284.Organización Mundial de la Salud (OMS), Instituto Nacional

Psiquiatría. La depresión. Excelsior, Nacional pág. 16, lunes 1 de

agosto, 2011.

285.Calderón-Salinas V, Hernández-Luna C, Valdez-Anaya B,

Maldonado Vega M, López Miranda A. Evolución of lead toxicity in a

children population. Human Exptl Toxicol 1996; 18: 327-32.

el eje hpa y el síndrome metabólico: la hipertensión es … · factores que provocan inatención...

Documents