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Universidad de Granada Programa de Doctorado “Biomedicina Clínica”
“Eficacia del ácido málico 1% en pacientes con xerostomía inducida por fármacos
antidepresivos”
Alejandro Uribe Marioni Granada, 2013.
Editor: Editorial de la Universidad de GranadaAutor: Alejandro Uribe MarioniD.L.: GR 210-2014ISBN: 978-84-9028-729-3
El doctorando Alejandro Uribe Marioni y los directores de la tesis Drs. Gerardo
Gómez Moreno, Javier Guardia Muñoz y Rafael Arcesio Delgado Ruíz,
garantizamos, al firmar esta tesis doctoral, que el trabajo ha sido realizado por el
doctorando bajo la dirección de los directores de la tesis y hasta donde nuestro
conocimiento alcanza, en la realización del trabajo, se han respetado los
derechos de otros autores a ser citados, cuando se han utilizado sus resultados
o publicaciones.
Granada a 15 de Abril de 2013
Directores de la Tesis Doctorando
Fdo.: Gerardo Gómez Moreno Fdo.: Alejandro Uribe Marioni Fdo.: Javier Guardia Muñoz Fdo.: Rafael Arcesio Delgado Ruíz
Compromiso de respeto de los derechos de autor
Esta tesis doctoral ha sido realizada gracias al Proyecto de Investigación
titulado: “Eficacia del ácido málico en el manejo de la xerostomía inducida
por fármacos. Determinación de mucinas salivares y capacidad buffer”,
financiado por:
Proyecto FISNºPI10/00932,Fondo de Investigación Sanitaria (FIS) del Ministerio de Ciencia e Innovación, Instituto de Salud Carlos III.
Contrato OTRI CNT-2856, Universidad de Granada-Dentaid S.L. (Barcelona, Spain),
Grupo de Investigación CTS-654 de la Junta Andalucía: “Investigación Farmacológica en Odontología”.
Gómez-Moreno G, Guardia J, Aguilar-Salvatierra A, Cabrera-Ayala M,
Calvo-Guirado JL. Effectiveness of malic acid 1% in patients with
xerostimia induced by antihypertensive drugs. Medicina Oral, Patología
Oral y Cirugía Bucal. 2013; 18:e49-55.
Gómez-Moreno G, Aguilar-Salvatierra A, Guardia J, Uribe-Marioni A,
Cabrera-Ayala M, Delgado-Ruiz RA, Calvo-Guirado JL. The efficacy of a
topical sialogogue spray containing 1% malic acid in patients with
antidepressant-induced dry mouth: a double-blind, randomized clinical
trial. Depression and Anxiety. 2013; 30:137-142.
Gómez-Moreno G, Cabrera-Ayala M, Aguilar-Salvatierra A, Guardia J,
Ramírez-Fernández MP, González-Jaranay M, Calvo-Guirado JL.
Evaluation of the efficacy of a topical sialogogue spray containing malic
acid 1% in elderly people with xerostomia: a double blind, randomized
clinical trial. Gerodontology. 2013. En prensa. doi: 10.1111/ger.12034.
Proyectos de investigación que han financiado este estudio
Publicaciones relacionadas con esta Tesis
Dar las gracias es algo que se puede resumir muy rápidamente en una hoja
pero nunca reflejará lo duro y arduo que ha sido el realizar esta tesis doctoral,
ni el poder expresar mi eterno agradecimiento a la gente tan increíble que tuve
a mi lado.
Primero que nada quiero agradecer a Dios, por brindarme la oportunidad de no
sólo de cruzar un continente, sino de abrir mis ojos para la luz del
entendimiento y poder ver más allá, nunca faltándome las ganas de esa sed de
conocimiento.
Gracias a la Universidad de Granada por aceptar este proyecto, así mismo
nunca podré terminar de agradecer al Profesor Doctor Gerardo Gómez Moreno,
Coordinador de Tesis doctorales de Latinoamérica, director de esta misma
Tesis por su gran carisma, inteligencia, disponibilidad, confianza y
perfeccionismo, por lo cual lo admiro y me considero afortunado de haber
estado juntos en este proyecto tan grande.
Al Dr. Javier Guardia Muñoz por estar siempre al tanto, dedicándome el tiempo
necesario.
Al Dr. Rafael Arcesio Delgado Ruiz por atenderme siempre oportunamente y
con pronta respuesta.
Agradecimientos
Al Dr. Antonio Aguilar-Salvatierra por siempre encontrar la manera de
ayudarme sin importar la hora y el día.
Agradecer a los Coordinadores del Máster Integral Avanzada de Adultos por
tener esa disponibilidad y autorizarme a realizar la fase clínica sin problema
alguno en mis pacientes mientras realice dicho Máster
Humanamente esto no hubiera sido posible sin el apoyo de la Facultad de
Odontología en México la Universidad Autónoma de Nuevo León (U.A.N.L.)
que siempre creyó en mí y en este proyecto, sin su apoyo institucional nada de
esto hubiera sido posible, gracias a la Dra. Marianela Garza Enríquez, ex
Decana de la misma facultad por su gran disposición; A la Dra. Myriam de la
Garza y a la Dra. Aurora Margarita Fuentes siempre con su ayuda apoyándome
en lo necesario a la distancia.
A todo el personal tanto de laboratorios e instalaciones; Así como también
agradecer a todos los pacientes que participaron en el estudio sin los cuales no
habría sido posible este proyecto.
Por último quiero dedicar este Proyecto a mi familia por apoyarme dándome
ánimos siempre, aconsejándome de la manera adecuada , sentir siempre su
presencia a pesar de la distancia, mi hermano ejemplo de lucha y
responsabilidad, a mi novia Claudia Elizabeth por su paciencia y alegría que
me dio en todo momento.
“Estudia. —Estudia con empeño. —Si has de ser sal y luz, necesitas ciencia, idoneidad. ¿O crees que por vago y comodón vas a recibir ciencia infusa?”
San José María Escrivá de Balaguer 1902-1975
ATC: Antidepresivos tricíclicos. DMQ: Dry Mouth Questionnaire (Cuestionario de boca seca). IECA: Inhibidor de la enzima convertidora de la Angiotensina. IMAO: Inhibidor de la monoaminooxidasa. ISRS: Inhibidor selectivo de la recaptación de Serotonina. MAO: Enzima monoaminooxidasa.
Abreviaturas empleadas
1. Introducción ………………………………………………………………………….
1.1. Etiología de la xerostomía ……………………………………………………. 1.2. Xerostomía por fármacos …………………………………………………….. 1.3. Psicofármacos y su mecanismo de acción ………………………………...
1.3.1. Antidepresivos tricíclicos y heterocíclicos……………………………. 1.3.1.1. Efectos secundarios…………………………………………...
1.3.2. Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS)…….. 1.3.2.1. Efectos secundarios…………………………………………...
1.3.3. Inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO)………………………… 1.3.3.1. Efectos secundarios……………………………………………
1.3.4. Inhibidores reversibles de la MAO…………………………………….. 1.3.5. Nuevos antidepresivos………………………………………………….
1.4. Diagnóstico de la xerostomía…………………………………………………. 1.5. Tratamiento de la xerostomía…………………………………………………. 1.6. El ácido málico………………………………………………………………….
1.6.1. ¿Dónde se encuentra el ácido málico?............................................... 1.6.2. Sales del ácido málico………………………………………………….. 1.6.3. Usos del ácido málico…………………………………………………...
2. Objetivos……………………………………………………………………………… 2.1. Objetivo general………………………………………………………………… 2.2. Objetivos específicos…………………………………………………………..
3. Material y métodos………………………………………………………………….. 3.1. Participantes…………………………………………………………………….
3.1.1. Criterios de inclusión……………………………………………………. 3.1.2. Criterios de exclusión……………………………………………………
3.2. Diagnóstico de la xerostomía inducida por fármacos………………………. 3.3. Cuestionario de bocas seca (DMQ)………………………………………….. 3.4. Sialometría………………………………………………………………………
3.4.1. Saliva en reposo………………………………………………………… 3.4.2. Saliva estimulada ………………………………………………………
3.5. Análisis estadístico……………………………………………………………. 4. Resultados………………………………………………………………………….. 5. Discusión……………………………………………………………………………. 6. Conclusiones……………………………………………………………………….. 7. Bibliografía…………………………………………………………………………… 8. Anexos……………………………………………………………………………….
1 5 8 10 12 13 14 16 17 18 19 20 21 23 24 24 26 26 29 29 29 31 31 35 35 35 37 39 39 39 41 43 47 53 55 65
Índice
Índice de tablas y figuras Figura 1. Funciones de la saliva ………………………………………………………… Figura 2. Ejemplos de fármacos xerostomizantes…………………………………….. Figura 3. Estructura química de la Fluoxetina………………………………………….. Figura 4. Métodos para evaluar la función salival……………………………………… Figura 5. Criterios diagnósticos de xerstomía de Navazesh………………………….. Figura 6. Ciclo de Krebs…………………………………………………………………… Figura 7. Consentimiento informado…………………………………………………….. Figura 8. Diagrama de flujo del estudio CONSORT…………………………………… Figura 9. Cuestionario médico…………………………………………………………… Figura 10. CuestionarioDMQ……………………………………………………………… Figura 11. Balanza de precisión…………………………………………………………. Figura 12. Grageas de parafina…………………………………………………………… Figura 13. Saliva en reposo a las 0 y 2 semanas ……..……………………………….. Figura 14. Saliva estimulada a las 0 y 2 semanas …………………………………...… Tabla 1 Edad, sexo, valores del DMQ, número de aplicaciones y duración del efecto de los participantes………………………………………………………………………….
Uno de los efectos secundarios más importantes de los antidepresivos
es la boca seca. El objetivo de este estudio fue evaluar la eficacia clínica de un
sialogogo tópico en spray que contiene 1% de ácido málico en pacientes
afectados de boca seca causada por fármacos antidepresivos.
Este ensayo clínico se realizó en forma de doble ciego, en la Facultad de
Odontología de la Universidad de Granada (España). Setenta participantes con
boca seca inducida por antidepresivos se dividieron en dos grupos: para el
"grupo de intervención" (35 participantes) se les administró un sialogogo tópico
en spray con 1% de ácido málico, mientras que el “grupo control” (35
participantes) recibió un placebo en spray. Ambos aerosoles se aplicaron a
demanda durante 2 semanas.
El Cuestionario de Boca Seca (DMQ de sus siglas en inglés “Dry Mouth
Questionnarie”) se utilizó para evaluar los síntomas de sequedad bucal antes y
después de la aplicación del producto/placebo.
Se midieron los flujos salivales estimulado y no estimulado antes y después de
la aplicación
Los síntomas de boca seca mejoraron después de la aplicación tópica del
spray al 1% de ácido málico (p<0,05). Después de 2 semanas de aplicación del
spray de ácido málico al 1% las tasas de flujo salival aumentaron
significativamente (p<0,05).
El uso de un sialogogo tópico en spray que contiene 1% de ácido málico
mejora la sensación de boca seca en los pacientes que consumen
antidepresivos y aumenta las tasas de flujo salival.
Resumen
Introducción
1
La saliva es un complejo fluido biológico, encargada de iniciar el proceso
digestivo, producir efectos antimicrobianos, ayudar a mantener la flora normal
en la cavidad oral1, el pH y la integridad de los órganos dentarios y mucosa
oral. El adecuado cumplimiento de todas y cada una de sus funciones depende
propiamente de la cantidad y composición de la saliva. Dentro de las funciones
generales de la saliva destacan: ayudar a la formación del bolo alimenticio
gracias a su efecto lubricante, facilitar la fonación, contribuir a la gustación,
mantener un pH adecuado, acción antimicrobiana1,2,3,4 y permitir la
remineralización de los dientes5,6,7 (Figura 1).
La saliva puede clasificarse, de acuerdo a la forma de obtenerla, en estimulada
y en reposo, basal o no estimulada8,9. La saliva basal o no estimulada es
1 De Almeida P del V, Grégio AM, Brancher JA, Ignacio SA, Machado MA, de Lima AA, Azevedo LR. Effects of
antidepressants and benzodiazepines on stimulated salivary flow rate and biochemistry composition of the saliva. Oral
Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod 2008;106:58-65.
2 Ahmadi-Motamayel F, Goodarzi MT, Hendi SS, Kasraei S, Moghimbeigi. A Total antioxidant capacity of saliva and
dental caries. Med Oral Patol Oral Cir Bucal. En prensa. doi:10.4317/medoral.18762.
3 Llena- Puy C. The role of saliva in maintaining oral health and as an aid to diagnosis. Med Oral Patol Oral Cir Bucal
2006;11:E449-55.
4 Bascones A, Tenovuo J, Ship J, Turner M, Mac-Veigh I, López-Ibor JM, Lanzos E, Aliaga A. Conclusiones del
Simposium 2007 de la Sociedad Espa. ola de Medicina Oral sobre “Xerostomía. Síndrome de Boca Seca. Boca
Ardiente”. Av Odontoestomatol 2007;23: 119-126.
5 Brady M, Furlanetto D, Hunter RV, Lewis S, Milne V. Intervenciones dirigidas por el equipo clínico para mejorar la
higiene bucal de los pacientes después de un accidente cerebrovascular: Biblioteca Cochrane Plus, 2008 N. mero 4.
Oxford: Cochrane Library, 2008 Issue 3. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.
6 Buzalaf MA, Hannas AR, Kato MT. Saliva and dental erosion. J Appl Oral Sci 2012; 20:493-502.
7 Cassolato SF, Turnbull RS. Xerostomia: clinical aspects and reatment. Gerodontology 2003;20:64-77.
8 Sreebny LM, Valdini A, Yu A. Xerostomia. Part II: Relationship to nonoral symptoms, drugs, and diseases. Oral Surg
Oral Med Oral Pathol 1981;68:419-427. 9Arhakis A, Karagiannis V, Kalfas S.Salivary alpha-amylase activity and salivary flow rate in young adults.Open Dent J.
2013;7:7-15.
Introducción
Tesis Doctoral. Alejandro Uribe Marioni
2
aquella que se obtiene cuando el individuo está despierto y en reposo, siendo
mínima la estimulación glandular o en ausencia de estímulos exógenos8.
Figura 1. Funciones de la saliva.
La saliva estimulada es aquella que se obtiene al excitar o inducir, con
mecanismos externos, la secreción de las glándulas salivales. Estos estímulos
pueden ser la masticación o a través del gusto. En este caso, la glándula
parótida es la que toma el mando y hace un aporte mayor de fluido salival el
cual es de un 50%8,9. Por lo tanto, la composición de la saliva mixta estimulada
es muy parecida a la secreción hecha por la glándula parótida cuando se
estimula o excita debido a su aporte a la saliva total9.
Introducción
3
Cuando se habla de flujo salival podemos definirlo como aquel fluido
compuesto, no sólo por las secreciones de las glándulas salivales mayores y
menores sino, además por el exudado gingival, microorganismos y sus
productos, células epiteliales, restos alimenticios y exudado nasal y es sin lugar
a dudas el factor más importante para controlar el desarrollo de la caries
dental10.
La tasa de flujo salival se puede obtener en condiciones de estimulación o no y
se calcula dividiendo el volumen salival entre el tiempo de recolección11. El flujo
salival en reposo es de 0.1-0.2 mL/min y el flujo salival estimulado es superior
a 0.7 mL/min12, en individuos sanos aproximadamente 0,5 litros de saliva son
secretados por día, del cual el 25% proviene de las glándulas submaxilares y
un 66% proviene de las glándulas parótidas13.
La tasa de flujo salival es uno de los puntos más importantes para determinar el
riesgo a la caries y la cual puede ser modificada por diferentes factores14. Una
tasa de flujo salival adecuada es esencial para que la salud bucal se mantenga
pero este equilibrio puede interrumpirse al alterarse el balance entre el huésped
y los microorganismos, dando lugar al crecimiento excesivo de las bacterias.
10 Tenovuo J. Salivary parameters of relevance for assessing caries. Activity in individuals and populations Community
Dent Oral Epidemiol 1997;25:82-86.
11 Lagerlöf F, Oliveby A. Caries-Protective factors in saliva. Adv Dent Res 1994;8: 229-238.
12 Silvestre FJ, Minués MP, Sune Negre JM. Clinical evaluation of a new artificial saliva in spray form for patients with
dry mouth. Med Oral Pathol Oral Cir Bucal 2009;14:E8-11.
13 Llena-Puy C. The role of saliva in maintaining oral health and as an aid to diagnosis. Med Oral Patol Oral Cir Bucal
2006; 11:E449-455.
14 Kaur A, Kwatra KS, Kamboj P. Evaluation of non-microbial salivary caries activity parameters and salivary
biochemical indicators in predicting dental caries. J Indian Soc Pedod Prev Dent 2012;30:212-217.
Tesis Doctoral. Alejandro Uribe Marioni
4
Existen numerosos factores que influyen en el flujo salival, pero principalmente
es el sistema nervioso el que interviene.
La producción salival diaria se estima que está entre 500 y 600 mL15. Son
múltiples los factores que influyen en la secreción de la saliva, entre ellos la
edad, sexo, tamaño glandular, peso corporal, el estado de hidratación, factores
emocionales, estimulación previa, ritmos circadianos, fármacos y otros hábitos.
Clínicamente existen dos tipos de trastornos en relación a la cantidad de saliva
secretada: sialorrea y xerostomía. La sialorrea es un aumento de saliva en la
cavidad bucal, por el contrario, la xerostomía es la disminución o pérdida de
saliva, debido a una disminución en su producción o a un aumento de su
consumo Existe gran controversia en la definición de xerostomía e
hiposalivación la xerostomía se define como el síntoma subjetivo o sensación
de boca seca, mientras que la hiposalivación es la definición objetiva de la
reducción de la tasa de flujo salival16. Clásicamente, se acepta que cuando el
flujo salival se reduce en torno al 50%, aparecen los signos y síntomas de la
xerostomía17,18. Aún así, también se describen casos de xerostomía con flujos
salivales normales, así como sujetos con una secreción disminuida que no
refieren ningún problema oral (generalmente es por debajo del 50%).
15 Watanabe S, Dawes C. A comparison of the effects of tasting and chewing foods on the flow rate of whole saliva in
man. Arch Oral Biol 1988;33: 761-764.
16 Rodríguez EH, Sacsaquispe S.J. Tasa de flujo salival y nivel de confort al emplear saliva artificial y caramelos de
menta sin azucar en adultos mayores con xerostomía. Rev Estomatol Herediana 2006; 16: 103-109. 17 Chilenos E, Marques MS. Boca ardiente y saliva. Med Oral 2002; 7: 244-253.
18 Dawes C. Physiological factors affecting salivary flow rate, oral sugar clearence, and the sensation of dry mouth in
man. J Dent Res 1987;66:648-653.
Introducción
5
Las manifestaciones clínicas de la xerostomía son: cavidad oral con aspecto
pálido, mucosa de aspecto muy delgado, seca y pegajosa, labios resecos,
lengua seca e irritada con grietas generalizadas, saliva con consistencia
pastosa, susceptibilidad a la enfermedad periodontal, halitosis, sensación de
ardor, caries cervicales, incisales o cuspídeas, marcas de la mucosa oral
asociado a uso de prótesis removibles, queilitis angular y candidiasis oral19.
1.1 Etiología de la xerostomía
La etiología de la xerostomía está influenciada por un gran número de
factores las cuales destacan la ingesta de fármacos xerostomizantes,
radioterapia, quimioterapia y Síndrome de Sjögren2,3,20,21. Además, también
existen factores psicógenos que se han relacionado con la xerostomía tales
como el estrés, ansiedad y depresión; sin embargo, este tipo de xerostomía no
suele venir acompanada por una hiposalivación (disminución en la secreción
salival)22; también la anorexia nerviosa, el consumo excesivo de tabaco, la
sialoadenitis; la diabetes y pacientes en tratamiento con diuréticos2,3.
La hipofunción de las glándulas salivales resulta de una disminución variable
en el flujo salival producido de forma general, causada por una pérdida de
fluidos corporales, daño de las glándulas salivales o una interferencia del
19 Fox PC. Differentiation of dry mouth aetiology. Adv Den Res 1996;10: 13-16. 20 Silvestre FJ, Minués MP, Sune Negre JM. Clinical evaluation of a new artificial saliva in spray form for patients with
dry mouth. Med Oral Pathol Oral Cir Bucal 2009;14:E8-11. 21 Mosqueda A, Luna K, Irigoyen ME, Díaz MA, Coll AM. Effect of pilocarpine hydrochoride on salivary production in
previously irradiated head and neck cancer patients. Med Oral 2004; 9: 204-211.
22 Bergdahl M, Bergdahl J. Low unstimulated salivary flow and subjective oral dryness: association with medication,
anxiety, depression, and stress. J Dent Res 2000;79:1652-1658.
Tesis Doctoral. Alejandro Uribe Marioni
6
control neural de las mismas glándulas, lo que ocasiona que las funciones
reparadoras y protectoras de la saliva se encuentren disminuidas o ausentes.
La xerostomía es una condición asociada tanto con una disminución en la tasa
del flujo salival como con una alteración en la composición química de la saliva,
causando, en cualquiera de sus vertientes, boca seca, la cual puede tener un
deterioro en varios aspectos de la función oral y el estado de salud general.23
De acuerdo a varios reportes, su prevalencia en la población adulta oscila entre
un 10 y 20%, afectando más a las mujeres que a los hombres24,25,26. De los
agentes causales descritos, los más reconocidos o asociados con la
hiposalivación glandular son:
1. Radiación: La radiación de tumores malignos de cabeza y cuello con dosis
mayores a los 30 G y tiene como efecto colateral secundario la hipofunción de
las glándulas salivales, debido a la destrucción progresiva del parénquima
glandular y el aporte vascular del mismo27.
2. Síndrome de Sjögren: Considerado como una de las causas más
importantes de xerostomía, este síndrome fue descrito por el oftalmólogo
Henrik Sjögren en 1933. Él reporta los primeros pacientes con artritis que
clínicamente presentaban sequedad de ojos y boca. Hoy en día, el síndrome de
23 Grisius M. Salivary gland dysfunction: A review of systematic therapies. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol
Endod 2001;92:156-162.
24 Eveson JW. Xerostomia. Periodontolgy 2000 2008;48:85-91.
25 Lafaurie G, Fedele S, Martín GR, Wolff A, Strietzel F, Porter S, Konttinen Y. Biotechnological advances in
neuelectrostimulation for the treatment of hyposalivation and xerostomía. Med Oral Pathol Oral Cir Oral 2009; 14: E76-
80.
26 Locker D. Xerostomia in older adults: a longitudinal study. Gerodontology 1995; 12:18-25.
27 Navazesh M. How can oral health care providers determine if patients have dry mouth? J Am Dent Assoc 2003;134:
613- 618.
Introducción
7
Sjögren es conocido como una de las enfermedades de tejido conectivo más
importante y se define como una enfermedad inflamatoria autoinmune, con
exocrinopatía y múltiples manifestaciones sistémicas dentro de las que se
incluyen la pérdida progresiva de la función de las glándulas lagrimales y
salivales. El radio de mujeres y hombres afectados es 9:1, presentándose
principalmente en la edad madura28.
En adultos mayores existe una menor producción de saliva,2,29,30 en Nueva
Zelanda el 79% de los ancianos presentan xerostomía, sin diferencias en
cuanto a género,31 otros autores reportan que el 30% de la población de 65
años y más experimenta xerostomía por hipofunción glandular, 8,32 en otro
estudio se reporta un 21% de prevalencia de xerostomía en personas mayores
de 50 años, siendo mayor presencia en mujeres. 33 La causa más frecuente en
este grupo de pacientes es el uso de medicamentos, 4,34 un 80% de los
medicamentos más comúnmente prescritos se ha referido que pueden
provocar xerostomía, 400 medicamentos aproximadamente.27 Clínicamente la
xerostomía inicia con la dificultad para realizar determinadas funciones bucales
como la masticación, la formación del bolo alimenticio, la deglución, molestia
28 Mathews SA, Kurien BT, Scofield RH. Oral manifestations of Sjögren’s syndrome. J Dent Res 2008;87:308-318.
29 Avcu N, Ozbek M, Kurtoglu D, Kurtoglu E, Kansu O, Kansu H. Oral findings and health status among hospitalized
patients with physical disabilities, aged 60 or above. Arch Gerontol Geriatr 2005;41:69-79.
30 Gómez-Moreno G, Cabrera-Ayala M, Aguilar-Salvatierra A, Guardia J, Ramírez-Fernández MP, González-Jaranay
M, Calvo-Guirado JL. Evaluation of the efficacy of a topical sialogogue spray containing malic acid 1% in elderly people
with xerostomia: a double blind, randomized clinical trial. Gerodontology 2012. En prensa.
31 Murray T, Herenia P, Broadbent, Poulton R. The impact of xerostomia on oral-health-related quality of life among
younger adults. Health and Quality Life Outcomes 2006; 4:86.
32 Turner MD, Ship JA. Dry mounth and its effect on the oral health of elderly people. J Am Dent Assoc 2007;138 (Suppl
1):15S-20S
33 Johansson AK, Johansson A, Unell L, Ekback G, Ordell S, Carlsson GE. A 15-yr longitudinal study of xerostomia in a
Swedish population of 50-yr-old subjects. Eur J Oral Sci 2009;117:13-19.
34 Formiga F, Mascaró J, Vidaller A, Pujol R.Xerostomía en el paciente anciano.Rev Mult Gerontol 2003 13:24-28.
Tesis Doctoral. Alejandro Uribe Marioni
8
para la fonación, disgeusia (distorsión del sabor, o percepción de un sabor en
ausencia de la sustancia que debería haberlo provocado) y sensación de ardor
bucal. 1-4,26,27
1.2 Xerostomía por fármacos
Según estudios previos35 los fármacos más relacionados con la aparición
de la xerostomía son los antidepresivos (Figura 2).
Los antidepresivos clásicos son los antidepresivos tricíclicos (ATC); son los que
tienen mayor efecto xerostomizante. En un estudio con personas mayores de
60 años que presentaban algún signo de xerostomía, el 94.8% tomaban de
estos fármacos, en otro estudio el 60% de pacientes padecían xerostomía con
el mismo tipo de fármacos36 A los inhibidores selectivos de la receptación de la
serotonina (ISRS) también se les ha relacionado con la xerostomía, sobre todo
cuando se asocian a benzodiacepinas, aunque esta asociación es más débil
que la de los antidepresivos tricíclicos; Estos fármacos que tienen una acción
directa sobre el sistema nervioso autónomo, que regula la secreción de las
glándulas (es una acción anticolinérgica y de bloqueantes adrenérgicos...) o
indirecta sobre el sistema nervioso central (antipsicóticos, ansiolíticos); Los
antihipertensivos como los inhibidores del enzima convertidora de la
angiotensina (IECA), antihistamínicos, hipoglucemiantes orales, (a los que se
les atribuye una relación causal) descongestionantes, broncodilatadores,
También tienen efecto sobre las glándulas salivales aquellos fármacos que
reducen fluidos corporales, principalmente diuréticos, anfetaminas, omeprazol.
35 Murray-Thomson W, Chalmers JM, John-Spencer A, Slade GD, Carter KD. A longitudinal study of medication
exposure and xerostomia among older people. Gerodontology 2006;23:205-213.
36 Gallagher L, Naidoo P. Prescription Drugs and Their Effects on Swallowing. Dysphagia 2009;24:159-166.
Introducción
9
El ácido acetilsalicílico (AAS) como antiagregante plaquetario o los
suplementos de hierro, calcio también se han relacionado con xerostomía y
fármacos utilizados en el tratamiento de la infección por VIH, entre otros1-
3,19,37,38.
Figura 2: Ejemplos de fármacos xerostomizantes
El hecho de que los fármacos más xerostomizantes se correspondan con los
fármacos de uso más frecuente (tratamiento de enfermedades
cardiovasculares y desórdenes mentales) explica la gran prevalencia de esta
condición, que aumenta con la edad debido no sólo a la acumulación de
patología sistémica y a la poli medicación, sino también a una degeneración
progresiva del parénquima glandular inherente al envejecimiento.
La asociación de xerostomía con el síndrome de boca ardiente puede indicar
disfunción de las glándulas salivales y ser un efecto secundario del uso de
37 Olver I. Xerostomía: a common adverse effect of drugs and radiation. Aust Prescr 2006; 29:97-98.
38 Valicena M, Escalona LA. Manejo Terapéutico del paciente con xerostomía. Acta Odontol 2001 39:70-79.
Tesis Doctoral. Alejandro Uribe Marioni
10
medicamentos, pero también puede provenir de desórdenes psicológicos39,40.
Algunos autores que han demostrado tal asociación sugieren que este síntoma
podría ser provocado por el consumo de medicamentos xerostomizantes y
condiciones de ansiedad o depresión31,41,42,43.
1.3 Psicofármacos y su mecanismo de acción
Existen varios tipos de medicamentos antidepresivos, categorizados de
diferente forma. Entre los clásicos figuran los antidepresivos tricíclicos, de los
que la imipramina y la amitriptilina han llegado a ser el tratamiento estándar44;
figuran también entre los clásicos los IMAO (fenalcina, tramilcipromina,
deprenil). Por su parte un clásico como las sales de litio interesa sobre todo en
la depresión bipolar45. Entre los nuevos fármacos antidepresivos estan los
inhibidores reversibles de la MAO (moclobemida, mirtazapina, nefazodona,
venlafaxina) de eficacia comparable a los clásicos, con la ventaja que tienen la
reversibilidad de su acción. También tenemos entre los nuevos fármacos
antidepresivos los ISRS (fluoxetina, fluroxamida, paroxetina, sertralina,
citalopram). Se puede decir, en general, que los resultados de estos nuevos
39 Bergdahl M, Bergdahl J. Burning mouth syndrome: prevalence and associated factors. J Oral Pathol Med
1999;28:350-354.
40 Bergdahl M, Bergdahl J, Johansson I. Depressive symptoms in individuals with idiopathic subjective dry mouth. J
Oral Pathol Med 1997;26:448-450.
41 Grushka M. Clinical features of burning mouth syndrome. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod 1987;
63:30-36.
42 Basker RM, Sturdee DW, Davenport JC. Patients with burning mouths: a clinical investigation of causative factors,
including the climacteric and diabetes. Br Dent J 1978;145:9-16.
43 Niedermeier W, Huber M, Fischer D, Beier K, Muller N, Schuler R, Brinninger A, Fartasch M, Diepgen T, Matthaeus
C, Meyer C, Hector MP. Significance of saliva for the denture- wearing population. Gerodontology 2000;17:104-118.
44 Quitkin FM, Rabkin JG, Gerald J, Davis JM, Klein DF. Validity of clinical trials of antidepressants. Am J Psychiatry 2000;157:327-337. 45 Becoña E, Lorenzo MC. Tratamientos psicológicos eficaces para el trastorno bipolar. Psicothema
2001;13:511-522.
Introducción
11
antidepresivos son similares a los conocidos de los clásicos, con la ventaja que
pueden tener una menor incidencia de efectos secundarios46.
No se conoce de forma especifica el mecanismo de acción de los
antidepresivos, pero sí mucho de su acción inmediata en el sistema nervioso.
Su principal interacción son los sistemas de neurotransmisores
monoaminérgicos, en especial la noradrenalina y la serotonina,
neurotransmisores liberados por todo el cerebro, actuando sobre numerosos
tipos de receptores y regulando así el nivel de alerta, atención, apetito, y otras
funciones globales relacionadas con los estados de ánimo y afectivos47,48. Las
tres monoaminas, noradrenalina, serotonina y dopamina, son eliminadas de la
sinapsis después de su liberación mediante recaptación (realizada en su mayor
parte por la neurona presináptica). Esta forma de terminar la acción del
neurotransmisor está mediada por proteínas transportadoras específicas para
la serotonina, noradrenalina y dopamina. Una vez que ha tenido lugar la
recaptación, las monoaminas son devueltas a las vesículas o bien
catabolizadas por la enzima monoaminooxidasa. Se cree que la acción
terapéutica real de los antidepresivos, es el resultado de la lenta adaptación de
las neuronas en respuesta a estos cambios bioquímicos iníciales. A
continuación se analizarán los antidepresivos según las categorías
mencionadas.
46 Sáiz-Ruiz J, Ibáñez A, Díaz-Marsá M, Arias F, Padín J, Martín-Carrasco M, Montes JM, Ferrando L, Carrasco JL, Martín-Ballesteros E, Jordá L, Chamorro L.Efficacy of venlafaxine in major depression resistant to selective serotonin reuptake inhibitors. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2002;26:1129-1134. 47 Ernst C, Olson AK, Pinel JP, Lam RW, Christie BR. Antidepressant effects of exercise: evidence for an adult-neurogenesis hypothesis? J Psychiatry Neurosci 2006;31:84-92 48 George MS, Nahas Z, Molloy M, Speer AM, Oliver NC, Li XB, Arana GW, Risch SC, Ballenger JC. A controlled trial of daily left prefrontal cortex TMS for treating depression. Biol Psychiatry 2000;48:962-970.
Tesis Doctoral. Alejandro Uribe Marioni
12
1.3.1 Antidepresivos tricíclicos y heterocíclicos
Los antidepresivos cíclicos bloquean la recaptación de noradrenalina y
serotonina, potencian la acción de estos neurotransmisores, se mantienen más
tiempo en el espacio sináptico; ponen en marcha respuestas adaptativas más
lentas conducen a la mejoría clínica. Los tricíclicos son muy lipófilos, lo que
significa que la fracción libre llega fácilmente al cerebro y a otros tejidos;
También se unen en gran medida a las proteínas plasmáticas. Estas dos
características hacen que la hemodiálisis no pueda eliminarlas en caso de
sobredosis. Cerca de la mitad de la dosis se elimina en 48-72 horas mientras
que el resto, unido en gran medida a las proteínas plasmáticas y los tejidos, se
excreta lentamente a lo largo de varias semanas. Los antidepresivos tricíclicos
se administran primero en dosis bajas (50 mg) y luego se aumenta
gradualmente hasta llegar al rango terapéutico (200mg). La dosis puede variar
dependiendo de la salud del paciente y llegar a la dosis de tricíclicos adecuada
para un paciente, a menudo suele ser un proceso de ensayo y error. Por lo
general, se administra en una sola toma diaria antes de acostarse, para
favorecer el cumplimiento del tratamiento y el sueño, con los compuestos
sedantes.
Al igual que con otros psicofármacos, es mejor disminuir lentamente la dosis
hasta suprimir el medicamento, que suspenderlo bruscamente para prevenir los
síntomas de retirada y detener la reaparición de síntomas depresivos, de modo
que sea posible reinstaurar rápidamente las dosis terapéuticas, si es preciso.
Los síntomas de retirada, pueden representar en parte un rebote colinérgico:
molestias gastrointestinales, malestar, escalofríos y dolor muscular. Si aparecen
síntomas depresivos durante la disminución de la dosis o después de
Introducción
13
suspender el fármaco, es razonable continuar con una dosis antidepresiva
eficaz durante seis meses más, como mínimo. El litio se combina con los
tricíclicos fundamentalmente en dos situaciones: profilaxis del cambio de fase
en el tratamiento de la depresión bipolar y potenciación del efecto del tricíclicos
en pacientes que no responden. En este último caso, el litio se suele añadir al
tratamiento con tricíclicos49.
1.3.1.1 Efectos secundarios
Por lo general, los pacientes toleran mucho menos los efectos secundarios
de los antidepresivos tricíclicos, que los de fármacos más modernos como los
ISRS. Muchos pacientes toleran bien los tricíclicos, especialmente los
compuestos menos anticolinérgicos y menos sedantes como son la
desipramina y la nortriptilina. Además de los efectos secundarios que aparecen
durante el tratamiento, otro problema con los tricíclicos (igual que con los
IMAO) es que pueden ser letales en sobredosis. En niveles terapéuticos, los
efectos secundarios que los fármacos tricíclicos pueden producir son:
1. Hipotensión ortostática: Se define como la caída de la presión arterial
sanguínea como resultado de estar tumbado durante un tiempo prolongado.
2. Efectos anticolinérgicos: (es frecuente la aparición de síntomas
anticolinérgicos leves con algunas dosis terapéuticas de antidepresivos
cíclicos) Xerostomía, visión borrosa de cerca, estreñimiento y dificultades para
iniciar la micción. En pacientes ancianos pueden aparecer síntomas graves
como, agitación, síndrome confusional, taquicardia, íleo paralítico y retención
49 Austin LS, Arana GW, Ballenger JC. Rapid response of patients simultaneously treated with lithium and nortriptyline. J Clin Psychiatry 1990;51:124-125.
Tesis Doctoral. Alejandro Uribe Marioni
14
urinaria. Una de las causas frecuentes de lo anterior es la administración de
más de un fármaco colinérgico.
3. Toxicidad cardiaca: esto puede limitar el uso clínico de este medicamento.
La toxicidad se debe principalmente a que los fármacos cíclicos tienen efectos
antiarrítmicos, enlenteciendo la conducción intracardiaca. Los pacientes con
riesgo de presentar toxicidad cardiaca grave, son aquellos con alteraciones del
sistema de conducción. En pacientes sin cardiopatía es muy infrecuente.
4. Disfunción sexual: puede ser difícil determinar la incidencia real en la
disfunción sexual secundaria a los antidepresivos, porque muchos pacientes
deprimidos padecen este problema antes de iniciar el tratamiento.
1.3.2 Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS
No se ha demostrado que los ISRS tengan efectos significativos sobre la
recaptación de noradrenalina.
La fluoxetina es uno de los más ISRS característicos, bloquea la recaptación de
la serotonina por parte de las neuronas serotoninérgicas presinápticas,
mediante el bloqueo de las proteínas transportadoras encargadas de la
recaptación. La acción de los neurotransmisores monoaminérgicos en la
sinapsis, termina gracias a su recaptación por trasnportadores específicos. Los
ISRS, como la fluoxetina, (Figura 3), bloquean específicamente el
transportador de serotonina.
Otros fármacos que pertenecen al grupo de los ISRS, son la sertralina,
paroxetina, citalopram y la fluvoxamina. Los ISRS son considerados
antidepresivos modernos y su éxito se debe fundamentalmente a su perfil de
efectos secundarios. La menor presencia de efectos anticolinérgicos,
Introducción
15
antihistamínicos, antiadrenérgicos, cardiotóxicos y de aumento de peso, así
como su escaso potencial letal en sobredosis, han provocado una gran
aceptación entre prescriptores y pacientes. En el caso de los ISRS la dosis no
es gradual, gracias a su menor cantidad de efectos secundarios. Su dosis varía
entre 20 a 80 mg diarios, a excepción de la sertralina, la cual varía de 100 a
150 mg diarios. Su aplicación depende de la eficacia que pueda tener en el
paciente, ya que algunos pacientes pueden responder a dosis tan bajas como
los 5 mg. Se suele administrar por la mañana porque puede resultar activadora
para algunos pacientes, aunque la sedación inicial es, de hecho, tan probable
como la activación. Al igual que con los tricíclicos la mezcla de ISRS con sales
de litio se hace en dos situaciones, tratamiento de depresión aguda en
pacientes bipolares como profilaxis del cambio de fase y la potenciación de la
respuesta antidepresiva. La potenciación de los ISRS con litio no se ha
recomendado como en el caso de los tricíclicos ya que algunos datos sugieren
que la respuesta es, de hecho, mejor y más duradera con los tricíclicos que con
los ISRS49.
Figura 3. Estructura química de la Fluoxetina.
Tesis Doctoral. Alejandro Uribe Marioni
16
Otros fármacos que pertenecen al grupo de los ISRS, son la sertralina,
paroxetina, citalopram y la fluvoxamina. Los ISRS son considerados
antidepresivos modernos y su éxito se debe fundamentalmente a su perfil de
efectos secundarios. La menor presencia de efectos anticolinérgicos,
antihistamínicos, antiadrenérgicos, cardiotóxicos y de aumento de peso, así
como su escaso potencial letal en sobredosis, han provocado una gran
aceptación entre prescriptores y pacientes. En el caso de los ISRS la dosis no
es gradual, gracias a su menor cantidad de efectos secundarios. Su dosis varía
entre 20 a 80 mg diarios, a excepción de la sertralina, la cual varia de 100 a
150 mg diarios. Su aplicación depende de la eficacia que pueda tener en el
paciente, ya que algunos pacientes pueden responder a dosis tan bajas como
los 5 mg. Se suele administrar por la mañana porque puede resultar activadora
para algunos pacientes, aunque la sedación inicial es, de hecho, tan probable
como la activación. Al igual que con los tricíclicos la mezcla de ISRS con sales
de litio se hace en dos situaciones, tratamiento de depresión aguda en
pacientes bipolares como profilaxis del cambio de fase y la potenciación de la
respuesta antidepresiva. La potenciación de los ISRS con litio no se ha
recomendado como en el caso de los tricíclicos ya que algunos datos sugieren
que la respuesta es, de hecho, mejor y más duradera con los tricíclicos que con
los ISRS.
1.3.2.1 Efectos secundarios
Los ISRS no están en libres de efectos secundarios, pero aún así son
mejor tolerados que otros fármacos más antiguos como los tricíclicos; algunos
pacientes no presentan prácticamente ninguna molestia relacionada con la
Introducción
17
medicación. Los efectos secundarios de los ISRS son: ansiedad o agitación
inicial, nauseas y otros síntomas gastrointestinales, también cefaleas a corto
plazo. Aunque en ocasiones estos efectos secundarios remiten solos,
frecuentemente persisten todo el tiempo que pueda durar el tratamiento y
quizás unos días después de terminar con él50.
1.3.3 Inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO)
Los inhibidores de monoaminooxidasa potencian la acción de las
monoaminas bloquean su catabolismo dentro de la célula, hacen que el
neurotransmisor se mantenga dentro de ella. La monoaminooxidasa se
encuentra principalmente en la membrana externa de las mitocondrias y es la
principal enzima responsable del catabolismo intracelular de las aminas
biógenas. En los terminales nerviosos presinápticos, la MAO metaboliza
catecolaminas que están fuera de sus vesículas de almacenamiento. Existen
dos fármacos característicos de los IMAO: la fenelzina y tranilcipromina. La
fenelzina es un derivado hidracínico y un inhibidor irreversible de la MAO y
tranilcipromina inhibe la MAO de forma reversible, punto que será abordado
después.
El efecto antidepresivo con los IMAO aparece de 2-4 semanas
aproximadamente, igual que el tiempo de latencia de los otros antidepresivos.
Los inhibidores de la monoaminoxidasa inactivan la MAO intestinal y hepática.
Por este motivo, si pacientes en tratamiento con IMAO ingieren aminas
vasoactivas presentes en la comida, éstas no se catabolizan; sino que entran
50 Labbate LA, Grimes JB, Arana GW. Serotonin reuptake antidepressant effects on sexual function in patients with anxiety disorders. Biol Psychiatry 1998;43:904-907
Tesis Doctoral. Alejandro Uribe Marioni
18
en el torrente sanguíneo y son captados por los terminales nerviosos
simpáticos. Estas aminas exógenas pueden provocar la liberación de
catecolaminas endógenas, lo que puede dar lugar a una crisis hiperadrenérgica
con hipertensión grave, hiperpirexia y otros síntomas de hiperactividad
simpatico como taquicardia, temblores y arritmias cardiacas. Cierto número de
aminas, especialmente la tiramina presentes en la comida (queso, vino) pueden
provocar esta crisis simpaticomimética en los pacientes tratados con IMAO51
Se administra inicialmente en dosis bajas, pero al igual que los tricíclicos se
debe aumentar gradualmente si los efectos secundarios lo permiten. La dosis
de inicio habitual varía entre 10 a 15 mg diarios, repartidos tres veces al día y
puede llegar a 90 mg diarios en su rango máximo, dependiendo de su
respuesta clínica 52Al igual que con los otros antidepresivos, las sales de litio
solo potencian la efectividad de los IMAO en casos que no tengan una Buena
reacción a los psicofármacos.
1.3.3.1 Efectos secundarios
El temor a la toxicidad de los IMAO ha limitado en gran medida su
empleo. No obstante, en pacientes que cumplen bien las normas, estos
fármacos se pueden utilizar con eficacia y seguridad. Algunos efectos
secundarios son la hipotensión postural y crisis hiperadrenérgicas (ésta última
causada por la ingesta de fármacos simpatico-miméticos).41,42
51 Antidepresivos tricíclicos: efectos adversos y ventajas de la monitorización terapéutica M Carles Tolosa Vilellaa,
Rosó Duñó Ambròsb y Santiago Escoté Llobetbed Clin (Barc) 2002;119(16):620-6
52 Xerostomía: Etiología, diagnóstico y tratamiento Inst Mex Seguro Soc 2008; 46 (1): 109-116
Introducción
19
Hay efectos secundarios que afectan al SNC como el insomnio intratable y la
agitación que pueden ser problemáticos al administrar este medicamento, en
tal caso se debe considerar el bajar la dosis o administrar benzodiacepina
según el caso. Otros efectos secundarios pueden ser el aumento o disminución
del peso y también pueden aparecen síntomas similares a los efectos
anticolinérgicos, pero en menor gravedad que los provocados por los tricíclicos.
Los IMAO son extremadamente peligrosos en sobredosis, ya que circulan por
la corriente sanguínea en concentraciones muy bajas y son difíciles de medir.
Las manifestaciones de su toxicidad pueden aparecer lentamente, a menudo
tardan hasta 12 horas en presentarse y 24 horas en alcanzar su máximo; por
este motivo, en sobredosis significativas, hay que ingresar a todos los
pacientes para observación, aunque aparentemente estén bien en la sala de
urgencias.
1.3.4 Inhibidores reversibles de la MAO
Los inhibidores reversibles actúan de manera similar a los antiguos
IMAO. Son considerados fármacos de segunda generación y uno de los más
conocidos es la moclobemida. Estos antidepresivos son de unión relativamente
inestable con la MAO; es decir, cuando se produce una elevación de
monoaminas como la tiramina, aparece una competencia por la enzima, junto a
una mayor liberación de moléculas enzimáticas, evitando que se acumulen
neurotransmisores de acción vasoconstrictora y cardiaca, sin llegar a producir
episodios hipertensivos, que sí provocaban los IMAO de primera generación.
La moclobemida, además inhibe selectivamente la MAO tipo A que tiene que
Tesis Doctoral. Alejandro Uribe Marioni
20
ver con los neurotransmisores que se alteran en la enfermedad depresiva. Por
lo tanto, este medicamento es reversible y selectivo.
1.3.5 Nuevos antidepresivos
Son nuevos medicamentos de los que no se tienen muchos datos que
corroboren su eficacia. Dentro de este grupo encontramos los siguientes
fármacos:
1. Bupropion: es una feneltilamina eficaz en el tratamiento de la depresión;
Carece de efectos anticolinérgicos y no provoca hipotensión postural, ni
alteraciones en la conducción cardiaca, clínicamente significativas (Arana,
2002).
2. Venlafaxina: a dosis altas inhibe la recaptación de noradrenalina y
serotonina. A dosis bajas el fármaco actúa básicamente como un ISRS de
vida media muy corta. En cuanto al perfil de efectos secundarios, la
venlafaxina es similar a los ISRS. Al principio del tratamiento puede
aparecer ansiedad y nerviosismo. Otros efectos secundarios pueden ser
nauseas, insomnio, sedación, mareo, estreñimiento y en algunos casos
sudoración46.
3. Reboxetina: es un inhibidor de la recaptación de noradrenalina (IRN), este
asocia con el renovado interés que ha suscitado la influencia de la
noradrenalina en la depresión, después de años de centrarse en la
serotonina.
Introducción
21
Ofrece un mecanismo de acción característico de los tricíclicos, sin la carga de
mecanismos indeseados que provocan efectos adversos y dudas acerca de su
seguridad. Tiene algunos efectos secundarios diferentes, como lo son
especialmente taquicardia sudoración y cierto insomnio.
1.4 Diagnóstico de la xerostomía
La xerostomía no es una enfermedad sino un signo que se presenta por
multitud de causas, las cuales pueden ser transitorias o permanentes, lo que
quiere decir que el daño puede ser reversible o irreversible. Dentro de las
causas sobresalen: la ingesta de fármacos xerostomizantes, la radioterapia, la
quimioterapia y el Síndrome de Sjögren. Otras causas de xerostomía son el
estrés, la ansiedad, la depresión, la anorexia nerviosa, el consumo excesivo de
tabaco, la sialoadenitis; se presenta también en pacientes diabéticos y en
quienes toman de forma continua diuréticos.
Los métodos para evaluar la función salival son diversos (Figura 4), entre los
que se pueden mencionar:
Navazesh, en 1992, propuso una guía de examen clínico para el diagnóstico de
pacientes con xerostomía, en donde tomó varios criterios clínicos para su
evaluación53 (Figura 5).
53 Navazesh M, Christensen C, Brightman V. Clinical criteria for the diagnosis of salivaly gland hypofunction. J Dent Res 1992;71:1363-1369
Tesis Doctoral. Alejandro Uribe Marioni
22
Figura 4. Métodos para evaluar la función salival.
Figura 5. Criterios diagnósticos de xerstomía de Navazesh
Introducción
23
1.5 Tratamiento de la xerostomía
El manejo terapéutico inicial de la xerostomía es tratar a la causa que la
genera. Existen diferentes posibilidades terapéuticas para tratarla, muchas de
las cuales tienen una eficacia controvertida54,55. De entre ellos, los más
utilizados son los estimulantes del flujo salival o sialogogos sistémicos,
colutorios, dentríficos, sprays.
En los casos reversibles se resolverá en pocos días, en los casos que el dano
sobre la glándula es irreversible, el tratamiento debe perseguir la estimulación o
la sustitución de la secreción salival, que dan poco resultado porque son
incómodos y desagradables para el paciente; y por otro lado, la administración
sistémica de fármacos con acción colinergica o anticolinesterásica para
estimular la secreción salival. Esta última opción es algo más eficaz, pero a
menudo se desecha debido al gran número de efectos secundarios que derivan
de su consumo21; en ambos casos es conveniente la humidificación con
pequenos buches de agua a lo largo del día22.
En los pacientes donde existe parénquima glandular que puede ser estimulado
podemos recomendar desde uso de goma de mascar hasta la prescripción de
sialogogos; cuando no existe parénquima suficiente deben utilizarse salivas
artificiales8. Es muy importante dar tratamiento a las alteraciones producidas
por la xerostomía y evitar que se produzcan nuevamente.
54 Gupta A, Epstein JB, Sroussi H. Hyposalvation in elderly patiens. J Can Dent Assoc 2006 Nov; 72(9): 841-6
55 Silvestre-Donat FJ, Miralles-Jorda L, Martinez-Mihi V. Protocol for the clinical managment of dry mouth. Med Oral
2004 Aug-Oct;9(4):273-9
Tesis Doctoral. Alejandro Uribe Marioni
24
Debido a la alta prevalencia de la xerostomía, la disminución en calidad de vida
que deriva de ella y a la ausencia de un tratamiento eficaz sin demasiados
efectos secundarios, se pretende evaluar la eficacia de nuevos productos en el
manejo de la xerostomía inducida por medicamentos así como lo es el Ácido
Málico.
1.6 El ácido málico
El ácido málico, o su forma ionizada, el malato (C4H605) (del latín, Malus
domestica que significa manzana) es uno de los ácidos más abundantes de la
naturaleza y es fácilmente metabolizable por los microorganismos. El ácido
málico fue aislado de la sidra por primera vez en el año 1785 por el químico
alemán Carl Wilhelm Scheele encargándose de describirlo completamente.
Este ácido se obtiene comercialmente por síntesis química56,57.
1.6.1 ¿Dónde se encuentra el ácido málico?
El ácido málico es un compuesto orgánico que se encuentra en algunas
frutas y verduras con sabor ácido como los membrillos, las uvas (El ácido
málico tiene concentraciones en la uva desde 1 hasta 4 g/l y es el responsable
del sabor verde y ácido de las mismas), manzanas (el sabor ácido en la punta
de la lengua proviene de la presencia de este ácido) y las cerezas no maduras,
etc. En las verduras se encuentra en cierta cantidad en los peciolos del
ruibarbo.
56 Russell IJ, Michalek JE, Flechas JD, Abraham GE. Treatment of fibromyalgia syndrome with Super Malic: a randomized, double blind, placebo controlled, crossover pilot study. J Rheumatol 1995;22:953-958. 57 Abraham G, Flechas J. Management of fibromyalgia: rationale for the use of magnesium and malic acid. J Nutr Med 1992;3:49-59.
Introducción
25
El ácido málico es parte principal del Ciclo de Krebs (Figura 6). La función del
ácido málico es participar en el complejo proceso de obtención de adenosín
trifosfato (denominado también como ATP, que es la energía que utiliza el
organismo).
Parece ser que la deficiencia de ácido málico en los tejidos puede ser uno de
los factores para sufrir fibromialgia, que se trata de una enfermedad
caracterizada por abundantes dolores musculares56.
Figura 6. Ciclo de Krebs (Obtenida de www.medicinabc.com)
Tesis Doctoral. Alejandro Uribe Marioni
26
1.6.2 Sales del ácido málico
Existen algunas sales conocidas del ácido málico que genéricamente se
denominan malatos, tales pueden ser: el Malato monosódico (E350) empleado
como una sustancia amortiguadora o ‘buffer' además de saborizante y que se
encuentra en algunas confituras, jaleas y mermeladas, Malatos de Potasio
(E351), Malatos de calcio (E352). Casi todos ellos se emplean como aditivos
alimentarios.
1.6.3 Usos del ácido málico
Es un ácido orgánico y puede usarse para producir corriente eléctrica
mediante la fermentación maloláctica (el proceso es muy similar a una pila
biológica). Se emplea en la industria farmacéutica en la fabricación de laxantes
así como en medicamentos indicados sobre el aparato respiratorio. En
alimentación se utiliza como aditivo y tiene una codificación: E296 se trata de
un acidulante que aparece en las gaseosas y refrescos junto con el ácido
cítrico, el ácido fosfórico, su misión es la de equilibrar la dulzura producida por
la añadidura de azúcares.
En la elaboración de vinos una vez terminada la fermentación alcohólica se
realiza una segunda transformación denominada fermentación maloláctica,
producida por bacterias que transforman el ácido málico en ácido láctico
(bajando la acidez fija del vino), al tiempo que los polifenoles tienden a
polimerizarse entre sí disminuyendo su reactividad. Todo esto quiere decir que
el vino pierde acidez, y gana en suavidad y aroma.
Introducción
27
Este ácido suele confundirse por similitud del nombre vulgar con el ácido
malónico que no tiene nada que ver con el ácido málico ya que es un ácido
orgánico dicarboxílico cuya fórmula es: HOOC-CH2-COOH.
Tesis Doctoral. Alejandro Uribe Marioni
28
Objetivos
29
2.1 Objetivo general
El objetivo general del estudio es evaluar el efecto del ácido málico como
estimulante salival en una población con xerostomía inducida por
antidepresivos y comparar su efecto con un placebo.
2.2 Objetivos específicos
Determinar la presencia de xerostomía inducida por fármacos
antidepresivos mediante un cuestionario específico y estadísticamente
validado, antes y después del tratamiento con spray de ácido málico 1% o con
un placebo:
1. Evaluar si la aplicación con spray de ácido málico 1% durante 2
semanas a demanda (máximo 8 aplicaciones/día) es eficaz en la mejora
subjetiva de xerostomía.
2. Evaluar si la aplicación con spray de ácido málico 1% durante 2
semanas a demanda (máximo 8 aplicaciones/día) es eficaz en el
aumento de la tasa de flujos salival en reposo y estimulada.
Objetivos
Tesis Doctoral. Alejandro Uribe Marioni
30
Material y métodos
31
La Comisión de Ética en Investigación de la Universidad de Granada
emitió un informe favorable a la metodología de este proyecto con fecha 16 de
noviembre de 2009. (Anexo 1)
El diseño, siguiendo las recomendaciones de “The CONSORT Statement”
(http://www.consort-statement.org/consort-statement/) correspondió a un
ensayo clínico experimental aleatorizado controlado a doble ciego.
El cálculo del tamaño muestral se ha realizado a partir de la desviación típica
de la variable principal. A partir de un muestra piloto de 10 sujetos se realizó un
cálculo de muestra para determinar cuál sería el mínimo tamaño muestral que
confirmara de forma fiable la decisión en el contraste de hipótesis. Se ha usado
como variable principal la variación en la puntuación media del DMQ. Dado que
esta variable no se ajusta al modelo de la distribución Normal, se calculó el
tamaño de muestra como si se ajustara a dicho modelo y el resultado obtenido
se incrementó en un 15% .
3.1 Participantes
Se reclutaron un total de setenta participantes con boca seca y bajo
tratamiento con antidepresivos: 36 participantes estaban siendo tratados con
inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), 20 con
antidepresivos tricíclicos, 8 con antidepresivos tetracíclicos y seis con
inhibidores de la monoaminooxidasa. Todos los participantes del estudio
fueron reclutados en la Facultad de Odontología de la Universidad de Granada
Material y métodos
Tesis Doctoral. Alejandro Uribe Marioni
32
(Granada, España); dicho reclutamiento fue supervisado por investigadores del
estudio.
Una vez obtenido el consentimiento por escrito (Figura 7) de cada participante
(según la Declaración de Helsinki) (Anexo 2), los participantes fueron
distribuidos aleatoriamente en dos grupos de 35 personas, que fueron
equilibradas en términos de tasas de flujo salival (Figura 8). Los dos grupos
fueron ponderados por igual en cuanto a los medicamentos que estaba
recibiendo. La distribución aleatoria se realizó con la ayuda de la web
Randomization.com (http://www.randomization.com) y se generó un plan de
aleatorización en el que cada participante va codificado con un número de 001
a 070. Este número corresponde al número de historia de cada participante y
se asignó de forma consecutiva en función del momento de entrada al estudio y
en orden creciente (el primer participante del estudio es codificado como “001”
y el segundo como “002”, y así sucesivamente hasta “070”). El plan de
aleatorización generado asocia a cada código númerico (participante) una de
estas dos etiquetas: “Test” (será tratado con un spray que contiene ácido
málico 1%) o “Placebo” (será tratado con un spray que no contiene ácido
málico). El plan de aleatorización generado se imprimió y se entregó a una
persona ajena a este trabajo hasta el final del estudio, para impedir que el
participante y observador pudieran conocer la composición del producto que se
ha empleado durante el proceso. Un grupo fue tratado con spray ácido málico
1% (XerosDentaid® spray. Dentaid SL, Barcelona, España) a demanda, con un
máximo de 8 aplicaciones/día, durante 3 semanas, mientras que al grupo
control, se le proporcionó un placebo con la misma presentación y
composición, a excepción del ácido málico.
Material y métodos
33
DECLARACIÓN DE CONSENTIMIENTO INFORMADO D./Dña……...………………………………………………………………., de .….…..
años de edad y con DNI nº ……………………………, manifiesta que ha sido
informado/a sobre los beneficios que podría suponer la recolección de dos
muestras de saliva para cubrir los objetivos del Proyecto de Investigación
titulado “EFICACIA DEL ÁCIDO MÁLICO EN EL TRATAMIENTO DE LA
XEROSTOMÍA FÁRMACO-INDUCIDA” con el fin de mejorar el disconfort y las
dificultades que derivan de la sensación de sequedad bucal secundaria a la
toma de ciertos fármacos durante un tiempo determinado.
He sido informado/a de que mis datos personales serán protegidos he incluidos
en un fichero que deberá estar sometido a y con las garantías de la Ley
15/1999 de 13 de Diciembre.
Tomando ello en consideración, OTORGO MI CONSENTIMIENTO a que la
toma de 2 muestras de saliva y su posterior procesamiento, tenga lugar y sea
utilizada para cubrir los objetivos especificados en el proyecto.
GOJAR, a ….. de ……………….. de 20….
Fdo. D/Dña
A la hora de seleccionar la muestra apropiada y para conseguir participantes
homogéneos se estableció unos criterios de inclusión y exclusión que se
describen a continuación.
Figura 7. Consentimiento informado
Tesis Doctoral. Alejandro Uribe Marioni
34
Figura 8. Diagrama de flujo del estudio CONSORT
Evaluados para elegibilidad (n=263)
Excluidos (n=193) No reunieron criterios inclusión
(n=193) Rechazaron participar (n=0) Otras razones (n= 0 )
Analizados (n=35) Excluidos del análisis (n=0)
Perdidos en el seguimiento (n= 0) Interrumpieron intervención (n=0)
Asignados a la intervención (n= 35) Recibieron intervención asignada (n=35) No recibieron intervención asignada (n= 0 )
Perdidos en el seguimiento (n= 0) Interrumpieron intervención (n=0)
Asignados a la intervención (n= 35) Recibieron intervención asignada (n=35) No recibieron intervención asignada (n=0)
Analizados (n=35) Excluidos del análisis (n=0)
Distribución
Análisis
Seguimiento
Aleatorizados (n= 70)
Material y métodos
35
3.1.1 Criterios de inclusión
- Sujetos en tratamiento con antidepresivos tricíclicos, tetracíclicos,
ISRS o IMAO (durante más de un mes) con xerostomía.
- No se tendrán en cuenta otras condiciones orales como edéntulos o
portadores de prótesis. Tampoco habrá límite de edad a la hora de
la inclusión en el ensayo.
3.1.2 Criterios de exclusión
- Antecedentes de radioterapia de cabeza y cuello, Síndrome de
Sjögren y otras enfermedades autoinmunes relacionadas (artritis
reumatoidea, poliartritis nodosa, esclerosis sistémica o lupus
eritematoso sistémico).
- Sujetos con diabetes y/o en tratamiento con hipoglucemiantes
orales.
- Sujetos en tratamiento con varios fármacos (polimedicados), aunque
alguno de esos fármacos sean de nuestro interés.
3.2 Diagnóstico de xerostomía inducida por fármacos
La xerostomía es un concepto subjetivo y, como tal, depende de la
percepción del paciente. Así el diagnóstico se realizará mediante anamnesis.
Se presentará a los participantes la siguiente pregunta: “¿Con qué frecuencia
nota usted la boca seca?” con las siguientes respuestas: “Nunca (1)”, “en
alguna ocasión (2)”, “frecuentemente (3)” y “Siempre (4)”. Todo aquel que
responda “frecuentemente” o “siempre” se clasifica como “paciente con
xerostomía”.
Tesis Doctoral. Alejandro Uribe Marioni
36
Nº de paciente:
CUESTIONARIO DE SALUD GENERAL PARA ENSAYO CLÍNICO
DATOS DE FILIACIÓN:
Nombre y Apellidos:
DNI Fecha de nacimiento Edad
Domicilio Teléfono
HISTORIA MÉDICA:
Enfermedades cardiovasculares: (hipertensión, IAM, angina de pecho…)
Enfermedades respiratorias: (asma, neumonía, bronquitis…)
Enfermedades endocrino-metabólicas: (diabetes, hipo/hipertiroidismo…)
Enfermedades infecciosas: (hepatitis, SIDA, TBC, herpes…)
Enfermedades nerviosas: (depresión, esquizofrenia...)
Alteraciones de la coagulación: (hemofilia, aspirina diaria, sintrom…)
Alergias:
Enfermedades congénitas: (S. de Sjögren, …)
Antecedentes oncológicos: (radioterapia de cabeza y cuello…)
Alteraciones hematológicas: (anemia, plaquetopenia…)
¿Está Usted Embarazada?
Otras observaciones: Fármacos que consuma, hospitalizaciones…)
El/la paciente se responsabiliza de la veracidad de los datos anteriormente reflejados y
afirma que no oculta información adicional en relación con su estado de salud.
Fecha y firma:
A todos los pacientes con xerostomía se les realizó un cuestionario de salud
general (Figura 9), para valorar la presencia de patología sistémica, fármacos,
dosis, frecuencia y duración. Con el cuestionario de salud general se trata de
identificar los posibles agentes etiológicos de la xerostomía, excluyendo del
ensayo a todos aquellos pacientes que, aún teniendo xerostomía, presenten
patología sistémica (diabetes, síndrome de Sjögren, artritis reumatoidea…) que
pueda ser la responsable de la sequedad bucal.
Figura 9. Cuestionario médico
Material y métodos
37
3.3 Cuestionario de boca seca (DMQ)
El cuestionario de boca seca, también conocido como DMQ por sus siglas
en inglés de Dry Mouth Questionnaire fue desarrollado por Vissink y cols.58,
Gravenmade y cols.59, van der Reijden y cols.60 y Regelink y cols.61 y se utilizó
con el fin de obtener información sobre la gravedad subjetiva de sequedad de
la boca antes y después del tratamiento con ácido málico / placebo (Figura 10).
Cada participante respondió a un cuestionario inicial (DMQ 1) sobre los
síntomas relacionados con la sequedad bucal, antes de recibir un spray (1% de
ácido málico o placebo). Después de 2 semanas de uso, los pacientes tenían
que responder al DMQ 1 de nuevo, así como un cuestionario adicional (DMQ 2)
sobre la eficacia del aerosol recibido. El DMQ 1 se utiliza para evaluar la
gravedad inicial de la sequedad bucal y en particular su impacto en la función
oral: problemas al masticar, tragar, dormir y el impacto general de la vida diaria
y consta de 7 preguntas que se responden con valores que oscilan entre 0 y 4.
Valores de 0 corresponden con una sensación intensa de boca seca o de
dificultad severa para masticar, tragar y dormir, mientras que valores de 4 se
correlacionan con ausencia de boca seca y de dificultades para realizar actos
de la vida diaria.
El DMQ 2 fue diseñado para evaluar el impacto del aerosol en los síntomas de
sequedad en la boca, y se basó también en una escala de 0 a 4, donde 0
representa una calificación restricctiva frecuente de la función oral y 4
58 Vissink A, Schaub RM, van Rijn LJ, Gravenmade EJ, Panders AK, Vermey A. The efficacy of mucin-containing artificial saliva in alleviating symptoms of xerostomia. Gerodontology 1987;6:95-101. 59 Gravenmade EJ, Vissink A. Mucin-containing lozenges in the treatment of intraoral problems associated with Sjögren’s syndrome. A double-blind crossover study in 42 patients. Oral Surg Oral Med Oral Pathol 1993;75:466-471. 60 van der Reijden WA, van der Kwaak H, Vissink A, Veerman EC, Amerongen AV. Treatment of xerostomia with polymer-based saliva substitutes in patients with Sjögren’s syndrome. Arthritis Rheum 1996;39:57-63. 61 Regelink G, Vissink A, Reintsema H, Nauta JM. Efficacy of a synthetic polymer saliva substitute in reducing oral complaints of patients suffering from irradiation-induced xerostomia. Quintessence Int 1998;29:383-388
Tesis Doctoral. Alejandro Uribe Marioni
38
corresponde a sin restricción de la función oral / sentimiento no de sequedad
bucal.
El aumento de las puntuaciones DMQ indican una mejora de la boca seca.
La frecuencia y la duración de las aplicaciones en la cavidad oral también
fueron registradas.
DMQ 1
Las preguntas deben ser contestadas inicialmente y después de 2 semanas de uso del agente
Pregunta Respuesta (Escala 0-4)
¿Cómo de seca está su boca? Muy seca-Nada seca
¿Padece sequedad bucal durante el día? Muy seca-Nada seca
¿Padece sequedad bucal durante la noche? Muy seca-Nada seca
¿Tiene un sabor desagradable en la boca? Muy seca-Nada seca
¿La sequedad bucal le impide dormir? Muy seca-Nada seca
¿La sequedad bucal le impide tragar? Muy seca-Nada seca
¿La sequedad bucal le impide comer? Muy seca-Nada seca
DMQ 2
Las preguntas deben ser contestadas después de 2 semanas de uso del agente
Pregunta Respuesta (Escala 0-4)
¿Con que frecuencia emplea el agente? ........ veces al día
¿Cuánto tiempo está su boca húmeda tras usar el agente? ........ min.
¿Se reduce la sequedad bucal cuando usa el agente? Mucho-No se reduce
¿Cómo de seca está su boca cuando usa el agente? Muy seca-Nada seca
¿Qué le parece el sabor del agente? Muy agradable-Malo
¿Qué molestias se reducen cuando usa el agente?
Sequedad durante el día Mucho-No se reduce
Sequedad durante la noche Mucho-No se reduce
Quemazón en la boca Mucho-No se reduce
Sabor desagradable Mucho-No se reduce
Dificultad para dormir Mucho-No se reduce
Dificultad para hablar Mucho-No se reduce
Dificultad para tragar Mucho-No se reduce
Dificultad para comer Mucho-No se reduce
Figura 10. Cuestionario DMQ.
Material y métodos
39
3.4 Sialometría
Se valoró la posible hiposialia mediante sialometría antes y después de la
aplicación del spray de ácido málico, Cuantificando el flujo salival de todos los
pacientes, tanto en reposo como estimulado mediante la masticación con
parafina. Previamente a la recolección de las muestras, se advertió al paciente
de que debe abstenerse de comer, beber y/o fumar en la hora previa a la toma
de saliva, así como de cepillarse los dientes. Las tomas de las muestras
siempre se realizaron en la misma franja horaria, de 9:00 a 11:00 AM.
3.4.1 Saliva en reposo
Tras tragar una vez todo el contenido de saliva en la boca, se empiezó a
depositar la saliva en tubos de plástico de 20 mL, previamente pesados
usando una balanza de precisión (Cobos M-150, Cobos, Barcelona, España),
cada 30 segundos durante 15 minutos (Figura 11).
3.4.2 Saliva estimulada
Para la obtención de esta muestra el paciente debe masticar una gragea
de parafina de 1 g a 55 ciclos/minuto durante 6 minutos (Figura 12). La saliva
obtenida durante el primer minuto se descha pidiendole al paciente que trague.
La saliva estimulada durante los restantes 5 minutos se deposita en otro tubo
de 20mL, dejando caer la saliva cada 30 segundos.
Restando el peso del tubo después de la toma, y suponiendo que 1 gramo de
saliva equivale a 1 mL, se obtiene el volumen y calcularemos la tasa de flujo de
saliva estimulada.
Tesis Doctoral. Alejandro Uribe Marioni
40
Según Navazesch y cols.52 1992, se habla de hiposialia o hiposalivación
cuando las tasas de secreción en reposo son iguales o inferiores a 0,16
mL/min.
Todo estas mediciones se realizaron de nuevo a cada sujeto después de la
aplicación del producto durante 2 semanas. Con ello, pretendemos evaluar si
realmente existe una mejora percibida por el paciente (aumento del valor del
DMQ) y un aumento del flujo salival
Figura 11. Balanza de precisión.
Material y métodos
41
Figura 12. Grageas de parafina.
3.5 Análisis estadístico
Todo el análisis estadístico se realizó utilizando el software SPSS v 20.0 (SPSS
Inc., New York, NY, Estados Unidos). El principal objetivo fue contrastar
diferentes puntuaciones DMQ en la etapa más temprana y última parte del
ensayo clínico utilizando la U de Mann-Whitney U-test. La prueba t de Student
se utilizó para analizar tanto las tasas sin estimular y flujo salival estimulado. El
nivel de significación para todas las pruebas se fijó en 0,05 y un nivel de
confiafilidad del 90% calculado sobre la mejora en DMQ.
Tesis Doctoral. Alejandro Uribe Marioni
42
Resultados
43
La Tabla 1 muestra el grupo de intervención frente a los resultados del
grupo de control en relación con la edad, el género, las puntuaciones DMQ
(sensación de sequedad oral), el número de aplicaciones y la duración del
efecto sialogogo / placebo. No hubo diferencias estadísticamente significativas
entre edades medias y los grupos (p>0,05), y entre el género y los grupos
(p>0,05). Un total de 85,7% de los pacientes tratados con ácido málico al 1%
experimentaron cierta mejora de boca seca, en contraste con sólo el 14,2% de
los pacientes tratados con el placebo. Por otra parte, ninguno de los
participantes en el grupo de intervención experimentaron un empeoramiento de
las condiciones iniciales, mientras que tres miembros del grupo de control sí.
*p<0,05
Tabla 1. Edad, sexo, valores del DMQ, número de aplicaciones y duración del efecto de los participantes. Valores expresados como Media ± Desviación estándar
Variables
Grupo Intervención
Grupo Control
Muestra 35 35 Edad (años) 51,2±7,8 48,7±8,3 Sexo Masculino 10 11 Femenino 25 24 Puntuación DMQ 0 semanas 1,2±0,4 1,1±0,7 2 semanas 3,4±0,6* 1,4±0,5 Número de aplicaciones 4,0±1,2* 6,7±1,6 Duración del efecto (minutos) 21,3±5,6* 8,23±3,8
Resultados
Tesis Doctoral. Alejandro Uribe Marioni
44
Después de 2 semanas de aplicación de ácido málico al 1%, la tasa sin
estimular de flujo salival aumentó de 0,17 ± 0,09 mL/min a 0,24 ± 0,08 mL/min
(p=0,031), mientras que los pacientes tratados con el placebo varió de 0,16 ±
0,07 mL/min a 0,18 ± 0,09 mL/min (p>0,05) (Figura 13). En cuanto a tasa de
flujo salival estimulado, los sujetos tratados con ácido málico al 1%
experimentaron un aumento significativo promedio de 0,75 ± 0,29 ml/min a 0,93
± 0,27 mL/min después de 2 semanas (p=0,041), mientras que los pacientes
tratados con el placebo experimentaron un incremento promedio notable
insignificante de 0,76 ± 0,35 mL/min a 0,80 ± 0.31mL/min después de 2
semanas (p>0,05) (Figura 14).
Figura 13. Saliva en reposo a las 0 y 2 semanas
*
* p<0,05
Resultados
45
Figura 14. Saliva estimulada a las 0 y 2 semanas
*
* p<0,05
Tesis Doctoral. Alejandro Uribe Marioni
46
Discusión
47
Uno de los efectos secundarios de los antidepresivos más importantes
es la boca seca que afecta al bienestar de los pacientes. En los últimos años, el
aumento en la prescripción de antidepresivos es notable. Los pacientes que
están siendo tratados con antidepresivos, refieren en la consulta dental que con
frecuencia sienten la boca seca.
Los antidepresivos son el grupo más común de fármacos inductores de boca
seca, aunque, como las glándulas salivales son funcionales, esto es reversible.
Por consiguiente, los pacientes bajo tratamiento con antidepresivos se pueden
tratar con estimulantes salivales (sialagogos). En este sentido, los sialogogos
sistémicos con acción colinérgica y anticolinérgica representan una opción
terapéutica eficaz, aunque por lo general se evitan debido a la importancia
cuantitativa y cualitativa de sus efectos secundarios, como sofocación,
sudoración o náuseas. En este contexto, la aplicación de sialagogos tópicos
puede ser una alternativa útil como tratamiento de la sequedad de boca
reversible inducida por antidepresivos, a pesar del hecho de que sus efectos
terapéuticos son más transitorios y de menor duración, sus efectos secundarios
son también menos poderosos62.
62 Navazesh M, Christensen CM. A comparison of whole mouth resting and stimulated salivary measurement procedures. J Dent Res 1982;61:1158-1162
Discusión
Tesis Doctoral. Alejandro Uribe Marioni
48
La aplicación de sialagogos tópicos que contienen ácidos para el tratamiento
de la sequedad de la boca no es un desarrollo reciente63,64.
La presentación en forma de spray permite un contacto rápido y directo con la
mucosa oral y esto, si se combina con una concentración adecuada (el efecto
estimulante sobre la producción de saliva permanece inalterado por la
concentración), puede reducir el potencial65de desmineralización66de estas
sustancias65-67.
De acuerdo a la investigación realizada por da Mata et al.65, el uso de 4,7% de
ácido málico como una pulverización (en combinación con fluoruros y xilitol)
parece ser una opción segura como sialogo de aplicación tópica68,69. En
concordancia con los resultados de nuestro estudio, el uso de ácido málico
como un estimulante salival, si se combina con xilitol y fluoruros, puede ser una
opción válida para el tratamiento de la sequedad de boca suave y reversible
inducida por fármacos antidepresivos.
63 Anneroth G, Nordenram G, Bengtsson S. Effect of saliva stimulants (Hybrin and malic acid) on cervical root surfaces in vitro. Scand J Dent Res 1980;88:214-218 64 Gambon DL, Brand HS, Nieuw Amerongen AV. The erosive potential of candy sprays. Br Dent J 2009;206:530-531. 65 da Mata AD, da Silva Marques DN, Silveira JM, Marques JR, de Melo Campos Felino ET, Guilherme NF. Effects of gustatory stimulants of salivary secretion on salivary pH and flow: a randomized controlled trial. Oral Dis 2009;15:220-228. 66 Chunmuang S, Jitpukdeebodintra S, Chuenarrom C, Benjakul P. Effect of xylitol and fluoride on enamel erosion in vitro. J Oral Sci 2007;49:293-297. 67 Hove LH, Holme B, Young A, Tveit AB. The protective effect of TiF4, SnF2 and NaF against erosion-like lesions in situ. Caries Res 2008;42:68-72. 68 da Silva Marques DN, da Mata AD, Patto JM, et al. Effects of gustatory stimulants of salivary secretion on salivary pH and flow Inpatients with Sjögren’s syndrome: a randomized controlled trial. J Oral Pathol Med 2011;40:785-792. 69 Gomez-Moreno G, Guardia J, Aguilar-Salvatierra A, Cabrera-Ayala M, Mate-Sanchez de-Val JE, Calvo-Guirado JL. Effectiveness of malic acid 1% in patients with xerostomia induced by antihypertensive drugs. Med Oral Patol Oral Cir Bucal 2012; doi:10.4317/medoral.182068.
Discusión
49
El ácido málico actúa como un estímulo gustativo por su sabor ácido. Su
mecanismo de acción está relacionado con la disociación de H+ del ácido
málico en agua, que se convierte en iones hidronio (H3O+); esta acción genera
una estimulación en la secreción de saliva para diluir la concentración de
ácidos que están presentes en la cavidad oral. Hubo un débil efecto en los
placebos, ya que el xilitol puede estimular la salivación debido a su sabor dulce,
siendo este el efecto anticaries más importante de esta sustancia.
Entre los diferentes cuestionarios para evaluar la gravedad de la sequedad
bucal y la mejora experimentada por los pacientes (por su enfoque subjetivo),
el DMQ fue el cuestionario elegido para el presente estudio58-61, ya que es un
método fácil y rápido para evaluar la eficacia de sialagogos tópicos. Además de
esto, su escala de 0 a 4 puede ser fácilmente sustituida por una escala
analógica visual de 10 cm. De esta manera, el DMQ ha demostrado ser una
herramienta útil y válida para este ensayo clínico aleatorizado. Al final del
estudio, de acuerdo con las puntuaciones DMQ, la sensación de sequedad oral
entre los participantes del grupo de intervención mejoró significativamente en
comparación con los sujetos del grupo de control.
La duración del efecto en el grupo de intervención fue de 21 minutos, un
resultado similar a la investigación realizada por da Mata et al. (20 minutos), y
en el grupo control, 8 minutos65.
Tesis Doctoral. Alejandro Uribe Marioni
50
Los participantes del grupo de intervención no sentían la necesidad de una
nueva pulverización hasta 6-7 horas más tarde, por lo que las cuatro
aplicaciones por día fueron suficientes. El grupo de control necesitaría una
aplicación adicional 4 horas más tarde y por lo tanto utilizan el spray seis veces
al día. En este sentido, puede ser que, utilizando una formulación apropiada, el
formato en spray es un buen método para el manejo de la boca seca inducida
por fármacos, permitiendo un contacto rápido y temporal con la mucosa oral66-
67.
Nuestros resultados mostraron un aumento significativo en la tasa de flujo
salival, tanto no estimulada y estimulada, después del tratamiento con ácido
málico al 1% en aerosol y las diferencias observadas fueron también
clínicamente relevantes. Estos resultados están de acuerdo con otros
obtenidos por da Mata et al65. da Silva Marques et al.68 sobre el ácido málico
como sialogogo, y Gómez-Moreno et al.69-71 en pacientes con boca seca
inducida70por antihipertensivos71.
Los resultados muestran que el uso de un sialogogo tópico en aerosol que
contiene ácido málico al 1% produce una mejora de la sensación de boca seca
y proporciona un efecto a corto plazo en el aumento de las tasas de flujo salival
no estimuladas y estimuladas.
70 Martın-Piedra MA, Gomez-Moreno G, Herrera D, Aguilar-Salvatierra A. Effectiveness of a recent topical sialogogue in the management of drug-induced xerostomia. J Clin Exp Dent 2011;3:e268–e273. 71 Gómez-Moreno G, Aguilar-Salvatierra A, Guardia J, Uribe-Marioni A, Cabrera-Ayala M, Delgado-Ruiz RA, Calvo-Guirado JL. The efficacy of a topical sialogogue spray containing 1% malic acid in patients with antidepressant-induced dry mouth: a double-blind, randomized clinical trial. Depression and Anxiety 2013; 30:137-142
Discusión
51
Por consiguiente, el ácido málico al 1% puede ser un tratamiento tópico
efectivo para la boca seca inducida por antidepresivos.
Tesis Doctoral. Alejandro Uribe Marioni
52
Conclusiones
53
Una vez formulados los objetivos y analizados los resultados del presente
trabajo de investigación se procede a exponer las conclusiones obtenidas:
1. El spray de ácido málico al 1% es eficaz en la mejoría de la sensación
subjetiva de boca seca.
2. El uso del spray de ácido málico durante 2 semanas aumentó las tasas
de flujo salival en reposo y estimulada.
Conclusiones
Tesis Doctoral. Alejandro Uribe Marioni
54
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Anexo 1. Comité de Ética de la Universidad de Granada
66
Introducción
1. La Asociación Médica Mundial (AMM) ha promulgado la Declaración de
Helsinki como una propuesta de principios éticos para investigación médica en
seres humanos, incluida la investigación del material humano y de información
identificables.
La Declaración debe ser considerada como un todo y un párrafo no debe ser
aplicado sin considerar todos los otros párrafos pertinentes.
2. Aunque la Declaración está destinada principalmente a los médicos, la AMM
insta a otros participantes en la investigación médica en seres humanos a
adoptar estos principios.
3. El deber del médico es promover y velar por la salud de los pacientes,
incluidos los que participan en investigación médica. Los conocimientos y la
conciencia del médico han de subordinarse al cumplimiento de ese deber.
4. La Declaración de Ginebra de la Asociación Médica Mundial vincula al
médico con la fórmula "velar solícitamente y ante todo por la salud de mi
paciente", y el Código Internacional de Ética Médica afirma que: "El médico
debe considerar lo mejor para el paciente cuando preste atención médica".
5. El progreso de la medicina se basa en la investigación que, en último
término, debe incluir estudios en seres humanos. Las poblaciones que están
subrepresentadas en la investigación médica deben tener un acceso apropiado
a la participación en la investigación.
6. En investigación médica en seres humanos, el bienestar de la persona que
participa en la investigación debe tener siempre primacía sobre todos los otros
intereses.
7. El propósito principal de la investigación médica en seres humanos es
comprender las causas, evolución y efectos de las enfermedades y mejorar las
Anexo 2. Declaración de Helsinki
67
intervenciones preventivas, diagnósticas y terapéuticas (métodos,
procedimientos y tratamientos). Incluso, las mejores intervenciones actuales
deben ser evaluadas continuamente a través de la investigación para que sean
seguras, eficaces, efectivas, accesibles y de calidad.
8. En la práctica de la medicina y de la investigación médica, la mayoría de las
intervenciones implican algunos riesgos y costos.
9. La investigación médica está sujeta a normas éticas que sirven para
promover el respeto a todos los seres humanos y para proteger su salud y sus
derechos individuales. Algunas poblaciones sometidas a la investigación son
particularmente vulnerables y necesitan protección especial. Estas incluyen a
los que no pueden otorgar o rechazar el consentimiento por sí mismos y a los
que pueden ser vulnerables a coerción o influencia indebida.
10. Los médicos deben considerar las normas y estándares éticos, legales y
jurídicos para la investigación en seres humanos en sus propios países, al igual
que las normas y estándares internacionales vigentes. No se debe permitir que
un requisito ético, legal o jurídico nacional o internacional disminuya o elimine
cualquiera medida de protección para las personas que participan en la
investigación establecida en esta Declaración.
Principios para toda investigación médica.
11. En la investigación médica, es deber del médico proteger la vida, la salud,
la dignidad, la integridad, el derecho a la autodeterminación, la intimidad y la
confidencialidad de la información personal de las personas que participan en
investigación.
12. La investigación médica en seres humanos debe conformarse con los
principios científicos generalmente aceptados y debe apoyarse en un profundo
conocimiento de la bibliografía científica, en otras fuentes de información
pertinentes, así como en experimentos de laboratorio correctamente realizados
y en animales, cuando sea oportuno. Se debe cuidar también del bienestar de
los animales utilizados en los experimentos.
68
13. Al realizar una investigación médica, hay que prestar atención adecuada a
los factores que puedan dañar el medio ambiente.
14. El proyecto y el método de todo estudio en seres humanos debe describirse
claramente en un protocolo de investigación. Este debe hacer referencia
siempre a las consideraciones éticas que fueran del caso y debe indicar cómo
se han considerado los principios enunciados en esta Declaración. El protocolo
debe incluir información sobre financiamiento, patrocinadores, afiliaciones
institucionales, otros posibles conflictos de interés e incentivos para las
personas del estudio y estipulaciones para tratar o compensar a las personas
que han sufrido daños como consecuencia de su participación en la
investigación. El protocolo debe describir los arreglos para el acceso después
del ensayo a intervenciones identificadas como beneficiosas en el estudio o el
acceso a otra atención o beneficios apropiados.
15. El protocolo de la investigación debe enviarse, para consideración,
comentario, consejo y aprobación, a un comité de ética de investigación antes
de comenzar el estudio. Este comité debe ser independiente del investigador,
del patrocinador o de cualquier otro tipo de influencia indebida. El comité debe
considerar las leyes y reglamentos vigentes en el país donde se realiza la
investigación, como también las normas internacionales vigentes, pero no se
debe permitir que éstas disminuyan o eliminen ninguna de las protecciones
para las personas que participan en la investigación establecidas en esta
Declaración. El comité tiene el derecho de controlar los ensayos en curso. El
investigador tiene la obligación de proporcionar información del control al
comité, en especial sobre todo incidente adverso grave. No se debe hacer
ningún cambio en el protocolo sin la consideración y aprobación del comité.
16. La investigación médica en seres humanos debe ser llevada a cabo sólo
por personas con la formación y calificaciones científicas apropiadas. La
investigación en pacientes o voluntarios sanos necesita la supervisión de un
médico u otro profesional de la salud competente y cualificado apropiadamente.
La responsabilidad de la protección de las personas que toman parte en la
investigación debe recaer siempre en un médico u otro profesional de la salud y
69
nunca en los participantes en la investigación, aunque hayan otorgado su
consentimiento.
17. La investigación médica en una población o comunidad con desventajas o
vulnerable sólo se justifica si la investigación responde a las necesidades y
prioridades de salud de esta población o comunidad y si existen posibilidades
razonables de que la población o comunidad, sobre la que la investigación se
realiza, podrá beneficiarse de sus resultados.
18. Todo proyecto de investigación médica en seres humanos debe ser
precedido de una cuidadosa comparación de los riesgos y los costos para las
personas y las comunidades que participan en la investigación, en comparación
con los beneficios previsibles para ellos y para otras personas o comunidades
afectadas por la enfermedad que se investiga.
19. Todo ensayo clínico debe ser inscrito en una base de datos disponible al
público antes de aceptar a la primera persona.
20. Los médicos no deben participar en estudios de investigación en seres
humanos a menos de que estén seguros de que los riesgos inherentes han
sido adecuadamente evaluados y de que es posible hacerles frente de manera
satisfactoria. Deben suspender inmediatamente el experimento en marcha si
observan que los riesgos que implican son más importantes que los beneficios
esperados o si existen pruebas concluyentes de resultados positivos o
beneficiosos.
21. La investigación médica en seres humanos sólo debe realizarse cuando la
importancia de su objetivo es mayor que el riesgo inherente y los costos para la
persona que participa en la investigación.
22. La participación de personas competentes en la investigación médica debe
ser voluntaria. Aunque puede ser apropiado consultar a familiares o líderes de
la comunidad, ninguna persona competente debe ser incluida en un estudio, a
menos que ella acepte libremente.
70
23. Deben tomarse toda clase de precauciones para resguardar la intimidad de
la persona que participa en la investigación y la confidencialidad de su
información personal y para reducir al mínimo las consecuencias de la
investigación sobre su integridad física, mental y social.
24. En la investigación médica en seres humanos competentes, cada individuo
potencial debe recibir información adecuada acerca de los objetivos, métodos,
fuentes de financiamiento, posibles conflictos de intereses, afiliaciones
institucionales del investigador, beneficios calculados, riesgos previsibles e
incomodidades derivadas del experimento y todo otro aspecto pertinente de la
investigación. La persona potencial debe ser informada del derecho de
participar o no en la investigación y de retirar su consentimiento en cualquier
momento, sin exponerse a represalias. Se debe prestar especial atención a las
necesidades específicas de información de cada individuo potencial, como
también a los métodos utilizados para entregar la información. Después de
asegurarse de que el individuo ha comprendido la información, el médico u otra
persona calificada apropiadamente debe pedir entonces, preferiblemente por
escrito, el consentimiento informado y voluntario de la persona. Si el
consentimiento no se puede otorgar por escrito, el proceso para lograrlo debe
ser documentado y atestiguado formalmente.
25. Para la investigación médica en que se utilice material o datos humanos
identificables, el médico debe pedir normalmente el consentimiento para la
recolección, análisis, almacenamiento y reutilización. Podrá haber situaciones
en las que será imposible o impracticable obtener el consentimiento para dicha
investigación o podría ser una amenaza para su validez. En esta situación, la
investigación sólo puede ser realizada después de ser considerada y aprobada
por un comité de ética de investigación.
26. Al pedir el consentimiento informado para la participación en la
investigación, el médico debe poner especial cuidado cuando el individuo
potencial está vinculado con él por una relación de dependencia o si consiente
bajo presión. En una situación así, el consentimiento informado debe ser
pedido por una persona calificada adecuadamente y que nada tenga que ver
con aquella relación.
71
27. Cuando el individuo potencial sea incapaz, el médico debe pedir el
consentimiento informado del representante legal. Estas personas no deben
ser incluidas en la investigación que no tenga posibilidades de beneficio para
ellas, a menos que ésta tenga como objetivo promover la salud de la población
representada por el individuo potencial y esta investigación no puede realizarse
en personas competentes y la investigación implica sólo un riesgo y costo
mínimos.
28. Si un individuo potencial que participa en la investigación considerado
incompetente es capaz de dar su asentimiento a participar o no en la
investigación, el médico debe pedirlo, además del consentimiento del
representante legal. El desacuerdo del individuo potencial debe ser respetado.
29. La investigación en individuos que no son capaces física o mentalmente de
otorgar consentimiento, por ejemplo los pacientes inconscientes, se puede
realizar sólo si la condición física/mental que impide otorgar el consentimiento
informado es una característica necesaria de la población investigada. En estas
circunstancias, el médico debe pedir el consentimiento informado al
representante legal. Si dicho representante no está disponible y si no se puede
retrasar la investigación, el estudio puede llevarse a cabo sin consentimiento
informado, siempre que las razones específicas para incluir a individuos con
una enfermedad que no les permite otorgar consentimiento informado hayan
sido estipuladas en el protocolo de la investigación y el estudio haya sido
aprobado por un comité de ética de investigación. El consentimiento para
mantenerse en la investigación debe obtenerse a la brevedad posible del
individuo o de un representante legal.
30. Los autores, directores y editores todos tienen obligaciones éticas con
respecto a la publicación de los resultados de su investigación. Los autores
tienen el deber de tener a la disposición del público los resultados de su
investigación en seres humanos y son responsables de la integridad y exactitud
de sus informes. Deben aceptar las normas éticas de entrega de información.
Se deben publicar tanto los resultados negativos e inconclusos como los
positivos o de lo contrario deben estar a la disposición del público..En la
publicación se debe citar la fuente de financiamiento, afiliaciones institucionales
72
y conflictos de intereses. Los informes sobre investigaciones que no se ciñan a
los principios descritos en esta Declaración no deben ser aceptados para su
publicación.
Principios aplicables cuando la investigación médica se combina con la
atención médica.
31. El médico puede combinar la investigación médica con la atención médica,
sólo en la medida en que tal investigación acredite un justificado valor potencial
preventivo, diagnóstico o terapéutico y si el médico tiene buenas razones para
creer que la participación en el estudio no afectará de manera adversa la salud
de los pacientes que toman parte en la investigación.
32. Los posibles beneficios, riesgos, costos y eficacia de toda intervención
nueva deben ser evaluados mediante su comparación con la mejor intervención
probada existente, excepto en las siguientes circunstancias:
El uso de un placebo, o ningún tratamiento, es aceptable en estudios
para los que no hay una intervención probada existente.
Cuando por razones metodológicas, científicas y apremiantes, el uso de
un placebo es necesario para determinar la eficacia y la seguridad de
una intervención que no implique un riesgo, efectos adversos graves o
daño irreversible para los pacientes que reciben el placebo o ningún
tratamiento. Se debe tener muchísimo cuidado para evitar abusar de
esta opción.
33. Al final de la investigación, todos los pacientes que participan en el estudio
tienen derecho a ser informados sobre sus resultados y compartir cualquier
beneficio, por ejemplo, acceso a intervenciones identificadas como
beneficiosas en el estudio o a otra atención apropiada o beneficios.
34. El médico debe informar cabalmente al paciente los aspectos de la atención
que tienen relación con la investigación. La negativa del paciente a participar
en una investigación o su decisión de retirarse nunca debe perturbar la relación
médico-paciente.
73
35. Cuando en la atención de un enfermo las intervenciones probadas han
resultado ineficaces o no existen, el médico, después de pedir consejo de
experto, con el consentimiento informado del paciente, puede permitirse usar
intervenciones no comprobadas, si, a su juicio, ello da alguna esperanza de
salvar la vida, restituir la salud o aliviar el sufrimiento. Siempre que sea posible,
tales intervenciones deben ser investigadas a fin de evaluar su seguridad y
eficacia. En todos los casos, esa información nueva debe ser registrada y,
cuando sea oportuno, puesta a disposición del público.
74
Anexo 3. Publicación científica.
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