eficacia de los nuevos fármacos arv: o tros antirretrovirales antonio antela hospital ramón y...

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Eficacia de los Eficacia de los nuevos fármacos ARV: nuevos fármacos ARV: O O tros tros antirretrovirales antirretrovirales Antonio Antela Hospital Ramón y Cajal. Madrid Encuentro GeSIDA. Cáceres, 10-12 de Noviembre de Encuentro GeSIDA. Cáceres, 10-12 de Noviembre de os fármacos y nuevas estrategias en el tratamiento os fármacos y nuevas estrategias en el tratamiento

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Page 1: Eficacia de los nuevos fármacos ARV: O tros antirretrovirales Antonio Antela Hospital Ramón y Cajal. Madrid III Encuentro GeSIDA. Cáceres, 10-12 de Noviembre

Eficacia de los Eficacia de los nuevos fármacos ARV:nuevos fármacos ARV:

OOtros antirretroviralestros antirretrovirales

Antonio AntelaHospital Ramón y Cajal. Madrid

III Encuentro GeSIDA. Cáceres, 10-12 de Noviembre de 2005III Encuentro GeSIDA. Cáceres, 10-12 de Noviembre de 2005““Nuevos fármacos y nuevas estrategias en el tratamiento ARV”Nuevos fármacos y nuevas estrategias en el tratamiento ARV”

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Nuevos FármacosNuevos Fármacos ARV ARV

ITIANITIAN ITINANITINAN IPIP

DAPD (Amdoxovir)DAPD (Amdoxovir) CapravirinaCapravirinaTipranavirTipranavirMIV-310 (Alovudina)MIV-310 (Alovudina) TMC 125TMC 125 TMC114TMC114D-d4FC (Reverset)D-d4FC (Reverset)

L-d4FC (Elvucitabina)L-d4FC (Elvucitabina) SPD754 (DOTC)SPD754 (DOTC)

Inh. de la EntradaInh. de la Entrada Inh. de IntegrasaInh. de Integrasa

Inh de la fusiónInh de la fusión S-1360S-1360Inh de los correceptoresInh de los correceptores

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Mecanismo de entrada del VIHMecanismo de entrada del VIH

3c. FusiónCompleta

1. AdhesiónCD4

3b. Interacciónespiral-espiral

CXCR4CCR5

HIV

HIV

gp120

3a. Anclaje

CD4

2. InteracciónCorreceptor

Cell

HIV

HIV

HIV

gp41

gp41

HIV

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UniónCorreceptor

CCR5/CXCR4

gp41

gp120

V3 loop

UniónCD4

CD4

Dianas para la inhibición Dianas para la inhibición de la entrada del VIHde la entrada del VIH

Membrana celular

Fusión Virus-Célula

BMS-488043

AntagonistasCorreceptores:SCH D, SCH C, UK 427,857 (Maraviroc), GW 873,140 (Aplaviroc)

Enfuvirtide

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• Inhibidores de la fusión:– Enfuvirtide

• Inhibidores de los correceptores:– Maraviroc

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Otros antirretroviralesOtros antirretrovirales

• Inhibidores de la fusión:– Enfuvirtide

• Inhibidores de los correceptores:– Maraviroc

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Enfuvirtide Enfuvirtide (Fuzeón(Fuzeón®)®) : : características características

• Péptido sintético formado por 36 aaPéptido sintético formado por 36 aa• Inhibe específicamente la proteína Inhibe específicamente la proteína

gp41 del VIH-1gp41 del VIH-1• Actúa fuera de la célulaActúa fuera de la célula• No interacciones farmacológicasNo interacciones farmacológicas• No resistencias cruzadasNo resistencias cruzadas

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Enfuvirtide (FuzeónEnfuvirtide (Fuzeón®®))

• Potencia:– Monoterapia– Terapia combinada

• Eficacia:– Estudios TORO

• Eficacia virológica/Durabilidad• Eficacia inmunológica

– Estudios RESIST– Estudios TMC-114

• Factores pronósticos de respuesta

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Enfuvirtide (FuzeónEnfuvirtide (Fuzeón®®))

• Potencia:– Monoterapia– Terapia combinada

• Eficacia:– Estudios TORO

• Eficacia virológica/Durabilidad• Eficacia inmunológica

– Estudios RESIST– Estudios TMC-114

• Factores pronósticos de respuesta

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Potencia Potencia T20 monoterapia iv T20 monoterapia iv (TRI-001)(TRI-001)

-0,76

-1,12

-1,33-1,50 -1,50

-1,60

-1,27-1,36

-1,73

-1,96-2,25

-2

-1,75

-1,5

-1,25

-1

-0,75

-0,5

-0,25

0AZT d4T ddI 3TC ABC TDF T20

TRI-001. Estudio Fase I : T20 infusión iv. Monoterapia en 14 pac HIV+ (dosis mas eficaz 100mg bid)

Kilby JM et al, Nat Med 1998;4:1302-1307Kilby JM et al, Nat Med 1998;4:1302-1307

ATV NFV LPV/r

GS-901/917

CNA2002

FTC-102

ICAAC 2002 JAIDS2003

AIDS2001

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Potencia: Potencia: monoterapia con T20 en pacientes monoterapia con T20 en pacientes intensamente pretratados intensamente pretratados (TRI-003)(TRI-003)

-2

-1.5

-1

-0.5

0n= 12

1.0 log reduction

1.6 log reduction

H

IV R

NA

50 mg bid SC 100 mg bid SC

Median HIV RNA nadir day 0-28

n= 12

Kilby et al. AIDS Res Hum Retroviruses 2002;18:685-693

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Potencia: rápido descenso de la CVPotencia: rápido descenso de la CV

-2,5

-2

-1,5

-1

-0,5

0

0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96

Me

an

ch

an

ge

fro

m B

L in

vir

al lo

ad

(lo

g 10

co

pie

s/m

l)

FUZEON + OB: 661 609 582 573 536 507 495 448 434 419 387 367 352

T20 + OB

Study week

Arastéh K, et al. XV IAC 2004, Bangkok, Thailand. MoOrB1058

VL decline >1 log by day 7 of treatment

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Enfuvirtide (FuzeónEnfuvirtide (Fuzeón®®))

• Potencia:– Monoterapia– Terapia combinada

• Eficacia:– Estudios TORO

• Eficacia virológica/Durabilidad• Eficacia inmunológica

– Estudios RESIST– Estudios TMC-114

• Factores pronósticos de respuesta

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TORO 1 y TORO 2: diseño TORO 1 y TORO 2: diseño

Switch permitted at virologic failure* or at

Week 48

Enfuvirtide (90 mg SC BID) + OB regimen

– 6

Stable regimen

Screening period

OB alone

BL 8 16 24 48

– 4

GT/PT

Weeks

Randomized 2:1

96

Lalezari JP, et al, NEJM 2003;348:2175-85. Lazzarin A, et al, NEJM 2003;348:2186-95

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Prior PI (median duration, years)Prior PI (median duration, years)

Prior ADEs (%)Prior ADEs (%)

Demografía y características basalesDemografía y características basales

Prior NRTI (median duration, years)Prior NRTI (median duration, years)

77Years since initiating ARVs (median)Years since initiating ARVs (median)

Number of prior ARVs (median)Number of prior ARVs (median)

88Baseline CD4+ cell count (median, cells/mmBaseline CD4+ cell count (median, cells/mm33))

5.15.2Baseline HIV-1 RNA (median, logBaseline HIV-1 RNA (median, log1010 copies/ml) copies/ml)

OB(n = 334)

T20 + OB(n = 661)

Prior NNRTI (median duration, years)Prior NNRTI (median duration, years)

97

12 12

3.8

6.3

1.4

4.0

6.3

1.5

79 86

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Trottier B, et al. 43rd ICAAC 2003, Chicago, USA. Abstract H-835

FUZEON + OB

OB

p < 0.0001

Dec

reas

e in

HIV

-1 R

NA

fro

m b

asel

ine

(lo

g10

co

pie

s/m

l)

-1.55-1.48

-0.71-0.63

-2

-1

0

= 0.85 = 0.84

24 48Study week

Eficacia virológica (semanas 24 y 48)Eficacia virológica (semanas 24 y 48)

LSM change from BL TORO 1 and 2 combined (ITT, LOCF)

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Eficacia virológica (semanas 24 y 48)Eficacia virológica (semanas 24 y 48)

Trottler, et al. 43rd ICAAC 2003, Chicago, H-835

15,918,3

6,3 7,8

0

10

20

30

40

50

60

24 48

32,730,4

1512

0

10

20

30

40

50

60

24 48

47,2

37,4

24,9

17,1

0

10

20

30

40

50

60

24 48weeks weeks weeks

> 1 log drop from baseline < 400 copies/mL < 50 copies/mL

Pat

ien

ts (

% )

ITT: discontinuation or virologic failure = failure

OB: optimized background regimen

P<0.001 vs OB

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Durabilidad: porcentaje de pacientes con CV < Durabilidad: porcentaje de pacientes con CV < 400 copias/ml hasta la semana 96400 copias/ml hasta la semana 96

Week

37%34%

26%

16% 13%

T20 + OB

OB

n = 661

n = 334

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96

ITT, D/C or SW = F

Arastéh K, et al. XV IAC 2004, Bangkok, Thailand. MoOrB1058

Pat

ien

ts w

ith

HIV

RN

A<

400

co

pie

s/m

l (%

)

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Eficacia inmunológica: porcentaje de pacientes Eficacia inmunológica: porcentaje de pacientes con un incremento de CD4 con un incremento de CD4 100 100

Week

30%38%

31%

13% 10%

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96

ITT, D/C, SW or Missing = F

T20 + OB

OB

n = 661

n = 334

Arastéh K, et al. XV IAC 2004, Bangkok, Thailand. MoOrB1058

Pat

ien

ts w

ith

CD

4 in

crea

se≥

100

cells

/mm

3 fr

om

bas

elin

e (%

)

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Enfuvirtide (FuzeónEnfuvirtide (Fuzeón®®))

• Potencia:– Monoterapia– Terapia combinada

• Eficacia:– Estudios TORO

• Eficacia virológica/Durabilidad• Eficacia inmunológica

– Estudios RESIST– Estudios TMC-114

• Factores pronósticos de respuesta

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RESIST 1 y RESIST 2: Eficacia virológica

45

3030

2220

1314

8

0

10

20

30

40

50

<400 <50

TPV/r + ENF

TPV/r, no ENF

CPI/r + ENF

CPI/r, no ENF

(%)

Tipranavir versus Comparative Protease Inhibitor

HIV RNA undetectable (%) – ITT M=F with or without ENFUVIRTIDE

+ T20

Sesgo de selección: Reciben T20 los pacientes con factores de mal pronóstico

Cooper D, et al. 12th CROI 2005, Boston, abstract 560

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SUBANÁLISIS EN FUNCIÓN DEL USO SUBANÁLISIS EN FUNCIÓN DEL USO PREVIO CON FUZEON PREVIO CON FUZEON

69,9

28,730,6

17,6

58,2

25,8

0

10

20

30

40

50

60

70

80

TPV/r CPI/r

ENF incluido en el TO

% p

acie

ntes

con

redu

ccio

n C

V >

1 lo

g co

p/m

l

ENF naive ENF exp Overall

36,7

17,6

7,7 8,8

34,9

16,9

0

10

20

30

40

TPV/r CPI/r

ENF no incluido en el TO

% p

acie

ntes

con

redu

cció

n C

V

>1lo

g co

p/m

l

ENF naive ENF exp Overall

69,9

Cooper D. et. al. , Póster 560, 12th CROI 2005

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Enfuvirtide (FuzeónEnfuvirtide (Fuzeón®®))

• Potencia:– Monoterapia– Terapia combinada

• Eficacia:– Estudios TORO

• Eficacia virológica/Durabilidad• Eficacia inmunológica

– Estudios RESIST– Estudios TMC-114

• Factores pronósticos de respuesta

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Estudio TMC-114: Eficacia virológica

Sesgo de selección: Reciben T20 los pacientes con factores de mal pronóstico

TMC-114 versus controlHIV RNA < 50 copies/ml at week 24 (ITTM=F)

Subgroup analyses

67% (n=27)

16% (n=25)

37% (n=27)

8% (n=39)

T20 Used (Naïve T20)

T20 Not Used

0 20 40 60 80

Percent

TMC114: 600 bid

Control

Katlama C, et al. 12th CROI 2005, Boston, abstract 164

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Enfuvirtide (FuzeónEnfuvirtide (Fuzeón®®))

• Potencia:– Monoterapia– Terapia combinada

• Eficacia:– Estudios TORO

• Eficacia virológica/Durabilidad• Eficacia inmunológica

– Estudios RESIST– Estudios TMC-114

• Factores pronósticos de respuesta

Page 26: Eficacia de los nuevos fármacos ARV: O tros antirretrovirales Antonio Antela Hospital Ramón y Cajal. Madrid III Encuentro GeSIDA. Cáceres, 10-12 de Noviembre

Enfuvirtide (FuzeónEnfuvirtide (Fuzeón®®):): Factores pronósticos de respuestaFactores pronósticos de respuesta

• Inicio temprano vs inicio tardío• Carga vírica basal• Nivel basal de linfocitos CD4+• Tratamiento previo y concomitante• Respuesta inicial (12 semanas)

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TORO 1 + 2: diseño hasta semana 96 TORO 1 + 2: diseño hasta semana 96

Screening period

FUZEON + Optimized Background (OB)

OB

BL 8 16 24 48Weeks

Randomized 2:1, then start

FUZEON + OB or OB

*Criteria for virological failure based on 2 consecutive values: 1. < 0.5 log10 decrease from baseline starting at week 6 and 82. < 1.0 log10 decrease from baseline starting at week 14 and 163. 2 log10 response and > 1 log10 rebound at any time

96

Switch (Virologic failure or week 48)

T20 immediate

T20 delayed

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Descenso de la CV hasta la semana 96 Descenso de la CV hasta la semana 96 (T20 inicial vs. tardío) (T20 inicial vs. tardío)

-2,5

-2

-1,5

-1

-0,5

0

0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96

Me

an

ch

an

ge

fro

m B

L in

vir

al lo

ad

(lo

g 10 c

op

ies

/ml)

FUZEON + OB: 661 609 582 573 536 507 495 448 434 419 387 367 352

SW: 230 222 206 219 211 190 171 162 162 142 142 131 121

(All switch patients; including data before and after switch)

T20 + OBSW (OB T20 + OB)

Data censored at D/C only; change from original baseline viral load by study week

Study week

Roche data on file

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Incremento de linfocitos CD4 (T20 inicial vs. Incremento de linfocitos CD4 (T20 inicial vs.

tardío)tardío)

0

25

50

75

100

125

150

175

0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96

Study week

Mean

ch

an

ge f

rom

BL

in

CD

4

FUZEON+ OB: 661 601 544 524 501 473 478 441 434 412 375 354 330 SW: 227 218 195 207 205 181 169 160 151 136 138 126 121

(All switch patients; including data before and after switch)

T20 + OBSW (OB FUZEON + OB)

(cel

ls/m

m3 )

Data censored at D/C only; change from original baseline CD4 count

Roche data on file

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60

VL < 5 log10 CD4 count 100

47

35 35

1518

4

1518

0

20

40

*

**

VL < 5 log10 CD4 count < 100

VL 5 log10 CD4 count 100

VL 5 log10 CD4 count < 100

195

103

74

39

119

60

273

129

n =

n =

TORO 1+2: Respuesta virológica (semana 48) TORO 1+2: Respuesta virológica (semana 48) según CV y CD4 basalessegún CV y CD4 basales

Walmsley S, et al. 9th EACS 2003, Warsaw, Poland. P7.3/15

Pat

ien

ts w

ith

VL

< 4

00 c

op

ies/

ml (

%)

T20 + OB OB* p < 0.05

Page 31: Eficacia de los nuevos fármacos ARV: O tros antirretrovirales Antonio Antela Hospital Ramón y Cajal. Madrid III Encuentro GeSIDA. Cáceres, 10-12 de Noviembre

TORO 1 + 2: Regresión Logística Múltiple: TORO 1 + 2: Regresión Logística Múltiple: HIV-1 RNA <400 copias/mL a la semana 24HIV-1 RNA <400 copias/mL a la semana 24

0.1 1 10

Mejor

Odds Ratio para RNA < 400 copias/mL (IC95%)

Tratamiento con Enfuvirtide

CD4+ Basal (por 100/mm3)

IPs Previos (n)LPV/r Previo

ARVs activos en Tto (n)LPV/r en Tto

CV Basal log10

Peor

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Factores pronósticos: probabilidad de Factores pronósticos: probabilidad de presentar CV<400 la semana 48presentar CV<400 la semana 48

Montaner, et al. XV IAC 2004, Bangkok, Thailand. TuPeB4483

Variable Odds Ratio

95% CI P Valu

e

CD4 basales > 100 cells/mmCD4 basales > 100 cells/mm33 2.1 1.5-3.1 < .0001

Carga viral basal Carga viral basal < 100< 100..000 c/mL000 c/mL 1.8 1.2-2.6 =.0032

Número de ARV previos ≤ 10Número de ARV previos ≤ 10 2.4 1.6-3.4 < .0001

≥ ≥ 2 ARV activos en el nuevo tto 2 ARV activos en el nuevo tto (OB)(OB)

2.3 1.6-3.3 < .0001

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Respuesta virológica la semana 48 según el Respuesta virológica la semana 48 según el número de factores de buen pronósticonúmero de factores de buen pronóstico

0

43

67

25

56

42

3

20

11 13

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

135 56 182 89 174 94 121 67 49 28

Pat

ien

ts w

ith

HIV

-1 R

NA

<

400

co

pie

s/m

l (%

)

* p < 0.05

Number of positive prognostic factors (PPFs)0 1 2 3 4

n =

Montaner, et al. XV IAC 2004, Bangkok, Thailand. TuPeB4483

A. BL CD4 count (> 100 cells/mm3)B. BL plasma HIV-1 RNA (< 100,000)C. Number of prior ARVs ( 10)D. 2 active ARVs in background

T20 + OB OB

**

*

*

*

Page 34: Eficacia de los nuevos fármacos ARV: O tros antirretrovirales Antonio Antela Hospital Ramón y Cajal. Madrid III Encuentro GeSIDA. Cáceres, 10-12 de Noviembre

TORO 1+2: Tiempo hasta el fracaso virológico TORO 1+2: Tiempo hasta el fracaso virológico según el nº de ARVs previossegún el nº de ARVs previos

0.00

0.25

0.50

0.75

1.00

Tiempo hasta fracaso virológico (días )

0 28 56 84 112 140 168 196 224 252 280 308 336 364 392 420 4480.00

0.25

0.50

0.75

1.00

Tiempo hasta fracaso virológico (días )

0 28 56 84 112 140 168 196 224 252 280 308 336 364 392 420 448

Po

rcen

taje

sin

fra

cas

ovi

roló

gic

oP

orc

enta

jesi

n f

raca

so

viro

lóg

ico

5-7 ARVs

8-10 ARVs

11-13 ARVs

>=14 ARVs

T20 + OB

Page 35: Eficacia de los nuevos fármacos ARV: O tros antirretrovirales Antonio Antela Hospital Ramón y Cajal. Madrid III Encuentro GeSIDA. Cáceres, 10-12 de Noviembre

1.Walmsley S, et al. 9th EACS 2003, Warsaw, Poland. Abstract. 7.3/15 2. Montaner J, et al. 2nd IAS 2003, Paris, France. Abstract 116

0

20

40

60

80

10

30

50

70

90

30%

TORO Subgrupo1

<5≥100

--

195

TORO Subgrupo2

<5≥100≤10≥240

47%

80%

15%

Porcentaje de pacientes con FUZEON + OB Porcentaje de pacientes con FUZEON + OB que alcanzan CV < 400 copias/mlque alcanzan CV < 400 copias/ml

Pac

ien

tes

(%)

Población:

CV Basal (log10 c/ml):CD4 Basales (cel/mm3):

ARVs Previos:Fármacos activos (Gen):

n:

TOROSubgrupo1

≥5<100

--

273

TORO Global1

5.276121.9593

Page 36: Eficacia de los nuevos fármacos ARV: O tros antirretrovirales Antonio Antela Hospital Ramón y Cajal. Madrid III Encuentro GeSIDA. Cáceres, 10-12 de Noviembre

Virological response

Week 24n = 389

Week 48n = 366

Week 96n = 291

≥1 log10 decrease

from baseline87% 82% 79%

<400 copies/ml 62% 61% 60%

<50 copies/ml 39% 42% 39%

Predicción de respuesta terapéutica: resultados sem 12Virological response seen in those enfuvirtide patients with Virological response seen in those enfuvirtide patients with

a a ≥≥1 log1 log1010 RNA copies/ml decrease from baseline at week 12 RNA copies/ml decrease from baseline at week 12

(n = 395), and who completed 24, 48, or 96 weeks of (n = 395), and who completed 24, 48, or 96 weeks of treatmenttreatment

Katlama C, et al. 44th ICAAC 2004, Washington, abstract H-583

Page 37: Eficacia de los nuevos fármacos ARV: O tros antirretrovirales Antonio Antela Hospital Ramón y Cajal. Madrid III Encuentro GeSIDA. Cáceres, 10-12 de Noviembre

Virological response seen in those enfuvirtide patients with a Virological response seen in those enfuvirtide patients with a

<1 log<1 log1010 RNA copies/ml decrease from baseline at week 12 RNA copies/ml decrease from baseline at week 12 (n = 225), and who completed 24, 48, or 96 weeks of (n = 225), and who completed 24, 48, or 96 weeks of

treatmenttreatmentVirological response

Week 24n = 164

Week 48n = 125

Week 96n = 65

≥1 log10 decrease

from baseline3% 4% 9%

<400 copies/ml 3% 2% 3%

<50 copies/ml 1% 0% 2%

Predicción de respuesta terapéutica: resultados sem 12

Katlama C, et al. 44th ICAAC 2004, Washington, abstract H-583

Page 38: Eficacia de los nuevos fármacos ARV: O tros antirretrovirales Antonio Antela Hospital Ramón y Cajal. Madrid III Encuentro GeSIDA. Cáceres, 10-12 de Noviembre

YES, n=247 NO, n=117

≥50 CD4 increase from baseline at week 12

≥1 log10 decrease from baseline at week 12

and

Week 24 Week 48 Week 96

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

≥50

% o

f p

atie

nts

wit

h r

esp

on

se

% o

f p

atie

nts

wit

h r

esp

on

se

≥150≥100 ≥50 ≥150 ≥100

cells/mm3 cells/mm3

YES

Katlama C, et al. 44th ICAAC 2004, Washington, abstract H-583

Page 39: Eficacia de los nuevos fármacos ARV: O tros antirretrovirales Antonio Antela Hospital Ramón y Cajal. Madrid III Encuentro GeSIDA. Cáceres, 10-12 de Noviembre

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

% o

f p

atie

nts

wit

h r

esp

on

se

% o

f p

atie

nts

wit

h r

esp

on

se

≥50 ≥150≥100 ≥50 ≥150

cells/mm3 cells/mm3

≥100

YES, n=73 NO, n=138

≥50 CD4 increase from baseline at week 12

≥1 log10 decrease from baseline at week 12

and

NO

Week 24 Week 48 Week 96Katlama C, et al. 44th ICAAC 2004, Washington, abstract H-583

Page 40: Eficacia de los nuevos fármacos ARV: O tros antirretrovirales Antonio Antela Hospital Ramón y Cajal. Madrid III Encuentro GeSIDA. Cáceres, 10-12 de Noviembre

Otros antirretroviralesOtros antirretrovirales

• Inhibidores de la fusión:– Enfuvirtide

• Inhibidores de los correceptores:– Maraviroc

Page 41: Eficacia de los nuevos fármacos ARV: O tros antirretrovirales Antonio Antela Hospital Ramón y Cajal. Madrid III Encuentro GeSIDA. Cáceres, 10-12 de Noviembre

Maraviroc (UK-427,857) Maraviroc (UK-427,857)

• Unión selectiva y reversible al correceptor CCR5 • Activo frente a cepas de VIH resistentes a FARV actuales, pero no

frente a virus CXCR4• Buena potencia frente a cepas CCR5 de distintos subtipos

• IC90 ~ 2 nM

NNNH

O

N

N

Me

MeMe

F

F

Dorr P et al. 10th CROI 2003; Oral Presentation 12.Macartney et al. 43rd ICAAC 2003; Poster H-875.

Page 42: Eficacia de los nuevos fármacos ARV: O tros antirretrovirales Antonio Antela Hospital Ramón y Cajal. Madrid III Encuentro GeSIDA. Cáceres, 10-12 de Noviembre

Maraviroc (UK-427,857) Maraviroc (UK-427,857)

• Absorción rápida Cmax 0.5-4.0 horas• T1/2 de 13 horas tras dosis iv • No inhibe sistema P450 in vitro a concentraciones

clínicas• No induce CYP3A4 in vivo a concentraciones clínicas• Metabolizado primariamente por el sistema CYP3A4 • 5-15% excretado por la orina• Sin diferencias farmacocinéticas entre:

– Varones y mujeres– Asiáticos y caucásicos– Voluntarios y pacientes VIH +

Abel S et al. 43rd ICAAC 2003; abstract 3066.Abel S et al. 5th Int Wkshp Clin Pharm HIV Ther 2004; abstract 5.8.Muirhead G et al. 7th Int Cong Drug Ther HIV 2004; abstract P283.

Jenkins T et al. 5th Int Wkshp Clin Pharm HIV Ther 2004; abstract 5.4.Westby M et al. XIV Intl Drug Resistance Workshop 2005; abstract 65.

Muirhead G et al. 7th Int Cong Drug Ther HIV 2004; abstract P282.

Page 43: Eficacia de los nuevos fármacos ARV: O tros antirretrovirales Antonio Antela Hospital Ramón y Cajal. Madrid III Encuentro GeSIDA. Cáceres, 10-12 de Noviembre

Maraviroc (UK-427,857) Maraviroc (UK-427,857) Ensayos de monoterapiaEnsayos de monoterapia

• 63 pacientes HIV-1 (+) asintomáticos con: – VIH CCR5-trópicos (PhenoSense®)– CD4 >250/mm3

– Carga vírica >5000 copias/mL• Naïve o sin tratamiento 8 semanas• Tratamiento durante 10 días y seguimiento de 40 días• Brazos de tratamiento:

– Placebo– Maraviroc

• 25, 100, 300 mg QD• 50, 100, 150 (con y sin comida), 300 mg BID

Study 1007/1015 Fätkenheuer G et al.15th IAC 2004; abstract TuPeB4489.

Page 44: Eficacia de los nuevos fármacos ARV: O tros antirretrovirales Antonio Antela Hospital Ramón y Cajal. Madrid III Encuentro GeSIDA. Cáceres, 10-12 de Noviembre

Maraviroc (UK-427,857) Maraviroc (UK-427,857) Reducción media de CVReducción media de CV

Study 1007/1015

Ch

ang

e fr

om

bas

elin

e (

log

10 H

IV-1

co

pie

s/m

L)

Last day of dosing

Placebo 015Placebo 00725 mg QD50 mg BID100 mg QD100 mg BID150 mg BID Fast150 mg BID Fed300 mg QD300 mg BID

Maraviroc dose4

1288878888

n

Time (day)5 10 15 20 25 30 35 40Baseline

-2.0

-1.5

-1.0

-0.5

0.0

0.5

Fätkenheuer G et al.15th IAC 2004; abstract TuPeB4489.

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Maraviroc (UK-427,857):Maraviroc (UK-427,857):Estudios en fase 2b/3 Estudios en fase 2b/3

TropismoNaïveTARV

PretratadosNAN & IP

CCR5 10261027*

1028**

No-CCR5 1029

1027* – EE UU

1028** – Europa y Australia

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Study 1026

Maraviroc (UK-427,857) in Naive PatientsMaraviroc (UK-427,857) in Naive PatientsRandomized (1:1:1), Blinded, Double DummyRandomized (1:1:1), Blinded, Double Dummy

• ARV naive• CCR5 virus• No evidence of CXCR4 virus• No evidence of EFV, AZT or 3TC resistance• HIV RNA >2000 c/ml• Age ≥16 years

Maraviroc (300 mg QD) + CBV*

Maraviroc (300 mg BID) + CBV*

EFV + CBV*

N=1071

* Other NRTIs can be substituted for CBV or its components if there is toxicityattributable to one of the components, in the absence of virologic failure.

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• CCR5 virus

• No evidence of CXCR4 virus

• 6 months treatment with 3/4 ARV classes (PIs, NRTIs, NNRTIs, ENF), AND/OR….

• Resistance to at least one member of 3 of 4 classes of ARVs

• HIV RNA >5000 c/mL

• Age 16 yr

Maraviroc (UK-427,857) in Experienced Maraviroc (UK-427,857) in Experienced PatientsPatients

Randomized (2:2:1), Blinded, Placebo Randomized (2:2:1), Blinded, Placebo ControlledControlledOBT* + Maraviroc (150 mg** QD)

OBT* + Maraviroc (150 mg** BID)

OBT* + Placebo

* OBT = 3 to 6 ARVs (note PK boosting doses of RTV will not be counted as an ARV)** 150 mg maraviroc with PIs provides similar exposure as 300 mg without PIs

N=500

Studies 1027 and 1028

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Maraviroc (UK-427,857) in Experienced PatientsMaraviroc (UK-427,857) in Experienced PatientsRandomized (1:1:1), Blinded, Placebo ControlledRandomized (1:1:1), Blinded, Placebo Controlled

OBT* + Maraviroc (150 mg** QD)

OBT* + Maraviroc (150 mg** BID)

OBT* + Placebo

* OBT = 3 to 6 ARVs (note PK boosting doses of RTV will not be counted as an ARV)** 150 mg maraviroc with PIs provides similar exposure as 300 mg without PIs

N=192

• 3 months of treatment with 3/4 classes of ARV

AND/OR• Resistance to at least one member of 2 of 4 classes of ARVs• At least one active drug (PI, NNRTI or ENF) as part of OBT• CXCR4 or CXCR4/R5 virus or indeterminate tropism

phenotype• HIV RNA >5000 c/mL• Age ≥ 16 years

Study 1029

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AgradecimientosAgradecimientos

• Comité Organizador III Encuentro GeSIDA• Junta Directiva GeSIDA• Jesús Lavara, Isabel González-Grande,

Clara Renedo (ROCHE)• Marta Reyes (PFIZER)• A todos los asistentes…