efectos cerebrales del estrés

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REVISIÓN REV NEUROL 2004; 38 (9): 869-878 869 INTRODUCCIÓN Para la mayoría de los individuos sociales, es imposible aislarse de su entorno comunitario, ya que las relaciones con los demás generan grandes beneficios, además de algunas complicaciones. Los distintos miembros de las comunidades reciben constante- mente una gran cantidad de estímulos sociales que les provocan respuestas de estrés con diferente intensidad. Este fenómeno sucede en todas aquellas especies animales que se organizan en grupos, y las respuestas individuales fisiológicas y conductuales se relacionan con la naturaleza de los eventos interactivos entre los distintos individuos. Estos estímulos son importantes para la supervivencia indi- vidual y la evolución de la especie, ya que controlan una gran variedad de comportamientos adaptativos, como la competencia sexual reproductiva, las conductas materna, filial y fraterna, el aprendizaje vicario y, en comunidades más complejas, la obe- diencia a las reglas, el reconocimiento social y el manejo de las repercusiones sociales. Esta esfera generadora de posibles fac- tores de estrés es particularmente importante debido a que cada sujeto estará expuesto a ella durante toda su vida, aparte de que su especie se ha expuesto previamente a los efectos de su in- fluencia durante generaciones. Además, en las sociedades hu- manas, las relaciones interpersonales constituyen la principal fuente de estimulación estresante aversiva y crónica. El estrés crónico se asocia con distintas clases de alteracio- nes autonómicas y neuroendocrinas de los individuos; en esta revisión se describe la fisiopatología del sistema neuroendocri- no por el estrés; además, se analizan los posibles mecanismos que permitirían explicar cómo los trastornos neuroendocrinos pueden causar alteraciones neuronales y, por tanto, afectar a diferentes habilidades cognitivas y comportamientos, poniendo especial énfasis en los eventos sociales capaces de desencade- nar estos eventos. ESTRÉS Es una respuesta ante la homeóstasis amenazada por un evento aversivo ambiental o biológico [1]. En los vertebrados, en esta respuesta participan: el sistema adrenomedular simpático (SAM), que incrementa la reactividad autónoma, en especial la cardiovascular; el sistema del eje hipotálamo-hipófisis-adrenal (HHA), cuya excitación genera deficiencias inmunológicas, inhibición del crecimiento, retraso en la maduración sexual, daño hipocampal, depresión, déficit cognitivos y emocionales, y el sistema serotoninérgico, que está relacionado con depre- sión, suicidio, agresión y abuso de sustancias psicotrópicas [2]. La activación del eje HHA genera los efectos conductuales y cognitivos más importantes y duraderos; este sistema puede reaccionar insuficientemente o en exceso, según el tipo de expe- riencia a la que se someta el individuo [3], y por su activación excesiva puede pasar de lo fisiológico a lo patológico [4]; posi- blemente, este sistema neuroquímico está implicado en el ori- gen de las reacciones psiquiátricas al estrés social (ES) [5]. Para la activación de este sistema HHA, la estimulación sen- sorial aversiva, innata o aprendida, se integra primero en el tála- mo. Éste estimula la producción de la hormona liberadora de la corticotropina (CRH) en el hipotálamo, particularmente en el núcleo paraventricular (NPV). La CRH desencadena en el lóbulo anterior de la hipófisis la secreción de la hormona adenocortico- THE EFFECTS OF THE SOCIAL ENVIRONMENT ON THE BRAIN Summary. Aims. This work analyses the main studies dealing with the mechanisms by which the brain is altered by chronic stress and the impact of social stimuli on the activation of these mechanisms, which can lead to behavioural disorders and cognitive impairment in communities of mammals. Development. The physiological and hormonal responses triggered as a response to stress are linked to alterations in certain areas of the brain and more particularly in the hippocampus. These mechanisms include hyperactivity of the hypothalamus-pituitary-adrenal axis, raised levels of corticosteroids and excitatory amino acids, neurotoxicity due to intracellular accumulation of calcium, apoptosis and a number of factors having to do with the immunological system. Most of these studies have involved the exogenous application of supraphysiological levels of corticosteroids or challenging the individual with stimuli that do not properly belong to their natural surroundings. Nevertheless, it is also possible that these mechanisms are triggered by aversive social stimuli from the natural environment, such as confrontation, establishing hierarchies, neglect and social evaluation. It has been proved that social stress has important effects on conduct and health, especially with regard to the structural and functional integrity of the brain. Conclusions. Social stress can trigger important alterations in the nervous system of individuals exposed to it and these changes can manifest themselves as varying types of disorders affecting conduct and the cognitive skills. Nevertheless, not all natural surroundings give rise to these adverse effects, as balanced communities offer their members support, protection and a series of other advantages. [REV NEUROL 2004; 38: 869-78] Key words. Cognitive impairment. Corticosteroids. Hippocampus. HPA axis. Neuronal death. Social stress. Recibido: 16.09.03. Aceptado tras revisión externa sin modificaciones: 17.02.04. a Instituto de Neurociencias CUCBA. b Laboratorio de Neurociencias Básicas CUCS. Universidad de Guadalajara. c Centro de Investigación y Asistencia en Tecnológica y Diseño de Jalisco. d Laboratorio de Neuroendocrinología Celular. Centro de Investigación Biomédica de Occidente IMSS. Guadalajara, Jalisco, México. Correspondencia: Dr. Joaquín García Estrada. Laboratorio de Neuroendo- crinología Celular. Centro de Investigación Biomédica de Occidente IMMS. Sierra Mojada 800. Colonia Independencia. CP 44340. Guadalajara, Jalisco, México. Fax: 523 336 176 625. E-mail: [email protected] Agradecimientos. A Jeffrey Marcelo Fragoso Lozano, por el diseño y la ela- boración de las figuras. Este artículo forma parte del trabajo experimental financiado por el siste- ma de investigación regional SIMORELOS (proyecto 19990302034) y por la Secretaría de Relaciones Exteriores de México con el programa de becas para extranjeros CUAUHTEMOC II. 2004, REVISTA DE NEUROLOGÍA Efectos cerebrales del medio ambiente social C.E. Valencia-Alfonso a,c , A. Feria-Velasco c , S. Luquín b , Y. Díaz-Burke b , J. García-Estrada d

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Page 1: Efectos Cerebrales del Estrés

REVISIÓN

REV NEUROL 2004; 38 (9): 869-878 869

INTRODUCCIÓN

Para la mayoría de los individuos sociales, es imposible aislarsede su entorno comunitario, ya que las relaciones con los demásgeneran grandes beneficios, además de algunas complicaciones.Los distintos miembros de las comunidades reciben constante-mente una gran cantidad de estímulos sociales que les provocanrespuestas de estrés con diferente intensidad. Este fenómenosucede en todas aquellas especies animales que se organizan engrupos, y las respuestas individuales fisiológicas y conductualesse relacionan con la naturaleza de los eventos interactivos entrelos distintos individuos.

Estos estímulos son importantes para la supervivencia indi-vidual y la evolución de la especie, ya que controlan una granvariedad de comportamientos adaptativos, como la competenciasexual reproductiva, las conductas materna, filial y fraterna, elaprendizaje vicario y, en comunidades más complejas, la obe-diencia a las reglas, el reconocimiento social y el manejo de lasrepercusiones sociales. Esta esfera generadora de posibles fac-tores de estrés es particularmente importante debido a que cadasujeto estará expuesto a ella durante toda su vida, aparte de quesu especie se ha expuesto previamente a los efectos de su in-

fluencia durante generaciones. Además, en las sociedades hu-manas, las relaciones interpersonales constituyen la principalfuente de estimulación estresante aversiva y crónica.

El estrés crónico se asocia con distintas clases de alteracio-nes autonómicas y neuroendocrinas de los individuos; en estarevisión se describe la fisiopatología del sistema neuroendocri-no por el estrés; además, se analizan los posibles mecanismosque permitirían explicar cómo los trastornos neuroendocrinospueden causar alteraciones neuronales y, por tanto, afectar adiferentes habilidades cognitivas y comportamientos, poniendoespecial énfasis en los eventos sociales capaces de desencade-nar estos eventos.

ESTRÉS

Es una respuesta ante la homeóstasis amenazada por un eventoaversivo ambiental o biológico [1]. En los vertebrados, en estarespuesta participan: el sistema adrenomedular simpático(SAM), que incrementa la reactividad autónoma, en especial lacardiovascular; el sistema del eje hipotálamo-hipófisis-adrenal(HHA), cuya excitación genera deficiencias inmunológicas,inhibición del crecimiento, retraso en la maduración sexual,daño hipocampal, depresión, déficit cognitivos y emocionales,y el sistema serotoninérgico, que está relacionado con depre-sión, suicidio, agresión y abuso de sustancias psicotrópicas [2].

La activación del eje HHA genera los efectos conductualesy cognitivos más importantes y duraderos; este sistema puedereaccionar insuficientemente o en exceso, según el tipo de expe-riencia a la que se someta el individuo [3], y por su activaciónexcesiva puede pasar de lo fisiológico a lo patológico [4]; posi-blemente, este sistema neuroquímico está implicado en el ori-gen de las reacciones psiquiátricas al estrés social (ES) [5].

Para la activación de este sistema HHA, la estimulación sen-sorial aversiva, innata o aprendida, se integra primero en el tála-mo. Éste estimula la producción de la hormona liberadora de lacorticotropina (CRH) en el hipotálamo, particularmente en elnúcleo paraventricular (NPV). La CRH desencadena en el lóbuloanterior de la hipófisis la secreción de la hormona adenocortico-

THE EFFECTS OF THE SOCIAL ENVIRONMENT ON THE BRAIN

Summary. Aims. This work analyses the main studies dealing with the mechanisms by which the brain is altered by chronic stressand the impact of social stimuli on the activation of these mechanisms, which can lead to behavioural disorders and cognitiveimpairment in communities of mammals. Development. The physiological and hormonal responses triggered as a response tostress are linked to alterations in certain areas of the brain and more particularly in the hippocampus. These mechanisms includehyperactivity of the hypothalamus-pituitary-adrenal axis, raised levels of corticosteroids and excitatory amino acids, neurotoxicitydue to intracellular accumulation of calcium, apoptosis and a number of factors having to do with the immunological system. Mostof these studies have involved the exogenous application of supraphysiological levels of corticosteroids or challenging theindividual with stimuli that do not properly belong to their natural surroundings. Nevertheless, it is also possible that thesemechanisms are triggered by aversive social stimuli from the natural environment, such as confrontation, establishing hierarchies,neglect and social evaluation. It has been proved that social stress has important effects on conduct and health, especially withregard to the structural and functional integrity of the brain. Conclusions. Social stress can trigger important alterations in thenervous system of individuals exposed to it and these changes can manifest themselves as varying types of disorders affectingconduct and the cognitive skills. Nevertheless, not all natural surroundings give rise to these adverse effects, as balancedcommunities offer their members support, protection and a series of other advantages. [REV NEUROL 2004; 38: 869-78]Key words. Cognitive impairment. Corticosteroids. Hippocampus. HPA axis. Neuronal death. Social stress.

Recibido: 16.09.03. Aceptado tras revisión externa sin modificaciones: 17.02.04.a Instituto de Neurociencias CUCBA. b Laboratorio de Neurociencias BásicasCUCS. Universidad de Guadalajara. c Centro de Investigación y Asistenciaen Tecnológica y Diseño de Jalisco. d Laboratorio de NeuroendocrinologíaCelular. Centro de Investigación Biomédica de Occidente IMSS. Guadalajara,Jalisco, México.

Correspondencia: Dr. Joaquín García Estrada. Laboratorio de Neuroendo-crinología Celular. Centro de Investigación Biomédica de Occidente IMMS.Sierra Mojada 800. Colonia Independencia. CP 44340. Guadalajara, Jalisco,México. Fax: 523 336 176 625. E-mail: [email protected]

Agradecimientos. A Jeffrey Marcelo Fragoso Lozano, por el diseño y la ela-boración de las figuras.

Este artículo forma parte del trabajo experimental financiado por el siste-ma de investigación regional SIMORELOS (proyecto 19990302034) y porla Secretaría de Relaciones Exteriores de México con el programa de becaspara extranjeros CUAUHTEMOC II.

2004, REVISTA DE NEUROLOGÍA

Efectos cerebrales del medio ambiente social

C.E. Valencia-Alfonso a,c, A. Feria-Velasco c, S. Luquín b, Y. Díaz-Burke b, J. García-Estrada d

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trópica (ACTH), que, por vía sanguínea, actúa sobre la corteza delas glándulas adrenales, lo que hace que éstas liberen las hormo-nas corticosteroideas [6,7], ya sean glucocorticoides (GC), mine-ralocorticoides (MC), u hormonas sexuales (Fig. 1). Las hormo-nas de este eje se controlan a sí mismas por retroalimentaciónnegativa [8], y su función es facilitar el afrontamiento del estímu-lo estresante, la adaptación comportamental y la preparación delsujeto para enfrentar situaciones similares en el futuro [7].

Conductualmente, el estrés agudo genera una excitacióngeneralizada del organismo, mientras que el estrés crónico ejer-ce una función inhibitoria sobre el mismo; la inhibición de unagran variedad de comportamientos, como agresión, explora-ción, comportamiento sexual, etc., puede provocar ansiedad ydepresión en los animales y los seres humanos [9]; sin embargo,los animales pueden habituarse y llegar a ser capaces de modu-lar su respuesta conductual o fisiológica ante la presentaciónrepetida de un estímulo que se mantenga constante [10,11].

CORTICOSTEROIDES, HIPOCAMPO Y COGNICIÓN

A finales de los años sesenta, McEwen et al [12] vincularon losprocesos hormonales del estrés y los procesos cognitivos con laidentificación de receptores al GC corticosterona (CORT) en elhipocampo, un área estrechamente relacionada con el aprendi-zaje y la memoria. En este órgano, los efectos de los corticoste-roides se reflejan en los mecanismos biológicos encargados delprocesamiento de la información, es decir, la memoria. La alte-ración de estos mecanismos cambia la capacidad del organismopara modificar su comportamiento, es decir, el aprendizaje [13].En general, un grado de estrés excesivo puede llegar a provocarefectos perjudiciales, como daño neuronal o déficit de aprendi-zaje y memoria, mientras que un grado de estrés ligeramenteelevado favorece estas funciones cognitivas y no causa daños ala población neuronal [7].

El hipocampo representa una organización anatómica anti-gua de la corteza cerebral de asociación superior; debido a queen la rata no existen equivalentes de las regiones superiores deasociación del neocórtex humano, las representaciones neuro-nales establecidas en el hipocampo de roedores pueden ser elcorrelato más próximo a las funciones superiores integradorasde memoria en el hombre [14]. Esta estructura se relaciona enmuchas especies con la conducta exploratoria [15], la memoriaexplícita, episódica, declarativa, [16,17] contextual y espacial[18], y controla las funciones autonómicas y las vegetativas.Estas funciones se producen con la participación conjunta deuna o más de las cortezas polimodales de asociación (prefron-tal, límbica y parietooccipitotemporal) que integran la informa-ción de las diferentes modalidades sensoriales. De allí, la infor-mación se lleva en serie a las cortezas parahipocampal y peri-rrinal, luego a la corteza entorrinal, al giro dentado (GD) porla vía perforante, al hipocampo (CA3) por la vía de las fibrasmusgosas que se comunican con CA1 por las colaterales deSchaffer, al subículo, y, finalmente, de regreso por el mismocamino [13] (Fig. 2).

MECANISMOS DE DAÑO

Los efectos de los corticosteroides sobre el hipocampo y lasfunciones cognitivas están mediados por diversos mecanismosque, analizados en diferentes niveles, interactúan durante la res-puesta frente al estrés.

Hiperactividad del eje HHA

El hipocampo ejerce el principal efecto de retroalimentaciónnegativa sobre el eje HHA [15]; por esta razón, cuando se lesio-na se provoca una hiperproducción de CRH, ACTH y CORT. Enla hipótesis de cascada de GC, Sapolsky sugiere que, mientrasque las concentraciones elevadas de corticosteroides dañan elhipocampo, la lesión del mismo inhibe la posibilidad de contro-lar la secreción de estos corticosteroides; de esta manera, elexceso de estas hormonas acrecienta el daño para el hipocampo[19]. Así, los efectos acumulativos de daño hipocampal por loscorticosteroides ocasionan anormalidades endocrinas, altera-ciones cognitivas y una mayor susceptibilidad a episodios futu-ros de enfermedad, especialmente de tipo afectivo [20].

Receptores

Los corticosteroides tienen dos tipos de receptores centrales: losde tipo I o mineralorreceptores (MR), de alta afinidad, y los detipo II o glucorreceptores (GR), de baja afinidad [7,21].

Ordinariamente, los receptores de ambos tipos traducen lasseñales de las hormonas GC al genoma [21]. Durante el estréscrónico, la hiperactivación de estos receptores puede influirsobre la actividad del hipocampo al afectar a la excitabilidad yla plasticidad neuronal, en especial de las vías glutamatérgicas,ya que los GR y los MR controlan la síntesis de sus receptores[22]. Estos dos tipos de receptores parecen controlar en granmedida la actividad del eje HHA, cuya activación excesiva pue-de provocar daño neuronal; sin embargo, todavía no se ha defi-nido si su hiperactividad se debe a una producción incrementa-da de CRH, que altera la función de los receptores tipo I y II, osi primero se alteran los receptores y luego se incrementa la se-creción de CRH [21].

Figura 1. Eje hipotálamo-hipófisis-adrenal. Este eje hormonal se activacomo parte del sistema de respuesta de estrés ante la estimulación aver-siva. NPV: núcleo paraventricular; CRH: hormona liberadora de la cortico-tropina; ACTH: hormona adrenocorticotrópica.

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Neurotoxicidad

El exceso de GC hace que disminuya el transporte de glucosaen el hipocampo, disminuye la concentración de ATP y afecta alfuncionamiento mitocondrial; bajo estas condiciones, se rebasala capacidad neuronal para la recaptura del glutamato desde elespacio intersináptico y el secuestro del calcio citosólico, por loque estos dos compuestos se concentran en el compartimentoextracelular y se desencadenan fenómenos neurodegenerativosdependientes de calcio, como la proteólisis de los componentesdel citoesqueleto [23,24].

Los GC también pueden incrementar la liberación de ami-noácidos excitatorios (EAA) como el glutamato, al promover lasíntesis de algunos de sus receptores tipo NMDA [25] y de tipocainato [26]. A su vez, el glutamato estimula el eje HHA tantoen el hipotálamo [15] como en la amígdala [27], y promueve uncírculo continuo de actividad.

Los GC y los EAA pueden regular la neurogénesis de la ca-pa granular del GD [28], ya que inhiben este proceso a través dereceptores tipo NMDA. El volumen del DG está relacionadocon las funciones cognitivas [29] y puede disminuir por el estréscrónico [30], ya sea por disminución del número de neuronas enel DG [31], o por remodelación de las mismas [3].

Tal remodelación en el hipocampo se conocía como atrofia,pero su carácter, al parecer reversible, hizo que se le cambiara elnombre. Consiste en un acortamiento y una desramificacióndendrítica del área CA3 [25,26,32] como resultado de la prote-ólisis de los componentes del citoesqueleto anteriormente des-crita, y es posible que actúe como un mecanismo para proteger

de la muerte neuronal por hiperactivación [3]. Los cambios seasocian con incapacidad para el aprendizaje de tareas de memo-ria espacial y a corto plazo, y pueden ser el resultado de estréspsicosocial grave y prolongado [3], de forma parecida a comose observa al inhibir la síntesis de serotonina por restricción deltriptófano en la dieta [33], o bien por administración crónica deCORT [34].

Por último, los GC modulan la excitabilidad de las neuronashipocampales de manera reversible y bifásica, por lo que influyensobre la magnitud de la potenciación de larga duración, y tambiénson capaces de provocar depresión de larga duración [22,26].

Componentes del sistema inmunitario

Los GC también son activados normalmente por el sistema in-munitario y, a su vez, influyen sobre éste, de lo que resulta unsistema de retroalimentación [1,35]. Las citocinas IL-1, IL-2,IL-6, interferón-γ (IF-γ) y el factor de necrosis tumoral α(TNF-α), tienen un influencia central sobre la activación deleje HHA, y, a su vez, resultan influidas por la secreción de GC[36]; pero, además, algunas citocinas, como la IL-1, ejercen unefecto estimulador directo sobre la producción de ACTH e,incluso, de corticosteroides, ya que actúan directamente sobrelas glándulas adrenales [35,37,38]. Aunque la IL-1 no es neu-rotóxica por sí misma, contribuye a incrementar el daño cere-bral isquémico o excitotóxico y puede inducir apoptosis en cul-tivos neuronales [39].

Durante el estrés se activa el eje HHA y se incrementan losniveles de GC circulantes, de lo que pueden resultar alteracio-nes de la función inmunitaria, mayor susceptibilidad a las infec-ciones y desarrollo de neoplasias [36]. Todos los procesosinmunorreguladores suceden dentro de un ambiente neuroendo-crino que responde a las reacciones de los individuos frente a lapercepción de su entorno.

Apoptosis

Los receptores de hormonas esteroides son controladores críti-cos de la apoptosis en muchos tejidos de mamíferos, incluyen-do las glándulas mamarias, los ovarios y los testículos [40,41].Por su parte, la concentración de EAA y el desequilibrio en lahomeostasis del calcio son causa de apoptosis [42]. Cuando seincrementa la producción de especies reactivas de oxígeno porparte de las mitocondrias, en situaciones como el incrementoen la concentración extracelular de calcio, estos radicales oxi-dantes producen un daño irreversible al ADN mitocondrial yperoxidación de los lípidos y las proteínas de la membrana;tras la disfunción mitocondrial resultante, se produce la muertecelular [43].

Debido a la capacidad del neurotransmisor excitatorio glu-tamato para producir apoptosis, éste se ha convertido en el obje-to de muchos estudios; está relacionado con el ingreso masivointracelular de calcio, la producción de radicales libres y la acti-vación de caspasas [44]. La inyección de ácido caínico produceapoptosis en el hipocampo y el estriado [45]. Sin embargo, noestá bien establecida la cascada precisa de cada factor apoptóti-co del sistema nervioso (SN) y la información de las señalesespecíficas que reciben las neuronas, sus vías de transducción,los genes que se activan y los que se producen [44].

Al parecer, en la mayoría de los casos, la exposición a con-centraciones elevadas de GC no mata a las células directamente,pero se incrementa la muerte neuronal al crearse un estadosubletal de crisis catabólica que las hace más vulnerables [46].

Figura 2. Diagrama de flujo y esquema de las principales vías del hipo-campo involucradas en el procesamiento de la información. CA3: cuernode Amón 3; CA1: cuerno de Amón 1.

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ESTRÉS SOCIAL

Jim Henry fue uno de los primeros investigadores en reconocerla importancia del ambiente social como generador de estrés; enel medio natural, rara vez un individuo enfrenta condicionesestresantes, como el frío extremo, la restricción de movimientoso los choques eléctricos –recursos que se utilizan para provocarestrés en los animales–; sin embargo, los sujetos se exponenconstantemente a relaciones sociales de dominancia y sumisión,separación materna, peleas con otros miembros de su especie,etc.; así, los eventos sociales adquieren un significado biológicode gran importancia, que se asemeja bastante a la etiología delestrés en humanos [47]. Entre los estímulos sociales estresantesmás potentes en animales, se destacó mediante el análisis de laconcentración de corticosteroides y catecolaminas, la pérdidade control social, específicamente, la derrota social [48].

En algunos estudios se ha pretendido provocar estrés en losanimales mediante la administración de cantidades suprafisioló-gicas de corticosteroides; sin embargo, no resulta la misma res-puesta que por el incremento de corticosteroides endógenosante estímulos aversivos [4]; por tanto, los efectos de la respues-ta fisiológica de estrés, en particular del ES, deben analizarsecuidadosamente, por tratarse de cambios más sutiles. De hecho,algunos autores sugieren que el ES se diferencia fisiológica-mente de los demás, ya que, por ejemplo, han observado unareacción noradrenérgica exacerbada cuando la respuesta a lasituación estresante involucra una actividad física intensa,mientras que el incremento en la concentración de adrenalinarefleja las reacciones al estrés psicológico [48], aunque enambas circunstancias se elevan los corticosteroides.

Otros autores han propuesto, además, que la informaciónacerca de los factores físicos estresantes, como la hipoxia, el fríoo la exposición al éter, se relaciona con el NPV mediante víasascendentes viscerales y somatosensitivas, mientras que los efec-tos del estrés emocional (derrota social o inmovilización) estánmás relacionados con procesos cognitivos a través de estructuraslímbicas, y dependen en gran parte del hipocampo [49].

El ES crónico puede inducir cambios a largo plazo en la acti-vidad serotoninérgica, al menos en primates no humanos, ya quese ha observado que modifica los signos de temor, la preferenciaal alcohol y la concentración de metabolitos de serotonina [50].Aunque en la respuesta a factores estresantes sociales participanmodificaciones plasmáticas de catecolaminas y corticosteroides,estudios recientes indican que cada parámetro tiene cursos tem-porales diferentes, y que tarda más la recuperación de las con-centraciones basales de corticosteroides [48]. Los efectos delestrés crónico sobre las funciones cognitivas están mediadas poreste desequilibrio de corticosteroides; en general, se ha comuni-cado un retraso en la adquisición y puede disminuir la potencia-ción a largo plazo y potenciar la depresión a largo plazo [49].

Con el uso de modelos animales se ha demostrado la impor-tancia de los efectos del ES sobre una gran variedad de cambiosorgánicos y cognitivos [51].

Condiciones de alojamiento

Las características y la cantidad de los individuos con los que seconvive parecen tener un fuerte impacto sobre las reaccionesfrente al estrés; la cohabitación de ratas machos con hembrasincrementó en los machos la actividad del eje HHA, acompaña-da de un agrandamiento de las glándulas suprarrenales e involu-ción acelerada del timo [52].

Por otro lado, el estrés crónico generado por las condiciones

inadecuadas de alojamiento en los cerdos (hacinamiento, inmo-vilidad y restricción de los contactos sociales) provoca cambiosa largo plazo en la regulación del sistema HHA, como hipercor-tisolemia, aumento en la capacidad de síntesis de esteroides ysensibilidad de las glándulas adrenales a la ACTH, la CRH y lavasopresina [53].

El hacinamiento es una condición estresante de gran impor-tancia que se utiliza frecuentemente en la investigación conmodelos animales, debido a que se presenta en diferentes tiposde comunidades humanas. Se ha relacionado como factor deriesgo para la esquizofrenia [54], tiene efectos notables sobre eldesarrollo, el aumento de peso y el crecimiento de las glándulasadrenales en ratones [55]; además, en las ratas aumenta la con-centración de los neurotransmisores serotonina y noradrenalina[56]. Para que se manifiesten los efectos fisiológicos del hacina-miento se requiere una exposición durante un tiempo considera-ble; Csermely et al [57] observaron un incremento en la concen-tración intracelular de calcio después de tres meses, lo que re-fleja una alteración importante en la homeostasis celular.

En datos no publicados de nuestro laboratorio, el hacina-miento de ratas jóvenes recién destetadas produjo un retraso enel desarrollo de la talla y el peso corporal, así como un déficit enel aprendizaje espacial de los machos y las hembras. Además,se observaron alteraciones de la conducta exploratoria, en lasque los machos mostraron una mayor excitabilidad y actividaden la exploración, con una gran carga de ansiedad en compara-ción con el grupo control, mientras que las hembras se compor-taron con menor excitabilidad y actividad que las del grupo con-trol y tuvieron un grado normal de ansiedad.

Condiciones perinatales

En los modelos animales se ha demostrado que las experien-cias tempranas pueden modificar el comportamiento de porvida; sin embargo, este tipo de efectos siguen todavía deba-tiéndose en el ser humano.

En general, se le atribuye a la manipulación temprana, positi-va y agradable de las crías de rata por parte del experimentadorun efecto beneficisoso sobre la adaptabilidad de su respuesta deestrés ante situaciones aversivas en el estado adulto [58]. Pareceser que las crías manipuladas por el experimentador reciben másy mejores atenciones por parte de la madre (lamidos y cuidados),posiblemente para asearlas. Como consecuencia de lo anterior, seobserva en estas ratas, cuando llegan a adultas, una mayor canti-dad de receptores de GC en el hipocampo, disminución en lasecreción de CRH, menor liberación de CORT frente al estrésagudo y mayor exploración en la prueba de campo abierto [59].También en ratas, la deprivación de atención materna durante losprimeros siete días de vida provoca que estos animales posterior-mente muestren una respuesta más intensa al estrés y signos detemor más evidentes que las crías no deprivadas [59].

En primates, los monos criados sin madre presentan una altasensibilidad cerebral a la dopamina y la noradrenalina, una acti-vidad exacerbada del eje HHA, y una regulación alterada de laactividad autónoma [60]. Sin embargo, en estas especies la inter-acción con rasgos de temperamento hace más compleja la situa-ción. Monos ‘rhesus’ (Macaca mulatta) muy jóvenes con ten-dencias de reactividad emocional alta –lo cual predice un déficiten el equilibrio de la respuesta de estrés– se dividieron paracriarse con dos grupos de madres, uno en el que éstas tenían uncomportamiento maternal normal y otro en el que se evidencia-ban rasgos de exageración de sus cuidados maternales. Aquellos

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de alta reactividad con madres normales mostraron alteracionesen su conducta exploratoria y social, así como en sus reaccionesfisiológicas ante eventos perturbadores. Sin embargo, los monoscon alta reactividad expuestos a madres con exagerados cuida-dos maternales lograron una adecuada adaptación [61].

A pesar de lo anterior, las influencias tempranas no impli-can que permanezca una impresión permanente que defina uncomportamiento futuro fijo; por ejemplo, algunos estudios su-gieren que las consecuencias del aislamiento social pueden mo-dificarse con el tiempo y la intervención conductual. Además,los efectos a largo plazo suelen manifestarse casi exclusivamen-te en situaciones estresantes del estado adulto [62].

Jerarquías sociales y enfrentamientos

Las jerarquías sociales generan diferentes condiciones de ESpara cada clase de miembros del grupo; por ejemplo, las jerar-quías sociales en las ratas generan diferentes cambios en la neu-rotransmisión y en la reactividad hormonal de los individuosdominantes y subordinados [63]. En los cánidos, las situacionesde conflicto social pueden causar constricción coronaria demo-rada y aumentar los marcadores de riesgo para arritmias cardía-cas [64]. Los monos dominantes expuestos a jerarquías dedominancia inestables han mostrado una mayor incidencia dearteriosclerosis [65]; de hecho, en monos con enfermedadescoronarias, muchos de sus comportamientos sociales, como elestablecimiento de jerarquías, competencia y agresión, fueronanálogos a aquellos considerados como predictivos de enferme-dades coronarias en los seres humanos [66].

No obstante, las reacciones autónomas mencionadas, gene-ralmente las consecuencias a largo plazo de los enfrentamientossociales, están mediadas por la reactividad del eje HHA. El ESde un intruso en el ambiente de un dominante suprime la neuro-génesis en su GD, provoca la remodelación de las neuronas en lazona CA3 y aumenta la concentración de las hormonas del estrés[67]. En los animales derrotados los niveles de CORT permane-cen elevados después de una semana y aumenta el peso de lasglándulas adrenales [68]. La respuesta neuroendocrina ante elES observada en los monos sumisos es semejante a la observadaen otros monos pertenecientes a estratos sociales bajos [62].

El enfrentamiento conductual de la situación social aversi-va también determina en parte las reacciones fisiológicas y, porlo tanto, influye sobre el impacto que éstas tienen; existen dosformas de enfrentar el estrés: la respuesta de alarma y defensa,que incrementa la actividad simpática, y la respuesta de retira-da y conservación de energía, que incrementa la actividad en lacorteza adrenal [47,68,69]. Estas respuestas probables en va-rias especies de mamíferos están determinadas por la genéticay por experiencias tempranas [70].

Los animales más agresivos, generalmente, adoptan un esti-lo de confrontación proactivo, consistente en la defensa de suterritorio, que se caracteriza fisiológicamente por incrementosen la concentración sérica de testosterona y noradrenalina, yuna elevada reactividad del sistema simpático, junto con eleva-ción de las catecolaminas y de la presión sanguínea. Por otraparte, frente a la invasión del territorio, los machos sumisos tie-nen un comportamiento más tolerante; se quedan inmóviles yno evitan activamente la estimulación aversiva, reaccionan conuna respuesta parasimpática, se incrementa la actividad del ejeHHA y se eleva menos la concentración de testosterona [53].

En las ratas, los individuos dominantes presentan una mayorreactividad simpática y una menor reactividad del eje HHA ante

el estrés agudo de características sociales, en comparación conlos individuos sumisos [71]. Por tanto, para el macho dominantees importante la reactividad simpática, que le permita mantenersu jerarquía (mayor grado de atención, fuerza y reacción), y parael sumiso es importante la reactividad del eje HHA, ya que lefacilita el almacenamiento de energía y le evita enfrentamientoscon ratas de mayor jerarquía, por la función inhibitoria de los GC.En las ratas sumisas, esta conducta inhibitoria y otros síntomasdepresivos los controla indirectamente la CORT, que modula launión de serotonina en la corteza hipocampal y parietal [71].

Las respuestas fisiológicas ante el enfrentamiento no se hanrelacionado con el número de ataques recibidos, sino más biencon el número de ataques generados por las ratas experimenta-les; aquellos sujetos que respondían al ataque sufrieron menoresalteraciones cardíacas.

Estos resultados apoyan la idea de que la experiencia de de-rrota es un determinante importante de las consecuencias a lar-go plazo del conflicto social [68]. Sin embargo, la respuesta deestrés de las ratas machos expuestas a enfrentamientos con otrosmachos no depende exclusivamente de la intensidad del com-portamiento agresivo, ni del estado de residencia, sino de lasrelaciones de dominación y sumisión entre los dos individuos.La sumisión del contrincante reducía la concentración de CORTen el plasma, mientras que la sumisión propia la elevaba. Lareacción neuroendocrina se da en ambos sujetos, pero el gana-dor muestra una recuperación mucho más rápida [72]. En losperdedores, la concentración de CORT basal es muy alta, mien-tras que la de la globulina de unión a la CORT (CBG) es baja, loque incrementa la concentración de la hormona en el plasma.En encuentros subsecuentes, los perdedores responden conincrementos más exagerados que los dominantes [73].

Además de sus efectos agudos, algunos enfrentamientos tie-nen efectos a largo plazo, incluida la supresión de la actividadsocial, la disminución del consumo de alimentos, retraso en laganancia del peso corporal e inhibición de la actividad explora-toria [69], aspectos relacionados con la alteración de los corti-costeroides.

Otras situaciones sociales

El ruido es muy apropiado para el estudio del comportamientoinducido por el estrés en los animales [74]; tiene un impactocreciente en la vida cotidiana de las personas, ya que lo genera,en la mayoría de las sociedades, la comunidad misma. El estréspor ruido causa un incremento significativo en la concentraciónde CORT en plasmática [75]. El incremento de las concentra-ciones de ACTH y CORT demuestra que el ruido crónico, aintensidades medias, induce cambios sutiles, pero significati-vos, en la regulación hormonal [76]. Sin embargo, un grupo deratas embarazadas mostró conductas de estrés, pero no una acti-vación del eje HHA, lo que sugiere que puede darse una diso-ciación entre las respuestas endocrinas y comportamentales alestrés de intensidad media [77].

Las vocalizaciones ultrasónicas (USV) de los roedores alrede-dor de los 20 kHz o ‘llamadas de distrés’, que se producen antesituaciones aversivas [78], son llamadas de alarma con una fun-ción de comunicación social [79], que varían incluso con la cepadel animal [80]. La exposición de roedores a USV naturales, gra-badas o artificiales les produce comportamientos defensivos pro-pios de la especie [81,82], en lo que representa un fenómenosocial capaz de generar respuestas de estrés en individuos de lamisma especie.

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En nuestro laboratorio –datos todavía no publicados–, unasratas recién destetadas expuestas a la generación artificial detonos de 22 kHz a 80 dB sufrieron los mismos efectos somato-métricos y conductuales mencionados anteriormente en los ani-males sometidos a hacinamiento. Las hembras también mostra-ron un grado de ansiedad bajo respecto al control; de hecho,incluso menor que el grupo de hacinamiento. Como se verá másadelante, estos resultados sugieren que hay que considerar seria-mente las diferencias de sexo en los modelos de estrés animal.

Investigaciones en seres humanos

El comportamiento social humano es uno de los principales fac-tores que pueden provocar estrés, ya que el ambiente de vida o detrabajo puede resultar aversivo o recompensador. De las interac-ciones sociales surge un microambiente familiar, socioeconómi-co y cultural en el que construyen sus vidas los individuos y, den-tro de éste, experimentan diferentes grados de éxito, fracaso ofrustración [63]; la manera como se perciben y modulan cada unode los eventos particulares contribuye a generar un cierto gradode estrés y sus manifestaciones endocrinas consecuentes [83].

Altas concentraciones de cortisol producen daño del tejidonervioso, particularmente del hipocampo, como se ha evidenciadomediante estudios experimentales y clínicos; este órgano se impli-ca en funciones cognitivas como el aprendizaje y la memoria, quese alteran frente al estrés y las altas concentraciones de GC [84].

Los ambientes familiares en la infancia representan vínculosfundamentales para entender la salud física y mental a lo largode la vida; las familias de riesgo –conflictivas, agresivas, derelaciones frías y negligentes– se relacionan con alteraciones delsistema SAM –incremento en el riesgo de enfermedades cardio-vasculares–, el eje HHA –reactividad anormal del cortisol– y elsistema de serotonina –alteraciones en la regulación del neuro-transmisor–. Los individuos criados en estas condiciones ad-versas presentan frecuentemente una salud frágil, tendencia alabuso de drogas y sustancias neuroactivas, y disfunciones emo-cionales y de su capacidad para relacionarse socialmente. Esteperfil biológico y comportamental deriva en un mayor riesgopara que se desencadenen trastornos mentales, enfermedadescrónicas y mortalidad temprana. En los niños, los efectos de estetipo de asociaciones se evidencian por la incapacidad de estruc-turar una respuesta adecuada fisiológica, neuroendocrina y com-portamental frente a las situaciones de estrés [2].

El estrés ocupacional, evaluado por la exigencia en la de-manda del trabajo, la autonomía y la satisfacción, puede condu-cir a que los sujetos padezcan enfermedades coronarias [85]. Lapresión familiar, como la que sufren las madres trabajadoras enrelación directa con el número de hijos y la vinculación conyu-gal, es otro factor asociado con respuestas fisiológicas intensasal estrés [86].

Asimismo, el nivel socioeconómico, entendido como el tipode ocupación laboral, los recursos económicos y la educaciónde un individuo, constituye un importante factor predictor delriesgo cardiovascular [51]. En cuanto al nivel social, los estu-dios de las jerarquías sociales no resultan muy bien aceptadosen la cultura occidental; sin embargo, como se mencionó ante-riormente, muchos estudios con animales permiten aislar estavariable; por ejemplo, en monos se demostró que la sumisión,mas no la dominancia, provoca alteraciones de la salud [87].

El apoyo social, entendido como la existencia de contactosy relaciones sociales disponibles como recursos para el benefi-cio propio, también se ha relacionado con la capacidad para en-

frentar los eventos estresantes y, por tanto, con la respuesta alestrés, ya que reduce sus efectos patológicos al disminuir laactivación neuroendocrina y facilitar el afrontamiento de estassituaciones [88]. Es posible que cuando un sujeto percibe quedispone de un amplio apoyo social, los eventos estresantes quele suceden se vean como menos importantes y más manejables;se ha observado que la calidad del apoyo social se relaciona conuna elevación menor de la concentración de cortisol en mujerescon cáncer de mama, lo cual refleja una actividad neuroendocri-na saludable [89].

Estudios retrospectivos demuestran que los pacientes con ma-yor morbilidad de cáncer han estado expuestos a numerosos even-tos estresantes a lo largo de su vida, debido a que el estrés provo-ca inmunosupresión mediante los corticosteroides y los eventosestresantes agudos y crónicos se han asociado in vitro con diferen-tes parámetros de la función inmunitaria [90]. Esta relación entreel sistema endocrino y los eventos estresantes se ha demostradoampliamente en diferentes clases de estudios; por ejemplo, lasmujeres con menor cantidad de contactos sociales y con senti-mientos de aislamiento tuvieron un riesgo casi cinco veces mayorde morir de algún tipo de cáncer relacionado con la actividad hor-monal [91]. Cada vez existen más evidencias de los vínculos entreel ambiente y la progresión del cáncer; el apoyo social representa-do por el matrimonio, el contacto diario frecuente con otros y lapresencia de un confidente pueden tener un efecto protector con-tra la progresión del cáncer, mientras que el aislamiento y la vidasolitaria se relacionan con pronósticos más reservados [90].

Las condiciones psicosociales y económicas influyen sobreel desarrollo y la estatura de las personas; si las alteraciones delcrecimiento pueden considerarse como indicadoras del estréspsicosocial causado por un conflicto familiar, sería posible obte-ner más información acerca de los procesos a través de los cua-les se incrementan los riesgos de salud durante la vida de aque-llos individuos que sufrieron experiencias estresantes o traumá-ticas durante su infancia. El crecimiento es una consecuencia dela actividad metabólica subyacente; así, el retraso podría ser unimportante indicador de la existencia de procesos potencialmen-te dañinos para la futura salud mental y fisiológica [92].

A este respecto, antes de los 7 años la existencia de conflic-tos familiares, el hacinamiento y la clase social se han relacio-nado significativamente con un crecimiento lento; es posibleque tales influencias tengan un efecto sobre el desarrollo físicoy emocional, que, a su vez, influye sobre la salud y el compor-tamiento social del adulto [92]. Los corticosteroides se relacio-nan ampliamente con el desarrollo por su interacción con proce-sos apoptóticos y de reproducción celular. Igualmente, las con-diciones estresantes, a través de estas hormonas, generan proce-sos anoréxicos, glucolíticos, glucogenolíticos, gluconeogénicosy lipolíticos, que contribuyen al catabolismo celular.

El estrés crónico en la infancia responsable del crecimientolento que aparece en los niños de familias conflictivas puedetener implicaciones futuras para el desempeño normal de lashabilidades cognitivas [93]; si los niños estresados se vieronafectados en el desarrollo, la maduración o la integridad delhipocampo, sus habilidades cognitivas resultarán impedidas enla medida en la que se haya afectado el hipocampo [94].

Es posible que algunos seres humanos tengan limitacionespara modular su respuesta al ES; por ejemplo, un grupo de hom-bres saludables fue expuesto a estrés psicosocial –hablar enpúblico y hacer cálculos mentales frente a una audiencia– duran-te cinco días consecutivos. Un poco más de la mitad de ellos re-

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veló una elevación del cortisol salival el primer día, pero no loscuatro restantes, mientras que el resto mostró grandes incremen-tos en cada uno de los cinco días, sin un decremento significativohasta el 5.º día, respecto a la concentración del primer día [95].

Desde el punto de vista psicosomático, la diferencia entrequienes responden fuerte o débilmente a los factores estresan-tes psicosociales se relaciona directamente con la potencia dela activación del sistema HHA. Algunos estudios sugieren quelas personas que responden débilmente pueden ser más sus-ceptibles a trastornos autoinmunitarios [96], mientras que losque hiperreaccionan tienen una mayor susceptibilidad a lasenfermedades infecciosas [97]. Esta respuesta adrenocorticalal estrés está condicionada por factores psicosociales distri-buidos desigualmente entre las clases sociales; pero, las ma-yores reacciones resultan de la incapacidad, real o proyectada,de afrontar las amenazas [62].

También se han investigado los efectos de la succión duran-te el amamantamiento sobre la actividad del SAM y el eje HHA.Al enfrentarse a una situación estresante, el grupo de madresque amamantaba mostró una respuesta más adecuada de adap-tación, manifestada por incrementos menores de la concentra-ción de cortisol, que las madres que sólo sostenían a su bebé,aunque los resultados fueron similares en las mediciones delSAM [98]. En sujetos ancianos, la excitabilidad del eje HHAdepende todavía de las condiciones sociales, pero se incrementala sensibilidad a la retroalimentación negativa por la concentra-ción de GC; así, la situación social tiene un mayor efecto sobrela reactividad [99].

La exposición repetida a eventos aversivos produce cambiosen el hipocampo, y los individuos más gravemente afectadosmuestran una disminución significativa de su volumen, en com-paración con los menos afectados [3]. También se ha observadoque la corticotropina, los GC, la vasopresina, la epinefrina y lanorepinefrina facilitan la memoria en dosis bajas, pero la impi-den en dosis altas [100]. Estudios en seres humanos medianteresonancia magnética han mostrado que en un gran número detrastornos psiquiátricos relacionados con los corticosteroides yel envejecimiento existe una atrofia selectiva del hipocampo,manifestada por un déficit en la memoria declarativa, espacial ycontextual [3].

En las personas, la memoria explícita, la declarativa y laespacial pueden alterarse por dosis terapéuticas de GC utiliza-das frecuentemente [20,101]. Además, tanto en modelos anima-

les como en humanos, las experiencias estresantes relacionadascon la liberación de esteroides adrenales producen déficit varia-bles sobre la memoria episódica y la espacial, que dependen dela intensidad y la duración de la exposición, [31,102]. En resu-men, las diferentes actividades de las comunidades humanaspueden generar múltiples situaciones en las que se desencadenauna respuesta fisiológica y conductual al estrés, y esta respuestapuede afectar a numerosos fenómenos fisiológicos y comporta-mentales (Fig. 3).

UN MODELO DE ESTRÉS ANIMAL

La evidencia experimental demuestra que una parte fundamentalde la respuesta al estrés depende del exceso de GC, y que estefenómeno tiene como resultado diferentes alteraciones en losámbitos celular, conductual y cognitivo. Los diferentes mecanis-mos a través de los cuales los GC pueden generar cambiosestructurales y dinámicos en el organismo se han estudiado en sumayoría mediante la aplicación exógena de estas hormonas, o através de un incremento endógeno de las hormonas esteroidescon estímulos poco comunes para la especie, observando resul-tados similares en ambos tipos de experimentos. Muy probable-mente, el ES es responsable de numerosos trastornos emociona-les, psicológicos y de la salud. Sin embargo, sólo recientementese ha prestado atención al análisis de sus efectos.

En la comunidad humana, la mayoría de los problemas ypreocupaciones cotidianas se relacionan con otras personas, yasea porque se tengan cerca o lejos, porque se les quiera, se lesodie o se les tema. Aunque existen mecanismos genéticos quepromueven cierto contacto con algunas personas y lo evitan conotras, en el SN estos impulsos pueden moldearse por la expe-riencia. Al ser altriciales, los seres humanos, condicionan unagran parte de su aprendizaje a las recompensas o castigos socia-les, y basan casi todo su repertorio conductual en la búsqueda yevitación de consecuencias que ofrece la comunidad. Una sonri-sa, un abrazo, una felicitación, llegan a veces a hacer que un díasea muy interesante; por el contrario, una mala mirada, un gestode desaprobación o un disgusto con alguien pueden arruinarlo.Aunque estos eventos puedan parecer insignificantes, originanconsecuencias sociales importantes; la mayoría de las veces soninevitables y se presentan a cada momento, a lo largo de nuestravida. Como se mencionó anteriormente, el simple hecho de tenerpareja, o la succión en el amamantamiento de un bebé, puedendeterminar diferencias radicales en las respuestas fisiológicas.

Sin embargo, es importante hacer notar que los individuosque nos rodean, no sólo constituyen una fuente de estimulaciónaversiva, como se describió anteriormente, ya que muchas de lasherramientas de confrontación al estrés surgen de la interacciónsocial; por esta razón, es muy importante ser capaces de discrimi-nar el tipo de interacciones humanas que representan un verdade-ro riesgo. Si la respuesta frente al estrés es capaz de desencadenaren los organismos tantos fenómenos y los individuos de la mismaespecie son una fuente fundamental de estrés, es importanteinvestigar cuáles son las consecuencias fisiológicas, conductualesy cognitivas de la organización y las actividades comunitarias.

Para esta labor, son de especial utilidad los modelos de es-trés animales y, sobre todo, aquellos que permitan generar unarespuesta análoga a la que se encontraría en la comunidadhumana. Por esta razón, es fundamental implementar los mode-los de ES, ya que representan situaciones muy cercanas a la rea-lidad filogenética y ontogenética de los vertebrados superiores.

Figura 3. Posibles efectos adversos del estrés social sobre aspectos fisio-lógicos, conductuales y cognitivos. SAM: sistema adrenomedular simpáti-co; HHA: eje hipotálamo-hipófisis-adrenal; SE: sistema de serotonina.

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Tanto en la revisión de la literatura como en nuestro laborato-rio, hemos podido observar que uno de los elementos fundamen-tales que se deben tomar en consideración es la edad a la que sesometen los sujetos a este tipo de condiciones experimentales.Como se ha mencionado anteriormente, el ES en etapas tempra-nas del desarrollo parece tener un efecto más importante para elcomportamiento y la fisiología del adulto. En un grupo de experi-mentos que todavía no se han publicado, pudimos observar cómoen ratas expuestas a condiciones de hacinamiento y hacinamientocombinado con ruido (22 kHz a 80 dB), las ratas macho adultasno mostraron déficit en la memoria y el aprendizaje espacial tras40 días de exposición a los estímulos; sin embargo, las ratasmachos y hembras recién destetadas lo evidenciaron tras sólo 10días de estrés. A pesar de lo anterior, ambos grupos (adultos yjóvenes) mostraron cambios en su patrón de conducta explorato-ria, especialmente en cuanto a los criterios de excitabilidad yansiedad. Esto refleja la plasticidad del cerebro joven, pero tam-bién permite entrever que los organismos adultos no están eximi-dos del impacto que las situaciones sociales aversivas puedantener sobre ellos. En el grupo de ratas adultas, el grupo de hacina-miento mostró una disminución del número de astrocitos inmu-norreactivos para anti-GFAP en el hipocampo, lo cual se ha rela-cionado con incrementos de CORT; pero el grupo de hacinamien-to más ruido mostró un incremento en el número de estas células,probablemente en respuesta a un daño neuronal. Lo anterior im-plica cambios celulares en el SNC de adultos estresados social-mente por la combinación de dos estímulos. Tales cambios pue-den o no tener un impacto conductual, según la sensibilidad de laprueba que se utilice para evaluar el comportamiento.

Otro aspecto relevante es, precisamente, el tipo y la combi-nación de los estímulos sociales que se utilicen para generar larespuesta de estrés. Como se mencionó, los estímulos combina-dos generaron un impacto diferente sobre las células que el estí-mulo aislado; sin embargo, en canto al comportamiento, tantoen las ratas jóvenes como en las adultas, los grupos de estímulosseparados no mostraron diferencias con el grupo de estrés com-

binado. Esto sugiere una falta de efecto sinérgico sobre el com-portamiento, pero cierto grado de impacto sobre las células.

El sexo de los animales ha sido otro punto importante en estetipo de investigaciones, ya que es probable que las hormonassexuales interfieran con algunas partes del proceso. Las ratashembras mostraron grados menores de ansiedad que los machos,lo cual demuestra una mayor adaptabilidad a este tipo de situacio-nes. Además, se pudo observar un efecto opuesto al de losmachos en la excitabilidad de la conducta exploratoria, ya que losgrupos estresados tuvieron intervalos de movilidad mucho másbajos que el control. Esto sugiere que los mecanismos de adapta-ción a las situaciones sociales estresantes funcionan, en el ámbitoconductual, de modo distinto en las hembras y en los machos.

Este conjunto de experimentos confirma la idea de que losmodelos animales de estrés tienen un potencial enorme de apor-tar conocimientos sobre cómo los seres humanos nos afectamosunos a otros. En el entorno existen numerosas situaciones estre-santes que muchas veces no se reconocen fácilmente y son ori-ginadas por otros miembros de la misma especie: maltratoinfantil, padres dominantes, abuso sexual, familias negligentes,países con zonas de conflicto armado, desplazados por la vio-lencia, jefe impositivo, etc. Todos estos fenómenos pueden estu-diarse sistemáticamente para analizar su impacto sobre las per-sonas. Aunque el resultado depende en gran parte de las estrate-gias de afrontamiento, determinadas tanto genéticamente comopor la experiencia, la evidencia experimental demuestra quealgunos tratamientos farmacológicos y la intervención conduc-tual oportuna pueden ayudar a mejorar las habilidades emocio-nales, sociales y cognitivas de los sujetos expuestos a situacio-nes sociales estresantes.

Finalmente, en las comunidades en vías de desarrollo es defundamental importancia identificar las variables que puedengenerar una mayor cantidad de alteraciones a través de la res-puesta al estrés, con el propósito de implementar estrategiaspara atenuar o inhibir su impacto, sobre todo mediante la modu-lación de la forma en la que las enfrentan los individuos.

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EFECTOS CEREBRALES DEL MEDIO AMBIENTE SOCIALResumen. Objetivo. El presente trabajo analiza los principales estu-dios sobre los mecanismos de alteración cerebral resultantes delestrés crónico y el impacto de los estímulos de tipo social sobre laactivación de estos mecanismos, de lo que pueden resultar alteracio-nes conductuales y déficit cognitivos en las comunidades de mamífe-ros. Desarrollo. Las respuestas hormonal y fisiológica frente al estrésestán vinculadas con alteraciones de algunas áreas cerebrales, espe-cialmente el hipocampo. Entre estos mecanismos están: hiperactivi-dad del eje hipotálamo-hipófisis-adrenal, elevación de la concentra-ción de los corticosteroides y los aminoácidos excitatorios, neuroto-xicidad por acumulación intracelular de calcio, apoptosis y algunosfactores del sistema inmunológico. La mayoría de estos estudios hanutilizado la aplicación exógena de concentraciones suprafisiológicasde corticosteroides o la confrontación del individuo con estímulosajenos a su ambiente natural. Sin embargo, posiblemente, esos me-canismos también pueden activarse por la estimulación social aver-siva del medio natural, como confrontación, establecimiento de je-rarquías, abandono y evaluación social. Se ha demostrado que elestrés social tiene efectos importantes sobre el comportamiento y lasalud, especialmente sobre la integridad estructural y funcionalcerebral. Conclusiones. El estrés social provoca alteraciones impor-tantes en el sistema nervioso de los individuos expuestos y estos cam-bios pueden manifestarse por trastornos variables del comporta-miento y las habilidades cognitivas; sin embargo, no siempre resul-tan efectos adversos de todos los ambientes naturales, ya que lascomunidades equilibradas brindan apoyo, protección y numerosasventajas a los individuos. [REV NEUROL 2004; 38: 869-78]Palabras clave. Corticosteroides. Déficit cognitivo. Eje HHA. Es-trés social. Hipocampo. Muerte neuronal.

EFEITOS CEREBRAIS DO MEIO AMBIENTE SOCIALResumo. Objectivo. O presente trabalho analisa os principais estu-dos sobre os mecanismos de alteração cerebral resultantes dostress crónico e o impacto dos estímulos do tipo social sobre a acti-vação destes mecanismos, dos quais podem resultar alteraçõescomportamentais e défices cognitivos nas comunidades de mamífe-ros. Desenvolvimento. As respostas hormonal e fisiológica peranteo stress estão vinculadas a alterações de algumas áreas cerebrais,especialmente o hipocampo. Entre estes mecanismos estão: a hipe-ractividade do eixo hipotálamo-pituitário-adrenal, elevação dosníveis de corticosteróides e de aminoácidos excitatórios, neuroto-xicidade por acumulação intracelular de cálcio, apoptose e algunsfactores do sistema imunológico. A maioria destes estudos utiliza-ram a aplicação exógena de níveis suprafisiológicos de corticoste-róides, ou a confrontação do indivíduo com estímulos alheios aoseu ambiente natural. Contudo, possivelmente estes mecanismostambém podem activar-se pela estimulação social adversa do meionatural, como confrontação, estabelecimento de hierarquias, aban-dono e avaliação social. Foi bem demonstrado que o stress socialtem efeitos importantes sobre o comportamento e a saúde, espe-cialmente sobre a integridade estrutural e funcional cerebral. Con-clusões. O stress social provoca alterações importantes no sistemanervoso dos indivíduos expostos e estas alterações podem manifes-tar-se através de perturbações variáveis do comportamento e dascapacidades cognitivas; no entanto, nem sempre se verificam estesefeitos adversos de todos os ambientes naturais, já que as comuni-dades oferecem aos indivíduos apoio, protecção e numerosas van-tagens. [REV NEUROL 2004; 38: 869-78]Palavras chave. Corticosteróides. Défice cognitivo. Eixo HPA. Hi-pocampo. Morte neuronal. Stress social.