Rainer Hübner1, Robert van Haselen2*, y Peter Klein3

1 Westring 20, Landau, 2 Biologische Heilmittel Heel GmbH, Baden-Baden y3 d.s.h. Statistical Services GmbH, Rorbach, Alemania

Recibido el 7 de febrero de 2009; Revisado el 22 de julio de 2009; Aceptado el 27 de julio de 2009; Publicado el 11 de agosto de 2009

Artículo de InvestigaciónThe Scienti�c World JOURNAL (2008) 8, 411–420TSW Holistic Health & MedicineISSN 1537-744X; DOI 10.1100/tsw.2008.61

Efectividad del Medicamento Biorregulador Comparado con las Preparaciones Comúnmente Utilizadas de Valeriana en el Tratamiento de Estados Nerviosos y de Agitación – Un Estudio de Observación.

Efectividad del Medicamento Biorregulador Efectividad del Medicamento Biorregulador

Recupere su Equilibrio Interior

Reg. Sanit. 021- MHE- 05 -15

Ansiedad leve, nerviosismo y agitación son comunes en la población general y comúnmente son tratados mediante terapias médicas complementarias y alternativas (CAM). Un estudio de observación, no aleatorio, no intervenido utilizando prácticas convencionales o CAM, fue llevado a cabo en 49 prácticas alemanas. Cada práctica incluía hasta 15 participantes tratados con el medicamento biológico Neurexan® o con formulaciones elaboradas a partir de combinaciones de extractos de valeriana. No hubo grupo blanco (placebo). La elección y las dosis de las terapias estudiadas dependieron del criterio del médico. La duración planteada para el tratamiento fue de dos semanas. Hubo un total de 826 participantes incluidos en el estudio de los cuales 777 participaron (553 Neurexan y 224 valeriana), estuvieron disponibles para la valoración �nal. Los participantes que recibieron Neurexan tendían a pesar menos, presentar menos enfermedades concomitantes y mostrar un cuadro levemente menor en cuanto a nerviosismo y agitación; igualmente era más probable que estos participantes fueran del género femenino que aquellos que recibieron terapia de valeriana. El puntaje total para nerviosismo/agitación se redujo de 19,0 + 6,1 en la línea base a 7,8 + 6,8 al �nal del periodo de observación en el grupo Neurexan, una reducción de 11,5 + 7,3 unidades de puntaje. En el grupo de valeriana, el puntaje total se redujo de 21,4 + 6,0 a 12,6 + 7,3, reducción de 9,0 + 6,6 unidades de puntaje. Los cambios de la línea base y las diferencias entre los grupos fueron estadísticamente signi�cativos. Diferencias similarmente signi�cativas en los resultados fueron observadas en los subtotales y en las valoraciones de los participantes al evaluar la efectividad. Ambas terapias estudiadas fueron bien toleradas. Neurexan parece ser una alternativa efectiva y bien tolerada a la terapia de combinaciones basadas en valeriana para el tratamiento del nerviosismo/agitación en pacientes con aceptación de la terapia CAM.Palabras Clave: medicina complementaria, tolerancia, estrés, homotoxicología

Dos terapias CAM comparativamente bien investigadas con efectos ansiolíticos son las preparaciones herbales con base en la valeriana y la terapia homeopática con Neurexan (Heel GmbH, Baden-Baden Alemania). Terapias con combinaciones de valeriana son utilizadas ampliamente como sedantes suaves y ansiolíticos, con su�cientes estudios al azar y observacionales que apoyan su e�cacia,13,14,15

que utiliza una combinación de componentes en potencias más bajas. En un estudio observacional reciente, Neurexan ha mostrado ser una alternativa efectiva y bien tolerada frente a las terapias basadas en valeriana para el tratamiento de insomnio leve a moderado.

Para recolectar más datos acerca de la efectividad de Neurexan en escenarios rutinarios de las prácticas CAM, condujimos un estudio observacional prospectivo a gran escala acerca de la efectividad de Neurexan (tabletas) en el tratamiento del nerviosismo/inquietud. La efectividad fue comparada con la de las fórmulas y combinaciones comunes de extractos de valeriana. El diseño del estudio se escogió para poder capturar la variedad de sujetos tratados en la práctica diaria CAM.

INTRODUCCIÓN

La ansiedad leve, el nerviosismo y la inquietud son comunes en la población en general. El rango de tratamientos es amplio y los medicamentos van desde las benzodiacepinas hasta la meditación trascendental1 y las preparaciones homeopáticas2. La automedicación también es común e incluye el uso del alcohol3. Muchos medicamentos están asociados con efectos secundarios indeseables, particularmente con el uso a largo plazo. Los efectos detrimentales del alcohol en el bienestar físico y psicológico son bien conocidos. Las benzodiacepinas recetadas comúnmente, están contraindicadas para su uso prolongado por sus efectos secundarios porque causan adicción.

La práctica de medicina alternativa y complementaria (CAM) está ganando popularidad a nivel mundial.5,6,7 El tratamiento sintomático de los padecimientos psiquiátricos o de origen nerviosos un área con alto grado de uso de terapias CAM. Se han reportado buenos resultados con varios tratamientos CAM para el insomnio,8,9 desordenes nerviosos leves,10 y traumas psicológicos.11 Una ventaja comúnmente citada de los medicamentos CAM es su per�l de tolerabilidad superior al de muchas farmacoterapias.12 Sin embargo, la implementación de prácticas CAM en el uso diario es impedido por la falta de documentación sobre la efectividad de muchos tratamientos.

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1

Tratamientos

Las clínicas incluidas en el estudio podían ser especializadas en CAM o en medicina convencional. El tratamiento y la dosis se hicieron según el criterio del médico. Los participantes que recibieron las tabletas de Neurexan o preparaciones de combinaciones con valeriana como base, dentro de una rutina clínica pudieron ser observados y documentados. Neurexan tiene como base extractos de plantas altamente diluidos, incluyendo valerianato de zinc (Tabla 1).17 Todos los componentes �guran en la farmacopedia homeopática alemana.18 La dosis diaria recomendada de Neurexan es de 1 tableta 3 veces al día. En casos agudos, se recomienda una tableta cada 30 a 60 minutos para mejoría temporal de síntomas hasta un máximo de 12 tabletas diarias. De igual manera, en la terapia con base en valeriana, los médicos tenían total libertad para escoger de las preparaciones comerciales existentes. Las medicinas para nerviosismo/inquietud fuera de las del estudio, psicofarmacoterapia, o medicina homeopáticas en efectos psicológicos no fueron permitidas durante el estudio. Medicinas concomitantes se documentaron.

El estudio se llevó a cabo de acuerdo con las recomendaciones para la conducción de estudios de observación por el Instituto Alemán Federal de Medicina y Productos Médicos19 en total cumplimiento con los principios de la declaración de Helsinki.20

Componentes de Neurexan y sus Diluciones

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MÉTODOS

Diseño del estudio

Éste fue un estudio de observación, prospectivo de dos brazos, no aleatorio, no intervención llevado a cabo en 49 clínicas alemanas entre el 3 de Abril de 2006 (primer sujeto incluido) y el 27 de Diciembre 2006 (último sujeto terminado).

Los participantes tenían síntomas de nerviosismo/inquietud, bien sea según el criterio del clínico ó de�nido por la presencia de uno o más de los siguientes signos o síntomas: excitabilidad o temblores, hiperactividad; anomalías del sueño, sueño intranquilo o periodos prolongados de insomnio; ansiedad nocturna; di�cultad en la concentración/olvidos; fatiga, desasosiego, pereza. Problemas gastrointestinales, o dolores de cabeza/presión. Se excluían los participantes si en el momento estaban recibiendo medicamentos para el nerviosismo/inquietud, psicofarmacoterapia, ó medicinas homeopáticas con efectos psicológicos, y si hubiera señales de abuso de drogas/alcohol ó desordenes psiquiátricos. Se proyectó que cada clínica podría incluir hasta 15 participantes tratados con Neurexan o con fórmulas de combinaciones con base de extractos de valeriana.

Zincum Isovalerianicum D4 (Valerianato de Zinc)Neuromodulador vía excitatoria(glutaminérgica)

y vía inhibitoria (GABA érgica).

Síndrome de piernas inquietas.

Disturbios irritables del sueño.

Neuralgias.

Avena Sativa D2 (Avena Común) Estados de agotamiento y debilidad.

Passi�ora Incarnata D2 (Sarzaparrilla Blanca) Insomnio ansiedad.

Neuralgias y trastornos espasmódicos.

Co�ea Arabica D12 (Árbol de café) Promueven el sueño.

Propiedades ansiolíticas y antidepresivas.

TABLA 1

No genera dependencia, ni somnolencia, sin interacciones medicamentosas.

2

Métodos Estadísticos

Todos los análisis fueron exploratorios. Se calcularon estadísticas de resumen utilizando los valores absolutos de síntomas y los porcentajes de los pacientes para establecer las características de la línea base. Las diferencias en las características de la línea base entre los grupos de tratamiento fueron ajustados de acuerdo con los valores de propensión21,22 utilizando las características de línea base, los datos demográ�cos, el tipo/curso de enfermedad, causa de la enfermedad, grado de gravedad de la enfermedad y enfermedades concomitantes y covariantes. Con base en estos factores de la línea base, el valor de propensión para cada paciente se estimó utilizando la regresión logística (0 ≤ valor de propensión ≤ 1). La clasi�cación fué llevada a cabo en cinco clases de valores de propensión aproximadamente iguales. Las diferencias entre grupos fueron evaluadas por ANOVA (datos de escala a intervalos), el test Cochran-Mantel-Haenszel (datos de escala ordinal) y el test exacto de Fischer (datos nominales), como apropiados. Para todas las comparaciones, se calcularon límites de con�anza del 95% de ambos lados.

Análisis

La duración planteada de la observación fue de dos semanas. Los sujetos se examinaron al momento de ingresar al estudio, opcionalmente después de una semana de tratamiento y en la visita �nal al concluir el estudio. En la visita de ingreso se recolectó información personal (sexo, origen étnico, edad, tamaño corporal, peso corporal e índice de masa corporal) al igual que información de las estadísticas vitales, grado de síntomas, terapias anteriores, duración de la enfermedad, cualquier enfermedad concomitante, con relevancia clínica, todos los tratamientos médicos y no médicos adicionales, de enfermedades subyacente y concomitantes y el impacto de la enfermedad sobre la vida profesional y la capacidad de trabajar del participante. En la visita �nal y en la visita intermedia opcional, se registraron reacciones adversas a medicamentos, cambios en las dosis de la medicación bajo estudio y/o otros medicamentos, gravedad de síntomas, gravedad general de la enfermedad y el impacto de la enfermedad en la vida profesional de los sujetos.

El análisis de efectividad se llevó a cabo sobre la información de la evaluación �nal. La efectividad del tratamiento fué cali�cada por el médico tratante en un diálogo con los participantes. Las variables de efectividad fueron las señales y síntomas individuales incluidos en el diagnóstico del nerviosismo/inquietud, así como la suma de los puntajes individuales de los síntomas. La severidad de los síntomas se cali�có en una escala de cuatro puntos, de 0 a 3, donde 0 indicaba asintomático, 1 leve, 2 moderado y 3 síntomas severos. El cambio de la línea base al �nal del periodo de estudio se calculó para los puntajes sintomáticos individuales y para el puntaje resumen (0-36) de los puntajes de los síntomas individuales.

Adicionalmente, la mejoría en la percepción global del estado de nerviosismo/inquietud de los sujetos fue valorado en contraste con la línea base al �nalizar el estudio sobre una escala que va desde muy muy mejorado, muy mejorado, levemente mejorado, sin cambio, levemente empeorado, hasta muy empeorado. También se evaluaron los cambios en el estado general de la salud de los participantes, desde la línea base hasta el �nal del periodo de tratamiento. Esta evaluación fue efectuada por el médico, basado en la retroalimentación de los sujetos dentro del

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status cali�cado como excelente, bueno, satisfactorio, sin mejoría, o empeorado. Los sujetos también registraron su primera experiencia de mejoría de síntomas con la terapia (a las 24h, después de 2 días, después de 3 días, después de 4 a 7 días, después de 8 a 14 días, después de >14 días, sin mejoría).

Los datos de tolerabilidad fueron registrados como sucesos adversos. Adicionalmente, la tolerabilidad general de los regímenes de tratamiento fueron evaluados por el médico en diálogo con los participantes como excelente (sin síntomas de intolerancia), bueno (síntomas ocasionales de intolerancia), moderado (ocurrencia frecuente de dichos síntomas), o pobre (síntomas de intolerancia después de cada administración de la medicina en estudio). El cumplimiento fue cali�cado por el médico durante la visita �nal, con una escala comprendida desde excelente (los sujetos cumplieron estrictamente el esquema de tratamiento), moderado (cumplimiento esporádico) hasta pobre (no hubo cumplimiento).

3

Para los análisis de e�cacia, fue utilizada (Fig. 1). Como esto fue un estudio exploratorio piloto, no hay una hipótesis nula pre especi�cada y todas las conclusiones son de naturaleza exploratoria. Se asumió que la efectividad sintomática del tratamiento con Neurexan sobre las variables estudiadas, sería no menos efectiva que o superior a (i.e., no inferior a) la de la terapia común en valeriana. Las diferencias entre los grupos en los cambios desde la línea base en todas las variables del estudio y para el puntaje resumen de todas las variables, se calcularon con base en el análisis de covarianza con los puntajes de la línea base y el valor de propensión como covariantes. Los exámenes estadísticos fueron de dos lados y se efectuaron al 5% de nivel de signi�cancia. Aún no se han hecho ajustes para testeo múltiple. Una situación donde el límite inferior del intervalo de con�anza del 95% no cruzó la línea de unidad y fue considerado indicador de un mayor efecto de la terapia Neurexan sobre el de las preparaciones con valeriana como base. Todos los análisis estadísticos se realizaron con la versión 9,1 de SAS.

En el caso de información faltante sobre los síntomas o sobre la gravedad de la enfermedad, la última medición obtenida fue sustituida por aquella faltante (última observación llevada a cabo). Para la evaluación global de la e�cacia al �nal del periodo de observación, la información fué sustituida de acuerdo con el escenario de “peor caso”: para la mejoría de síntomas “sin mejoría”, para el estatus general de salud “empeorado”, para cambio en la condición general ”muy muy empeorado” y “pobre” para cumplimiento. Para otras valoraciones, los valores faltantes no fueron reemplazados.

Neurexan y 224 valeriana) 795 sujetos fueron incluidos en la población de e�cacia. La disposición de los participantes se muestra en la �gura 1. 40% de los sujetos del grupo Neurexan y 37% de los del grupo valeriana se presentaron a un examen voluntario intermedio. Un total de 553 participantes del grupo Neurexan y 224 sujetos del grupo valeriana estuvieron disponibles para la evaluación �nal. La duración promedio del tratamiento fué de 26 días para los participantes en el grupo Neurexan y los 21 días para los participantes en el grupo valeriana (poblaciones de seguridad y e�cacia).

Las características de línea base se resumen en la Tabla 2. Los grupos de tratamiento estaban bien balanceados en general. Los sujetos que recibieron Neurexan tendían a pesar menos, a tener menos enfermedades concomitantes y a tener una condición de nerviosismo/ inquietud levemente menos severa y eran probablemente más mujeres que aquellos que recibieron terapias con valeriana. El puntaje total y los puntajes de sueño inquieto, fatiga y agitamiento eran ligeramente pero signi�cativamente mayores en el grupo valeriana.

Terapias de Estudio

En el grupo Neurexan, 283 sujetos (49,6%) recibieron una dosis diaria de (1 tableta, 3 veces al día) y 245 (42,9%) recibieron > 3 tabletas al día. Solo 34 sujetos (6,0%) recibieron < 3 tabletas al día. En el grupo valeriana se utilizó una amplia variedad de preparaciones comercialmente disponibles, todas basadas en extractos de valeriana. La preparación o combinación mas comúnmente utilizada fue Euvegal (Dr. Willmar Schwabe, GmbH&Co KG, Karlsruhe, Alemania), la cual contiene extracto de valeriana y melissa (toronjil). Esta fue utilizada por 72 sujetos (32,1%) en el grupo valeriana. Una preparación similar, Valeriana Hevert (Hevert GmbH & KG, Nussbaum, Alemania) que combina valeriana, toronjil y passi�ora (�or de pasi�ora), fue utilizada por 31 sujetos (14%). En total >50% de los sujetos recibieron valeriana en combinación con toronjil. Otros extractos herbales comunes utilizados en fórmulas combinadas con valeriana fueron Hypericum (hierba de San Juan) y humulus (lúpulo) en combinaciones variadas. Sin embargo, el rango de combinaciones en las terapias basadas en la valeriana puede variar ampliamente y no hubo una sola preparación utilizada en >10% de los pacientes además de las dos mencionadas anteriormente.

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RESULTADOS

Población participante

El estudio fué llevado a cabo en 49 clínicas con un promedio de 16 participantes tratados en cada centro. En 27 clínicas, los participantes fueron tratados exclusivamente con Neurexan; una clínica administraba únicamente compuestos de valeriana, un total de 826 participantes fueron incluidos en el estudio. De estos, 807 sujetos (577 en el grupo Neurexan y 230 en el grupo valeriana) tomaron al menos una dosis de la medicina en estudio y fueron incluidos en la población de seguridad. Seis sujetos de cada grupo fueron excluidos por violar el protocolo (571 recibieron

En el grupo Neurexan, 283 sujetos (49,6%)

4

En ambos grupos las terapias adicionales para el nerviosismo/ inquietud fueron poco frecuentes: la �sioterapia fue utilizada por 22 pacientes Neurexan (4%) y seis sujetos valeriana (3%) respectivamente y 17 (Neurexan; 3%) y ocho (valeriana 4%) en estos grupos recibieron psicoterapia. Similarmente, el uso de medicamentos concomitantes para el tratamiento de la condición fue bajo: cuatro sujetos (1%) en el grupo Neurexan y un sujeto (0,5%) en el grupo valeriana fueron tratados con medicinas psicotrópicas en el medio o el �nal del estudio.

Muestra inicial n=826

Terapia con Neurexan n=591 Terapia con valeriana=235

Excluidos

Neurexan n=577 Valeriana n=230Poblaciones de seguridad

Violación de protocolo

Descontinuados

Poblaciones de Neurexan n=571 valeriana n=224

Anteriormente documentados n=5n=9

n=2

No recibio el tratamiento n=3

Recibió gotas de Neurexan en lugar de tabletas n=4Abuso de alcohol n=2

Curados antes de terminar el estudio n=18Efectividad insatisfecha n=20Reacciones adversas n=1Incumplimiento n=3Otros n=1

Curados antes de terminar el estudio n=4Efectividad insatisfecha n=10Incumplimiento n=3Otros n=1

Recibió gotas en lugar de tabletas n=6

No evaluables entre los datos demográ�cos

e�cacia

No evaluables entre los datos demográ�cos

FIGURA 1. Disposición de los participantes

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5

Parámetro Neurexan (n = 571)

Valeriana (n = 224)

Valor para las diferen-pcias antes y después delajuste de la puntuación de propensión*

Promedio de Edad (años + SD) 48,2 + 18,2 47,4 + 17,7 n.s.**Mujer (%) 74,3 67,0 0,0431/n.s.Caucásicos (%) 98,9 96,4 n.s.Peso (kg+SD) 68,3 + 13,9 71,0 + 16,1 0,0182/n.s.Índice de masa corporal (kg/m 2 mean + SD) 24,3 + 4,1 24,5 + 4,7 n.s.Presión sanguínea sistólica (mmHg mean + SD) 125,4 + 14,6 129,2 + 15,7 n.s.Presión sanguínea diastólica (mmHg mean + SD) 76,5 + 9,4 77,0 + 10,5 n.s.Tipo de enfermedad: recurrencia (%) 29,8 21,0 0,0131/n.s.Enfermedades no concomitantes (%) 69,9 81,7 0,0007/n.s.Días de duración de la enfermedad (media + SD) 51,6 + 127,0 53,3 + 124,1 n.s.Severidad de la enfermedad

Leve (%) 12,6 7,1Leve a moderado (%) 41,9 32,6Moderado (%) 40,5 51,3Severo (%) 3,9 7,6

Puntaje de síntomasSumatoria del puntaje de síntomas 19,0 + 6,1 21,4 + 6,0 <0,0001/0,0079Nerviosismo/inquietud 2,2 + 0,7 2,4 + 0,7 0,0110/n.s.Excitabilidad/nerviosismo 1,9 + 0,8 2,1 + 0,9 0,0075/n.s.Hiperactividad 1,9 + 0,9 2,1 + 0,8 0,0026/n.s.Trastornos del sueño 2,1 + 0,8 2,3 + 0,8 0,0161/n.s.

2,0 + 0,8 2,2 + 0,8 0,0007/0,0409Ansiedad nocturna 1,2 + 1,0 1,3 + 1,1 n.s.

1,5 + 0,9 1,7 + 0,9 0,0105/n.s.Fatiga 1,5 + 0,8 1,7 + 0,9 0.0005/0,0347Languides 1,3 + 0,9 1,6 + 1,01 <0,0001/0,0226Melancolía 1,5 + 0,9 1,7 + 1,0 <0,0001/n.s.Trastornos gastrointestinales 0,9 + 0,9 1,1 + 1,0 0,0036/n.s.Dolor de cabeza/presión 1,1 + 0,9 1,2 + 1,0 0,0496/n.s.Compromiso generalizado 2,4 + 0,8 2,6 + 0,8 0,0003/n.s.

Incapacidad (%) 56,2 54,5 n.s.

* Ajustado para el tipo de enfermedad (aguda, crónica, recurrente), causa y gravedad de la enfermedad, enfermedades concomitantes.

TABLA 2

Características de línea base

Sueño intranquilo o fases signi�cativas de insomnio

Di�cultad en la concentración/olvidos

** n.s. = insigni�cante

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Efectividad Terapéutica

En ambos grupos de tratamiento, se observaron mejorías sintomáticas durante el curso del estudio. Desde la línea base hasta el �nal del periodo de observación, los puntajes para todas las variables mejoraron signi�cativamente (p<0,05). El puntaje resumen de todas las variables se redujo de 19,0±6,1 en la línea base a 7,4±6,8 al �nalizar el periodo de observación en el grupo Neurexan, una reducción de 11,5±7,3 unidades (Fig. 2). En el grupo valeriana, el puntaje resumen se redujo de 21,4±6,0 a 12,6±7,3, una reducción de 9,0±6,6 unidades. La diferencia en los cambios de los mínimos cuadros medios entre los grupos desde la línea base del periodo de observación fue de 3,9±6,3 a favor de la terapia con Neurexan. Los cambios de la línea base y las diferencias entre los grupos fueron estadísticamente signi�cativos.

Las diferencias en la efectividad entre los grupos son consistentes para todas las variables del estudio, con mejorías signi�cativamente mayores en el grupo Neurexan que en el grupo valeriana (Fig. 3). La única excepción fue dolor de cabeza/presión, para la cual hubo una tendencia no signi�cativa hacia los mayores bene�cios de Neurexan (Fig. 3). Todas las diferencias signi�cativas a favor de Neurexan fueron observadas en un nivel de signi�cancia p<0,0001. La frontera inferior del intervalo de con�anza 95% no cruzó la línea de unidad para ninguna de las variables del estudio.

De acuerdo con los cambios en los puntajes para las variables individuales, el estado global del nerviosismo/inquietud percibió mejoría en la mayoría de sujetos de ambos grupos, con un mayor grado de mejoría en el grupo que recibía terapia Neurexan (Fig. 4 A; p<0,0001 para la comparación entre tratamientos). Un tercio de los sujetos (204; 35,7%) en el grupo Neurexan reportó estar signi�cativamente mejor, comparado con 21 sujetos (9,4%) que recibieron valeriana. En la valoración del estatus general de salud de los participantes al �nal del estudio de observación, 242 participantes (42,4%) reportaron como “excelente” la efectividad terapéutica sobre su estado general de salud, comparado con 24 sujetos (10,7%) en el grupo que recibió terapia basada en valeriana (Fig. 4 B; p<0,0001 para la comparación entre tratamientos).

FIGURA 2. Puntuaciones resumidas de nerviosismo e inquietud en el momento basal (promedio) y al �nal del periodo de observación para Neurexan (barras abiertas) y los tratamientos basados en la valeriana, respectivamente. También se muestran los cambios medios con respecto al valor basal al �nal del periodo de observación. Las líneas indican la SD. Las diferencias entre grupos correspondientes a los cambios con respecto al valor basal a favor del tratamiento con Neurexan son signi�cativas (ANOVA).

10

15

20

25

30

35

40

5

0

p<0,0001

Máximo puntaje

Línea base Línea

baseFinal del estudio Final del

estudioDiferencia Diferencia

Resu

men

de

punt

uaci

ón (p

rom

edio

)

Neurexan (n=571) Valeriana (n=224)

El tiempo para alcanzar la mejoría fue mejor con la terapia Neurexan que en el grupo que recibió terapia con valeriana. (Fig.5). Las diferencias entre terapias fueron signi�cativas (p<0,01).

Tolerabilidad y cumplimiento por parte de los sujetos

Ambos tratamientos terapéuticos fueron muy bien tolerados, con 527 de 577 participantes de Neurexan (91,3%) y 204 de 230 participantes con valeriana (88,7%) que reportaron una tolerabilidad “excelente” o “buena” (las diferencias entre los grupos no fueron signi�cativas). Los datos de tolerabilidad faltaron para 47 (8,1%) y 26 (11,3%) de los participantes en los grupos Neurexan y valeriana respectivamente. El cumplimiento con los regímenes terapéuticos fue correspondientemente alto: los médicos reportaron un cumplimiento “excelente” o “bueno” para 492 (86,2%) de los pacientes con Neurexan y 178 (79,5%) pacientes con valeriana. La diferencia en las tasas de cumplimiento entre los grupos fue signi�cativa estadísticamente (p<0,016).

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7

y mayormente desarrollados en escenarios CAM, solamente pueden ser estudiados utilizando diseños observacionales y sacri�cando un grado de rigor ante la necesidad de obtener información relevante.24

Neurexan y valeriana son dos terapias CAM para las cuales se está recolectando su�ciente evidencia de estudios clínicos y moleculares. La combinación de valeriana y toronjil ha demostrado ser efectiva en el tratamiento de inquietud y disomnia en niños13 y en el tratamiento del estrés inducido en laboratorio en los adultos.14 Recientemente fue comprobado que el extracto de melissa al igual que el de la valeriana afecta directamente las enzimas cerebrales primarias responsables del metabolismo del ácido gamma-amino butírico (GABA).25 La hierba de San Juan tiene una historia muy bien documentada en el uso durante estados depresivos y de ansiedad.26 La pasi�ora ha sido estudiada extensivamente en modelos animales y ha demostrado su efectividad como terapia de apoyo en el manejo de la abstención a los opiáceos.27

FIGURA 3. Estimaciones puntuales (medias de mínimos cuadrados) e intervalos de

con�anza del 95% para las diferencias entre grupos de tratamiento en la evaluación global

y las variables individuales. Los valores positivos indican bene�cios signi�cativamente

mayores en el grupo de Neurexan (n = 571); los valores negativos indican bene�cios

mayores con los tratamientos a base de valeriana (n = 224). Los asteriscos indican

diferencias estadísticamente signi�cativas (p < 0,01) a favor de Neurexan.

Nerviosismo/Inquietud*

Excitabilidad/Nerviosismo*

Trastornos del sueño*

Hiperactividad*

Sueño intraquiilo*

Ansiedad nocturna*

concentracion/Olvidos*

Fatiga*

Languides*

Melancolia*

Trastornos gastrointestinales*

Dolor de cabeza/Presión

Compromiso general*

-0,1

A favor de valeriana A favor de Neurexan

0 0,1 0,3 0,5 0,7

Di�cultad en la

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Solamente se reportaron dos sucesos adversos posiblemente relacionados al tratamiento de estudio: un caso de nistagmo leve y un caso leve de aumento en la inquietud. Ambos ocurrieron en el grupo Neurexan y ninguno necesitó tratamiento médico adicional.

DISCUSIÓN

Los resultados de estudio de observación a gran escala, indican que la terapia homeopática Neurexan es por lo menos igual de efectiva a las terapias de combinaciones basadas en valeriana en el tratamiento sintomático a corto plazo del nerviosismo/inquietud efectuado en una clínica. En este escenario de tratamiento, la efectividad de la terapia Neurexan fue superior a la de las terapias basadas en una combinación de valeriana en un amplio espectro de variables, al igual que en el puntaje resumen general para nerviosismo/inquietud. La excepción fue dolor de cabeza/presión, donde hubo una tendencia insigni�cante a favor de la preparación homeopática.

La superioridad también se observó en la percepción de los sujetos de su estado general de nerviosismo/inquietud, su estatus de salud general y en el tiempo a lograr la primera mejoría sintomática con terapia. Ya sea que fueran cambios valorados por el médico, por el sujeto, o por ambos en un diálogo, los análisis fueron consistentes apoyando la credibilidad de los hallazgos.

El nerviosismo e inquietud son comunes en la población general aunque las tasas prevalentes son difíciles de conseguir, en parte por la amplia y no estandarizada de�nición de las condiciones. El mismo hecho puede ser la causa de la relativa escasez de estudios controlados acerca de los efectos de las terapias sobre dicha condición. La di�cultad para reducir las de�niciones y establecer claras restricciones en los criterios de inclusión puede ser una barrera para los ensayos controlados aleatorios.

Sin embargo, en la medicina CAM como en la convencional, el puntaje y la necesidad de realizar estudios básicos observacionales en las prácticas clínicas efectivas es generalmente subestimado.23 Sin estudios observacionales poco se puede aprender acerca de la prognosis y los factores que la afectan, de qué tan efectivas son las terapias particulares en condiciones de prácticas clínicas cotidianas.

Factores tales como las relaciones entre los practicantes y pacientes, en general más reconocidos

8

En un estudio reciente se observó que Neurexan no era inferior a la terapia con valeriana para el insomnio.8 Existen diferencias entre ese estudio y el presente en las condiciones, tratamientos y resultados. El estudio de Neurexan en insomnio, incluyó solo la mitad de los participantes. Lo cual redujo su poder de análisis.

FIGURA 4. Efectos de Neurexan y los tratamientos basados en la valeriana sobre (A) el estado general de nerviosismo e inquietud percibido por el sujeto; y (B) el

estado de salud general del sujeto. Las diferencias a favor de Neurexan son estadísticamente signi�cativas (p < 0,0001); prueba de Cochran-Mantel-Haenszel).

FIGURA 5. Porcentaje de sujetos que noti�can distintos momentos hasta la primera mejoría sintomática con la terapia de Neurexan (barras abiertas) y las terapias de

combinaciones basadas en la valeriana, respectivamente. Las diferencias entre los grupos de tratamiento son estadísticamente signi�cativas (p < 0,01); prueba de

Cochran-Mantel Haenszel).

10

20

30

40

50

0

Exce

lent

e

Buen

o

Satis

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Peor

Sin

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cien

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B

Neurexan (n=571)

Valeriana (n=224)

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p<0,01 Neurexan (n=571)

Valeriana (n=224)

Recupere su Equilibrio Interior

Mientras que Waldschütz y Klein8 se enfocaron en el insomnio, el presente estudio incluyó la falta de sueño como una entre varias variables, todas relacionadas con el diagnóstico general de nerviosismo/inquietud durante el día. Por lo tanto, los resultados no son directamente comparables.

9

La base molecular para los efectos de Neurexan queda para ser descubierta en investigaciones de laboratorio. Una mirada casual al listado de componentes de Neurexan (Tabla 1) puede llevar a la falsa impresión de que los modos de acción pudieran ser similares a aquellos de las terapias de combinaciones con valeriana. Esto sin embargo, no es probable. Neurexan si contiene extractos de valeriana (valerianato de zinc) y la passi�ora incarnata es uno de los componentes herbales (en conjunto con avena sativa y co�ea arabica). Sin embargo, de acuerdo con los principios de la homeopatía y homotoxicología, solo minúsculas dosis de las sustancias activas son utilizadas en Neurexan para estimular los mecanismos propios de protección del cuerpo.16 En contraste, la medicina herbal utiliza concentraciones de compuestos activos que son varios órdenes de magnitud mayores con el �n de alcanzar efectos directos moleculares de naturaleza bioquímica.

Ambas terapias fueron bien toleradas, lo que era de esperarse, basándose en la experiencia clínica y los hallazgos publicados con terapias de Neurexan y valeriana.

En resumen, este estudio observacional indica que Neurexan es una alternativa efectiva y bien tolerada frente a las terapias de combinaciones basadas en la valeriana para el tratamiento del nerviosismo/inquietud, en sujetos que están a favor de las terapias CAM. Los efectos a largo plazo de Neurexan, así como la base molecular para los bene�cios observados necesitan estudios posteriores.

Limitaciones

Hay varias limitaciones a los estudios de no intervención; la más importante es la ausencia de un grupo placebo, lo que es inevitable en los diseños de estudios de observación de efectividad en la práctica clínica cotidiana. Por lo tanto las conclusiones acerca de la e�cacia clínica de cualquiera de los tratamientos utilizados no pueden delinearse directamente con este tipo de estudio. Otras desventajas potenciales fueron la falta de cegamiento y aleatoriedad inherentes a los estudios de no intervención. La amplia de�nición de los síntomas puede sesgar tanto al médico como al paciente, aunque los médicos o pacientes que utilizan alguna clase de terapia CAM, difícilmente se sesgarían para utilizar otra. Con todos los diseños no aleatorios, los grupos de participantes pueden diferir en la línea de base, lo que puede introducir un sesgo y reducir la validez de las conclusiones.24 La utilización de los valores de propensión es un método estadístico que reduce tales efectos y fue utilizado aquí para compensar esas diferencias, aunque las diferencias continuaron durante el puntaje resumen y los subpuntajes de sueño intranquilo, fatiga y desasosiego. No es claro cuántas de estas diferencias puedan haber contribuido a los diferentes resultados en los respectivos grupos de tratamiento. Sin embargo, se espera que los efectos de regresión a la media en un grupo con puntajes mayores sea mayor que en un grupo con puntajes menores. Por lo tanto, tales efectos deberían haber favorecido a los participantes del grupo valeriana.

RECONOCIMIENTOS

El apoyo �nanciero para el análisis fue proporcionado por Heel GmbH, el fabricante de Neurexan. El patrocinador no in�uyó en la conducción del análisis. Manifestación: R van Haselen es empleado de Heel GmbH. P Klein ha recibido apoyo �nanciero por parte de Heel GmbH.

Este artículo debe citarse como sigue:Hübner, R., van Haselen, R., and Klein, P. (2009) E�ectiveness of the homeopathic preparation Neurexan® compared with that of commonly used valerian-based preparations for the treatment of nervousness/restleness – an observational study. The Scienti�c World JOURNAL: TSW Holistic Health & Medicine 9, 733–745. DOI 10.1100/tsw.2009.95.

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