DROGAS ANTIFNGICAS

DROGAS ANTIFNGICASM. Paz-2011UMG-Microbiologa II12Mecanismo de accin de los antifngicosUnin irreversible con ErgosterolAnfotericina BInhibicin de la sntesis de ErgosterolAZOLESInhibicin de la sntesis proteca5-FlucitosinaInhibicin sntesis de componentes de la pared fngicaCaspofungina

23ANFOTERICINA B

34Anfotericina BProducida por Streptomyces nodosum.Mecanismo de accinUnin con el ergosterol de la membrana fngica permeabilidad de la membrana.Muy lipoflica: insoluble en agua a pH fisiolgicoFormasDesoxicolatoLiposomas45

Desoxicolato de Anfotericina B : FarmacologaLos niveles sanguneos no estn influenciados por el fallo renal, hemodilisis o heptico. Penetra poco las meninges y en el humor vtreo.Buena concentracin pleural, peritoneal y articular.Se almacena en el hgado y en otros rganos y re-entra en la circulacion lentamente. La mayor parte de la droga es degradada in situ apareciendo muy poca en la bilis o en la orina. No se ha podido demostrar un valor clnico a la medicin del nivel de AB en lquidos biolgicos56 Desoxicolato de Anfotericina B : IndicacionesBuena respuestaHistoplasmosisBlastomicosisParacoccidioidomicosisCandidiasisCriptococosis Peor respuestaCoccidioidomicosisEsporotricosis extra-articular AspergilosisMucormicosis.Muy mala respuestaCromoblastomicosis, micetoma y pseudallescheriasis67Desoxicolato de Anfotericina B : ToxicidadAnfoterribleReacciones agudas (30-45 min tras infusin)Escalofros, fiebre y taquipnea. (Premedicacin: paracetamol, difenhidramina o meperidino)Nefrotoxicidad: Necrosis tubular agudaVasoconstriccin arteriolar, Prdida de potasio y bicarbonato, Inhibicin de la eritropoyetina Destruccin de las clulas tubulares renales78Desoxicolato de Anfotericina B : ToxicidadAlteraciones hidroelectrolticasHipopopotasemia. Acidosis tubular renal.Alteraciones hematolgicasAnemia normoctico-normocrmica.OtrasFlebitis (va perifrica)Naseas, vmitos, anorexia. 89LIPOSOMAS

910ANFOTERICINAS LIPIDICASTodas causan menos nefrotoxicidad. Menos reacciones febriles.Dosis ptima no establecida.No consenso definitivo en su utilizacin como tratamiento de primera lnea.Indicaciones (FDA):Creatinina > 2,5 mg/dLToxicidad grave o persistente refractaria a la pre-medicacin.Progresin de la enfermedad despus de la administracin de 500 mg de desoxicolato.10115-FluocitosinaAnlogo fluorinado de la citosina. Inhibidor sntesis proteica. Absorcin desde el TGI: rpida y completa (cpsulas).En el LCR se alcanza 74% de la concentracin srica. Toxicidad (Con Anfotericina B)Leucopenia. Trombopenia. Enterocolitis. IndicacionesCandidiasis, criptococosis, cromomicosis (Droga de eleccin)Usada sola favorece la aparicion de resistencias!Prcticamente siempre con Anfotericina B.1112AzolesInhiben sntesis de ErgosterolAtomos de N en anillo imidazlico2 Imidazoles: Ketoconazol, Miconazol, Clotrimazol3 Triazoles: Fluconazol, ItraconazolMenos impacto en la sntesis hormonal humana y menos hepatotoxicidad12Drogas antifngicasAzolesImidazolesDos anillos nitrogenados TpicosTriazolesTres anillos SistmicosFluconazolItraconazolVoriconazolPosaconazol No interfieren en la sntesis humana de esterolMejor perfil farmacocintico13

14Mecanismo de accinInhibicin de la enzima citocromo P450 -esterol-desmetilasaEsta enzima est implicada en la va biosinttica del ergosterol (esencial en la membrana celular del hongo)Al inhibir esta enzima se logra una acumulacin de metilesteroles sobre la superficie fngica, lo cual inhibe el crecimiento del hongo. Triazoles han sido considerados como fungistticos.

15TriazolIndicacinDosisFluconazolVaginal candidiasis150 mg una sola vezCandidiasis invasiva400 mg IV c/24h then 400 mg PO daCriptococosis400 mg daProfilaxia a ptes con quimio o radioterapia400 mg daItraconazolAspergilosis200 mg dos veces/da por 2 das. Despus: 200 mg IV da por 2 semanas ms 400 mg PO daBlastomicosisHistoplasmosisCandidosis orofarngea200 mg da (solucin)Onicomicosis (mano)200 mg dos veces/da por 1 semana; dos cursos con un mes de por medioOnicomicosis (pie)200 mg diario por 12 semanas16VoriconazoleAspergilosis invasiva6 mg/kg dos veces diarias por 1 daDespus: 4 mg/kg dos veces da (IV)Despus: 200 mg dos veces da (oral)Candidosis esofgica200 mg dos veces/daPosaconazoleProfilaxia contra aspergilosis invasiva200 mg tres veces/daCandidosis orofarngea100 mg dos veces/da (carga de primer da) luego 100 mg/daTratamiento fallido o candidosis refractaria a fluconazol o itraconazol400 mg dos veces/da1718KetoconazolAbsorcin oral variable. Requiere cido gstrico.Indicaciones:Histoplasmosis y blastomicosis (no inmunocomprometidos). Paracoccidiomicosis. Coccidiomicosis diseminada no meningea. No es til para la criptococosis.Toxicidad:Anorexia, nauseas, vmitos. Depresion dosis-dependiente de la testosterona serica y de la respuesta de cortisol estimulada por ACTH. Hepatitis1819FluconazolAbsorcin oral muy buena.Tras su ingestin > 80% puede encontrarse en la circulacin. Concentraciones en LCR son 70% de las sricas. 80% eliminacin urinaria.Formulaciones: tableta, suspensin e intravenoso1920FluconazolIndicaciones:Candidiasis esofgica (SIDA). Candidemia no neutropnicos, no severamente inmunocomprometidos: 400 mg/d x 10-14 das tras quedarse afebrilMeningitis criptococcica. Profilaxis de la candidiasis durante la preparacin para el transplante de mdula sea. En otros neutropnicos no est indicada como profilaxis.No cubre Aspergilosis ni MucormicosisMenos eficaz que Itraconazol para Blasto, Histo y Esporotricosis20Efectos adversos del fluconazolToxicidad al hgadoCefalea, nusea, vmitos, dolor abdominal y diarrea.Erupcin en la piel.En tratamientos prolongados: cefalea, alopecia y anorexiaEosinofilia y elevacin de ASTAlopecia es reversible y dependiente de la dosisHepatotoxicidad: necrosis (casos raros)Agranulocitosis, trombocitopeniaNecrlisis epidrmica txicaSu uso debe evitarse durante el embarazo: teratogenicidad2122ItraconazolAbsorcin oral depende de la acidez gstrica con alimentos y cidoPobre penetracin en LCR. Dudosa su utilidad en afectacin de SNC. Metabolismo heptico. Prcticamente no eliminacin urinariaFormulaciones: cpsulas, solucin oral e intravenosoIndicaciones:Blastomicosis, Histoplasmosis, Candidiasis, Coccidioidomicosis, Esporotricosis, Pseudallescheriasis y algunos casos of Aspergilosis. Toxicidad:Naseas, discomfort abdominal, hipokalemia, edema22Efectos adversos del itraconazolNusea y vmitosElevacin de AST/ALTHipokalemia y rashHipertensin y edema.Hepatotoxicidad puede causar fallo heptico.Fallo cardaco puede ser causado por un efecto inotrpico negativo.IV puede causar flebitis qumicaContraindicado en embarazo y lactancia2324VORICONAZOLTriazol. Oral, i.v.Muchas interacciones. Indicacin aprobada: aspergilosis invasiva y candida resistente a fluconazol.IndicacionesAspergillosisPosiblemente frmaco de eleccin para Pseudallescheriasis.FusariumMs activo que Fluconazol e Itraconazol para Candida glabrata y krusei

24Efectos adversos del voriconazolVisin borrosa, fotopsias y cambios de color despus de media a una hora despus de la dosis (transitorios y reversibles).Hepatotoxicidad raramente letalAlucinaciones auditivas pueden ocurrir en menos de 5% de los pacientes. Erupcin cutnea, queilitis y fotosensibilidad.Contraindicado en embarazo2526CASPOFUNGINAEquinocandina. Inhibidor de la sntesis de glucanos de la pared fngica (1,3--D-glucano)IV. IndicacionesAspergilosis invasiva en pacientes sin respuesta o intolerantes a otros frmacos. Candidemia (frmaco de segunda eleccin detrs de los azoles)

26Efectos adversos del posaconazolPerfil ms favorableMalestar gastrointestinalHepatotoxicidad menorTeratognico27Resistencia a los antifngicosCandica albicans es el hongo que ha mostrado mayor desarrollo de resistencia, sobre todo a fluconazolEst relacionada al uso previo de azoles.En infecciones severas, recurrentes y sistmicas (principalmente en pacientes con SIDA), se utiliza Anfotericina B cuando se demuestra resistencia.