dr. raúl montero cajavilca mediadores químicos de la inflamación
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Dr. Raúl Montero Cajavilca
Mediadores Químicos de la Inflamación
Mediadores Químicos de la Inflamación
Contenidos
Introducción
Aminas Vasoactivas
Proteínas Plasmáticas
Ácido Araquidónico y sus Metabolitos
Factor Activador de Plaquetas
Citoquinas y Quemokinas
Oxido Nitrico
Constituyentes Lisosómicos de Leucocitos
Radicales Libres de Oxígeno
Neuropéptidos
Introducción
Inflamación.
Características Generales de los Mediadores:
Origen: Plasma o Células.
Producción de formas activas es gatillada por:
Productos de agentes microbianos.
Proteínas endógenas del organismo.
Un mediador puede aumentar la producción y
liberación de otros.
Vida Media corta.
Orígenes de los Mediadores Inflamatorios
Aminas Vasoactivas
2 tipos: Histamina y Serotonina.
Moléculas preformadas en gránulos intracitoplasmáticos.
Histamina
Amplia distribución, especialmente en Mastocitos.
Liberada en base a estímulos variados.
Vasodilatador de pequeños vasos, vasoconstrictor de grandes vasos.
Serotonina (5 HT)
Presente en células enterocromafines y plaquetas.
Mediador vasoactivo similar a la histamina.
Proteínas Plasmáticas
Engloba 3 sistemas de mediadores inflamatorios:
Sistema del Complemento.
Sistema de Calicreína – Cininas.
Cascada de la Coagulación
Cascada del Complemento20 proteínas distintas (sustratos y productos de
clivaje).
Proteínas expresadas en plasma desde C1 a C9.
Acciones en inmunidad innata y adaptativa.
Defensa contra la Infección.
• Principales Mecanismos de Acción:
• Aumento de Permeabilidad Vascular.
• Quimiotaxis.
• Opsonización.
Cascada del Complemento
3 Vías de Activación.
Clásica: Mediada por unión de C1 a Anticuerpos.
Alternativa: Mediada por endotoxinas, polisacáridos de
membrana.
De las Lectinas: Mediada por Lectina plasmática.
• Vías Convergentes.
• Convertasas de C3 y C5.
• Producción del MAC.
Regulación.
Cascada del Complemento
Fenómenos Asociados:
Vasculares – C3a, C5a y C4a.
Aumento de la liberación de Histamina.
Activación de la vía de la Lipooxigenasa.
• Quimiotaxis y Activación Leucocitaria: C5a.
PMN, Monocitos, Eosinófilos y Basófilos.
Fagocitosis: C3b, iC3b.
Opsonina de Neutrofilos y Macrófagos.
Cascada del Complemento
Sistema Calicreína - Cininas
Generadas de zimógenos: Cininógenos, por calicreínas.
Activada por el Factor XII de la Coagulación.
Contacto con superficies con carga (-).
Precalicreína – Calicreína.
Resultado: Liberación de Bradicinina.
Incremento en permeabilidad vascular.
Contracción músculo liso.
Vasodilatación.
Dolor.
Inactivación.
Sistema Calicreína - Cininas
Cascada de la Coagulación
Conjunto de reacciones dividida en 2 vías convergentes.
Intrínseca (Factor XII)
Extrínseca.
Trombina (Factor IIa).
Punto de unión entre coagulación e inflamación.
Activación de la coagulación activa la trombina.
Unión a receptor PAR – 1: Acción en inflamación
Producción de quemokinas.
Expresión de moléculas de adhesión endoteliales (Integrinas)
Inducción de la COX – 2.
Producción de PAF y NO.
Cascada de la Coagulación
Plasmina
Derivada del plasminógeno.
Activada por Activador de Plasminógeno
Leucocitos.
Endotelio.
Acción Principal: Destrucción coágulos de fibrina.
Acción en Inflamación:
Clivaje de C3.
Producción de productos de degradación de fibrina (PV).
Activación del Factor XII.
Sistema Calicreína – Cininas y Cascada de la Coagulación
Metabolitos del Ácido Araquidónico
Derivado de lípidos de membrana celular.
Liberado al Citoplasma por Fosfolipasa A2.
Estímulos mecánicos, físicos y químicos.
C5a.
Ácido Linoleico -> Ácido Araquidónico.
Metabolitos de la Fosfolipasa A2: Eicosanoides.
Mediadores en cualquier etapa de la inflamación.
Receptores acoplados a Proteína G.
Metabolizados por 2 enzimas esenciales:
Ciclooxigenasas (COX 1 y 2)
Lipooxigenasas.
Ciclooxigenasa
Producción de Prostaglandinas y Tromboxano.
Expresión de otras enzimas según tejidos.
• 2 Tipos:
COX 1 o Constitucional.
PG vinculadas a la inflamación y con función homeostática.
COX 2 o Inducida.
PG más vinculadas a la inflamación.
Lipooxigenasa
Sólo en algunos tipos de célula.
Leucotrienos
• Quimiotaxis.
• Broncoespasmo.
Lipoxinas
• Inhibición del reclutamiento leucocitario.
• Regularizan producción de Leucotrienos
Resolvinas
• Inhibición reclutamiento leucocitario.
• Inhibición de la síntesis de citokinas.
Metabolitos del Ácido Araquidónico
Eicosanoides
Action Metabolite
Vasoconstriction Thromboxane A2 , leukotrienes C4 , D4 , E4
Vasodilation PGI2 , PGE1 , PGE2 , PGD2
Increased vascular permeability
Leukotrienes C4 , D4 , E4
Chemotaxis, leukocyte adhesion
Leukotriene B4 , HETE, lipoxins
Factor Activador de Plaquetas
Fosfolípido sintetizado especialmente en basófilos, PMN,
plaquetas y endotelio.
Actividad mediada por receptor asociado a proteína G.
Efectos
Vasodilatador a dosis bajas, vasoconstrictor a dosis altas.
Incrementa actividad de integrinas endoteliales.
Mejora quimiotaxis, degranulación.
Incrementa síntesis de eicosanoides y otros mediadores.
Regulación: PAF Acetil hidrolasas.
Citokinas y QuemokinasCitokinas
• Mediadores proteicos, especialmente de linfocitos y macrófagos.
• Importantes tanto en inflamación aguda como crónica.
TNF – IL1
Secreción estimulada por endotoxinas e inmunocomplejos, entre otros.
Activación Endotelial – Regulación Génica.
Síntesis de moléculas de adhesión.
Síntesis de otros mediadores: Citokinas, GF, NO, etc.
Expresión de respuestas de fase aguda a la inflamación.
Fiebre, liberación PMN a circulación, aumento liberación corticoides.
Efectos vasculares sistémicos.
Citokinas
Quemokinas
Derivados proteicos, formados característicamente por
cisteína.
Divididas en 4 familias según estructura química.
a: Neutrófilos (IL – 8).
b: Monocitos (RANTES)
y: Linfocitos (Linfotactina)
d: Monocitos y Linfocitos T. (Fractalkina)
Acción mediada por receptor acoplado a proteína G.
Quimiotaxis.
Organogénesis.
Óxido Nítrico
Factor vasodilatador derivado del endotelio.
Producido por células endoteliales, macrófagos y neuronas.
Vida media de segundos.
Sintetizado desde L – Arginina por Oxido Nitrico Sintasa:
Endotelial.
Neuronal.
Inducible.
Óxido Nítrico
Constituyentes Lisosómicos de Leucocitos
Gránulos lisosómicos de PMN y Monocitos.
Importantes en proteólisis y degradación de material endocitado.
Destinadas especialmente a funciones intracelulares.
Secresión al Medio Extracelular:
Destrucción colágeno, membrana basal, fibrina, elastina, etc.
Clivaje de C3 y C5.
Liberación de péptidos similares a la kinina desde kininógeno.
Función Altamente regulada por antiproteasas.
Radicales Libres de Oxígeno
Los más importantes: OH – H2O2.
Activación de otros radicales: NO.
Liberados especialmente en respuesta a infecciones, quemokinas y
complejos inmunes.
Efectos
Aumento en síntesis de Quemokinas y Citokinas (IL – 8).
Aumento en expresión de moléculas de adhesión endotelial.
Toxicidad microbiana directa
Toxicidad
Daño endotelial y mesenquimático.
Inactivación de Antiproteasas.
Daños directos a células parenquimatosas.
Neuropéptidos
Similares a Aminas Vasoactivas y Eicosanoides.
Amplifican la respuesta inmune.
Ejemplos: Substancia P y Neurokinina A.
Efectos
• Transmisión de la señal del dolor.
• Regulación de presión arterial.
• Incremento de permeabilidad vascular.
• Producción de moléculas proinflamatorias.
• Integración de un estímulo noxioso a las respuestas
defensivas del organismo.
Resumen
Inflamación: Proceso complejo de múltiples interacciones que
busca eliminar estímulos dañinos y acelerar la reparación tisular.
Múltiples mediadores en estrecha interrelación y regulación.
Celulares.
Preformados.
Sintetizados de novo.
Plasmáticos.
Factor de Hageman.
Complemento.
Efectos Mediadores
Vasodilatación Oxido NítricoHistamina
Aumento de Permeabilidad Vascular
Aminas VasoactivasC3a – C5a BradicininaLeucotrienos C4 , D4 , E4 PAFSustancia P
Quimiotaxis, Reclutamiento y Activación Leucocitaria
C5aLeucotrieno B4 QuemokinasIL-1, TNFProductos Bacterianos
Fiebre IL-1, TNFProstaglandinas
Dolor ProstaglandinasBradicinina
Daño Tisular Enzimas LisosómicasRadicales Libres de OxígenoÓxido Nítrico
Resumen