dr. rábago. clínica universitaria de navarra
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Estudio piloto de Dacluzimab + MMF + Tacrolimus + dosis bajas de esteroides , en la prevención del rechazo agudo en trasplante cardiaco alogénico. Dr. Rábago, Dr. Manito, Dr. Almenar, Dr. Arizón, Dr. Lage, Dr. Palomo y Dra. Roig. Dr. Rábago. Clínica Universitaria de Navarra. - PowerPoint PPT PresentationTRANSCRIPT
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Estudio piloto de Estudio piloto de Dacluzimab + MMF + Tacrolimus + Dacluzimab + MMF + Tacrolimus +
dosis bajas de esteroidesdosis bajas de esteroides, , en la prevención del rechazo en la prevención del rechazo
agudoagudoen trasplante cardiaco alogénicoen trasplante cardiaco alogénico
Dr. Rábago. Clínica Universitaria de Navarra
Dr. Rábago, Dr. Manito, Dr. Almenar, Dr. Arizón, Dr. Rábago, Dr. Manito, Dr. Almenar, Dr. Arizón, Dr. Lage, Dr. Palomo y Dra. Roig Dr. Lage, Dr. Palomo y Dra. Roig
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3Daclizumab - ZenapaxDaclizumab - Zenapax
• Anticuerpo monoclonal humanizadoAnticuerpo monoclonal humanizado– ~10% regiones determinantes de la complementariedad
murino– >90% IgG1 humana
• Inhibidor selectivo del receptor de la IL-2Inhibidor selectivo del receptor de la IL-2
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Estructuras de anticuerpos Estructuras de anticuerpos inmunosupresoresinmunosupresores
Muromonab-CD3(monoclonal)
Basiliximab(chimeric monoclonal)
Daclizumab(humanized monoclonal)
Antithymocyte globulin(polyclonal)
Mouse
Human
Rabbit, Equine
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Mecanismo de acciónMecanismo de acción
T-Cell T-Cell ActivationActivation
T-Cell T-Cell ProliferationProliferation
Signal 2:Signal 2:CostimulationCostimulation Signal 3:Signal 3:
IL-2RIL-2RIL-15IL-15
RestingRestingDCDC
DCDCMaturationMaturation
DaclizumabDaclizumabBasiliximabBasiliximab
CCsAsATacrolimuTacrolimuss
Muromonab-CD3Muromonab-CD3
MMFMMF
Signal 1:Signal 1:MHC/peptMHC/peptidesides
Recognition by TCRRecognition by TCR
MHC TCR
MMFMMFSteroidsSteroids
MMFMMFSirolimusSirolimus
T-CellT-CellGrowthGrowthFactorsFactors
B7
CD40
CD28
CD40L
SirolimusSirolimus
Adapted with permission from Professor Dr. Walter Land and M. Schneeberger, University of Munich, Germany.
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Farmacocinética de ZenapaxFarmacocinética de Zenapax
• 5 dosis de 1mg/kg de Zenapax (cada 2 semanas) 5 dosis de 1mg/kg de Zenapax (cada 2 semanas) – concentraciones séricas suficientes para saturar
los IL-2R e inhibir la proliferación de células T durante 3 meses tras el Tx.
• Aclaramiento sistémico bajo Aclaramiento sistémico bajo • Vida media larga, media de 480 horas= 20 díasVida media larga, media de 480 horas= 20 días
– Similar a la IGg humana• Pico de unión al IL-2R en linfocitos circulantes en Pico de unión al IL-2R en linfocitos circulantes en
KTx: KTx: – 84% durante el tratamiento con Zenapax
• 1mg/kg en las 24 h previas al Tx y una vez cada dos semanas hasta completar 5 dosis
– 74% a las 4 semanas de la última dosis
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3Estudios Estudios de registrode registro en tx renalen tx renal::
Rechazo agudo confirmado por biopsiaRechazo agudo confirmado por biopsia%
pac
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tes
con
RA
co
nfi
rmad
o%
pac
ien
tes
con
RA
co
nfi
rmad
o
Dac + CsA + AZA + CS vs
Pla + CsA + AZA + CS
Dac + CsA + CS vs
Pla +CsA + CS
Placebo Daclizumab
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N Engl J Med. 2000;342:613-619.
Daclizumab en trasplante cardiacoDaclizumab en trasplante cardiaco
• Diseño del estudioDiseño del estudio– Centro único, randomizado
• PacientesPacientes– 55 receptores de tx cardiaco no sensibilizados
• SeguimientoSeguimiento– 502 ± 117 vs 454 ± 76 días para no daclizumab vs
daclizumab• ImunosupresiónImunosupresión
– Inducción con daclizumab 1.0 mg/kg IV en las 24 horas post-tx, y cada 2 semanas (5 dosis en total) vs no inducción (n = 27)
– CsA, MMF, and esteroides
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10
20
30
40
50
60
70
No Daclizumab Daclizumab
Rechazo agudo a los 3 meses (%)
Daclizumab en trasplante cardiacoDaclizumab en trasplante cardiaco
Beniaminovitz A et al. N Engl J Med. 2000;342:613-619.
P = 0.04
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Utilización de dos dosis de DaclizumabUtilización de dos dosis de Daclizumab
• Long-term safety, tolerability and efficacy of daclizumab Long-term safety, tolerability and efficacy of daclizumab (Zenapax) in two-dose regimen in liver transplant recipients. (Zenapax) in two-dose regimen in liver transplant recipients. Niemeyer G. Am J Transplant 2002; 2(5):454Niemeyer G. Am J Transplant 2002; 2(5):454– Estudio piloto con 28 pacientes con Tx hepático.
– Zenapax 1mg/kg a las 6 horas y 4º día post tx
– Un solo rechazo, sin efectos secundarios.
• A multicentric, open-label, comparative trial of two daclizumab A multicentric, open-label, comparative trial of two daclizumab dosing strategies vs no antibody induction in combination dosing strategies vs no antibody induction in combination with tacrolimus, MMF, and steroid for prevention of acute with tacrolimus, MMF, and steroid for prevention of acute rejection in simultaneous kidney-pancrea transplant rejection in simultaneous kidney-pancrea transplant recipients: interim analysis. Stratta RJ. Clin Transplant 2002; recipients: interim analysis. Stratta RJ. Clin Transplant 2002; 16(1):6016(1):60– 166 pacientes divididos entres grupos, 5 dosis, 2 dosis sin
zenapax
– No diferencias en rechazo entre los grupo con 2 y 5 dosis
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Características del estudio españolCaracterísticas del estudio español
• Diseño:Diseño:– Piloto, de brazo único, abierto, no comparativo y
multicéntrico.
• Muestra:Muestra:– 40 pacientes
• Variable principal de eficacia:Variable principal de eficacia:– Rechazo agudo a los 12 meses post- trasplante.Rechazo agudo a los 12 meses post- trasplante.
• Duración total del estudio:Duración total del estudio:– 12 meses
• Análisis intermedios a los 3 y 6 meses
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Objetivos secundariosObjetivos secundarios
• Supervivencia del paciente y el injerto a los 12 Supervivencia del paciente y el injerto a los 12
meses post-trasplantemeses post-trasplante
• Necesidad de uso de OKT3/ATGNecesidad de uso de OKT3/ATG
• Uso de dosis elevadas de esteroidesUso de dosis elevadas de esteroides
• Nº de rechazos agudos por pacienteNº de rechazos agudos por paciente
• Tiempo hasta el primer rechazoTiempo hasta el primer rechazo
• Severidad del primer rechazo Severidad del primer rechazo
• Seguridad de la combinaciónSeguridad de la combinación
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Medicación inmunosupresoraMedicación inmunosupresora
• Daclizumab:Daclizumab:– Primera dosis: 1 mg/kg. IV en las 6 horas post-trasplante
– Segunda dosis: 1 mg/kg. IV a las dos semanas
• Tacrolimus:Tacrolimus:– Primera dosis en las 72 horas post- trasplante
• Si creatinia plasmática < 2,5 mg/dl
– Niveles valle objetivo: 8-10 ng/ml durante los 12 meses• Dosis inicial de 0,075 mg/kg/día
• Micofenolato Mofetil:Micofenolato Mofetil:– 1g 4 horas antes del trasplante
– 2g por día, administrado cada 12 horas
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Medicación inmunosupresora: Medicación inmunosupresora: esteroidesesteroides
• Día 0 (quirófano)Día 0 (quirófano) 500 – 1000 mg metilpred. IV500 – 1000 mg metilpred. IV
• Día 1Día 1 125 mg t.i.d.125 mg t.i.d.
• 11erer mes mes 0,15 mg/kg0,15 mg/kg
• 2º mes2º mes 0,10 mg/kg0,10 mg/kg
• 33erer mes mes 0,05 mg/kg0,05 mg/kg
• 4º mes a 6º mes4º mes a 6º mes 0,05 mg/kg dias alternos0,05 mg/kg dias alternos
• > 6º mes> 6º mes 0 mg/kg 0 mg/kg si no rechazo agudo, o grado si no rechazo agudo, o grado << a 2 en biopsia mes 5º y 6º a 2 en biopsia mes 5º y 6º
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Procedimientos del estudioProcedimientos del estudio
Procedimientos/evaluaciones a realizar en la visita correspondienteProcedimientos/evaluaciones a realizar en la visita correspondiente
VISITAS DE ESTUDIO(días)Screening Día 0
7 14 30 60 90 150 180 270 360Vis.F.
Consentimiento informado X
Historia clínica X
Compatibilidad ABO X
Serología (paciente y donante) X
Anticuerpos citotóxicos X
Datos del trasplante X
Signos vitales X X X X X X X X X X X
Exploración física X X X X X X X X X X X
Tratamientos concomitantes X X X X X X X X X X X
Hematología X X X X X X X X X X
Bioquímica X X X X X X X X X X
Prueba de embarazo X
Criterios de selección X
Asignación número paciente X
Zenapax X X
Otros inmunosupresores X X X X X X X X X X
Episodios de rechazo X X X X X X X X X X
Infecciones oportunistas X X X X X X X X X X
Biopsia endomiocárdica X X X X X X X X
Ecocardiograma X X X X
Evaluación supervivencia X X X X X X X X X
Acontecimientos adversos X X X X X X X X X X
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Análisis intermedio: Análisis intermedio: Pacientes que han alcanzado Pacientes que han alcanzado
el 3el 3erer mes de tratamiento mes de tratamiento
Nº de pacientes = 39Nº de pacientes = 39
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Pacientes incluidos en el análisisPacientes incluidos en el análisisAgosto 2001 a Septiembre 2002Agosto 2001 a Septiembre 2002
CENTRO
Pacientes analizados
H. Reina Sofía. Córdoba.
6
H. Gregorio Marañon
3
H. de Bellvitge. Barcelona.
11
H. Virgen de Rocío. Sevilla.
6
H. La Fe. Valencia.
9
H. Clínic i Provincial. Barcelona.
1
Clínica Univ. de Navarra. Pamplona.
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Total 39
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Características basalesCaracterísticas basalesCaracterísticas basales N %
Sexo varón
34 87,2%
Motivo del trasplante: Cardiopatía isquémica 19 49%
Miocardiopatía dilatada 12 31% Cardiopatía valvular 3 7,5%
Displasia arritmogénica VD 2 5% Atresia tricúspide 1 2,5%
Miocardiopatía restrictiva 1 2,5% Miocardiopatía obstructiva
hipertrófica 1 2,5%
Media DS Rango Edad 54,6 8,56 21,1 - 67,3 Peso 73,2 13,5 48,5 - 109 Altura 166,5 6,64 150 - 177 P. Sistólica 109,3 21 70 - 170 P. diastólica 70 13,6 40 - 101
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Abandonos prematurosAbandonos prematuros
5 pacientes. Causas:5 pacientes. Causas:1. Neumonía. Retirada de la inmunosupresión
1. Retirada día 3 post-tx
2. Shock séptico 1. Muerte día 15 post-tx
3. Utilización de medicación prohibida. Rechazo IV1. 10 días post-tx
4. Disfunción primaria del injerto1. Muerte el día del tx
Ninguno recibió la 2ª dosis de DaclizumabNinguno recibió la 2ª dosis de Daclizumab– Retirada accidental de tacrolimus
• 50 días post-tx
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Tratamiento inmunosupresorTratamiento inmunosupresor
ZenapaxDosis diaria (mg/kg) media DE
Día 0 1,06 0,18Día 14 1,02 0,1
Dosis
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Dosis de Micofenolato MofetilDosis de Micofenolato Mofetil
Dosis de MMF. Media y rango de valores
2186 2078 2059
0
500
1000
1500
2000
2500
3000
3500
4000
Día 30 Día 60 Día 90
MM
F m
g/d
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Niveles valle de MPANiveles valle de MPANiveles valle MPA. Media y rango de valores
3,182,83
2,56
1,60
0
1
2
3
4
5
6
7
Día 7 Día 30 Día 60 Día 90
Niv
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le M
PA
(n
g/m
l)
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Niveles de TacrolimusNiveles de TacrolimusNiveles valle Tacrolimus. Media y rango de valores
13,0412,7611,96
9,57
0
5
10
15
20
25
30
Día 7 Día 30 Día 60 Día 90
Niv
eles
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acro
lim
us
(ng
/ml)
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BiopsiasBiopsias
Biopsias. Grado ISHLT N %0 77 45%
1A 41 24%1B 28 16%2 7 4%
3A 11 6%3B 2 1%4 1 1%
Muestra insuficiente 6 3%Total biopsias valoradas 173
% de biopsias con hallazgo de RA: 8%
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15
N
Día 0 a 15 Día >15 y < 60 Día >60
Día del rechazo
Aparición de los RA en el tiempo
Incidencia de rechazo agudoIncidencia de rechazo agudo
• 173 biopsias: 14 episodios de rechazo >3A: 8%173 biopsias: 14 episodios de rechazo >3A: 8%
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Incidencia de rechazo agudoIncidencia de rechazo agudo• Pacientes con rechazo grado >3A: 14 ptsPacientes con rechazo grado >3A: 14 pts
• 28,2% entre los días 0 y 15• 7,6% entre los días 60 y 90
• FE 64±15% solo dos pacientes presentaron disfunción ventricular
• 80% de las mujeres presentaron un rechazo (28% de los pacientes con rechazo)
0
5
10
15
Nº p
acie
ntes
Día 0 a 15 Día >15 y <60
Día >60
Día del rechazo
Pacientes con rechazo >3A Libre de rechazo
Días
1009080706050403020100
%
1,0
,8
,6
,4
,2
0,0
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Inmunosupresión en el momento del Inmunosupresión en el momento del rechazorechazo
• *% de pacientes que rechazon con:*% de pacientes que rechazon con:• Niveles valle MPA<2 ng/ml:Niveles valle MPA<2 ng/ml: 54%54%• Niveles valle FK < 5 ng/ml: Niveles valle FK < 5 ng/ml: 7%7%• Niveles valle MPA<1 y FK<5:Niveles valle MPA<1 y FK<5: 28%28%
*No se dispone de niveles de MPA en 3 pacientes
El 90% de los rechazos ocurrieron con niveles subterapéuticos de inmunosupresión
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Función renalFunción renal
Creatinina media (mg/dl)
1
1,2
1,4
1,6
1,8
2
Scree Día 30 Día 60 Día 90
Días post-tx
Cre
atin
ina
Creatininap: NS
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3 Hematíes - Leucocitos - Hb - Plaquetas
0
2
4
6
8
10
12
14
Scree Día 30 Día 60 Día 90
Días post-tx
0
50
100
150
200
250
300
Pla
qu
etas
Hematíes Leucos Hb Plaquetas
Parámetros hematológicosParámetros hematológicos
Leucos: p=0,01
Hematíes=NS
Plaq.:p=NS
Hb: p=NS
Hb
, le
uco
s, h
em
atí
es
Unidades:Hematíes: x103/L Leucos: x103/ LHb: g/dl Plaquetas: x103/ L
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Colesterol y glucosaColesterol y glucosa
Glucosa y colesterol (medias)
80
100
120
140
160
180
200
Scree Día 30 Día 60 Día 90
Días post-tx
Glu
cosa
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ole
ster
ol
(mg
/dl)
Glucosa
Colesterol
p=NS
p=NS
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3 AST - ALT - GGT (medianas)
01020304050607080
Scree Día 30 Día 60 Día 90
Días post-tx
AS
T -
AL
T (
UI/
l)
ALT
GGT
AST
GG
T (
UI/
l)
p<0,01
p=0,02
p<0,01
Función hepáticaFunción hepática
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Efectos Adversos Graves e Efectos Adversos Graves e infecciones oportunistas infecciones oportunistas
Efectos Adversos Graves N
Infección respiratoria 1
Neumonía 1
Shock séptico 1
Mediastinitis 2
Hemorragia mediastínica 1
Fiebre y leucopenia 1
Infecciones oportunistas N
Herpex simplex 2
CMV (viremia) 3
CMV (antigenemia) 2
Neumonía no filiada 2
Reinfección por CVM 1
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EFECTO ADVERSO N % ANEMIA 9 7,4% HIPERTENSION 8 6,6% HIPERGLUCEMIA 6 4,9% DIARREA 5 4,1% HIPOTENSION 5 4,1% EDEMAS 4 3,3% FALLO VENTRICULAR DCHO 4 3,3% FIEBRE 4 3,3% INSUFICIENCIA RENAL 4 3,3% TEMBLOR 4 3,3% AGITACION 3 2,5% DIABETES 3 2,5% LEUCOCITOSIS 3 2,5% LEUCOPENIA 3 2,5% NEUMONIA 3 2,5% NEUROTOXICIDAD 3 2,5% OTROS EFECTOS ADVERSOS 51 41,8%
TOTAL 122 100%
Perfil de seguridadPerfil de seguridad• Efectos adversos con incidencia > 2%, Efectos adversos con incidencia > 2%,
indenpendientemente de la relación causal con los fármacosindenpendientemente de la relación causal con los fármacos
>5%
>2%
>3%
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ConclusionesConclusiones
• El tratamiento inmunusupresor basado en El tratamiento inmunusupresor basado en 2 dosis de 2 dosis de DaclizumabDaclizumab, en combinación con MMF+FK+dosis bajas , en combinación con MMF+FK+dosis bajas de esteroides, es de esteroides, es eficaz eficaz en el trasplante cardiaco.en el trasplante cardiaco.– Baja tasa de rechazo durante el periodo de cobertura con
Daclizumab.– Baja morbi-mortalidad (5%)
• El tratamiento con esta combinación es El tratamiento con esta combinación es seguroseguro– Con un perfil de efectos adversos esperable para la
combinación MMF+FK+S
• La inducción con dos dosis de Daclizumab constituye La inducción con dos dosis de Daclizumab constituye una elección válida en el trasplante cardiacouna elección válida en el trasplante cardiaco
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3Paciente
día rechazo Biopsia Niveles FK Niveles MPA Dosis esteroides Tto. Recibido
PHM 6 3A 16,9 0,5 10 3 días x 500 mg metilpred MRB 9 3A 3,2 0,6 10 3 días x 500 mg metilpred
EAV 15 3A (2 biopsias) 10 0,7 152 x (3 días x 500 mg
metilpred)RVC 12 3B 4,8 1 10 3 días x 500 mg urbasón MCP 12 3A 8,8 1,3 10 3 días x 500 mg metilpred
ASB 9 3A 11,4 1,54 101 día x 500 mg metilpred + 2 días x 250 mg prednisona
MSG 84 3B 9,1 1,7 5 2 días x 500 mg metilpred JBF 9 3A 12,5 2,1 12 3 días x 500 mg metilpred EAS 13 3A 30,1 2,3 10 3 días x 500 mg metilpred AMM 88 3A 1,8 4,6 7,5 3 días x 500 mg metilpred
APG 6 4 no hacen niveles 72 deflazacor
tras biopsia, deflazacor 60 mgx9 días. Inicio OKT3: 20/5
PHM 10 3A 3,9 no hacen niveles 10 3 días x 60 mg prednisona
ASB 13 3A 4,9 no hacen niveles 151 día x 500 mg + 2 días x 250 mg metilpred
JGT 80 3A 9,5 no hacen niveles 03dx80 mg + 3dx60 + 3dx30 + 3dx15 prednisona