DIABESIDAD

V CURSO LATINOAMERICANO DE DIABETES MELLITUS

VIII CURSO INTERNACIONAL DE MANEJO DE PACIENTES

CON DIABETES MELLITUS

Dr. Javier Saavedra Belmonte La Paz, 10 de septiembre 2014

Endocrinologo

LA OBESIDADEPIDEMIA DE LOS SIGLOS

La Obesidad es considerada como un complejosistema de retro-alimentacion neuro-hormonal controlado desde el Hipotálamo donde se encuentran los centros del apetito. A través de la LEPTINA, controlan nuestras reservas corporales de grasa. La integracion de esta información permiteregular la información sobre el consumo de alimentos y el balance energético

Bastarrachea RA, et al. Revista de Endocrino y Nutrición Vol 12 No 2; abril-junio 2004.

Obesidad

Psicológica

Genética

Médica

Estilo de vida

OBESIDAD

LA OBESIDAD : ETIOLOGIA & MANEJO

La circunferencia de cintura es un marcador sustituto de la grasa visceral

Mujeres>80 cm = Riesgo aumentado1

Hombres>94 cm = Riesgo aumentado1

IDF 14 de abril 2005 Berlin

Prevalencia de la diabetes tipo 2

N Engl J Med 356;3 2007

I Encuesta Nacional de Diabetes, Hipertensión,

Obesidad

y Factores de riesgo asociados --- Bolivia 1998

Estimar la prevalencia de: * Diabetes Mellitus, * Obesidad* Hipertensión Arterial* Factores de riesgo asociados,

en las cuatro mayores áreas urbanas del país

Estudio en 2948 personas. Participación total del 86% con variaciones en cada ciudad: El Alto= 76%, La Paz= 80%; Cochabamba y Santa Cruz= 94% cada uno

OBESIDAD (IMC mayor de 30) = 22,6% (20,9- 24,3)

Masculino: 15,2 % (13- 17,5)Femenino: 29,8 % (27,4- 32,2)

Sobrepeso (IMC mayor de 25) =59.9 %

Masculino: 55,8 %Femenino: 63.9 %

Tipos de Herencia en Obesidad

• POLIGÉNICA O MULTIFACTORIAL

– Múltiples genes con efecto aditivo+ influencia de factores ambientales.

• MONOGÉNICA

– Genes dominantes o recesivos, cada uno individualmente importante.

Zarate A. et al: El tejido adiposo: una nueva glandula del sistema endocrino. Ciencia 2007:69-76.

FACTORES AMBIENTALES

• NUTRIENTES

– ALIMENTOS

• COMBINACIONES

• PROCESOS METABÓLICOS

• ¿CÓMO, CUÁNDO Y CUÁNTO?

• ESTILO DE VIDA

– SEDENTARISMO

– ACTIVIDAD

Zarate A. et al: El tejido adiposo: una nueva glandula del sistema endocrino. Ciencia 2007:69-76.

FACTORES GENÉTICOS

• CONTROL DE LA INGESTA– INSULINA

• REGULA LA GLUCOSA

• SEÑALA AL SNC PARA AUMENTAR O DISMINUIR EL HAMBRE

• ESTIMULA LAS HORMONAS INCRETINAS (GIP y GLP-1)

• GLUCAGÓN

Zarate A. et al: El tejido adiposo: una nueva glandula del sistema endocrino. Ciencia 2007:69-76.

LEPTINA

• Gen: LEP. Locus: 7q31

• Producido por: Adipocitos blancos

• Relación directa con la cantidad de tejido adiposo (los obesos tienen MAS leptinacirculante)

• Las mujeres más que los hombres

Coleman DL: A historical perpective on Leptine. Nature Medicine 2010;16:1097-99

FACTORES GENÉTICOS

• LEPTINA:– PRODUCTO DEL GEN LEP EN EL TEJIDO ADIPOSO, a más

grasa, más leptina, INHIBE LA INGESTA Y AUMENTA EL GASTO ENERGÉTICO.

– LOS STAT (Signal Transducers and Activators of Transcription) de la leptina modulan su actividad.

– Los animales ob/ob, con hormona inactiva tienen hiperfagia y obesidad, diabetes e infertilidad.

– Los humanos con defectos en leptina o sus activadores padecen OBESIDAD MÓRBIDA DE INICIO TEMPRANO. Existen muy poco casos de ello,

– El obeso tiene exceso de LEPTINA

Coleman DL: A historical perpective on Leptine. Nature Medicine 2010;16:1097-99

«DE UN EXCESO DE GRASA LA DIABETES COMIENZA

DE UN EXCESO DE GRASA EL DIABETICO MUERE»

E P JOSLIN 1927

Fisiologia molecular de la liporegulacion.

Antiesteatosis secundaria a una

adecuada señalización de la Leptina

LeptinaAntiesteatosis

Membrana CelularP

Jack (+) Receptor de Leptina OB_R

STAT-3(+)

SREBP-1c

AMPK*

ACC

Malonil CoA

FA-CoA

TG

Antiesteatosis

Sensibilidad a la Insulina Adecuada

Normoglicemia

NUCLEOACC

FAS

ACO

CPT-1

(+)

MitocondriaCPT-1

OXIDACION DE ACIDOS GRASOS

CO2 + H20

PGC-1alfa

(+)

Unger RH. Minireview: weapons of lean body mass destruction: the role of Ectopic lipids in the metabolic syndrome. Endocryn 2003;144(12):5159-5165

FISIOPATOLOGIA MOLECULAR DE LA LIPOREGULACION.

RESISTENCIA A LA LEPTINA COMO FACTOR CENTRAL EN

EL DESARROLLO DE DIABESIDAD A TRAVES DE PRECURSORES

QUE DAN LUGAR A GENERADORES PRIMARIOS COMO………

HIPERLEPTINEMIA, HIPERTRIGLICERIDEMIA, RESISTENCIA A

LA INSULINA, LIPOTOXICIDAD, HIPOADIPONECTINEMIA Y

LIPOAPOPTOSIS

Resistencia a la Leptina

Antiesteatosis

Membrana Celular

Jack (-) Receptor de Leptina OB_R

STAT-3(-)

SREBP-1c

AMPK

ACC

Malonil CoA

FA-CoA

TG

Hiperleptinemia HipertrigliceridemiaResistencia a la Insulina LipotoxicidadHipoadiponectinemia Lipoapoptosis

DIABESIDAD

NUCLEOACC

FAS

ACO

CPT-1

MitocondriaCPT-1

OXIDACION DE ACIDOS GRASOS

CO2 + H20

PGC-1alfa

X

(+)

(+) (+)

Lee Y, Unger RH et al. Liporegulation in diet induced obesity. TheantiesteatoticRole of hiperleptinemia. J Biol Chem 2001; 276(8):5629-5635.

Tej. Adip. ABDOMINAL E INSULINORRESISTENCIA

AGL

Hiperinsulinemia

Insulinorresistencia

Resistina ?? Factor Necrosis Tumoral Alfa InterLeukina-6 Leptina Adiponectina

S. METABÓLICOENFERMEDAD CARDIOVASCULAR

Efecto Randle

Hígado

Músculo

Valenzuela A. Obesidad Editorial Mediterráneo, 2001.

TG Intramuscular

Tejido Adiposo AbdominalVía Porta

Tejidoadiposo(visceral)

Hígado

Griffin BA. Proceedings of Nutr Society 1999;58:163-169

Ginsberg HN. J Clin Invest, Agosto 2000;106:453-458

Goldberg I. J Clin Endocrinol Metab, Marzo 2001;86:965-971

Sniderman AD et al. Ann Intern Med, Septiembre 2001;135:447-459

VLDL1*

TG

EC

Apo B

Lipólisis

Acidos

grasos

libres

TG >133 mg/dl

VLDL1:

Tamaño >35 nm

Densidad <1.006 g/ml

Sf 60-400

Resistencia a la InsulinaMecanismos de la Hipertrigliceridemia

LPL X

IDL

Apo

C-III

Unión de

LPL a LRT

y a HSPG

Apo

C-III X

LRP

I-R

Algún grado de Intolerancia a la Glucosa

Alteraciones Ácido Úrico

Dislipidemia

Alteraciones Hemodinámicas

Alteraciones Hemostáticas PAI-1 Fibrinógeno

Disfunción Endotelial

Alteraciones ReproductivasSíndrome Ovario Poliquístico

Glucosa en ayunas alteradaIntolerancia a la glucosa

Ac Úrico plasmático

Clearance Ác. Úrico

Alteraciones Inflamatorias

Mol de adhesión Adhesión mononuclear Dimetilarginina asimétrica Vasodilatación

TG HDL LDL densas y pequeñas Lipemia postprandial

Tono simpático Reabsorción renal Na Presión sanguínea

L A D I A B E T E SSelvin E, et al. Trends in prevalence and control of Diabetes Mellitus in USA

1988-1994 and 1999 – 2010. Ann Intern Med 2014; 160: 517 - 525

• VALORES NORMALES• Sobre 43 mil pacientes > 20 años

• Valores Normales:

– Dx DM. = Hb Glic A1c= > 6.5%

– Pre DM = HbA1c= 5.7% - 6.4%

– Dx DM = Glucemia: > 126 mg%

• Control Metabolico:

– Hb A1c < 7% - 8%

RESULTADOS (1988-1994)• PREVALENCIA:

– Obesidad:

• Mex-Am 21% (1988-1994)

• 33% (2005-2010)

– Diabetes Mellitus: HbA1c

• Subio..6% al 10%

• c/ Glucemia: 7% al 11%

• CONTROL METABOLICO:

– HbA1c <7% = 40% 55%

• DM diagnosticados: 16% 11%

Patogenia Síndrome Metabólico

OBESIDAD VISCERAL

RESISTENCIA

INSULINA

SINDROME

METABOLICO

Inactividad

Sobrealimentación

Malnutrición fetal

Fármacos

Factores Genéticos

Ácidos Grasos Libres

Adipocitocinas

DIABESIDAD….EN BUSCA DEL TRATAMIENTO ADECUADO.

MECANISMOS DE ACCIÓN QUE DEPENDAN DE ACCIONES FISIOLOGICAS

SECRETAGOGOS DE INSULINA MEDIADOS POR LA GLUCOSA

PERDIDA DE PESO A EXPENSAS DEL TEJIDO GRASO

POR LA BIOLOGIA MOLECULAR DESARROLLAR PRODUCTOS

PROTEICOS CUYA EXPRESIÓN INFLUYE EN LAS VÍAS METABÓLICAS

INVOLUCRADAS EN LA GÉNESIS DEL SINDROME METABÓLICO Y LA

OBESIDAD.

FARMACOS PARA DISMINUIR LA ADIPOSIDAD Y CORREGIR LA LIPOTOXICIDAD

1. Agonistas del receptor de MelanocortinaMC4R

2. Agonistas selectivos del receptor de serotonina 5-HT2C

3. Agonistas de la colecistokinina (CCK-A)

4. Fármacos antiobesidad visceral (ligandosPPAR-g)

5. Liporegulación farmacologica (antiesteatosis)

6. Analogos de la Adiponectina

La Leptina estimula la expresión de la POMC en el hipotálamoCon aumento de la a-MSH que actua sobre su receptor MC4R Que inhibe la ingesta de alimentos y aumenta el gasto energético

Las terapias basadas en actividad agonista sobre los receptores serotoninergicosRequieren de una alta selectividad. El subtipo del receptor de serotonina 5-HT2CInhibe profundamente la ingesta de alimentosLa Colecistoquinina es un neurotransmisor endógeno secretado por el intestino en

respuesta a la ingestión de alimentos. Existen 2 subtipos de receptores CCK-A yCCK-B , que promueven saciedad e inducen a terminar la ingesta.Los PPARs son factores de transcripción activados pertenecientes a la familia de re-ceptores nucleares. PPAR-g es el objetivo de acción de la tiazolinedionas. Su rol en el tejido adiposo, el músculo, el hígado y el pancreas es blanco de tratamientomolecular. Activan la expresión de enzimas que regulan las alteraciones en el SM.Han surgido novedosos e impactantes conceptos que postulan a la LEPTINA comola principal hormona Liporeguladora, al mantener una homeostasis lipídica intra-celular normal, de la misma manera que la INSULINA en la glucoregulación.

La Adiponectina es una Adipocitoquina expresada especificamente en el tejido Adiposo. Tiene efectos anti-diabeticos; antiinflamatorios y antiateroescleroticos.Los niveles de Adiponectina disminuyen con el aumento del Tejido Graso visceralInhibe la expresion del TNF-a, disminuyendo la adhesión endotelial y la proliferación de las células del músculo liso.

FARMACOS REDUCTORES DE LA PRODUCCIÓN EXCESIVA DE GLUCOSA HEPÁTICA

1. Antagonistas del receptor del Glucagon

2. Inhibidores de la foforilasa hepática de glucogeno

3. Inhibidores de la glucosa 6 fosfatasa

4. Antagonistas selectivos del receptor hepático de glucocorticoides

FARMACOS QUE INCREMENTAN LA SECRECIÓN DE INSULINA ESTIMULADA POR GLUCOSA

1. Agonistas del péptido semejante al glucagon(GLP-1) (Exendin 4)

2. Inhibidores de la Dipeptidilpeptidasa-IV (DPP-4)

3. Inhibidores de la piruvato deshidrogenasa kinasa (PDHK)

4. Activadores de la glucokinasa (GK)

FARMACOS ESPECIFICOS PARA OBJETIVOS MOLECULARES EN LA VIA DE SEÑALIZACIÓN DE LA

INSULINA

1. Inhibidores de la proteinatirosina-fosfatasa 1B (PTP-1B)

2. Inhibidores de la glucógeno sintetasa kinasa-3 (GSK-3)

3. Activadores no peptídicos del receptor de insulina

4. Antagonistas de la proteina kinasa Cº (PKC-º)

CIRUGIA METABOLICA

• Dr. Walter Pories 1995

– 608 pctes Obesos operados BPG.

• 54% Diabeticos

• A los 14 años = 91% estables

• META ANALISIS Dr. Henry Buchwald

– 2004 (periodo 1990 – 2002)

– 22,094 pctes = Mejoria y Control de la DM.

– 47% Banda; 83% BPG; 97% DBP/CD

Pories WJ, et al. Annals of Surgery 1995;222(3) 339-352

Buchwald H, et al. JAMA 2004; 292: 1724-1737

The Finnish Diabetes Prevention Study: Lifestyle Modifications

0

20

40

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80

Control (n=250) Diet intervention (n=256)

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Tuomilehto et al. N Engl J Med. 2001;344:1343.

58%