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Variación genética en el genoma
A G A G T T C T G C T C GA G G G T T A T G C G C G
A G A G T T C T G C T C GA G G G T T A T G C G C G
A G A G T T C T G C T C GA G G G T T A T G C G C G
A G A G T T C T G C T C GA G G G T T A T G C G C G
FrecuenciaAlélica
Tiempo
1
0
gen.4Nt 1
1/
Naturaleza de los SNPs:Teoría neutralista de la evolución molecular
El polimorfismo es un estado transitorio en el proceso de fijación de alelos
neutros
Motoo Kimura
Teoría neutralista de la evolución molecular
SNPs
Naturaleza y Clasificación
Single Nucleotide Polymorphism (SNP)
•Cambio de un nucleótido•Transversión-Transición | Indel
•Cambio dos o pocos nucleótidos o indels – >Simple Nucleotide Polymorhism
•SNP codificante•Sinónimo •No sinónimo o remplazamiento
•SNP no codificante
Variación heredable del genoma humano
SNPs
A G A G T T C T G C T C G
A G G G T T A T G C G C G
A G A G T T C T G C T C GA G G G T T A T G C G C G
A G A G T T C T G C T C GA G G G T T A T G C G C G
Single Nucleotide Polymorphism
SNPs
Variación heredable del genoma humano
A G A G T T C T G C T C GA G G G T T A T G C G C G
A G A G T T C T G C T C GA G G G T T A T G C G C G
SNPs
Representatividad
SNPs Base genética de la individualidad humana
A G A G T T C T G C T C G
A G G G T T A T G C G C G
90% de las diferencias en DNA son uno o pocos nucleótidos
En promedio dos personar difieren en 3 millones de nucleótidos
SNPsSingle Nucleotide Polymorphism
Base genética de la individualidad humana
A G A G T T C T G C T C G
A G G G T T A T G C G C G
Representatividad
Información disponible
Se han posicionado en el GH más de 11 millones de SNP
~50% de las diferencias en DNA son debidas a uno o pocos nucleótidos
En promedio dos personas difieren en 3 millones de nucleótidos
Interés
Contribución de los genes a enfermedades comunes como el cáncer, la diabetis o la enfermedad mental
Significado de la variabilidad genética humana
SNPsSingle Nucleotide Polymorphism
Variación genética humana
Niveles de descripción de la variación genética en el genoma
SNPs BRCA2
Individual 1 acgtagcatcgtatgcgttagacgggggggtagcaccagtacagIndividual 2 acgtagcatcgtatgcgttagacgggggggtagcaccagtacagIndividual 3 acgtagcatcgtatgcgttagacgggggggtagcaccagtacagIndividual 4 acgtagcatcgtttgcgttagacgggggggtagcaccagtacagIndividual 5 acgtagcatcgtttgcgttagacgggggggtagcaccagtacagIndividual 6 acgtagcatcgtttgcgttagacggcatggcaccggcagtacagIndividual 7 acgtagcatcgtttgcgttagacggcatggcaccggcagtacagIndividual 8 acgtagcatcgtttgcgttagacggcatggcaccggcagtacagIndividual 9 acgtagcatcgtttgcgttagacggcatggcaccggcagtacag
one-dimensional: SNP
multi-dimensional: Haplotype
Estructura multidimensional de la variabilidad genética en el genoma humano
A G A G T T C T G C T C G
A G G G T T C T G C G C GA G G G T T A T G C G C G
A G A G T T C T G C T C GA G A G T T C T G C T C GA G A G T T C T G C T C GA G A G T T C T G C T C GA G A G T T C T G C T C G
A G G G T T A T G C G C GA G G G T T A T G C G C GA G G G T T A T G C G C GA G G G T T A T G C G C GA G G G T T A T G C G C G
SNPs
Desequilibrio de ligamiento (D’ Lewontin)
B1 B2 Total
A1 p11 = p1q1 + D p12 = p1q2 - D p1
A2 p21 = p2q1 - D p22 = p2q2 + D p2
Total q1 q2 1
D’ = D / Dmax
SNPs
DAB = pAB - pApB
rAB = D2/ (pA(1-pA) pB(1-pB))
SNPs
Desequilibrio de ligamiento
B1 B2 Total
A1 9 1 10
A2 2 4 6
Total 11 5 16
D = 0,5625 – 0,625 x 0,6875 = 0,1328
p1^ = n1. /2n = 10 / 16 = 0,625
q1= n.1 /2n = 11 / 16 = 0,6875^
Recombinación y Desequilibrio de
ligamiento
Estructura multidimensional de la variabilidad genética en el genoma humano
SNPs
DAB (t + 1) = (1 – c) DAB (t )
Desequilibrio de ligamiento
Distribución del DL a lo largo del gen de la lipasa lipotroteína humana (LPL). 66 SNPs en apr. 10 kb de 142 cromosomas
Bloques de ligamiento o Tag SNPs
SNPs
Human genetic diversity database
SNP1 SNP2 SNP3
Secuenceindividual 1
Secuence individual 2
...
...
A/A
A/C
G/C
C/C
G/T
T/T
Disequilibriumamong SNPs
Estimation of frequencies
5q31 Región asociada a enfermedad de Crohn
Análisis estructura haplotípica 500 kb de 103 SNPs comunes (>5%)
Bloque 1
76% GGACAACC
18% AATTCGGG
Bloque 1
76% GGACAACTC
15% AATTCGGTG
3% AATTCGGCG
Tag SNP
5q31
•65-85 % del genoma humano puede estar organizado en bloques
•Unos pocos SNPs en un organismo marcan un haplotipo.
•Con sólo estudiar 300000-600000 tag SNPs de los 10 millones de SNPs basta para identificar eficientemente los haplotipos del genoma humano.
Análisis estructura haplotípica 500 kb de 103 SNPs comunes (>5%)
5q31
Tamaño medio de los bloques
•Africanos: 11 kb•Caucásico: 22 kb•Asiáticos: 22 kb
•51% bloques 3 continentes•72% bloques 2 continentes•28% bloque 1 continente (90% África)
Estudio de 929 bloques haplotípicos de África, Asia y
Europa
•Dos partes de genoma humano
•Recombinación•No recombinación
•Cada genoma individual es un mosaico de bloques haplotípicos, que explica un 30% de la variabilidad total
•El individuo, más que las poblaciones, deber ser el foco de los estudios de variación genética
International HapMap Project (http://www.hapmap.org)
1. 270 muestras de DNA diferentes
grupos étnicosAfricano (YRI)Asiático (CHO y JPT)Europeo (CEU)
2. >1.000.000 SNPs espaciados 5 kb y comunes (Minor Freq Allele, MFA > 0,05)
3. Estructura haplotípica
El catálogo haplotipos para cada bloque constituye -> el mapa haplotípico del genoma humano
SNPs
Fase I
1. 270 muestras de DNA diferentes
grupos étnicosAfricano (YRI)Asiático (CHO y JPT)Europeo (CEU)
2. >3.100.000 SNPs 3. Estructura haplotípica
El catálogo haplotipos para cada bloque constituye -> el mapa haplotípico del genoma humano
El proyecto HapMap: catálogo de la variación haplotípica humana
Fase II
1. Disponer datos genotípicos diferentes grupos
étnicos
2. Selección TagSNPs estudio asociación -> Potencial para Whole Genome Association studies
3. Evaluación significación estadística e interpretación resultados
4. Estudio de los alelos menos comunes
5. Estudio variación estructural
6. Farmacogenómica
Aplicaciones biomédicas
International HapMap Project (http://www.hapmap.org)
Bases de datos de variación genética
Online Mendelian Inheritance in Man
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=OMIM
Catalog of human genetic and genomic disorders
International HapMap Project
http://www.hapmap.org
Personalized Genomes: J. Watson’s genome
http://jimwatsonsequence.cshl.edu/cgi-perl/gbrowse/jwsequence/
Entrez dbSNP http://www.ncbi.nlm.nih.gov/projects/SNP/
Database of Genotype and Phenotype
http://view.ncbi.nlm.nih.gov/dbgap
MamPol
DPDB
http://mampol.uab.cat
http://dpdb.uab.cat
Human Genome Variation Database
http://hgvbase.cgb.ki.se/
Human genetic & phenotypic diversity database
SNP1 SNP2 SNP3
Secuenceindividual 1
Secuence individual 2
...
...
A/A
A/C
G/C
C/C
G/T
T/T
...
Disease 1
Healthy
Phenotype
Estimation phenotypic effect
Association studies: Phenotpyic effect of SNPs
Genotype
...
Trait i
x2
x1
Cervical
Cancer
BioBanks: Studies of cohorts at a great scale
•deCODE (Islandia)•Estonia•Germany•Canada•Japan•China
USA