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UNIVERSIDAD NACIONAL DE TRUJILLO
FACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUÍMICA
ESCUELA PROFESIONAL DE FARMACIA Y BIOQUÍMICA
INFORME DE PRÁCTICAS PRE-PROFESIONALES
Uso de delineamiento experimental para el estudio de un proceso
de granulación húmeda en Reómetro de Torque
PARA OPTAR EL TÍTULO PROFESIONAL DE:
QUÍMICO FARMACÉUTICO
AUTOR:
RUIZ GUTIERREZ, Yusara Lisset
ASESORA:
Dra. AYALA JARA, Carmen Isolina
TRUJILLO - PERÚ
2020
Bibliot
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DEDICATORIAS
Primeramente a Dios por ser mi padre espiritual, por
guiar siempre mi camino por las sendas del bien, por
acompañarme y no dejarme desfallecer en mis
constantes tropiezos. Gracias por poner a personas
maravillosas en mi vida, y por mostrarme que cada
uno de tus planes para mi vida superan en gran
manera a los míos. GRACIAS.
A mis padres Santos y Lidia por ser la motivación
principal de mi vida, gracias por estar siempre
para mí, brindándome su cariño y apoyo
incondicional, alentándome para que cumpla
cada una de mis metas, siempre les estaré
eternamente agradecida, todo lo que soy
ahora, se los debo a ustedes. Gracias por
nunca cortarme las alas. Los AMO.
A mi hermano Harold, que aunque no siempre
estemos de acuerdo en ciertas cuestiones de la
vida, sé que siempre puedo contar con él. Gracias
por las alegrías, discusiones, apoyo, consejos, pero
sobre todo por tu amistad. Te quiero.
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“Daria tolo lo que se por la mitad de lo que ignoro”
DESCARTES
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AGRADECIMIENTOS
Primero me gustaría agradecer a Dios por brindarme salud e iluminar siempre mi
camino.
A mis padres y hermano por su apoyo y amor incondicional.
Y también me gustaría agradecer el apoyo brindado de muchas personas y colegas
en el transcurso de la realización de mis prácticas pre-profesionales:
A mi asesora la Dra. Carmen Isolina Ayala Jara, quien con su amplia experiencia y
conocimientos, supo orientarme al transcurso de la realización de este trabajo de
investigación. Gracias por la confianza y motivación constante.
Al Dr. Humberto Gomes Ferraz, mi más sincero agradecimiento por la orientación,
confianza y apoyo. Gracias por permitirme ser parte de su equipo y de la familia
DEINFAR, fue una gran experiencia que no solo sirvió para mi vida profesional sino
también para mi vida personal.
A mis compañeros del laboratorio de Desarrollo e Innovación en Farmacotécnica
“DEINFAR” de la Universidad de São Paulo: Mg. Rosana Pereira, Qf. Kris Sifuentes,
Qf. Fanny Vereau y Dra. Katherine Curo, por su amistad, apoyo, consejos y
conocimientos brindados y un agradecimiento especial a la Dra. Bruna Belen y a la
Dra. Michele Georges Issa por ser las personas que estuvieron siempre
orientándome a lo largo del proceso que conllevo mi informe de prácticas, y a mi
Eremita Santos, por su cariño y paciencia.
Y a mis amigos que siempre confiaron en mí, me apoyaron y animaron para alcanzar
cada una de mis metas trazadas.
Inmensamente agradecida con todos.
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PRESENTACION
SEÑORES DEL JURADO DICTAMINADOR
Dando cumplimiento a las disposiciones legales y vigentes del Reglamento de Grados
y Títulos de la Facultad de Farmacia y Bioquímica de la Universidad Nacional de Trujillo,
queda a vuestra consideración y elevado criterio el presente informe de prácticas,
titulado:
Uso de delineamiento experimental para el estudio de un proceso de granulación
húmeda en Reómetro de Torque
Es propicia esta oportunidad para manifestar mi más sincero reconocimiento a nuestra
alma mater y su plana docente, que con su capacidad y buena voluntad, contribuyen
con nuestra formación profesional.
Dejo a su criterio, señores miembros del jurado la calificación del presente informe.
Trujillo, 14 de noviembre 2020
___________________________
Yusara Lisset Ruiz Gutierrez
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JURADO DICTAMINADOR
__________________________________
Dr. Ericson Félix Castillo Saavedra
Presidente
________________________________
Dra. Carmen Isolina Ayala Jara
Asesora
_______________________________
Mg. Frizzi Judith Ganoza Gasco
Miembro
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RESUMEN
La granulación es una estrategia utilizada para viabilizar la producción de
comprimidos cuando la dosis de un fármaco es bastante elevada y/o sus propiedades
de flujo imposibilitan la utilización de la compresión directa. El presente trabajo tuvo
por objetivo utilizar un delineamiento factorial fraccionado para estudiar la influencia
de los parámetros empleados en la reometría de torque y su impacto en los gránulos
producidos. Para estudiar el proceso de granulación húmeda, se desarrolló la técnica
de estudio de la reología de los materiales por medio del torque, siendo el reómetro
de torque (Mixer Torque Rheometer - MTR) una importante herramienta para
estudiarla. En el presente trabajo, se evaluaron los perfiles reológicos de mezclas de
celulosa microcristalina PH 101 con polivinilpirrolidona (PVP K30), planificándose los
ensayos por medio del delineamiento experimental de tipo factorial fraccionado, con
2 puntos centrales, teniendo como factores independientes el volumen de líquido de
granulación (2, 4 y 8 mL), tiempo de mezcla (30, 60 y 90 s) y la velocidad de agitación
(25, 50 y 75 rpm), cada uno variado en tres niveles y utilizando un total de muestra
de 15 gramos. Los resultados obtenidos en el MTR se sometieron a la evaluación
estadística, que a su vez indicó la posible influencia de la velocidad de rotación de
las hélices en el perfil reológico de las mezclas. A partir de esta información, se
seleccionaron tres ensayos (Run 2, Run 4 y Run 7) para ser producidos con diferentes
velocidades de agitación en mezclador orbital planetario, siguiendo la razón líquido /
sólido suministrada por el MTR para cada una de ellas. Después del proceso de
humidificación, los granulados fueron secados en la estufa y, a continuación, se
caracterizaron según la densidad verdadera, densidad compactada, índice de Carr y
proporción de Hausner para propiedades de flujo, friabilidad, distribución
granulométrica y morfología de las partículas. Los granulados presentaron
características similares en cuanto a distribución granulométrica, densidades y
morfología. Sin embargo, aquellos producidos con menor velocidad de agitación
presentaron mayor friabilidad. Se concluyó que la velocidad de rotación de las hélices
en el MTR influye significativamente en el perfil reológico de la mezcla que, a su vez,
tuvo impacto también en la resistencia de los gránulos obtenidos.
Palabras claves: delineamiento experimental, granulado, reómetro de torque.
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ABSTRACT
Granulation is a strategy used to make tablet production feasible for high-dose drugs
and / or its flow properties make it impossible to use direct compression. The present
work aimed to use a fractional factorial delineation to study the influence of the
parameters used in the torque rheometry and their impact on the granules produced.
To study the wet granulation process, the technique of studying the rheology of
materials through torque was developed, being the torque rheometer (Mixer Torque
Rheometer - MTR) an important tool to study it. In the present work, the rheological
profiles of mixtures of microcrystalline cellulose PH 101 with polyvinylpyrrolidone (PVP
K30) were evaluated, planning the tests by means of the experimental design of the
fractional factorial type, with 2 central points, having as independent factors the added
amount of water (2, 4 and 8 mL), mixing time (30, 60 and 90 s) and the rotation speed
of the propellers of the equipment (25, 50 and 75 rpm), each one varied in three levels
and using a total 15 gram sample. The results obtained in the MTR were submitted to
statistical evaluation, which in turn indicated the possible influence of the rotation speed
of the propellers on the rheological profile of the mixtures. From this information, three
trials (Run 2, Run 4 and Run 7) were selected to be produced with different stirring
speeds in a planetary orbital mixer, following the liquid / solid ratio provided by the MTR
for each one of them. After the humidification process, the granules were dried in the
oven and then characterized according to the true density, compacted density, Carr
index and Hausner ratio for flow properties, friability, granulometric distribution and
morphology of the particles. The granules presented similar characteristics in terms of
granulometric distribution, densities and morphology. However, those produced with a
lower stirring speed presented greater friability. It was concluded that the rotation speed
of the propellers in the MTR significantly influences the rheological profile of the
mixture, which, in turn, also had an impact on the resistance of the granules obtained.
Keywords: experimental delineation, granulate, torque rheometer.
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ÍNDICE
Pág.
Dedicatoria
Agradecimiento
PRESENTACIÓN
JURADO DICTAMINADOR
RESUMEN.………………………………………………………………………. i
ABSTRACT………………………………………………………………………. ii
I. INTRODUCCIÓN………………………………………………………… 1
II. MATERIAL Y MÉTODO……………………………………………….... 3
2.1. Material de Estudio……………………………………………. 3
2.2. Método………………………………………………………….. 3
2.2.1. Ensayos en el Reómetro………………………………. 3
2.2.2. Producción de granulados…………………………….. 4
2.2.3. Caracterización ………………………………………… 5
2.2.3.1 Distribución granulométrica…………………………… 5
2.2.3.2 Friabilidad……………………………………………….. 6
2.2.3.3 Densidad verdadera…………..……………………….. 6
2.2.3.4 Densidad compactada……………………………........ 6
2.2.3.5 Densidad aparente…………………………………….. 6
2.2.3.6 Flujo……………………………………………………... 7
2.2.3.7 Morfología……………………………………………….. 7
III. RESULTADOS……………………………………………………........... 8
IV. DISCUSIÓN………………………………………………………………. 17
V. CONCLUSIÓN……………………………………………………………. 20
VI. RECOMENDACIONES…………………………………………….......... 21
VII. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS…………………………………….. 22
ANEXOS……………………………………………………………………. 26
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I. INTRODUCCIÓN
Cuando la dosis de un fármaco es bastante elevada y/o cuando sus propiedades de flujo
imposibilitan la utilización de la compresión directa para la preparación de comprimidos,
la etapa de granulación debe ser incorporada al proceso. En los métodos disponibles, el
de la vía húmeda es el más utilizado y consiste en humidificar la mezcla de fármaco y
excipientes, secar y homogenizar su tamaño de partícula, produciendo gránulos (o
granulados) que posean características adecuadas de densidad y flujo.1, 2
El estudio de la reología de materiales por torque es una de las técnicas para estudiar
granulación. En esta metodología se establecen parámetros numéricos para la
caracterización de materiales sometidos a humidificación, algo antes realizado de forma
empírica en la rutina de laboratorio. Esto permite tomar decisiones racionales durante el
desarrollo y producción de granulados.3, 4
La evaluación de el torque puede ser realizado en el equipo reómetro de torque (del inglés
Mixer Torque Rheometer - MTR), en el cual, la mezcla de polvos es almacenada en un
pequeño compartimento, siendo sometida a agitación por palas metálicas y
humidificación por adiciones de líquido. Mientras el material adquiere consistencia, el
torque referente al movimiento de las palas es monitoreado, de forma que el aumento de
la consistencia del material va a implicar el aumento del torque, lo que permite visualizar
gráficamente las diferentes fases de aglomeración de las partículas, tal como se observa
en la figura 1.
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La primera fase es la pendular donde la resistencia de las palas es bien tenue. Le sigue
la fase funicular, donde se evidencia una mayor interacción solido- liquido, y por ende la
resistencia de las palas se ve aumentada. La fase capilar esta representa por el pico,
donde evaluamos el mayor torque, en esta fase las partículas están en su máxima
aglutinación, por lo tanto las palas se encuentran en su máxima resistencia, la razón
obtenida en esta fase va a representar las condiciones ideales para realizar la granulación
húmeda. La última fase es la droplet, donde las partículas comienzan a dispersarse,
generando de esa forma que el torque disminuya.3, 8, 11
En el proceso de humidificación, parámetros como cantidad de muestra, la adición de
líquido, el tiempo y la velocidad de mezcla pueden ser configurados. Como respuesta se
obtiene el perfil del torque en función de la razón líquido /solido, que indica cuánto de
líquido debe ser agregado para que el material alcance la consistencia adecuada. La
cantidad de líquido adecuada para producir gránulos se define como "punto de
granulación".3, 5
En este contexto, diversos trabajos de la literatura ya describieron la aplicación de esa
metodología para el desarrollo de formulaciones. Los ejemplos de enfoque que pueden
ser citados son el de la evaluación de la influencia de las propiedades físicas de los
excipientes, como la celulosa microcristalina, la granulación o el efecto de variables de la
formulación en granulados y pellets.6
Sin embargo, un enfoque sobre la selección de los parámetros utilizados en esta
metodología todavía es poco explorada en la literatura. En el trabajo de Hariharan y
Mehdizadeh (2002), la variable tiempo se utiliza aisladamente para evaluar las diferencias
entre las formulaciones, mientras que en el trabajo de Kuhs y colaboradores (2017) fue
la cantidad de líquido para la granulación y producción de pellets. Así, un delineamiento
experimental (DOE), contemplando variables combinadas de la metodología, puede
proporcionar informaciones útiles sobre esa técnica y sobre el comportamiento y la
caracterización de materiales. 7,9
OBJETIVO
Utilizar un delineamiento factorial fraccionado para estudiar la influencia de los
parámetros empleados en la reometría de torque y su impacto en los gránulos
producidos.
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II. MATERIAL Y MÉTODOS
2.1 Material
2.1.1 Muestras / Fármaco
❖ Celulosa microcristalina 101 (Blanver)
❖ Polivinilpirrolidona (PVP K30)
❖ Agua Purificada
1.2 Equipos
Reómetro de Torque (Mixer Torque Rheometer - MTR)
Lecho Fluido
Estufa de esterilización universal Mod 219
Batidora planetaria
Agitador de peneiras Haver & Bocker-modelo EML 200 Digital Plus
Friabilometro Logan FAB-2
Picnómetro de gás de Hélio Ultrapycnometer 1000
Balanza analítica Marte AUW220D
Tap Density
Microscópio motic SMZ-600
2.2 Métodos
2.2.1 Ensayos en el Reómetro: En los ensayos de granulación se estandarizo la cantidad
del polvo seco (15g) donde se utilizó 1% de PVP K30 y 99% de celulosa
microcristalina 101, estos ensayos se realizaron en el equipo Mixer Torque
Rheometer - MTR (Caleva, Reino Unido), siguiendo un delineamiento factorial
fraccionado 33-1 (Anexo 1), generado en el programa Statistica 13 (Dell Inc., Tulsa,
Estados Unidos), con base en los factores y niveles presentados en la Tabla 1.
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Tabla 1. Factores y respectivos niveles que serán analizados en
el DOE
FactorNiveles
-1 0 1
Velocidad de agitación (RPM) 25 50 75
Volumen de líquido de granulación
(mL)2 4 8
Tiempo de mezcla (s) 30 60 90
La velocidad de agitación se refiere a los diferentes RPM con que se trabajó; el
volumen se refiere a la cantidad de líquido empleado en cada ciclo de adición de la
mezcla, totalizando 40 mL de agua en cada ensayo, y el tiempo se refiere al período
para la homogenización de la muestra. Se incluyeron también dos repeticiones de
punto central, totalizando 11 ensayos conforme Tabla 2
Tabla 2. Matriz de ensayos para el estudio de los parámetros de granulación
Ensayo Velocidad (RPM) Volumen (mL) Tiempo (s)
1 25 2 30
2 25 4 90
3 25 8 60
4 50 2 90
5 50 4 60
6 50 8 30
7 75 2 60
8 75 4 30
9 75 8 90
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10 50 4 60
11 50 4 60
Como respuesta se empleará la proporción liquido/ solido referente al torque
máximo del perfil y análisis de varianza (ANOVA) para evaluar la influencia de los
factores en la respuesta, considerando valores significativos de p <0,05. Para la
producción de granulados se elegirá el ensayo con el mayor torque que es una
magnitud vectorial, que resulta del producto de la fuerza aplicada
perpendicularmente en un punto y la distancia de la región de aplicación de la fuerza
y el eje de revolución (palas).
2.2.2 Producción de granulados: La granulación se realizó en batidora
planetaria (Arno, Brasil), la cual permitió controlar la velocidad de agitación,
reproduciendo las condiciones del MTR. Al final del proceso de humidificación
y homogenización en la batidora, se tamizó manualmente la masa húmeda en
malla de 2,00 mm y se trasladó a una estufa de esterilización universal Mod 219
(Fabbe-Primar, Brasil), con temperatura controlada a 40ºC. Después se realizó
el control de la humedad del granulado por medio del analizador de humedad
por infrarrojo IV 2000 (Gehaka, Brasil) y se retiró las muestras de la estufa
cuando este parámetro se encuentra menor al 5%. Por último, los granulados
se calibraron (homogenización) en tamices de malla de 1,00 mm.
2.2.3 Caracterización
2.2.3.1 Distribución Granulométrica: La distribución granulométrica de los gránulos se
realizó en el agitador de peneiras Haver & Bocker-modelo EML 200 Digital Plus
(Haver & Bocker Westfalen, Alemania). Los análisis se realizaron con ciertas
características como amplitud 0,4 mm durante 6 min, con un intervalo de 2
segundos entre las agitaciones, para eso se utilizaron tamices con las siguientes
aberturas: 1,25 mm; 1,18 mm; 1, 12 mm; 1,00 mm; 0.90 mm; 0,80mm; 0,71mm y
colector, los cuales fueron pesados con y sin muestra, para determinar la
cantidad retenida en cada tamiz.
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2.2.3.2 Friabilidad: Para evaluar la friabilidad de los gránulos, se utilizó el método descrito
por Issa y colaboradores (2012), donde 10 gramos de cada muestra fueron
pesados y sometidos a distribución granulométrica en las mismas condiciones
descritas en el ítem 2.2.3.1, después de éste, la muestra fue recolectada y
transferida al friabilometro Logan FAB-2 (Logan Instruments Corp., Sommerset,
Estados Unidos) junto con 200 bolas de vidrio (diámetro de 4,3 mm). La prueba
tuvo una duración de 10 minutos y para completar el ensayo, la muestra fue
sometida otra vez a la distribución granulométrica para evaluar los resultados
antes y después de la abrasión.10
2.2.3.3 Densidad Verdadera: Para determinar la densidad real, se utilizó el Picnómetro
de gas de Helio Ultrapycnometer 1000 (Quantachrome Corporation, Boyton
Beach, FL, Estados Unidos) primero se comprobó que el gas de Helio se
encuentre en perfectas condiciones, para los ensayos se pesaron
aproximadamente 1-3 g de muestra en la balanza analítica Marte AUW220D
(Shimadzu Corporation, Japón), que fueron transferidos al porta muestra
pequeño de volumen nominal de 10,8 cm³, el equipo realizó 5 corridas
automáticamente del volumen y de la densidad, finalmente se determinó la
densidad media.
2.2.3.4 Densidad compactada: Para determinar la densidad compactada se utiliza el Tap
Density (Ethik Technology, Brasil), las muestras de cada granulado fueron
colocadas en una probeta graduada hasta completar el volumen de 50mL,
después fueron llevadas al equipo donde se evaluó volúmenes de la muestra
después de 500,750 y 1250 batidas.
2.2.3.5 Densidad aparente: Se determinó mediante la transferencia de las muestras a
una probeta hasta el volumen de 50 mL, anotándose el peso necesario para
alcanzar esta marca.
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2.2.3.6 Flujo: Se evaluó el flujo mediante el índice de Carr y la razón de Hausner para
ello se necesitó la densidad compactada y la aparente.
❖ Índice de Carr
IC (%)= 𝑑𝑐−𝑑𝑜
𝑑𝑐𝑋 100
Donde:
IC (%)= Índice de Carr
dc= Densidad compactada
do= Densidad aparente
❖ Proporción de Hausner
RH= 𝑑𝑐
𝑑𝑜
Donde:
RH= Proporción de Hausner
dc =Densidad compactada
do = Densidad aparente
2.2.3.7 Morfología: Para observar la forma de las muestras se utilizó el microscopio
motic SMZ-600 (Motic Incorporation LTD, Hong Kong), se obtuvo las imágenes
por medio de la cámara digital Moticam (Motic Incorporation LTD, Hong Kong)
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III. RESULTADOS
Figura 2. Perfil reológico de las mezclas de CM y PVP
Tabla 3. Matriz de ensayos y resultados de torque obtenidos.
EnsayoVelocidad
(RPM)
Volumen
(mL)
Tiempo
(s)
Torque
(Nm)
1 25 2 30 0,462
2 25 4 90 0,464
3 25 8 60 0,397
4 50 2 90 0,811
5 50 4 60 0,742
6 50 8 30 0,452
7 75 2 60 0,870
8 75 4 30 0,809
9 75 8 90 0,827
10 50 4 60 0,797
11 50 4 60 0,794
Tabla 4. Análisis de varianza (ANOVA) para los datos de torque. Los resultados
con valor de p <0,05 se consideran significativos.
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EfectoSuma de
cuadrados
Grados
de
libertad
Media de
cuadradosF p-valor
RPM 0,237401 2 0,118700 32,95350 0,009084
Volumen (mL) 0,041547 2 0,020773 5,76709 0,093777
Tiempo (s) 0,037899 2 0,018950 5,26077 0,104506
RPM*
Volumen (mL)0,007117 1 0,007117 1,97569 0,254509
Error 0,010806 3 0,003602
Total 0,348018 10
Figura 3. Diagrama de Pareto para los efectos de las variables en los ensayos
de MTR.
DV: TORQUE
1.073695
1.201348
1.405591
1.968576
2.578032
-3.17663
8.046998
p=.05
Standardized Effect Estimate (Absolute Value)
RPM(Q)
mL(Q)
1Lby2L
Tempo(Q)
(3)Tempo(L)
(2)mL(L)
(1)RPM(L)
1.073695
1.201348
1.405591
1.968576
2.578032
-3.17663
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Figura 4. Diagrama de superficie del mayor torque en función de las diferentes
revoluciones y volúmenes de agua.
Fitted Surface; Variable: TORQUE
3 3-level factors, 1 Blocks, 11 Runs; MS Residual=.0036021
DV: TORQUE
> 0.9
< 0.85
< 0.75
< 0.65
< 0.55
< 0.45
< 0.35
< 0.25
-1.2
-1.0
-0.8
-0.6
-0.4
-0.2
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
1.2
RPM
-1.2-1.0
-0.8-0.6
-0.4-0.2
0.00.2
0.40 .6
0 .81 .0
1 .2
mL
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
0.6
0.7
0.8
0.9
1.0
TO
RQ
UE
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Figura 5. Diagrama de superficie del mayor torque en función de las diferentes
revoluciones y el tiempo
Fitted Surface; Variable: TORQUE
3 3-level factors, 1 Blocks, 11 Runs; MS Residual=.0036021
DV: TORQUE
> 0.9
< 0.875
< 0.775
< 0.675
< 0.575
< 0.475
< 0.375
< 0.275
-1.2
-1.0
-0.8
-0.6
-0.4
-0.2
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
1.2
RPM
-1.2-1.0
-0.8-0.6
-0.4-0.2
0.00.2
0.40 .6
0 .81 .0
1 .2
Tempo
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
0.6
0.7
0.8
0.9
1.0
TO
RQ
UE
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Figura 6. Diagrama de superficie del mayor torque en función de los volúmenes
de agua y el tiempo
Fitted Surface; Variable: TORQUE
3 3-level factors, 1 Blocks, 11 Runs; MS Residual=.0036021
DV: TORQUE
> 0.8
< 0.8
< 0.7
< 0.6
< 0.5
< 0.4
-1.2
-1.0
-0.8
-0.6
-0.4
-0.2
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
1.2
mL
-1.2-1.0
-0.8-0.6
-0.4-0.2
0.00.2
0 .40 .6
0 .81 .0
1 .2
Tempo
0.3
0.4
0.5
0.6
0.7
0.8
0.9
TO
RQ
UE
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Figura 7. Perfil reológico de los ensayos escogidos (Run 2, run4 y run 7) en las
mezclas de CM y PVP
Tabla 5. Evaluación de la densidad verdadera, compactada, aparente y del flujo
de los gránulos elegidos.
Ensayos de
Caracterización
Run 7
(Lecho
Fluido)
Run 2 Run 4 Run7
Densidad Verdadera 1,587 1,6261 1,6242 1,5705
Densidad
Compactada0,61063 0,3695 0,3887 0,3633
Densidad Aparente 0,5862 0,2734 0,3032 0,2906
Índice de Carr (IC%) 4 26 22 20
Proporción de
Hausner(PH)1,04 1,35 1,28 1,25
IC % (valores < 10% flujo excelente; de 11 a 15% flujo bueno, de 16 a 20%
flujo medio; de 21 a 31% flujo malo, y > 32% flujo muy malo). PH (1,00 a
1,11 flujo excelente, de 1,12 a 1,18 flujo bueno, de 1,19 a 1,25 flujo medio;
de 1,26 a 1,45 flujo malo y > 1,50 flujo muy malo).
0
0,1
0,2
0,3
0,4
0,5
0,6
0,7
0,8
0,9
1
0 0,5 1 1,5 2 2,5 3
Me
an L
ine
To
rqu
e (
Nm
)
Binder Ratio (ml/g)
Run 2
Run 4
Run 7
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Figura 8. Distribución granulométrica de las pruebas: Run 7(Lecho fluido); Run
2; Run 4; Run 7(estufa de esterilización)
Figura 9. Comparación de la distribución granulométrica antes y después del
ensayo de friabilidad de los gránulos pertenecientes al run 7 secado en el lecho
fluido.
0
10
20
30
40
50
60
1,25 1,18 1,12 1 0,9 0,8 0,71 coletor
1,7
6,2
9,6 1
2,4
12
7,6 7,9
41
,3
0,6 0,7 2,2
7,2
10
,7
9,3 10
,3
59
,3
0,3
0,3 1
8,2
13
,3
8,7
7,9
59
,3
0,1 0,5 1,6
6,3
15
,1
10
,9
11
,3
55
% d
e R
ete
nci
ón
Número de Tamiz (mm)
Run 7(Lecho fluido) Run 2 Run 4 Run 7
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
1,7
6,2
9,6
12
,4
12
7,6 7,9
41
,3
0,4
5,6
9,3
12
,2
11
,6
6,8 7,7
41
,8
% d
e R
ete
nci
ón
Número de Tamiz (mm)
Distribución grabulometricaantes de la friabilidad
Distribución granulometricadespues de la friabilidad
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Figura 10. Comparación de la distribución granulométrica antes y después del
ensayo de friabilidad de los gránulos pertenecientes al run 2.
Figura 11. Comparación de la distribución granulométrica antes y después del
ensayo de friabilidad de los gránulos pertenecientes al run 4.
0
10
20
30
40
50
60
70
0,6
0,7 2,2
7,2
10
,7
9,3 10
,3
59
,3
0,2
0,4 0,2
5,2
9
7,7 8,2
64
,9
% d
e R
ete
nci
ón
Número de Tamiz (mm)
Distribución granulometricaantes de a friabilidad
Distribución granulometricadespues de a friabilidad
0
10
20
30
40
50
60
70
0,3
0,3 1
8,2
13
,3
8,7
7,9
59
,3
0,2
0,2 0,3 5
,6
12
,6
8,4 8,1
63
,6
% d
e R
ete
nci
ón
Número de Tamiz (mm)
Distribución granulometricaantes de a friabilidad
Distribución granulometricadespues de a friabilidad
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Figura 12. Comparación de la distribución granulométrica antes y después del
ensayo de friabilidad de los gránulos pertenecientes al run 7.
Figura 13. Micrografías de las muestras de celulosa microcristalina a. Run 7
secada en el lecho fluido y secadas en la estufa b. Run 2; c. Run 4; d. Run7.
Aumento de 30x.
0
10
20
30
40
50
60
0,1 0,5 1,6
6,3
15
,1
10
,9
11
,3
55
0,1
0,2 0,8
4,3
13
,2
10
,4
11
57
,4
% d
e R
ete
nci
ón
Número de Tamiz (mm)
Distribución granulometricaantes de a friabilidad
Distribución granulometricadespues de a friabilidad
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IV. DISCUSIÓN
En un proceso convencional de granulación húmeda es de gran importancia llegar al
“punto final” el cual se logra al hidratar la muestra hasta formar una masa compacta, que
se desmorona al ser comprimida con la mano.11 Este mismo proceso lo podemos realizar
gracias al reómetro de torque, que es un equipo que consigue predecir de forma eficiente
el punto ideal de granulación.
La Figura 2 presenta los perfiles reológicos de los once ensayos evaluados en el reómetro
de torque durante el estudio de los parámetros de granulación. Todas las muestras
presentaron un patrón similar en las fases pendular y funicular de la granulación,
alcanzando la fase capilar (punto máximo) seguida por una declinación. Estas fases son
corroboradas en el estudio realizado por Pirjo L. (1999) el cual no evalúa los mismos
parámetros, pero las muestras analizadas de celulosa microcristalina y celulosa
microcristalina siliciada son evaluadas en base al mayor torque.12, 13
En la tabla 3 se muestran los resultados de los ensayos realizados en el MTR, para cada
curva de los ensayos en el MTR se eligió aquel punto que representa la fase capilar, ya
que este punto indica el grado máximo de la aglutinación de las partículas y confiere
mayor resistencia a las palas, además de ser considerado el principal dato durante el
estudio de optimización de la granulación, este dato es contrarrestado por Rowe, R (1996)
en su estudio caracterización de masas de polvo húmedo mediante reómetro de torque -
Efecto de la orientación de las palas.14
En la Tabla 4 se presentan los resultados de análisis de varianza (ANOVA) en base a la
respuesta torque, considerándose significativos con un p< 0,05 el único parámetro que
mostro tener una influencia significativa fue la velocidad de agitación(RPM) con un
p=0,009084; sin embargo el volumen de adición (mL) presentó resultados muy cercanos
a tener influencia significativa, siendo que en la práctica se observó una influencia en los
resultados de torque cuando presenta variabilidad de adición de agua en los ensayos.
En la figura 3, se muestra el diagrama de Pareto que se obtuvo a través del análisis
estadístico, que presenta una adecuada visualización de las variables que pueden influir
significativamente en la respuesta evaluada (torque). El estudio de Coelho, F. y col.
(2016) Aplicación de herramientas de calidad, hace mención a que este diagrama es una
herramienta que ordena los factores de mayor a menor impacto en cuanto a la respuesta
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por lo tanto ayudara en la identificación de las causas de los problemas durante el
proceso de granulación húmeda.15
Las Figuras 4, 5 y 6 muestran diagramas de superficie, los cuales revelan las regiones
óptimas para maximizar la respuesta (torque) en función de la variación de cada factor
independiente (RPM, adición de agua (mL) y tiempo (s), esto puede ser corroborado en
el estudio realizado por Dos Santos, A(2016) donde muestra la optimización del diagrama
de superficie en el proceso de pirolisis de residuos de café para la producción de un
bioaceite, indicando un máximo rendimiento en la fase orgánica. 16
En la Figura 4 se observa que cuando se fija un tiempo de 60 segundos se determina el
mayor torque para un valor de adición de agua de 4 mL y 75 RPM. De la misma forma en
la Figura 5 se observa que cuando se fija el volumen de adición de 4 mL el mayor torque
fue hallado para las condiciones de 75 rpm en un tiempo de mezcla de 60 segundos.
Finalmente en la Figura 6 se observa que cuando fijamos la velocidad de agitación a 50
RPM el mayor torque fue con adición de 2mL de agua y tiempo de mezcla de 60
segundos.
En la figura 7 se muestra la comparación de los mejores perfiles reológicos, tomando en
cuenta las diferentes velocidades de agitación (RPM), estos perfiles fueron obtenidos al
analizar el mayor torque, donde se pudo observar una clara diferencia en el torque del
Run 2 (25 RPM) frente a Run 4(50 RPM) y Run 7 (75 RPM), lo que comprueba que la
velocidad de agitación influye en el tamaño del torque, no se encuentran estudios que
permitan contrastar estos resultados.
En la tabla 5 se presentan los resultados de los ensayos de densidad verdadera,
compactada, aparente y flujo (índice de Carr y proporción de Hausner) aplicado para cada
una de las muestras, en los resultados de las densidades se observan que los valores
son muy cercanos entre si, pero la muestra secada en lecho fluidizado muestra un ligero
aumento frente a las secadas en estufa (Run 2, Run 4 y Run 7). Con referencia al flujo
se mostró que la muestra secada en el lecho fluidizado presentó mejor flujo (IC% = 4% e
PH% = 1,04%) en comparación con las otras muestras secadas en la estufa (run2, run 4
y run 7), las cuales pueden ser mejorados con dióxido de silicio coloidal al 0,2% según el
estudio realizado por Garcia y col. (2012). Todos estos resultados corroboran los
resultados obtenidos en el estudio ANOVA siendo que a mayor revolución de agitación
(RPM) mejor flujo en los granulados.17, 18, 19
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La Figura 8 presenta los resultados de la distribución granulométrica de los granulados a
través del granulómetro. Se observó que el comportamiento granulométrico fue muy
similar entre ellos, de modo que la mayoría de los gránulos presentan un tamaño inferior
a 0,71 mm.
La Figura 9 presenta los resultados de friabilidad, prueba que permite medir la resistencia
mecánica de los granulados a la fricción. Durante los ensayos fue posible observar que
la muestra secada en el lecho fluidizado presentó el mismo comportamiento antes y
después de la abrasión. Las Figuras 10, 11 y 12 muestran los resultados de friabilidad de
las muestras secadas en la estufa, siendo que el Run 2 presentó una pequeña variación
en el tamiz 1,12 mm debido a un mayor desgaste de las partículas. Por tanto la mayor
velocidad de rotación (RPM) implicó menor friabilidad.20 Debido a la falta de estudios en
este ensayo los resultados no pudieron ser contrarrestados.
La Figura 13 presenta las micrografías de los granulados, donde es posible observar la
diferencia morfológica entre las muestras secadas en el lecho fluidizado (a) y las secadas
en la estufa (b, c y d). La muestra secada en el lecho presenta uniformidad y morfología
semiesférica, sin embargo las que fueron secadas en la estufa presentan morfología
rugosa, según el estudio realizado por Kuhs, M y col.(2017) donde predice los parámetros
óptimos de granulación húmeda para la extrusión-esferonización de gránulos
farmacéuticos utilizando un reómetro de torque, comprueba que la morfología de los
gránulos también depende de la razón líquido / solido que es obtenida en los ensayos
con el reómetro.8,20
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V. CONCLUSIÓN
Se concluye que el uso de delineamiento factorial fraccionado en el estudio de la
influencia de los parámetros analizados, solo la velocidad de agitación (RPM), empleada
en los análisis para el estudio en el MTR, tuvo una influencia significativa de p=0,009084
en el perfil reológico de la mezcla, el cual a su vez, tuvo impacto en la resistencia de los
gránulos obtenidos.
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VI. RECOMENDACIONES
Se recomienda que se continúen con los estudios de reologia en reómetro de torque,
verificando que los resultados obtenidos sean aplicables en diferentes fármacos, y de esa
forma mejorar el proceso de granulación húmeda.
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https://pdfs.semanticscholar.org/d204/c9ce64594b837f3cd8b2b5a92f3dc6db735e.pdf
20. Oliveira J, Angliolucci T, Chaud, Maranha N, Filho N. Study of physicochemical properties
involved in the compacting process of an experimental formulation containing zidovudine.
Journal of Basic and Applied Pharmaceutical Sciences. [Internet]. 2012. [Citada 30 de
mayo del 2020]. 33(2): 233-243. Disponible en:
https://www.researchgate.net/publication/236332445_Estudo_de_propriedades_fisico-
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Bibliot
eca d
e Farm
acia
y Bioq
uímica
25
quimicas_envolvidas_no_processo_de_compactacao_de_uma_formulacao_experiment
al_contendo_zidovudina
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Bibliot
eca d
e Farm
acia
y Bioq
uímica
26
ANEXOS
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Bibliot
eca d
e Farm
acia
y Bioq
uímica
27
ANEXO 1
Diseño factorial fraccionado: Este tipo de diseño es utilizado cuando tenemos muchos
factores, o cuando nuestros recursos (muestra) son limitados. Consiste en realizar algunos
de los ensayos que están incluidos en el diseño factorial completo, lo calculamos mediante
la siguiente formula:
N K-1
Donde:
N = Niveles
K = Factores
Puntos centrales: Repetir ensayos para verificar la reproductibilidad.
(Minitab 18 [Diseños factoriales y factoriales fraccionados]. 10 de noviembre de 2020)
ENSAYOS EN EL REÓMETRO
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Bibliot
eca d
e Farm
acia
y Bioq
uímica
28
CONFIGURACIONES EN EL REOMETRO
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eca d
e Farm
acia
y Bioq
uímica
29
(CalevaMTR [Software]. 8 de junio de 2020)
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Bibliot
eca d
e Farm
acia
y Bioq
uímica
30
PERFILES REOLOGICOS
0
0,05
0,1
0,15
0,2
0,25
0,3
0,35
0,4
0,45
0,5
0 0,5 1 1,5 2 2,5 3
Me
an L
ine
To
rqu
e (
Nm
)
Binder Ratio(ml/g)
25RPM
Run 1
Run 2
Run 3
0
0,1
0,2
0,3
0,4
0,5
0,6
0,7
0,8
0,9
0 0,5 1 1,5 2 2,5 3
Me
an L
ine
To
rqu
e (
Nm
)
Binder Ratio (ml/g)
50RPM
Run 4
Run 5
Run 6
Run 10
Run 11
0
0,2
0,4
0,6
0,8
1
0 0,5 1 1,5 2 2,5 3
Me
an L
ine
To
rqu
e (
Nm
)
Binder Ratio (ml/g)
75RPM
Run 7
Run 8
Run 9
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acia
y Bioq
uímica
31
PRODUCCION DE GRANULADOS
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e Farm
acia
y Bioq
uímica
32
GRANULADOS
DISTRIBUCIÓN GRANULOMETRICA
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y Bioq
uímica
33
FRIABILIDADE
DENSIDAD VERDADERA
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y Bioq
uímica
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DENSIDAD COMPACTADA
MORFOLOGÍA
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e Farm
acia
y Bioq
uímica
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e Farm
acia
y Bioq
uímica
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