Uso de antagonistas de aldosterona para detener la progresión de la enfermedad renal: De las bases fisiológicas a la aplicación clínica
Dra. Mara Medeiros
Laboratorio de Investigación en Nefrología
Hospital Infantil de México Federico Gómez, México D.F.
X Congreso Latinoamericano de Nefrología Pediátrica Cartagena, 2014
Objetivos • Revisar la importancia fisiopatológica del sistema renina-
Angiotensina-Aldosterona en la progresión de la enfermedad renal;
• Discutir el papel del hiperaldosteronismo en la enfermedad renal crónica;
• Revisar los antagonistas de aldosterona, incluyendo perfil de efectos adversos, farmacocinética y farmacodinamia;
• Revisar los argumentos para utilizar antagonistas de aldesterona en enfermedad renal crónica
• Mostrar los avances de un estudio sobre eplerenona y la modificación de la progresión de la enfermedad renal en niños con trasplante renal.
SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA-ALDOSTERONA (RAAS)
• Preservación del estado hemodinámico
– Regulación del volumen extracelular
– Balance de sodio
– Función cardiovascular
SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA-ALDOSTERONA
Fournier D. et al. Emergence and evolution of renin-angiotensin-aldosterone system. J Mol Med 2012; 90:495:508
Propiedades de receptores AII
AT1 • Vasoconstricción
• Estimula aldosterona
• reabsorción renal de Na+
• Crecimiento de músculo liso Vascular
• Disfunción endotelial
• tejido conectivo y acúmulo de LDL en media vascular
• Activación de moléculas de adhesión y quimioatrayentes de monocitos
• Estrés oxidativo
• Expresión de metaloproteinasas
• Actividad de PAI1 (plasminogen activator inhibitor 1) /trombosis
AT2
• Vasodilatación
• Antiproliferación
• Reabsorción renal de Na
• Hipertrofia de miocitos
• Fibrosis cardíaca
Perspectivas filogenéticas de aldosterona/sistema receptor de mineralocorticoide
Nagase, M. Clinical Nephrology 2010;14:303-314
Aldosterona y el receptor mineralocorticoide
Síntesis de Aldosterona
• Adrenal
• Extra-adrenal – Céls. endoteliales
– Céls. Músculo liso vascular
– Cerebro
– Vasos sanguíneos
– Miocardio
Receptor mineralocorticoide
• Céls. Epiteliales en riñón, colon, glándulas salivales y sudoríparas
• Cerebro
• Corazón
• Vasos sanguíneos
• Linfocitos T y B
Brem AS. Kidney International (2009) 75, 137–139
Efectos fisiológicos (agudos) Mantenimiento de composición
de líquidos corporales Reabsorción de Sodio Secreción de Potasio
Secreción de ión Hidrógeno
Efectos fisiopatológicos (crónicos) Alcalosis hipocalémica
Hipertensión Estado Profibrótico
El efecto Janus: Las dos caras de aldosterona
ERC: Un estado de hiperaldosteronismo relativo
• Relación anormal de VEC-aldosterona subyacente en diversas enfermedades: – Aldosteronismo primario
– Síndrome Metabólico
– ERC
• A pesar de la expansión VEC, la secreción de aldosterona es inapropriadamente elevada.
• Pequeños grados de expansión del VEC magnifican los efectos prohipertensivos y proinflamatorios de la activación de MR
Relación entre la concentración sérica de aldosterona y el VEC en pacientes en hemodiálisis y controles sanos
Bomback A.S., Philipp J.K.Blood Purif 2012;33:119–124
Aldosterone and mineralocorticoid receptor in renal pathophysiology
Jean- Phillipe Bertocchio, David Warnock, Frederic Jaisser. Kidney Int 2011, 79:1051-1060.
SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA-ALDOSTERONA
ANGOTENSINOGENO ANGIOTENSINA
I
ANGIOTENSINA
II ALDOSTERONA
Efectos en sistema
cardiovascular
Retención Na+ y H2O, pérdidas
K+, Mg+
RENINA ECA
Vías alternas
Estímulos no RAAS (Na, K, NO, Otros)
Inhibidores ECA Captopril Enalapril Lisinopril, Ramipril etc.
ARB Losartan Candesartan Telmisartan, etc
Bloqueadores de aldosterona Espironolactona Eplerenona
Inhibidor de Renina Aliskiren
Estructura química de la aldosterona y de los antagonistas mineralocorticoides
1960 1987
Bol Med Hosp Infant Mex 2014; 71(3):137-141
Estudios de antagonistas de aldosterona en ERC
Tipo de paciente n Intervención Δ proteinuria
Δ SBP/DBP (mm/Hg)
Ref
DM Tipo II 215 ACEI ACEI vs. Epl. vs. Epl+ACEI
-45 % -62% -74%
-20/-15 -20/-13 -22/-16
Am J Hypertens 15: A24, 2002
HTA no DM 494 ACEI vs. Epl
-13/-11 Am J Cardiol 93: 990–996, 2004
GMN crónica no DM
42 Existing ARB/ACEI+ Spiro
-50% NS Hypertension 41: 1021–1026, 2003
GMN crónica no DM
22 Existing ARB + Spiro
-13 -9/-7 Am J Med 117: 444–445, 2004
DM Tipo I 20 ACEI/ARB and diuretic + Spiro vs placebo
-30 NS Kidney Int 68: 2829–2836, 2005
DM Tipo II 59 ACE/ARB vs. Spiro
-40% -7 Am J Hypertens 24: 2285-2292, 2006
Manish P. Ponda and Thomas H. Hostetter. Clin J Am Soc Nephrol 1: 668–677, 2006.
Uso de bloqueo de mineralocorticoides en ERC
• Pacientes con VFG> 30ml/min 1.73m2 y proteinuria persistente a pesar de dosis máxima de iECA y/o ARB
• MB debe iniciarse a la dosis más baja
– Espironolactona 25mg
– Eplerenona 50mg
• Vigilancia estrecha de niveles de potasio
EFECTO DEL BLOQUEO DE LA ALDOSTERONA EN LA NEFROPATIA
CRÓNICA EN NIÑOS CON TRASPLANTE RENAL
Medeiros Mara1, Velazquez Luis2, Hernández Ana M1, Ramírez S2, Fuentes Y1, Valverde S2, Vargas Arindal1, Sanchez K3, Patiño M, Ramón-García G4, Bobadilla N3.
1Laboratorio de Investigación en Nefrología y Metabolismo Mineral, 2Departamento de Nefrología, HIMFG. 3Instituto de Investigaciones Biomédicas UNAM. D.F.,
4Departamento de Nefrología, HIMFG. México. http://www.controlled-trials.com/ISRCTN19419571
HIM/2008/057.
Los autores no tienen confilcto de interés
V Sp CsA CsA+Sp
Acute CsA Toxicity
GFR ml/min C
0
1
2
3
*
Renal Blood Flow
ml/min D
0
2
4
6
8
*
V Sp CsA CsA+Sp
Chronic CsA Toxicity
0.0
0.5
1.0
1.5
2.0
*
0
5
10
15
20
†
*
B
A CrCl ml/min
Tubulo-Interstitial Fibrosis
%
Am J Physiol Renal Physiol. 2007 Am J Physiol Renal Physiol. 2005 Kidney Int. 2003
*
Creatinine clearance ml/min
0.0
0.5
1.0
1.5
2.0
% Affected tubular area
0
20
40
60
80 *
Sham I/R Sp1 Sp2 Sp3 Sham I/R Sp1 Sp2 Sp3
*p<0.05 vs sham
Aldosterona en el daño por isquemia-reperfusión
OBJETIVO GENERAL:
Conocer el efecto que tiene el bloqueo de la aldosterona a
través de la eplerenona sobre la función renal, en pacientes
pediátricos receptores de trasplante con evidencia de daño
crónico del injerto
Diseño del estudio
Estudio experimental, prospectivo, aleatorizado y ciego
CRITERIOS DE INCLUSIÓN
1. Niños entre 6 y 17 años de cualquier género, receptores
de un trasplante renal
2. Función renal del injerto estable en los 3 meses previos y
con al menos 6 meses de realizado el trasplante renal.
3. Evidencia de nefropatía crónica del injerto documentado
por biopsia renal.
4. Velocidad de filtración glomerular > 40 mL/min/1.73 SC.
5. Potasio sérico ≤ a 5 mEq/L.
6. Consentimiento informado de los padres firmado, en su
caso asentimiento del paciente
CRITERIOS DE EXCLUSIÓN
1. Evidencia de rechazo agudo o lesión limítrofe para rechazo agudo 3 meses previos del ingreso al estudio.
2. Variación en los niveles de creatinina sérica > 0.2 mg/dL por arriba de una determinación previa de hace al menos 3 meses.
3. Hipotensión arterial.
4. Uso concomitante de claritomicina, calcio-antagonistas, itraconazol, fluconazol, eritromicina.
5.- Uso del compuesto de investigación en las 4 semanas previas de su ingreso al estudio.
METODOLOGÍA
• Grupo I
Eplerenona (INSPRA)
– Inicio a 12.5 mg/día, se incrementó a 25 mg/día en dos semanas, vigilando potasio sérico.
• Grupo II
Placebo (carbonato de Ca 180mg).
Se redujo el inhibidor de calcineurina en 20% en todos los pacientes
Seguimiento: 0, 1, 3, 6, 9 , 12 y 24meses.
En cada visita: examen físico completo.
Muestra de sangre para: Biometría Hemática, creatinina, electrolitos séricos,
pruebas de función hepática, triglicéridos, TGFbeta, peróxido
Orina (recolección 24 hrs): proteinuria y depuración de creatinina. Basal, 6,
12 y 24 meses se midieron niveles séricos de Aldosterona.
Biopsia renal basal y 24 meses
Tabla 1. Demografía de los pacientes
PLACEBO n =10 EPLERENONA n =13 Total n = 23 Valor de P
Edad en años DS 14 2.2 14.7 3.0 14.4 2.6 0.57
Género (n, %)
Masculino
Femenino
5 (50 %)
5 (50 %)
10 (77 %)
3 (23 %)
15 (66%)
8 (34 %)
1.0
Fuente de injerto (n, %)
Donador vivo
Donador fallecido
8 (80 %)
2( 20%)
10 (77 %)
3 (23 %)
18 (78 %)
5 (22 %)
0.61
Causa de ERC
(n,%)
Desconocida
Estructural
Glomerulopatías
6 (60 %)
3 (30 %)
1 (10 %)
6 (46.1 %)
5 (38.5 %)
2(15.4 %)
12 (52%)
8 (35%)
3 (13 %)
0.44
Meses post-trasplante
(mediana,percentiil 25 y 75)
11
(7.5, 34)
10
(9, 23)
10
(9, 26)
0.93
PLACEBO n =10 EPLERENONA n =13 Total n = 23
Immunosupression
(n,%)
Ciclosporina
Tacrolimus
Micofenolato de mofetilo
Prednisona
Sirolimus
1 (10 %)
7 (70 %)
10 (100 %)
6 (60 %)
2 (20 %)
0 (0 %)
11 (100 %)
13 (85 %)
7 (54 %)
2 (15 .4%)
1 (4 %)
18 (78 %)
23 (100 %)
13 (56.5 %)
4 (17%)
Nefropatía crónica
Banff (n, %)
Grado I
Grado II
Grado III
6 (60 %)
3 (30 %)
1 (10.5%)
7 (54%)
6 (46 %)
0
13 (56.5 %)
7 (39.1 %)
1 (4.3 %)
Historia de rechazo agudo (n,%)
6 (60 %)
8 (61%)
14 (61 %)
Tabla 2. Regimen inmunosupresor, clasificación de nefropatía
crónica del injerto basal e historia de rechazo agudo
Blood pressure
0 6 12 18 243.5
4.0
4.5
5.0Placebo
Eplerenone
Time (months)
Se
rum
po
tas
siu
m (
mE
q/L
) RM Anova NS
0 6 12 18 240
100
200
300
400
RM Anova NS
Time (months)
Se
rum
Ald
os
tero
ne
(p
g/m
l)
Evolución de creatinina sérica
Velocidad de filtración glomerular según grupo de tratamiento
Fibrosis intersticial y atrofia tubular
Proteinuria según grupo de tratamiento
Conclusiones
1. La eplerenona es segura y bien tolerada en niños con nefropatía crónica del injerto
2. En ambos grupos hubo un aumento significativo de la creatinina sérica a 24 meses
3. La tasa de filtración glomerular por fórmula de Zapitelli permaneció similar en el grupo de eplerenona mientras que disminuyó en forma significativa en el placebo
4. La proteinuria empeoró a los 24 meses en el grupo placebo, se mantuvo igual en el de eplerenona
5. Hubo una mejoría en el estrés oxidativo en el grupo tratado con eplerenona a los 6 meses de tratamiento, sin embargo a los 12 y 24 meses no hay diferencia entre grupos
Gracias