Tumeurs Neuroendocrines (bien
différenciées) du Pancréas
Dr Pauline AFCHAIN
Gastro entérologue-oncologue
Sce Pr ANDRE (St Antoine)
Le 17 novembre 2017
Epidémiologie
• 10% de l’ensemble des tumeurs malignes du pancréas
• >1000 nvx cas/an en Fr
• Sous groupe hétérogène
• augmentation d’incidence
0,32 entre 2000-04 à
0,43 /100 000 entre 2003-07 aux US
Hétérogénéité histologique
• 80% de grade 1 ou 2
• 15 % peu différenciée
(ou grade 3)
Mais aussi
• 5 à 7% TNE bien
différenciée de grade 3
OMS 2010
CLASSIFICATION OMS 2017
WHO classification of tumours of endocrine organs, 2017
MANEC = tumeur mixte avec contingent adénocarcinomateux
Hétérogénéité clinique
• Non fonctionnelle (60-80%) ( syndrome
tumoral ou dg fortuit)
• Fonctionnelle (30-40%) +/- syndrome tumoral:
= Sécrétion d’amines ou hormones responsable d’un
syndrome clinique +/- typique (gastrinome, Insulinome)
Hétérogénéité clinique
• >80% sont à un stade avancé au diagnostic
(soit localement
soit d’emblée métastatique)
• Majoration des découvertes des
«incidentalomes» pancréatiques
Hétérogénéité clinique
• Sporadique (90%)
• Parfois - syndrome de prédisposition :
– 25-75 % NEM1
– 10-17 % Von Hippel-Lindau
– Autres :sclérose tubéreuse ou neurofibromatose
de type I
Diagnostic
• Histologie +++: indispensable +/- TenPath
(diff/Ki/grade)
• Biologie
– Dosages hormonaux selon le tableau clinique:
(Insuline gastrine, glucagon, VIP,
Thyrocalcitonine….)
– Dosages non spécifiques: sérotonine,
Chromogranine A, NSE
Diagnostic: Imageries
• Classique:
– TDM / IRM
– EEH: le MEILLEUR examen (Se 80-90%/ Sp 95%)+ B
• Fonctionnelle:
– 70% des TNEP expriment les SSTR
– Analogues marquées : Octréoscan/ Dotatoc
– TEP-FDG (valeur pronostique)
Pronostic des TNE pancréatiques
TNE bien à moy diff Stade localisé Env locoreg M+
Médiane SG 136 mois 77 mois 24 mois
Tx de survie à 5 ans 79% 62% 27%
CNE (P ou non) M+ ou non résécable
Médiane SG 15 mois
SSP 5 mois
La stratégie thérapeutique des TNE
Elle dépend
– du caractère fonctionnel ou non
– de caractéristiques histologiques, via :
• Le primitif: pancréas vs tube digestif ;
• La différenciation tumorale (bien diff vs peu différenciée)
• Les Index de prolifération : Ki 67 ( grade 1 à 3) et Index mitotique
– du stade au diagnostic: M0 vs M+ (et MH+ vs M extra hépatiques) et la masse tumorale
– de la pente évolutive (Ki/petscan/ Recist)
– du profil du patient (antécédents/ age/ état général/ génétique…)
Prise en charge thérapeutique
• Décision en RCP (+/_ Renaten)
• Envisager la résécabilité +++
– Toute tumeur grade 1 ou 2 résécable doit être
opérée (primitif et métastases)
– Mais évaluation nécessaire de
• la balance bénéfice risque
• le contexte génétique ou non
+/- associée aux alternatives thérapeutiques
locorégionales non chirurgicales:
Quels traitements systémiques en situation
d’irrésécabilité ?
Maîtriser le syndrome
hormonal
Contrôler la masse
tumorale
CHIRURGIE
Chimiothérapie
Traitements locaux
RadiothérapieInterne vectorisée
Biothérapies
Analogues SS >
Surveillance
Les traitements systémiques des TNE
pancréatiques irrésécable
Contrôler la masse
tumorale
CHIRURGIE
Chimiothérapie
Traitements locaux
RadiothérapieInterne vectorisée
Biothérapies
Analogues SS >
Surveillance
Maîtriser le syndrome
hormonal
OP: Etude positive en PFS (ITT, N = 204)
P-value derived from log-rank test; HR derived from Cox proportional hazards model; HR, hazard ratio; intention to treat.
HR = 0,47 (0,30-0,73)p = 0,0002
Pat
ient
s al
ive
and
with
no
prog
ress
ion
(%)
62%
22%
0 3 6 9 12 18
0
20
40
60
80
100
Time (months)21 24 27
Lanreotide Autogel 120mg32 events / 101 patientsMédiane non atteinte
Placebo60 events / 103 patientsMedian : 18,0 months (95%CI : 12,1 – 24,0)
Lanreotide Autogel vs Placebo dans les TNE :CLARINET
Caplin M. et al., NEJM 2014
- Quelques cas cliniques et courtes séries
- 2 études de phase III positives, et notamment dans les TNE
pancréatiques non fonctionnelles
Les analogues de la somatostatine: effet antitumoral !
Conclusions2 études solides confortent la place des analogues de la somatostatine dans la stratégie antitumorale des TNEIls augmentent significativement la PFS dans les TNE digestives, et notamment pancréatiquesde grade 1, 2 avec Ki-67 < 10%, de faible envahissement tumoral (< 25%)
Analogues de la somatostatine vs Placebo dans les TNE :
PROMID et CLARINET
Caplin M. et al., NEJM 2014
Pas d’indication dans les tumeurs grade 3,ni en cas d’envahissement tumoral >25%
Pavel M et al, Neuroendocrinology 2012;95:157-76
Les traitements systémiques des TNE
pancréatiques M+ évolutives
Contrôler la masse
tumorale
CHIRURGIE
Chimiothérapie
Traitements locaux
RadiothérapieInterne vectorisée
Biothérapies
Analogues SS >
Surveillance
La chimiothérapie et les biothérapies
• La chimiothérapie
– « Classique »
– Le temozolomide (Temodal®)
• La place des antiangiogéniques:
– AntiTK : Sutent® (Sunitinib)
– inhibiteur de mTOR: Affinitor® (Everolimus)
Phase III- 104 patients avec TE pancréatiques bien
différenciées M+L1
RO TTP SG (médiane)
Strepto/Ad 69% 20 mois 2,2 ans
Strepto/5FU
45% 6.9 mois 1,4 ans
Chloro 30% 6.9 mois 1,4 ans
R
Streptozo-Adriamycine
Streptozo-5FU
Chlorozotocine
Tox cardiaque
et rénale
Moertel-NEJM-1992 RO TTP
35% 20 mois
→ Streptozocine-Adriamycine
Delaunoit- Eur J Cancer-2004
Temozolomide +/_ Capecitabine
• Agent alkylant, métabolite actif de la dacarbazine
• Seul ou en association ou non, 2 séries non randomisées <100
ptts mais prometteuses
• Voie orale
• Seul à 200 mg/m2 5 jours de suite/ 28 jours (1)
• Ou en association temozolomide capécitabine: J1 = J28 (2)
Cap de J1 à J14 à 750 mg/m2/j
Tem de J10 à J14 200 mg/m2/j
RO 70%/ SSP 18 mois
Tox hémato
et fatigue
(1) Ekeblad-Clin Cancer Res 2007 (2) Strosberg Cancer 2011 (3) Hentic, ENETS 12
Les traitements systémiques des TNE
pancréatiques M+ évolutives
Contrôler la masse
tumorale
CHIRURGIE
Chimiothérapie
Traitements locaux
RadiothérapieInterne vectorisée
Biothérapies
Analogues SS >
Surveillance
Bio-Thérapies (voie orale)
Sunitinib Malate =
SUTENT®
• Inhibiteur de tyrosine kinase
multicible : PDGF-R, VEGF-R,
c Kit, RET, FLT-3
• Antiangiogénique puissant
• 37,5 mg/j en continu
Everolimus= AFFINITOR®
• Inhibiteur de mTOR
• Inhibe la croissance cellulaire,
la prolifération et
l’angiogénèse
• Médié par le Voie de l’IGF-1
• 10 mg/j en continu
Toxicité
Mucite
TG/Glycémie
Pneumopathie
Tox hémato
et HTA/Thyroïde
TNE différenciées du pancréas M+ L2: 2 phases II
171/340ptts
STOPPE
Médiane SSP (mois)
SSP à
6 mois
RO
Sutent 11.4 71.3% 9.3%
Placebo 5.5 43.2% 0%
410ptts Médiane
SSP (mois)
SSP
à 18 mois
RO
Evérolimus 11.4 34% 5%
Placebo 5.4 9%
Randomisation versus placebo
Cross overen cas de progression
148/203 plac (73 %) : Evérolimus en CrossOver
Raymond-NEJM 2011; RADIANT 1Yao-NEJM 2011 ; RADIANT 3
Interruption à l’analyse intermédiaire
Résultats des « Survie Sans Progression »66
J. Yao et al. NEJM 2011 ; E. Raymond et al. NEJM 2011
Réponse Obj 5% 9,3%
N (ptts) 410 171/340
2 phases II en 2ème ligne
• Suivi de 5 ans après la fin de l’étude de phase II du sutent contre placebo• Ajustement sur l ’impact du crossover par la méthode RPSFT (Rank-Preserving Structural
Failure Time) • Durée médiane de suivi : 67,4 mois• 69 % des patients du bras placebo
ont reçu du sunitinib (dont 31 % avant3 mois et 52 % avant 6 mois)
• Sans ajustement, médiane de survie :– 38,6 mois (25,6-56,4) bras sunitinib
– 29,1 mois (16,4-36,8) bras placebo
– HR = 0,73 ; IC95 : 0,50-1,06 ; p = 0,094
• Après ajustement:– Survie médiane de 13,2 mois (9,2-38,5)
dans le bras placebo (HR = 0,34 ; IC95 : 0,14-1,28 ; p = 0,094)
Sunitinib TNE Pancréatique : analyse finale de la survie globale
➜ Différence de survie globale non statistiquement si gnificative pour le bras sunitinib versus placebo mais gain de survie important et persistant après ajustement sur les crossovers
Traitement médical 25
ENETS 2016 - D’après Raymond E et al., abstr. L19, actualisé
Survie globale, population en intention de traiter
MoisS
urv
ie g
lob
ale
(%
)
HR = 0,73 ; IC95 : 0,50-1,06p = 0,094
Placebo 85 58 (68 %) 29,1 (16,4-36,8)Sunitinib 86 55 (64 %) 38,6 (25,6-56,4)
N Événements SG médiane (mois) (IC95)
86 77 69 57 49 46 41 37 35 32 16 19 8 3
85 68 56 45 42 37 29 25 22 16 16 11 4 3
Patients à risque (n)
• TNE bien diff grade 1 ou 2
• Non fonctionnelle
• GI ou pulmonaire
• Progressive (en moins de 6 mois)
• Randomisation 2/1
• 300 pts avec comme objectif principal : la PFS
• Hypothèse: 5 mois de différence de PFS entre les 2 groupes (soit SSP Evérolimus à 8,5 mois)
Everolimus
Placebo
Everolimus dans les TNE GI: Phase III (RADIANT 4)
YAO, et al , NEJM- 2017
Stratification : Traitement antérieur par analogue
Siège de la tumeur primitive
IP 0/1
Conclusion
Everolimus 11 mois vs placebo 4 mois
HR 0,39 (p< 0,00001) soit 52 % de réduction de progression
1ère analyse intermédiaire: 36% de réduction du risque relatif de décès
Mais très peu de RO
SG non significative
Everolimus dans les TNE GI: RADIANT 4
YAO, et al , NEJM- 2017
RADIANT-4 : analyse de sous-groupes (naïf ou après ASS)
Traitement médical 28
SSP : traitement préalable par AS ou non
Placebo (n/N = 26/38)Évérolimus (n/N = 37/77)
Courbes de Kaplan-Meier médianesÉvérolimus : 11,20 mois (IC95 : 9,20-17,28)Placebo : 4,47 mois (IC95 : 3,58-9,03)HR = 0,54 ; IC9:5 : 0,32-0,89
Mois
Su
rvie
sa
ns
pro
gre
ssio
n (
%)
77 61 47 38 33 30 24 18 10 6 3 0 0
38 28 16 12 8 6 6 6 5 4 3 0 0
Patients à risque (n)
Évérolimus (n/N = 33/64)Placebo (n/N = 21/32)
Courbes de Kaplan-Meier médianesÉvérolimus : 16,59 mois (IC95 : 9,17-20,93)Placebo : 7,52 mois (IC95 : 3,06-18,46)HR = 0,60 ; IC95 :: 0,34-1,05
Mois
Su
rvie
sa
ns
pro
gre
ssio
n (
%)
64 56 50 46 37 29 25 21 8 3 0 0 0
32 22 16 13 11 10 8 6 5 2 2 1 0
Patients à risque (n)
ASS+ ASS-
YAO, et al , NEJM- 2017
• Sutent Phase II
• Everolimus Phase II et III
Bénéfice en survie sans progression
AMM
dans les tumeurs neuroendocrines
pancréatiques
bien différenciées (grade 1-2)
progressives.
Les biothérapies dans les TNE
pancréatiques
Les traitements systémiques des TNE
pancréatiques M+
Contrôler la masse
tumorale
CHIRURGIE
Chimiothérapie
Traitements locaux
RadiothérapieInterne vectorisée
Biothérapies
Analogues SS >
Surveillance
Radiothérapie Interne Vectorisée: Principes
Tumeur
Récepteur
exprimé par
la tumeur
Radio-élément
Radio-nucléide
Chélateur
Peptide capable
de se fixer sur la
tumeur
TRAITEMENT anti-cancéreux
+
+
Lutathérapie: RIV par LUTATHERA
80% des TNE expriment les récepteurs de la somatostatine
Radio-élément
Lutétium 177
Chélateur
DOTA
Peptide capable de
se fixer sur la
tumeur: octreotate
Tumeur
Objectif
Design Phase III, International, multicentrique, randomisé, contrôlé
177Lu-Dotatate (Lutathera®) + octreotide 30mg vs octreotide 60mg
TNE non résécable de l’intestin moyen,
fixant l’octréoscan,
progressive sous Octreotide 30mg (dose AMM)
Baseline
&
Randomisation
n = 115
n = 115
Traitement et Critères d’EvaluationSurvie sans progression (Critères RECIST) évaluée toutes les 12 semaines
Suivi
de 5
ans
Etude NETTER 1 � Lutathérapie en France
4 administrations de 7.4 GBq de LUTATHERA toutes
les 8 semaines + SSA (oct LAR 30mg - contr. sympt)
SSA à haute dose (oct LAR 60 mg) toutes les 4 semaines
� A permis l’accès à la Lutathérapie en France !!!
Strosberg et al., NEJM 2017
NETTER 1: � Survie sans progression
octreotide LAR 60 mg
n=115
SSP mediane: 8.4 mois
177Lu-Dotatate n=114
SSP médiane: Non atteinte
Estimée à 40 mois
79
%
Su
rvie
sa
ns
pro
gre
ssio
n (
PFS
)
Strosberg et al., NEJM 2017
Lutathérapie:
� 79% risque progression 66% stabilisation
� Mortalité 18% réponse partielle
� PFS et OS Qualité de vie ?
�Toxicité ? Syndr sécrétoire ?
octréotide LAR 60 mgSSP médiane: 8.4 months
Survie sans progression
Toutes progressions confirmées centralement et revues de manière indépendante pour l’éligibilité
octréotide LAR 60 mgSSP médiane: 8.4 months
177Lu-DotatateSSP médiane: non atteinte
N = 229 (ITT)
Nombre d’événements: 90
• 177Lu-Dotatate: 23
• Oct 60 mg LAR: 67
Hazard ratio : 0.21
[0.129 – 0.338] p < 0.0001
Réduction de 79% du
risque de progression
ou de décès
SSP estimée dans le
bras 177Lu-Dotatate
≈ 40 mois
La Radiothérapie Métabolique: Netter 1
• Efficacité en L1 M+ des TNE
– Midgut
– Octréoscan +
• Tolérance acceptable,
– mais attente résultats à long terme,
– Réduction des tox si pas d’IRn et peu de lésions os
→ AMM obtenu : prix en aYente
→ ATU de cohorte (midgut) et nominative pour le pancréas
Strosberg et al., NEJM 2017
Lutathérapie: indications
LE PATIENT
• Bon état général (OMS < 2)
•Cl créatinine > 50 ml/mn
•= Pas d’insuffisance rénale
• Bilirubine < 3xN
• NFS normale
• Bonne fonction cardiaque
•=FEVG > 50%
• Capable de supporter 2L liquide
hyperosmotique en 6h
LA TUMEUR
• TNE bien différenciée
• Ki67 < 20%
• Grade 1 et Grade 2
• Sécrétante ou non sécrétante
• Fixant à l’octréoscan
(grade Rotterdam >= 2)
• Progressive RECIST < 12 mois=
Augmentation de taille franche au
scanner ou IRM
LES TRAITEMENTS ANTERIEURS et LOCALISATION
• TNE duodéno-pancréatiques: échec au moins 1 ligne de traitement
• TNE de l’intestin grêle: possible en 1ère ligne de traitement
LE PATIENT
Lutathérapie: indications
Thésaurus National Cancérologie digestive 2016
TNE duodénopancréatiques
2ème ou 3ème ligne ?
1ère ligne ?
TNE de l’intestin grêle
Non fonctionnelles
STZ/Doxo+5FU
ASS
Carcinomes Nendocrines
peu différenciésGrade G3
Cisplatine+étoposide
G1Lentement < SAS+
Chimio contre-indiquée ou intolérance
Autres options:Trait. Loco-régional
TEM +/- CAPPRRT
SAS: Scintigraphie aux analogues de la somatostatin eASS: analogues de la somatostatineP: progression
49
Fonctionnelles
G1/G2< P
EverolimusPRRT
P
P
ASSIFN α
IPPDiazoxide
Traitement locorégional
Prise en charge des TNE métastatiques non résécables
Tumeurs Endocrines Pancréas
Everolimus/
Sunitinib
EverolimusSunitinib
Réduction tumorale(1)Chir-RF-cryo-RT
stéréo(2)Embolisation
G3
CT iv/oral
P etSAS+
TNE bien différenciées G1/G2 et G3
TNE bien différenciées G1/G2 et G3
À partir de M. Pavel et al. Neuroendocrinology 2012;95:157-176 revue PA sept 2017
Essais en cours
Take Home Message
• Tumeurs rares très hétérogènes
• Bon Pronostic
• Validation RCP (TenPath/ Renaten)
• Extension récente du panel thérapeutique disponible
• Nécessité d’études de Stratégie