TRATAMIENTO DEL PACIENTE ÁTRASPLANTADO HEPÁTICO
Jornadas de Actualización en Atención Farmacé tica al PacienteAtención Farmacéutica al Paciente
con Patologías Víricas
Zoe Mariño
Hospital Clinic. Barcelona
I. Recidiva de la Hepatitis C tras el Trasplante Hepáticop p p
Peculiaridades de la infección VHC post TH
Ef t bj ti d l t t i tEfecto y objetivos del tratamiento.
II. Tratamiento de la Recidiva C post TH
Pasado, presente y futurop y
Nuevos fármacos, nuevo escenario: interacciones farmacológicas
Recidiva de la Hepatitis C tras el Trasplante Hepático
Anualmente se realizan más de 1 000 trasplantes hepáticos al añoAnualmente se realizan más de 1.000 trasplantes hepáticos al año
en territorio español.
Tasa de donación ~ 24,1 trasplantes / millón de habitantes
(máximo registro internacional)
La cirrosis hepática por VHC +/- hepatocarcinoma constituyen la
primera causa de TH en nuestro medio (~ 25- 30%)
Recidiva de la Hepatitis C tras el Trasplante Hepático
La infección del injerto por VHC es ni ersalLa infección del injerto por VHC es universal.
Escenario único: conocimiento del instante de la “primoinfección”.
Estrategias de tratamiento antiviral en lista de espera.
Prevención de la infección del órgano.
Recidiva de la Hepatitis C tras el Trasplante Hepático
Baja aplicabilidad del tratamiento antiviral en lista de espera.
Pacientes VHC en lista de espera de TH
• Previa no respuesta
• Mala función hepáticaTratamiento (no contraindicación)
de espera de TH
• Insuficiencia renal
• Trombocitopenia
( )
Respuesta virológica (HCV-RNA negativo)( g )
RVS (HCV-RNA negativo post TH)
% pacientes10 20 30 40 50 60 70 80 90 100
Carrión et al, J Hepatol 2009Forns et al, J Hepatol. 2003
Recidiva de la Hepatitis C tras el Trasplante Hepático
El daño hepático crónico (VHC) promueve la activación de mecanismos
reparadores tisulares: fibrosis.p
Tasa de fibrosis acelerada en el injerto: ~ 30% pacientes CH en 5 años.
Prieto et al, Hepatology 1999
Recidiva de la Hepatitis C tras el Trasplante Hepático
Impacto de la recurrencia VHC sobre la supervivencia
ONT/ RETH (1991-2011)
Años tras el TH
Recidiva de la Hepatitis C tras el Trasplante Hepático
Monitorización de la evolución post TH: biopsia GPP FSMonitorización de la evolución post TH: biopsia, GPP, FS
ón ón
HVPG ≤ 5 mmHgHVPG < 6 mmHg
F 0–11,0
,8mpe
nsac
ió
mpe
nsac
ió 1,0
,8
HVPG < 6 mmHgF < 2
,6
4
F ≥ 2
sin
desc
om
sin
desc
om HVPG > 5 mmHg,6
4HVPG ≥ 6 mmHg
,4
,2Log-rank<0 001Paci
ente
s
Paci
ente
s
P < 0.000
,4
,2
Log-rank<0 0001
403020100,0
Log rank<0.001
Meses post BH Meses post GPP
403020100,0
Log rank<0.0001
Blasco et al, Hepatol 2006; Carrión et al, Liver Transpl 2006; Adebajo et al, Liver Transpl 2012; Crespo et al, Gastroenterol 2012
Recidiva de la Hepatitis C tras el Trasplante Hepático
Efecto de la RVS sobre la progresión de la recidiva
0 004
p = 0.003 Supervivencia: RVS (n = 33) vs NR (n = 56)
16
20
12.0
p = 0.004
P= 0.032
8
12
6.75 0
p = 0.047
4
0
5.0 3.5
0NO (n = 26) YES (n = 11)
RVSSeguimiento (días) desde el TH
Carrion JA, et al. Gastroenterol 2007 Berenguer M, et al. Am J Transpl. 2008
Tratamiento de la Hepatitis C tras el Trasplante Hepático
OPCIONES:OPCIONES:
1 Tratamiento estandar: PegIFN + RBV1- Tratamiento estandar: PegIFN + RBV
2 U F d I di ió d I hibid d P t2- Uso Fuera de Indicación de Inhibidores de Proteasa:
Experiencias con telaprevir y boceprevir
3- Uso Compasivo de nuevos fármacos.
4- Ensayos clínicos.
Tratamiento post TH: estandar
Eficacia del tratamiento (PegIFN + RBV) en pacientes G1 (ITT) ~ 30%
100Discontinuación
60
80 RVS
20
4043
16
33 3128
3339 33
0
Mukherjee S et al, Transpl Proc. 2003; Picciotto FP et al. J Hepatol 2007; Angelico M et al. J Hepatol 2007; Carrión JA et al. Gastroenterol 2007
Tratamiento post TH: Nuevos Fármacos
Proteinas virales: nuevas dianas, nuevos antivirales
Nucleocápside
Entrada y Fusión RdRp: “mano derecha”
Proteasa catalizadora
Replicación
Canal calcio: función poco conocida
Esencial para replicación
pProducción partículasRegula vias señalización
Koutsoudakis G et al, Gastroenterol Hepatol 2013
Tratamiento post TH: Nuevos Fármacos
INHIBIDORES NUCLEOSIDOS NS5BSOFProteinas virales: nuevas dianas
INHIBIDORES DE PROTEASA NS3/4A
INHIBIDORES NUCLEOSIDOS NS5B‐ Potencia intermedia‐ Pangenotipicos‐ Barrera a la R alta
TLV, BOC, SIM, FLD…
/‐ Alta potencia‐ Varios genotipos‐ Barrera a la R intermedia/ alta
INHIBIDORES NO‐NUCLEOSIDOS NS5B‐ Potencia intermedia‐ Limitado cubrimiento genotípicog p‐ Barrera a la R baja
INHIBIDORES DE NS5A‐ Alta potencia‐Múltiples genotiposB l R b j /i t di
Koutsoudakis G et al, Gastroenterol Hepatol 2013
‐ Barrera a la R baja/intermedia
DLV
Tratamiento post TH: Nuevos Fármacos
Coste
EFICACIAEfectos EFICACIAadversos
Interaccionesfarmacológicas
Tratamiento post TH: Off – label (TLV, BOC)
Boceprevir n=41
Telaprevir n=57
- Serie Europea
- Multicéntrico: Francia, Suiza,
83%80
100
e (%
) 82%
Bélgica (Mar 2011- Nov 2012)
- Pacientes TH G1, 30% G1a
60
80
ndet
ecta
ble
61%
38%
- Mediana 3,3 años post TH
- ~ 30% previos NR post TH.
C A/ TAC 50 %
20
40
HC
V-R
NA
in
34/41 35/57 14/17 6/16
- CyA/ TAC ~ 50 %
- Tasa discontinuación: 44% (no R virológica o SAEs)
Coilly et al, EASL 2013
0W 12 EOT
H (no R virológica o SAEs)
- 3 muertes en cada grupo (5 infecc graves 1 trauma)y , infecc graves, 1 trauma)
Tratamiento post TH: Off – label (TLV, BOC)
- Serie Americana
- Mar 2011- actualidadN=112 (90% Telaprevir)
Mar 2011 actualidad
- Pacientes TH G1, 55% G1a
- Mediana 3.7 años post TH80
100
e (%
) 84%
67 % Mediana 3.7 años post TH
- 96% fase de LI (86% <90 días)
- ~ 48% previos NR post TH.60
80
ndet
ecta
ble 67 % 65 %
p p
- CyA 65%/ TAC 35%
- F2-4 84%, 10% CH, 11% HCF20
40
HC
V-R
NA
in
6/1678/93 28/4358/860
W 12 EOT
H
RVS4
58/86
- Tasa SAEs: 38%
Verna et al, EASL 2013 - 2 muertes
Tratamiento post TH: Off – label (TLV, BOC)
Nuestra Experiencia. Hospital Clinic, n=13
Feb 2012- actualidad
Pacientes TH G1 naive
Nuestra Experiencia. Hospital Clinic, n 13
Pacientes TH G1, naive
BOC (n=3), TLV (n=10)
IMS: CyA 2/ TAC 10/ EVL 1y
Eficacia:
W4: 1/3 (BOC, w8), 6/10 (TLV)
W12: 3/3 (BOC), 8/9 (TLV), 1 Discont
EOT y SVR12: 1/1 (BOC), 2/2 (TLV)
BT (n=2): W4 y W24 (TLV)BT (n=2): W4 y W24 (TLV)
D/C SAE (neutropenia): 1 (W8)* SVR12
Uso de GSF (n=4), EPO (n=6), Tx (n=2)
Tratamiento post TH: compasivos
HCF, 6 meses post TH, G1b, contraindicación para PegIFN.
Daclatasvir (NS5A) 60 mg/d + Sofosbuvir (NS5B NI) 400 mg/d (24 semanas)
RVS 24
Fontana et al , AASLD 2012
Tratamiento post TH: compasivos
Daclatasvir (NS5A) + PR (24 semanas)
G1b con recurrencia severa post- Re TH (previa NR post TH)
IMS con CyA y PrednisonaIMS con CyA y Prednisona
RVS 24
Fontana et al , Liver Transpl 2012
Tratamiento post TH: ensayos clinicos
Inicio: Q4 2011 Finalización: Q2 2014
Peg-IFN alfa 2a + RBVT12PR48
n=75Seguimiento
Telaprevir + Peg-IFN alfa 2a +
RBV
Inicio: Q4 2011 Finalización: Q2 2014
484 160 128 72
n=75 RBV
36 60
RVS12
• REPLACE (Clinicaltrials.gov: NCT01571583):
• Estudio fase IIIb multicéntrico abierto, pacientes VHC , p
trasplantados naive, con dosis estable de TAC/ CyA
Tratamiento post TH: ensayos clinicos
A Phase 2, multicenter, open-label study to investigate thesafety and efficacy of sofosbuvir and ribavirin for 24 weeks insubjects with recurrent chronic HCV post liver transplant.Cli i lT i l NCT01687270
TH (cualquier G) Sofosbuvir (NS5B NI) + RBV
ClinicalTrials.gov. NCT01687270
Inicio Reciente de Inclusión de Pacientes
ABT450 (PI)/r+ ABT267(NS5A)+ ABT333 (NS5B NNI) + RBVTH G1
A Phase 2, open-label study to investigate the safety and, p y g yefficacy of ABT-450/r/ABT-267 and ABT-333 with ribavirin inHCV-G1 subjects with recurrent chronic HCV post livertransplant. ClinicalTrials.gov. NCT01782495
0 20 6040 80 100RVS (%)
Tratamiento post TH: Interacciones Farmacológicas
Tratamiento del TH: - Farmacos
inmunosupresores
Tratamiento antiviral y relacionados: - PegIFN
- Profilaxis antibiótica- Antihipertensivos- Antidiabéticos- Antilipemiantes
g- Ribavirina- IP (TLV/ BOC)- Estimulantes de colonias
(EPO GSF )Antilipemiantes- etc
(EPO, GSF…)
Tratamiento de los efectos adversos: - Antidepresivos
Antitérmicos- Antitérmicos- Antihistamínicos- Antieméticos- Antibióticos- etc
Tratamiento post TH: Interacciones Farmacológicas
Las isoenzimas CYP3A son las más abundantes en el hígado y las bl it i d l t b li d l fáresponsables mayoritarias del metabolismo de los fármacos
Tratamiento post TH: Interacciones Farmacológicas
AbsorciónAbsorciónGlicoproteína-P TAC/ CyA
DistribuciónDistribución
IPs (1ª g, TLV/ BOC): sustratos e inhibidores +++
Metabolismo
Excreción
CYP3A4 TAC/ CyA
Excreción
Tratamiento post TH: Interacciones Farmacológicas )
Inhibición enzimática(introducción de IP)
“Normalizacion” enzimática(fin del tratamiento con IP)
aco
(AC
N) (introducción de IP) (fin del tratamiento con IP)
nde
l fár
ma
IP
cent
raci
ón
STOP IP
Con
c
Días Días
Aumento niveles de ACN: HTA IR t i id d
Disminución niveles de ACN: HTA, IR, neurotoxicidad, sobreinmunosupresión….
Aumento del riesgo de rechazo
Tratamiento post TH: Interacciones Farmacológicas
10Cyclosporine ACyclosporine A + Telaprevir (day 1)C l i A T l i (d 8)io
n
10000
100000TacrolimusTacrolimus + Telaprevir (day 8)
on
100000
1
Cyclosporine A + Telaprevir (day 8)
Bloo
d Co
ncen
trati
100
1000
10000
ood Co
ncen
tratio
70‐Fold
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 1000.01
0.1
CsA M
ean B
10
100
TAC M
ean Bl
4.6‐Fold
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100Nominal Time (h) 0 20 40 60 80 100 120 140
Nominal Time (h)140
Garg et al, Hepatol 2011
centratio
n
centratio
n
sA Bloo
d Co
n
AC M
ean Con
c
2.7‐ Fold17‐Fold
Nominal Time (h)Nominal Time (h)Cs TA
Hulskotte et al , Hepatol 2012
Tratamiento post TH: Interacciones Farmacológicas
RECOMENDACIONES EN TRATAMIENTO TRIPLECAMBIO DOSIS IMS DESDE EL PRIMER DIA DE IP
CYA d i 1/ 4 (200 /d 50 /d)
TELAPREVIR:
CYA d i 1/ 2 (200 /d 100 /d)
BOCEPREVIR:
CYA: reducir a ~ 1/ 4 (200 mg/d 50 mg/d)
TAC: reducir a ~ 1/ 30 (2 mg/d 0.2 mg c/ 2-3 d o bien 0.5 mg/ semana)
CYA: reducir a ~ 1/ 2 (200 mg/d 100 mg/d)
TAC: reducir a ~ 1/ 8 (4 mg/d 0.5 mg/d)
• Control de niveles cada 24-48hs durante la primera semana o hasta equilibrio
• Reinstaurar la dosis inicial desde el mismo día de suspensión del IP y control semanal al menos 1 mes.
Coilly et al, Liver Int 2013
Tratamiento post TH: Interacciones Farmacológicas
183,5
Telaprevir
12
14
16
2,5
3
(mg/
day) Tacrolim
Telaprevir
8
10
1,5
2
mus
dos
is ( m
us troug
4
6
0 5
1
Tacr
olim
h levels (n
0
2
0
0,5
w0 D1 D3 D5 D7 w2 w4 w8 w12 D2 D4 D7 W2 W4 W8 W12
g/ml)
Tratamiento post TH: Interacciones Farmacológicas
900Simeprevir (IP) y Anticalcineurinicos (TAC, CyA)
Single dose of CsA 100 mg (n=14)
SMV 150 mg QD + single dose of CsA 100 mg (n=14)
800700600
500atio
n of
CsA
L)
CsA SMV QD + CsA500400300200od
con
cent
ra(n
g/m
L
Cmax, ng/mL 619.7 720.6
AUClast, ng h/mL 2013 2399
1000
0 4 8 12 16 20 24
Blo ng.h/mL 2013 2399
25
Single dose of TAC 2 mg (n=14)
SMV 150 mg QD + single dose of TAC 2 mg (n=14)20
15ncen
tratio
n (n
g/m
L)
TAC SMV QD + TAC
15
10
5ole
bloo
d co
nof
tacr
olim
us ( Cmax,
ng/mL 15.23 11.63
AUClast, ng.h/mL 124.3 102.9
5
00 4 8 12 16 20 24
Who o
Time (hours) Ouwerkerk-Mahadevan AASLD 2012
Tratamiento post TH: Interacciones Farmacológicas
[CyA] y [TAC] con/ sin Sofosbuvir (NS5B NI)
[SOF] con/ sin CyA o TAC( )
Mathias et al AASLD 2012
Tratamiento post TH: Ejemplo
Además de los fármacos immunosupresores… hay muchos más….
Varón 64 años, TH CH VHC hace 3 años.G1b 1 2 mill UI/LG1b, 1.2 mill UI/LIMS con TAC 2mg/ día (niveles ~ 6 ng/ml)Biopsia: F3Otras:Otras: - HTA: amlodipino 10 mg/ día + enalapril 5 mg/ día- DM: metformina 850 mg/ 12hs, Hb glicada 6%- Hipercolesterolemia: simvastatina 20 mg/ díaHipercolesterolemia: simvastatina 20 mg/ día- HBP: tamsulosina 0.4 mg/día- Sde depresivo: mirtazapina 15 mg/día - Omeprazol y paracetamol ocasional.Omeprazol y paracetamol ocasional. - Infusiones naturales “hepatoprotectoras” (??)
Inicia tratamiento triple con Telaprevir + PegIFN + RBV
Tratamiento post TH: Ejemplo
http://www.hep-druginteractions.org + FHMetabolismoFármaco Metabolismomayoritario Efecto del Telaprevir Acción
Simvastatina CYP3A4Cambio por pravastatina hasta
fin IP/ suspensión
Amlodipino CYP3A4Reducción dosis a 5 mg/día y
monitorización de TA
Enalapril CYP2D6/ CYP34A Sin cambiosp
Omeprazol CYP2C19 Sin cambios
ParacetamolCYP2E1, CYP1A2 y
CYP3A Sin cambiosC 3
Metformina X Sin cambios
MirtazapinaCYP2D6, CYP1A2 y
CYP3A4Reduccion de dosis a 10
mg/día MonitorizarMirtazapina CYP3A4 mg/día. Monitorizar
Tamsulosina CYP3A4/ CYP2D6Reducción de dosis.
MonitorizaciónSuspension hasta fin de
Sustancias naturales ???Suspe s o asta de
tratamiento con IP
Tacrolimus CYP3A4 Ajuste de dosis
Conclusiones:
- La recurrencia de la Hepatitis C post TH es la primera causa de pérdida del
injerto e impacta de forma notable sobre la supervivencia. Hasta la fecha, el
tratamiento conseguía tasas de curación ~ 30%.
- Los nuevos fármacos antivirales suponen un notable aumento en la eficacia eLos nuevos fármacos antivirales suponen un notable aumento en la eficacia e
impactarán en el pronóstico de los pacientes trasplantados por VHC. Sin
embargo, conllevan un nuevo escenario de efectos adversos y notables g , y
interacciones farmacológicas.
- La planificación farmacológica previa es indispensable para evitar toxicidad y
f l dh i l l i l l dfavorecer la adherencia, la tolerancia y los resultados.