Suspensiones En forma general son sistemas dispersos
(Heterogéneos) de partículas sólidas en un líquido; en una masa plástica (pomadas) o en fundidos solidificados (supositorios).
Una suspensión farmacéutica es una dispersión grosera que contiene material insoluble finamente dividido, suspendido en un medio líquido para administración oral, VIM, VIV, tópicos u oftálmico, en forma seca para suspender mediante la adición de un vehículo apropiado.
Justificación:
1) La insolubilidad de la droga a administrar2) La inestabilidad de la droga en solución; por lo que se preparan sus sales insolubles.
1) Prolongación del tiempo de acción en el organismo: Procaina, Benzatina.
2) Sabor no Atractivo: Estolato de Eritromicina, Palmitato de Cloranfenicol.
Características que deben de tener las suspensiones
Permanecer homogénea durante cierto tiempo.
El sedimento debe ser fácilmente redispersable.
Viscosidad adecuada.
Tamaño de las partículas pequeño y homogéneo.
Aspectos Fisicoquímicos
Energía superficial. En función al área. Para suspensiones con partículas de 0,2 a 5 um habrá una ES muy alta; pero tiende a disminuir formando aglomerados, pastas, tortas muy difíciles de resuspender. Potencial de Superficie. Una partícula sólida puede tener carga eléctrica en su superficie, debido a componentes propios, impurezas o tensioctivos adsorbidos. Esta carga electrica da lugara sl protencial de superficie.
Potencial Z. O potencial de repulsión, originado por las cargas del potencial de superficie. Valores Z ideales son mayores a 100 mV; por debajo de 25 mV el sistema --> Inestable y da lugar a la agregación.
Mojabilidad
Capacidad de los cuerpos sólidos insolubles de fijar líquidos en su superficie.
Las sustancias pulveriformes solo producen suspensiones homogéneas y de baja viscosidad cuando gozan de suficiente mojabilidad.
Fuerzas de Repulsión de Coulomb La capa de adsorción está compuesta por
moléculas del medio dispersante como por iones o moléculas de la fase dispersa, formando una cubierta, que opone cierta resistencia mecánica a la aglomeración, y además la nube iónica formada produce fuerzas de repulsión de Coulomb. Mientras más fuerte sea la cubierta de solvato mayor será la carga eléctrica, mayor la repulsión.
La mojabilidad está relacionada con el ángulo del borde o el ángulo húmedo, el cual es agudo entre la superficie del sólido y el líquido de dispersión.
Fuerzas de Atracción
Fuerzas de London – Van der Walls Son fuerzas de atracción por dipolos
permanentes, en la superficie de sólidos.
Movimiento Browniano Para tamaño de partículas
suspendidas de 2 a 5 um de diámetro dependiendo de la densidad de las partículas y del medio. Este movimiento se opone fundamentalmente a la fuerza gravitatoria que tiene el efecto de provocar la sedimentación de las partículas. Generalmente es aplicable a 0.05 poises.
FORMULACION DE SUSPENSIONESPROBLEMAS PROPIOS DE UNA SUSPENSIÓN Dispersión no adecuada de las partículas en el
vehículo Sedimentación de las partículas dispersas, y Empastamiento de estas partículas en el
sedimento con resistencia a la redispersión
FORMULACIÓN DE UNA SUSPENSIÓN
Tamaño de partículasTamaño medio (oral 50 um)Distribución de tamañosSuperficie específica de la fase internaTamaño Grado de dispersión
Velocidad de sedimentaciónUniformidad de contenidoSaborTexturaEstabilidad
Partículas > 5 µm Textura no deseadaIrritación ocular
Modificaciones en el hábito cristalino
DispersabilidadSedimentaciónEstabilidad físicaApariencia
Temperatura de almacenamientopHDisolventeVelocidad de enfriamiento
Factores que modifican la estructura cristalina
Polimorfos Posibilidad de emplear unaforma metaestable
Ej: Palmitato de Cloranfenicol
¿Cómo evitar crecimiento de partículas?Emplear distribución de tamaños homogéneaEmpleo de agentes tensioactivos
TweenDioctil sulfosuccinato de sodioColoides hidrofílicos
Importante!!!!! Densidad del polvoFluidezConcentración
Humectación
SL
LS
SLAdhesión Inmersión Extensión
Depende del ángulo de contacto que forma el líquido con el sólido y de la tensión interfacial.
Esta operación se lleva a cabo en máquinas de alta velocidadde giro (mezcladora de cuchillasgiratorias, agitadores de varilla,
Tabla: Ángulos de contacto y energias de humectaciónCos θ
Adhesión
W (erg/cm2)
Inmersión Extensión
Fosfato dicálcico, dihidrato 1 -145,5 -72,8 0
Cafeína 0,736 -126,3 -53,5 19,2
Paracetamol 0,514 -110,1 -37,4 35,4
Cloranfenicol 0,513 -110,1 -37,4 35,4
Ác. Acetilsalisílico 0,265 -92,1 -19,3 53,5
Ác. Salicílico -0,224 56,5 16,3 16,3
Palmitato de cloranfenicol -0,569 31,4 41,4 114,1
θ = 90-180º Sól. Parcial. no humectableSól. Parcial. humectableθ < 90º
Sól. poco humectables
TensioactivosColoides hidrofílicosDisolventes
Agentes humectantes* Tensioactivos: BHL 7 y 9
Mecanismo de acción:
Descenso de la tensión interfacial S-LDescenso de la tensión interfacial A-L (-)
ϑcosγ γγ LASLSA +=
Donde:γSA = Tensión interfacial sólido-aireγSL = Tensión interfacial sólido-líquidoγLA = Tensión interfacial líquido-aire
Desventajas en el uso de tensioactivosFormación de espumaFormación de un sistema defloculado
Concentración máxima: 0,1 %
Vía Oral: Tween® y Span®
Uso externo: LSS, dioctilsulfosuccinato sódicoVía parenteral: polisorbatos, lecitina, copolímeros de polioxietileno / polipropileno
Ejemplos:
* Coloides hidrofílicosCarboximetilcelulosa sódicaGoma acaciaAlginatos gomasProductos insolubles en agua, pero de carácter hidrofílico: bentonita, silicatos de Mg y Al, sílice coloidal
Ojo!!!!! Controlar η* Disolventes miscibles en agua
AlcoholGlicerolGlicoles
Favorecen γLA
SedimentaciónLey de Stokes
)ρ(ρ18η
d gv cd
2
−=
Donde: v = Veloc. de sedimentación (cm/seg)d = Diámetro de las partículasg = Aceleración de gravedad (980,7 cm/seg2)η= Viscosidad del medio en poisse (g/cm seg)ρd = Densidad de la fase interna (partículas)ρc = Densidad de la fase externa (líquido)
Partículas esféricas
Grados de sedimentación* No existe agregación* No existe agregaciónPartículas no están asociadasEl sedimento se produce por acción de la gravedadSedimentación lentaSedimento compactoSe produce caking y crecimiento cristalino
* Existe agregación* Existe agregaciónSedimentación rápidaLos coágulos sedimentan más rápido que los flóculos, pero no se redispersanSi se forman flóculos el sedimento es menos compacto y redispersableEl proceso de caking no se produce o tarda mucho en aparecer
Floculación controladaLa agregación de partículas
Mínimo primario
Mínimo secundario
Coágulos
Flóculos
Mínimo Secundario
Mínimo Primario
Máximoprimario
Distancia entre partículas (H)
Ener
gía
P ote
nci a
l tot
al
-A
trac
ció
n
+Re
puls
ión
+++++
+
+
----
--
-
Sólido
CapaFija
+--
-
---
-
++
++
+
+
CapaDifusa
Electroneutralidad
Plano de Stern
Potencial eléctrico
(-)(+)
Potencial Z (donde se unen la capa difusa y el plano de Stern)
Neutralizar hasta que las partículas se encuentren a una distancia óptima donde tengan mínima energía
Medida del potencial Z de las partículas:zetámetro
Potencial Z Agentes floculantesTensioactivosAditivosElectrolitos
Distancia desde la partícula
Pote
ncia
l
a
za : potencial de Nerstz : potencial Z
Plano de Stern
Susp. Floculadas Susp. Defloculadas
Agregados de estructura + extendida aunque relativamente rígida
Sedimentan rápidamente
El sedimento es alto, flóculos
mantienen su identidad
Fácilmente redispersable
Desventajas: mala aparencia, ,
necesidad de hacer una correcta
redispersión
Agregados de estructura compacta y densa
Sedimentan en forma lenta
Se generan sedimentos bajos
Difíciles de redispersar
Ej: adición de un electrolito
Ej: Tensioactivos y polímeros no iónicosEvitan agregación mediante fenómenos estéricoAdsorción de partículas formando “puentes”
Concentración K2HPO4
Zona de caking Zona sin cakingZona de caking
Pote
ncia
l ZA
ltura del sedim
ento h∞/ho
0,09
0,06
0,03
0,00
-0,03
100
50
0
-50
++
++ +
++
+++
+
+-
-
- - - - - -
- - - -
.. ..... . ... ..... .... .... .. . .... ......... ....... .... . .. ..... . ... ..... .... .... .. . .... ......... ....... .... .... ... .... ... .... ....
.
Agentes floculantes*Electrolitos mono y divalentes
Acetatos, Fosfatos,Citratos sódicos
*Tensioactivos iónicosAniónicos: LSS – lauril sulfato de sodio
Dioctilsulfosuccinato de NaCatiónicos: Cloruro de benzalconioCloruro de trimetilamonioCloruro de cetilpiridinio
*Tensioactivos no iónicos, alcoholes grasos *Polímeros
AlmidónAlginatosDerivados de celulosaGoma tragacanto
Uso de viscosantesDeben ayudar al flujo:
Coloides hidrofílicos MetilcelulosaCarboximetilcelulosa sódicahidroxipropilcelulosa Polisacáridos naturales AlginatosCarregeninaGoma arábigaGoma tragacantoPolímeros sintéticos CarbomerPVPPolaxamer
CARACTERIZACIÓN Y CONTROLES
* Volumen de sedimentación
0
s hVRhVt
∞==
Donde:Vs = Volumen de la capa de sedimentaciónVt = Volumen total de la suspensiónH∞ = Altura de la capa de sedimentaciónH0 = Altura inicial de la suspensión
Sobrenadante
Zona sinempaquetar
Zona deEmpaquetamientolimitado
Zona detransiciónZona decompresiónZona deSedimento compactado
h0
h∞