fafqii - suspensiones gruesas
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Suspensiones farmacuticas yemulsiones
Suspensin farmacutica
Una suspensin farmacutica es unadispersin gruesa en el que laspartculas slidas insolubles estn
dispersas en un medio lquido
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Por qu se preparan suspensiones? Aplicacin oral de frmacos
FlexibilidadEstabilidad qumicaSabor
Uso tpico Aplicacin parenteral de frmacos Radiofrmacos
Resumen de las razonespara su uso
El frmaco es insoluble El frmaco es ms estableen
suspensin o emulsin
Hay necesidad de controlar lavelocidad de liberacindel principioactivo
El frmaco tienemal sabor(oral)
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Ventajas/ Desventajas Ventajas
Hidrofbico / pobre solubilidad acuosaEstabilidad qumicaAceptacin del paciente frente a tabletas/
cpsulas
DesventajasUniformidad de la dosisSeguridad
Propiedades deseables Viscosidad
Diferentes formulaciones Estabilidad
Qumica y Fsica
Tamao de la partculaPulverizado seco, tamizado
Redispersin efectiva
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Propiedades interfaciales Termodinmica
Floculacin (puede ser un procesoreversible). En la formulacin se tiende atener floculacin controlada o parical
A diferencia de las emulsiones no haycoalescencia
Como las emulsiones, fuerzas en lasuperficievan der WaalRepulsin
DLVO: Distancia ptima
Distancia
Energa
AtraccinRepulsin
Atraccin
Distancia ptima
Atraccin de van der WaalsRepulsin electrosttica
Coagulacin floculacin
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Problemas en la preparacin desuspensiones
Sedimentacin Caking o empaquetamiento compaco de
los sedimentos (dificultad enredispersin)
Floculacin (para minimizar el caking) Crecimiento de partculas
( )
0
0
2
9
2
grv
=
Sedimentacin de partculas floculadas La sedimentacin de suspensionesfloculadas
tiende a establecerse de forma que losflculos caigan al fondo y el sobrenadante seaclaro (se forma un borde claro)
Si la suspension est desfloculada, tiene unrango de tamaos, con diferente velocidad desedimentacin. No se forman bordes claros yel sobrenadante queda turbio.
Esto es una buena indicacin de la formacinde floculacin
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Parmetros de sedimentacin:volumen de sedimentacin
F=0.5 F=1.0 F=1.5
F={volumen de sedimento Vu}/{volumen original Vo}
VoVu
VoVu
Equilibrio
sedimentacin
Parmetros de sedimentacin:grado de floculacin
F solo proporciona un parmetrocualitativo porque no hay punto dereferencia
El grado de floculacin, , es F/F
=(Vu/Vo)/(V/Vo)=Vu/V es mas til porque relaciona el
volumen floculado con el desfloculado
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FORMULACION DE SUSPENSIONES Hay dos aproximaciones para la preparacin
de suspensiones: Empleo de vehculos estructurados para mantener
las partculas desfloculadas en suspensin
Producir flculos, que aunque sedimentenrpidamente puedan ser resuspendidos poragitacin
Los vehculos estructurados son de naturalezaplstica y seudoplstica (ya lo veremos alestudiar la viscosidad)
Conseguir floculacin controlada Humectacin de las partculas: medida del ngulo de
contacto
Grnulos hidrofbicos: azufre, carbon, estearato de Mg Grnulos o polvos hidroflicos: oxido de Zn, talco, carbonato de
Mg
La adicin de surfactantes es til para preparar lassuspensiones al reducir la tensin interfacial entre laspartculos del slido y el vehculo. Cuidado!: sepromociona la humectacin y la desfloculacin
La adicin de glicerina y otras sustancias hidroscpicastienen un efecto pulidor de las partculas tras fluir asus intersticios, desplazar el aire y, durante la mezcla,rodear y separar el material de forma que el agua puedaentrar y mojarlas
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Sustancias que ayudan a su control Electrolitos: reducen la barrera elctrica entre las
partculas. Cantidad suficiente para que las partculasentren en contacto y formen una estructura ligeramentecompacta
Surfactantes: tanto Inicos como no inicos. Puedentraer la floculacin (tambin hemos visto que ladesfloculacin). Concentracin de surfactantecuidadosamente elegida.
Polmeros hidroflicos: actuan como coloides protectores.La floculacin depende del pH y de la fuerza Inica delmedio dispersante (gelatina)
Estabilizacin Barrera elctrica sobre la superficie
Potencial Electrocintico o ZetaFactores que la afectanCitrato sdicoHidrxido de aluminio
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Efecto sobre la estabilidad
Distancia
Energa
Electrolitos en disolucinAdsorcin de contraiones
polmeros, surfactantes
Estabilizacin 2 Barrera estrica sobre la superficie
SurfactantesCadenas de Polioxietileno
PolmerosHidrocoloides
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Floculacin controlada: adicin de electrolitos
Potencial Zeta
F=Vu/VoCaking CakingSin-caking
Agente floculante
+ +
-
Un agente floculantecambia el potencial zetade las partculas (puedeser un electrolito, unsurfactante cargado o unpolmero cargadoadsorbido sobre unasuperficie).
Si el valor absolutodelpotencial zeta es muygrande el sistema seredisuelve porqueaumenta la repulsin y ladispersin de lapartcula.
++
Formulacin en vehculos estructuradosVehculos estructurados
Polmeros
Cizalla-espesado
Floculacin (reversibilidad coloidal)
(la distancia entre partculas es unas pocas
>espesor de la doble capa)
Compatibilidad
Agente protector
Suspensin departculas floculadas
antes de la adicin deun agente dispersante
Suspensinfinal
Partculasfloculadas
Partculasprotegidas
Partculas sinprotector (cargada
positiva, negativao neutra)
Absorbentecatinico (-
RNH2+)
Floculante
aninico
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Productos por floculacin controladaPartculas
Dispersin uniforme de partculasno floculadas
Suspensin no floculada envehculo estructurado como
producto final
Suspensin floculadacomo producto final
Suspensinfloculada
Suspensin floculada en vehculoestructurado como producto final
Adicin de agente humectante y medio dispersante
Incorporacin de
vehculo estructurado
Adicin de agente
floculante
Adicin de agente
floculante
Incorporacin de
vehculo estructurado
A B C
EMULSIONES
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Consideraciones tericas Cuando un liquido se rompe en pequeas
partculas, el rea interfacial crece de formaque la nueva superficie es enorme conrespecto al rea del liquido original
Esto produce un incremento de energa quedesestabiliza termodinmicamente al sistema
El liquido tiende a coalescer, es decir,desaparecer los bordes entre dos partculas
Solo se puede corregir con agentesemulsionantes, que formarn una pelculaalrededor de los glbulos dispersos
Tipos de emulsiones Cuando una fase oleosa se dispersa como glbulos sobre un fase
continua acuosa, el sistema se llama emulsin aceite-en-agua(o/w)
Cuando el aceite sirve como fase continua, se habla de emulsinagua-en-aceite (w/o)
Emulsiones mdicas para administracin oral son del tipo o/w yrequieren agentes emulsionantes de tipo o/w (surfactantes noinnicos, acacia, tragacanto, gelatina)
Algunos alimentos, como la mantequilla, salsas para aliarensaladas, son emulsiones w/o
Preparados farmacuticos del tipo w/o son para uso externo. Losagentes emulsionantesw/o pueden ser: jabones polivalentestales como el palmitato clcico, steres de sorbitn (Spans),colesterol, y grasa lanar.
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Agentes emulsionantes Agentes surfactantes Coloides hidroflicos: forman capas
multimoleculares alrededor de las gotasdiminutas (gotculas) dispersas de aceite enemulsiones o/w
Partculas slidas finamente divididasadsorbidas en la interfase entre dos faseslquidas inmiscibles
Adsorcin monomolecular
Agua
Aceite Interfase agua/aceite
Cabeza
(polar/inica)
Tallo(apolar)
Normalmente se
emplean mezclas
de surfactantes:se reduce la
tensin interfacial
Importante elbalance HLB para
determinar si se
forma una
emulsion o/w o w/o
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Adsorcin multimolecularColoides lioflicos hidratadosPrincipalmente emulsionan formando multi-pelculasen la interfase
Tienden a formar emulsiones o/w
alginato gelatina
Adsorcin slido-partcula Partculas de slido finamente divididas
que son mojadas en alguna extensintanto por el aceite como el agua
Se concentran en la interfase Producen una pelcula de partculas
alrededor de las gotculas dispersaspreveniendo la coalescencia
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Estabilidad fsica de emulsiones Ausencia de coalescencia de la fase
interna
Ausencia de formacin de cremas Mantenimiento del olor, color y otras
propiedades
Procesos de ruptura Sedimentacin:
formacin decremas
Floculacin(agregacin)
Coalescencia Solubilidad+
maduracin deOtswald
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Maduracin
Disolucin y precipitacin ocurren simultaneamenteDe la misma forma que la ecuacin de Kelvin predice una mayorsolubilidad y velocidad de disolucin para las partculaspequeas, tambin predice que las partculas crecern
La precipitacin ocurrir preferentemente sobre la superficie delas partculas grandes, que tienen menor energa y sern ms
estables
El resultado neto es que las partculas de menor tamao seharn ms pequeas y las de mayor tamao crecern con el
tiempo
Formacin de barros
Se forma una masa solida de partculas individuales que se hansedimentado desde la disolucin
Los mismos factores que intervienen en la maduracin deOtswald son responsables del embarrado (caking)
La disolucin de molculas sobre las superficies convexas(protuberancias) de las partculas conduce a deposicin sobre las
superficies cncavas
Sin Caking: poco contacto entre
partculas
Con Caking: prominencias
menos agudas
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MICROEMULSIONES
Las microemulsiones son sistemas o/w w/o aparentementehomogneos de baja viscosidad que contiente un alto porcentaje
de agua y aceite y altas concentraciones de agente emulsionante(15-25 %)
Las partculas con tamao entre 8-80 nmSe forman espontneamente cuando se mezclan en lasproporciones adecuadas, y son termodinmicamente estables(para ello la tensin interfacial debe ser tan baja para que laenerga interfacial positiva se compense por la energa de mezcla
negativa Gm)
De forma aproximada, suponiendo que SmkBGm=-TSm, luego kBT = 4r2. Para una gota de 10 nm, latensin interfacial requerida debe ser de 0.03 mNm-1
Consideraciones reolgicas: Ques la reologa?
Implicado en el estudio delmezclado y flujo de materiales,
su empaquetamiento encontenedores, y su eliminacin
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Reologa
Pseudoplstico
fBfBfBValor lmite
Flujo plstico
DilatanteTensin de cizallaVe
locidad
de
cizalla
Newtoniano
Tensin de cizalla
Tensin de cizalla Tensin de cizallaVelocidad
de
cizalla
Velocidad
de
cizalla
Ve
locidad
de
cizalla
Tixotropa
Tensin de cizallaVelocidad
de
cizalla
Newton fue el primero en encontrar que cuando mayor es la viscosidad de un
lquido mayor debe ser la fuerza por unidad de rea (tensin de cizalla)requerida para poroducir una determinada velocidad de cizalla
Consideraciones reolgicasTensin de cizalla
Velocidad
decizalla
Carga (g)
Revoluciones
porminuto(rpm)
Tragacanto
Alginato sdico
Glicerina
carboximetilcelulosa
La tensin de cizalla en el almacenamiento se
debe exclusivamente a la sedimentacin. Esta
fuerza es despreciable
Si se agita el envase, se produce una tensin
grande
El producto idealmente suspendido tiene una
viscosidad alta a tensiones despreciables
(almacenamiento) y baja viscosidad a altas
tensiones de cizalla (al verterlo despus de
agitarlo)
Sustancias seudoplsticas, como el tragacanto,
el alginato sdico, la carboximetilcelulosa sdica,
muestran estas propiedades deseadas
Finalmente, un agente tixotrpico que tenga bien
tixotropa o mejor an, tanto comportamiento
seudoplstico como tixotropa. Forma un gel en
reposo y se hace fluido cuando se le perturba.
Bentonita, Veegum (de la compaa Vanderbilt) y
la combinacin bentonita-carboximetilcelulosa
son ejemplos.
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REOLOGA
Definicin de viscosidad Estudio de pinturas, tintas, materiales de
construccin, cosmticos, cremas, pastas ylociones
Aplicacin en formulacin de frmacos Variabilidad de resultados: experienciafrente a consistencia (ciencia?)
IMPORTANCIA EN FARMACIA
Muchos frmacos, formulaciones cosmticas,preparaciones de nuevos ingredientes, estnasociados con un flujo complejo de materiales
Las medidas reolgicas proporcionan una rutaimportante para revelar el flujo y conductas de
deformacin de estos materiales, y pueden ayudara encontrar a los fabricantes y usuarios finales
productos que son ptimos para sus necesidades
individuales
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BLOQUE DESLIZANTE
PLATO ESTACIONARIO
Si la capa inferior est fija y la capa superior se mueve a velocidad constante, cada
capa inferior se mover a una velocidad que es directamente proporcional a sudistancia desde la capa estacionariaLa fuerza por unidad de rea F/A requerida para ocasionar el flujo se denominatensin de cizalla o corte. Newton fue el primero en estudiar las propiedades delflujo de lquido
y
v F
u(y)
SISTEMAS NEWTONIANOS
Newton encontr que cuanto mayor es laviscosidad de un lquido, mayor es lafuerza por unidad de rea
F'
A=
dv
dr
es la viscosidad (tambin coeficiente de viscosidad), tambin se le llama viscosidad
dinmica, o viscosidad newtoniana. La unidad del SI es el PAs, y el del sistema cgs
el poise.
La ecuacin se suele escribir de otra forma =F
G
Un reograma es la representacin de F frente a G. Este diagrama para un sistema
newtoniano es una lnea recta.
SISTEMAS NEWTONIANOS
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Viscosidad cinemtica
Es la viscosidad absoluta o dinmicadividida por la densidad del lquido auna temperatura especfica. La unidades el stoke (= 10-4 m2s-1).
Ejemplos de viscosidad (a 25 C):glicerina (1500 cp), aceite de oliva (81cp), agua (0.89 cp), sangre (1.37),metanol (0.54), acetona (0.306)
viscosidad cinemtica =
Dependecia con la temperatura
La viscosidad de un lquido disminuyecon la T (la fluidez aumenta). Ladependencia se expresa con unaecuacin anloga a la de Arrhenius de la
cintica qumica
= Ae
Ev
RT
ln = lnA +E
v
R
1
T
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Fluido newtoniano F=dv
dr
F=v
Fluidos newtonianos
La ecuacin que describe la conducta del fluido Newtoniano:
El fluido contina fluyendo, independientemnte de las fuerzas que actuen
sobre l. El agua es un lquido Newtoniano porque conserva suspropiedades independientemente de lo rpido que se agite o mezcle
Fluidez es el recproco de la viscosidad
El aire, agua, y las molculas pequeas son newtonianas
Si la grfica no es linear, el fluido se dice que no es newtoniano
Pendiente = 1/=fluidez
Veloci
dad
de
cizalla,
G
Tensin de cizalla, F
REOGRAMA DE FLUIDOS NEWTONIANOS
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Fluidos no newtonianos
GEcuacin en potencias:
F=dv
dr
n
n>1
n
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Cuidado. Estoyponiendo losreogramas con
distintos ejes apropsito. Lapendiente de estagrafica es la fluidez
F o tau
v
o G
U=F f
G
Viscosidad aparente: ap =F
v
f
FLUJO PLSTICO
La viscosidad disminuye conel aumento de la velocidad
F
o
tau
v
Viscosidad aparente: ap=
F
v
FLUJO PSEUDOPLSTICO
FN
= apG
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Suspensiones con un alto % departculas dispersas
Exhiben incremento de laresistencia al flujo con elaumento de las velocidades G
Experimentan un incrementoen el volumen cuando son
sometidas a tensiones Comportamiento inverso a los
pseudoplasticos
F
o
tau
v
FLUJO DILATANTE
Tixotropa
En sistemas newtonianos, la curva de flujo oconsistencia (reograma) de regreso esidntica
En sistemas no newtonianos estas curvasestn desplazadas
La tixotropa hace mencin la lentarecuperacin ante la prdida de consistenciadebida la tensin
Los sistemas tixotrpicos contienenpartculas asimtricas que, a travs demuchos tipos de contactos, establecen unared tridimensional en la muestra
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Reologa de las suspensiones
Ecuacin de Einstein para el dispersiones coloidales de partculasesfricas: es la viscosidad intrnseca
donde la fraccin de volumen de la partcula es:
0 es la viscosidad del medio y la viscosidad para una fraccin devolumen de partculas coloidales .
Otras definiciones son la viscosidad relativa (rel = /0) y viscosidadespecfica (esp = /0 - 1=2.5 )
La fraccin de volumen est relacionada con la concentracin: esp /c=k, donde c es g/100 mL de dispersin. Para sustancias altamentepolimricas la k es polinomio de c: k1+k2c+k3c
2. La k1 o viscosidadintrnseca sale de la ordenada en el origen o extrapolacin a c=0 dela representacin de esp/c frente a c
= 01+ 2.5( )
=Volumen ocupado por las partculas
Volumen total de la suspensin
Reologa de las suspensiones
Las medidas de la viscosidad intrnseca proporcionan una forma dede obtener el peso molecular de la sustancia. []=KMa, K y a sonconstantes especficas del sistema polmero-disolvente (independ.del peso molecular) y se miden tras conocer el peso molecular defracciones polimricas por otros mtodos. Una vez conocido K y a,ahora se emplea la ecuacin anterior para sacar el M de otrasfracciones polimricas
Una partcula cargada en suspensin con su capa de Sterninmovilizada y la capa difusa de Gouy presenta un problemadiferente al resuelto por Einstein con esferas no polares
En movimiento tales partculas experimentan efectos electroviscososdebidos a a) la resistencia de la nube inica a la deformacin y b) larepulsin entre partculas cercanas
Otro problema se debe a la naturaleza polidispersa de lassuspensiones farmacuticas. El tamao de las partculas determinar. Una suspensin polidispersa de esferas tiene una menorviscosidad que una suspensin similar monodispersa
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Reologa de las emulsiones
Las emulsiones exhiben propiedades reolgicas de pseudoplstico o plstico msque comportamiento newtoniano
Las emulsiones w/o tienen alta viscosidad, de ah los problemas para obtenerformulaciones inyectables
La conversin en una emulsin mltiple w/o/w, en la que la fase externa oleosa sereemplaza por una fase acuosa, hace disminuir la viscosidad y mejorar la faciliad de
inyeccin
La viscosidad de una emulsin de razn o fraccin de volumen definida antes:
a es 2.5 como hemos visto antes y h es una medida del fluido inmovilizado entre laspartculas en las emulsiones y dispersiones concentradas
Cuando una emulsin envejece, su tamao medio globular aumenta. Los cambiosconsiguientes al incremento de tamao ocasionan un descenso en la viscosidad de la
emulsin
rel 1=esp =a
1 h
Medida de viscosidad
Viscosmetro capilar Se mide el tiempo
de flujo de unliquido y se
compara con eltiempo requeridocon un liquido deviscosidad conocida
1
2
=rel
=
1t1
2t2
= r
4 t P
8 l V
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Medida de viscosidad
Viscosmetro esferao bola descendente
Se mide la velocidad(terminal) de unaesfera que cae o se
desliza. Mide lavelocidad absolutade fluidosNewtonianos
v =2R2 d
2 d
1( )g9
R, radio de la esfera; (d2-d1) es la diferencia en densidades de la esfera y el lquido, g la aceleracin de la gravedad, y la viscosidad
del lquido
Medida de viscosidad
Couette: la tensin esde rotacin. En esterota el frasco
En el tipo Searle el querota es la varilla
Muchos otros tipos:cono y plato(Brookfield, en lafigura), caida deesferas, etc.
1
2
=rel
=
1t1
2t2