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Quelación del Hierro enQuelación del Hierro en
Síndromes MielodisplásicosSíndromes Mielodisplásicos
Hospital Universitario La FeSesión monográfica, 20 de noviembre de 2008
Guillermo Sanz
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Importancia de la Quelación del Hierro en SMDImportancia de la Quelación del Hierro en SMDObjetivosObjetivos
Importancia de la Quelación del Hierro en SMDImportancia de la Quelación del Hierro en SMDObjetivosObjetivos
• Revisar la evidencia disponible del impacto de la sobrecarga de hierro y quelación en SMD
• Definir los pacientes con mayor probabilidad de beneficiarse de tratamiento quelante del hierro
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Evidencia Disponible (1)Evidencia Disponible (1)Evidencia Disponible (1)Evidencia Disponible (1)
• La dependencia trasfusional y la sobrecarga de hierro influyen negativamente en la supervivencia de los pacientes con SMD, especialmente en:• Pacientes de bajo riesgo• Pacientes sometidos a TPH
Malcovati L et al. J Clin Oncol 2005; Takatoku M et al, ASH 2006, Malcovati L et al. J Clin Oncol 2007.
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Prognostic Factors in 467 Patients with MDS Classified According to WHO Criteria
• IPSS cytogenetic risk groups (good + intermediate versus poor)
• Development of RBC transfusion dependency
• Development of iron overload (ferritin > 1,000 ng/mL)
Malcovati L, et al. J Clin Oncol. 2005;23:7594-603.
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MDS sin exceso de blastos(RR = 2,06; p < 0,001)
MDS con exceso de blastos(RR = 1,52; p = 0,08)
*Dependencia de transfusiones de hematíes: ≥ 1 unidad de conc. hem. cada 8 semanas x 4 meses.
180
Su
per
vive
nci
a ac
um
ula
tiva Independencia transfusional
Dependencia transfusional*
0,0
0,1
0,2
0,3
0,4
0,5
0,6
0,7
0,8
0,9
1,0
0 20 40 60 80 100 120 140 160
Tiempo (meses)
Influencia de Dependencia Transfusional en Supervivencia según Proporción de Blastos
Universidad de Pavia (N = 457)
Malcovati L, et al. Blood. 2005:106:232a.
[n = 222]
[n = 235]
Su
per
vive
nci
a ac
um
ula
tiva
Tiempo (meses)
0,0
0,1
0,2
0,3
0,4
0,5
0,6
0,7
0,8
0,9
1,0
0 20 40 60 80 100 120 140 160 180
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Malcovati L, et al. J Clin Oncol. 2005;23:7594-603.
Independencia transfusional
Dependencia transfusional
*Excluyendo del 5q aislada.
1,00,90,80,70,60,50,40,30,20,1
0 20 40 60 80 100 120
Bueno*
Tiempo (meses)
Intermedio
20 40 60 80 100 120
Malo
0 20 40 60 80 100 120
Su
pe
rviv
enci
a ac
um
ula
tiva
00,0
Influence of Transfusional Dependence on Survival by IPSS Cytogenetic Risk Group
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Survival by RBC Transfusional Burden
180
Supervivencia global(RR = 1,36; p < 0,001)
Supervivencia libre de leucemia
(RR = 1,40; p < 0,001)
0,0
0,1
0,2
0,3
0,4
0,5
0,6
0,7
0,8
0,9
1,0
0 20 40 60 80 100 120 140 160 180
Su
per
vive
nci
a ac
um
ula
tiva
Tiempo (meses)
0,0
0,1
0,2
0,3
0,4
0,5
0,6
0,7
0,8
0,9
1,0
0 20 40 60 80 100 120 140 160
Su
per
vive
nci
a ac
um
ula
tiva
Tiempo (meses)
0 U conc hem/4 sem1 U conc hem/4 sem2 U conc hem/4 sem3 U conc hem/4 sem4 U conc hem/4 sem
Malcovati L, et al. Blood. 2005:106:232a.
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WPSS Scoring System & Risk Groups
Prognostic Variables 0 1 2 3
WHO classification RA/RARS RCMD RAEB-1 RAEB-2
IPSS cytogenetics Good Interm. Poor
Transfusion dependenceNo Yes
Risk Score
Very low 0
Low 1
Intermediate 2
High 3 – 4
Very high 5 – 6 Malcovati L, et al. J Clin Oncol. 2007;25:3503 – 10.
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Survival and Leukemic Risk by WPSS Scorein the Learning Cohort (Pavia group)
Malcovati L, et al. J Clin Oncol. 2007;25:3503 – 10.
![Page 10: Quelación del Hierro en Síndromes Mielodisplásicos Hospital Universitario La Fe Sesión monográfica, 20 de noviembre de 2008 Guillermo Sanz](https://reader033.vdocuments.co/reader033/viewer/2022061302/54e851ab4a7959333c8b4ad8/html5/thumbnails/10.jpg)
• El desarrollo de sobrecarga de hierro, definida como ferritina > 1000 ng/mL, afectó negativamente la supervivencia de los pacientes independientemente de la intensidad de las transfusiones:– En la serie global (CR, 1,3; P < 0,01)– En AR y ARS (CR, 1,5; P < 0,001)
Influencia del Nivel de Ferritina en la Supervivencia
Malcovati L, et al. J Clin Oncol. 2005
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Figure 5Prognostic Impact of Ferritin Level on Survival
in IPSS Low or Intermediate-1
Garcia-Manero G et al. Leukemia. 2008
![Page 12: Quelación del Hierro en Síndromes Mielodisplásicos Hospital Universitario La Fe Sesión monográfica, 20 de noviembre de 2008 Guillermo Sanz](https://reader033.vdocuments.co/reader033/viewer/2022061302/54e851ab4a7959333c8b4ad8/html5/thumbnails/12.jpg)
Estudio SMD_001_06/SURVIRON (RESMD) Objetivos
• Evaluar el valor pronóstico independiente de la dependencia trasfusional, intensidad trasfusional y desarrollo de sobrecarga de hierro en una serie muy amplia de pacientes con SMD según criterios FAB, OMS e IPSS
• Validar el valor predictivo del índice pronóstico WPSS
![Page 13: Quelación del Hierro en Síndromes Mielodisplásicos Hospital Universitario La Fe Sesión monográfica, 20 de noviembre de 2008 Guillermo Sanz](https://reader033.vdocuments.co/reader033/viewer/2022061302/54e851ab4a7959333c8b4ad8/html5/thumbnails/13.jpg)
• 590 TPH alogénico
• El nivel de ferritina sérica mostró una relación inversa con la supervivencia y directa con la MRT en pacientes con SMD o LMA
• Los pacientes con SMD y ferritina > 2500 ng/mL tuvieron un riesgo de mortalidad 2,6 veces superior
Impacto de Sobrecarga de Hierro en TPH Alogénico
Armand P, et al. Blood 2006; 109: 4586 – 4588.
![Page 14: Quelación del Hierro en Síndromes Mielodisplásicos Hospital Universitario La Fe Sesión monográfica, 20 de noviembre de 2008 Guillermo Sanz](https://reader033.vdocuments.co/reader033/viewer/2022061302/54e851ab4a7959333c8b4ad8/html5/thumbnails/14.jpg)
Impacto de Sobrecarga de Hierro en TPH AlogénicoSupervivencia según sobrecarga de hierro (SH)
Armand P, et al. Blood 2006; 109: 4586 – 4588.
DFSOS
TRM RR
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Evidencia Disponible (2)Evidencia Disponible (2)Evidencia Disponible (2)Evidencia Disponible (2)
• El tratamiento quelante de la sobrecarga de hierro parece mejorar la supervivencia de los pacientes con SMD dependientes de trasfusiones con un IPSS bajo o intermedio 1
Rose C et al. ASH 2007, Leitch HA et al. ASH 2006, Leitch et al. ASH 2007
![Page 16: Quelación del Hierro en Síndromes Mielodisplásicos Hospital Universitario La Fe Sesión monográfica, 20 de noviembre de 2008 Guillermo Sanz](https://reader033.vdocuments.co/reader033/viewer/2022061302/54e851ab4a7959333c8b4ad8/html5/thumbnails/16.jpg)
SupervivenciaNo quelación
(N = 160)Valor
PQuelación(N = 18)
Mediana, meses 40 0,03NA a 160
% a 4 años 44 0,0280Leitch HA et al. ASH 2006, Leitch HA et al. ASH 2007
Quelación de Hierro en SMD. Resultados
• Estudio retrospectivo en 178 pacientes con SMD• Factores pronósticos supervivencia global:
– IPSS (P = 0,008)– Quelación de hierro (P = 0,02)
![Page 17: Quelación del Hierro en Síndromes Mielodisplásicos Hospital Universitario La Fe Sesión monográfica, 20 de noviembre de 2008 Guillermo Sanz](https://reader033.vdocuments.co/reader033/viewer/2022061302/54e851ab4a7959333c8b4ad8/html5/thumbnails/17.jpg)
Iron Chelation Therapy Improves Survival in Regularly Transfused MDS Patients. A
Prospective Analysis by the GFM
Rose C et al (Groupe Francophone de Myélodysplasies)ASH 2007, abstract 249.
![Page 18: Quelación del Hierro en Síndromes Mielodisplásicos Hospital Universitario La Fe Sesión monográfica, 20 de noviembre de 2008 Guillermo Sanz](https://reader033.vdocuments.co/reader033/viewer/2022061302/54e851ab4a7959333c8b4ad8/html5/thumbnails/18.jpg)
Iron Chelation Therapy and Survival in MDS
Survey of 170 patients with MDS referred for RBC transfusion at 18 French centers during 1-month period in 2005
– Assessments: hematologic data, RBC transfusion requirement, iron chelation therapy, and iron overload
– Cohort survival prospectively followed and reanalyzed on May 15, 2007
Standard (adequate) iron chelation therapy: n = 57
– Subcutaneous deferoxamine 40 mg/kg/day for 3-5 days/week: n = 41
– Deferiprone 30-75 mg/kg/day: n = 5
– Subcutaneous deferoxamine + deferiprone: n = 5
– Deferasirox 20-30 mg/kg/day: n = 6
Low-dose iron chelation therapy: n = 19
– Subcutaneous deferoxamine bolus 2-3 g/week: n = 12
– Intravenous deferoxamine 50-100 mg/kg once after RBC transfusion: n = 7
No iron chelation therapy: n = 101Rose C, et al. ASH 2007. Abstract 249.
![Page 19: Quelación del Hierro en Síndromes Mielodisplásicos Hospital Universitario La Fe Sesión monográfica, 20 de noviembre de 2008 Guillermo Sanz](https://reader033.vdocuments.co/reader033/viewer/2022061302/54e851ab4a7959333c8b4ad8/html5/thumbnails/19.jpg)
No TQ
N=89
TQ
N=76
Total
N=165 Valor P
Edad (años)
Media 76.4 70.3 73.6 0.006
Nº de transfusiones
Media (SD) 57.4 104.3 79.0 <0.001
Mediana 43.0 76.0 49.0
IPSS
bajo 15 (26.8%) 30 (49.2%) 45 (38.5%)
int-1 30 (53.6%) 22 (36.1%) 52 (44.4%) 0.044
int-2 y alto 11 (19.6%) 9 (14.8%) 20 (17.1%)
Características de los Pacientes según TQ
![Page 20: Quelación del Hierro en Síndromes Mielodisplásicos Hospital Universitario La Fe Sesión monográfica, 20 de noviembre de 2008 Guillermo Sanz](https://reader033.vdocuments.co/reader033/viewer/2022061302/54e851ab4a7959333c8b4ad8/html5/thumbnails/20.jpg)
Iron Chelation Therapy and Survival in MDS
OS significantly better for patients who received iron chelation therapy
Results consistent across all subgroups analyzed (IPSS low and intermediate-1, sex, age)
Median survival: 63 months (whole group)115 vs 51 months (P < .0001)
CT
No CT
Diagnosis to Death Time (Mos)
0 50 100 150 200 2500.00
0.25
0.50
0.75
1.00
Su
rviv
al D
istr
ibu
tio
n
Fu
nct
ion
Rose C, et al. ASH 2007. Abstract 249.
![Page 21: Quelación del Hierro en Síndromes Mielodisplásicos Hospital Universitario La Fe Sesión monográfica, 20 de noviembre de 2008 Guillermo Sanz](https://reader033.vdocuments.co/reader033/viewer/2022061302/54e851ab4a7959333c8b4ad8/html5/thumbnails/21.jpg)
21
IPSS = bajo riesgo
Mediana: no alcanzada versus 69 meses (p< 0.002)
Supervivencia según TQ en IPSS bajo e intermedio-1
Su
rviv
al
Dis
trib
uti
on
Fu
nc
tio
n
0.00
0.25
0.50
0.75
1.00
Diagnosis to Death Time (Months)
0 50 100 150 200 250
Chelation therapy
No Chelation therapy
Su
rviv
al
Dis
trib
uti
on
Fu
nc
tio
n
0.00
0.25
0.50
0.75
1.00
Diagnosis to Death Time (Months)
0 20 40 60 80 100 120 140
Chelation therapy
No Chelation therapy
IPSS = riesgo intermedio 1
Mediana: 115 versus 50 meses (p< 0.003)
ASH07 - Blood, vol. 110, issue 11, Nov 16, 2007 - abstract 249 - Courtesy of C.Rose and GFM
![Page 22: Quelación del Hierro en Síndromes Mielodisplásicos Hospital Universitario La Fe Sesión monográfica, 20 de noviembre de 2008 Guillermo Sanz](https://reader033.vdocuments.co/reader033/viewer/2022061302/54e851ab4a7959333c8b4ad8/html5/thumbnails/22.jpg)
Iron Chelation Therapy and Survival in MDS
Standard chelation produced significantly better survival benefit than low-dose chelation
Median survival 120 mos with std chelation vs 69 mos with low-dose chelation (P < .0001)
Standard/high chelation
No chelation
Low chelation
Diagnosis to Death Time (Months)
0 50 100 150 200 2500.00
0.25
0.50
0.75
1.00
Su
rviv
al D
istr
ibu
tio
n
Fu
nct
ion
Rose C, et al. ASH 2007. Abstract 249.
![Page 23: Quelación del Hierro en Síndromes Mielodisplásicos Hospital Universitario La Fe Sesión monográfica, 20 de noviembre de 2008 Guillermo Sanz](https://reader033.vdocuments.co/reader033/viewer/2022061302/54e851ab4a7959333c8b4ad8/html5/thumbnails/23.jpg)
Parameter P Hazard Ratio
Good Chelation 0.0002 0.215
IPSS score >1 0.0030 3.888
Análisis Multivariante de Supervivencia
Rose C, et al. ASH 2007. Abstract 249.
![Page 24: Quelación del Hierro en Síndromes Mielodisplásicos Hospital Universitario La Fe Sesión monográfica, 20 de noviembre de 2008 Guillermo Sanz](https://reader033.vdocuments.co/reader033/viewer/2022061302/54e851ab4a7959333c8b4ad8/html5/thumbnails/24.jpg)
Criterios de Selección para Tratamiento Quelante
Guía Clínica de quelación del paciente con SMD
![Page 25: Quelación del Hierro en Síndromes Mielodisplásicos Hospital Universitario La Fe Sesión monográfica, 20 de noviembre de 2008 Guillermo Sanz](https://reader033.vdocuments.co/reader033/viewer/2022061302/54e851ab4a7959333c8b4ad8/html5/thumbnails/25.jpg)
• Anemia dependiente de trasfusión
• Ferritina sérica >1000 mcg/L
• Subtipo SMD: Uno o varios de los siguientes criterios – IPSS riesgo bajo o intermedio-1 (puntuación, 0 – 1)
– WPSS riesgo muy bajo, bajo o intermedio (puntuación, 0 – 2)
– IPE riesgo bajo (puntuación, 0 – 1) en casos sin cariotipo
– Candidatos a TPH alogénico independientemente del riesgo
Guías Españolas de Quelación en SMDCriterios de inclusión para programa de quelación
Guía Clínica de quelación del paciente con SMD
![Page 26: Quelación del Hierro en Síndromes Mielodisplásicos Hospital Universitario La Fe Sesión monográfica, 20 de noviembre de 2008 Guillermo Sanz](https://reader033.vdocuments.co/reader033/viewer/2022061302/54e851ab4a7959333c8b4ad8/html5/thumbnails/26.jpg)
• Edad muy avanzada con enfermedades asociadas y/o comorbilidades que limiten de forma notoria su calidad o esperanza de vida
Guías Españolas de Quelación en SMDCriterio de exclusión
Guía Clínica de quelación del paciente con SMD
![Page 27: Quelación del Hierro en Síndromes Mielodisplásicos Hospital Universitario La Fe Sesión monográfica, 20 de noviembre de 2008 Guillermo Sanz](https://reader033.vdocuments.co/reader033/viewer/2022061302/54e851ab4a7959333c8b4ad8/html5/thumbnails/27.jpg)
BajoRiesgo*
Candidato a TPH
Anemia dependiente de trasfusión
Si
Edad muy avanzada o comorbilidad
que limita notablemente
calidad y esperanza de
vida
NoFerritina sérica > 1000 ng/mL
Quelaciónde hierro
* Bajo riesgo = IPSS bajo riesgo o intermedio 1, WPSS riesgo muy bajo, bajo o intermedio o IPE bajo riesgo
Algoritmo de Tratamiento Quelante del Hierro en SMD
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Aspectos prácticos
![Page 29: Quelación del Hierro en Síndromes Mielodisplásicos Hospital Universitario La Fe Sesión monográfica, 20 de noviembre de 2008 Guillermo Sanz](https://reader033.vdocuments.co/reader033/viewer/2022061302/54e851ab4a7959333c8b4ad8/html5/thumbnails/29.jpg)
Métodos de valoración de sobrecarga de
hierroLa ferritina sérica continúa siendo el mejor
método a largo plazo para monitorizar la
sobrecarga de hierro y la eficacia terapéutica
del tratamiento quelante
Lo ideal es utilizar dos o más métodos para
calcular la cantidad total de Fe del organismo y
su distribución en los diferentes órganos
![Page 30: Quelación del Hierro en Síndromes Mielodisplásicos Hospital Universitario La Fe Sesión monográfica, 20 de noviembre de 2008 Guillermo Sanz](https://reader033.vdocuments.co/reader033/viewer/2022061302/54e851ab4a7959333c8b4ad8/html5/thumbnails/30.jpg)
Frecuencia de monitorización de la sobrecarga de hierro
Determinación de ferritina cada 3 meses
RMN hepática y cardiaca (T2*) cada año
![Page 31: Quelación del Hierro en Síndromes Mielodisplásicos Hospital Universitario La Fe Sesión monográfica, 20 de noviembre de 2008 Guillermo Sanz](https://reader033.vdocuments.co/reader033/viewer/2022061302/54e851ab4a7959333c8b4ad8/html5/thumbnails/31.jpg)
• Aumento de creatinina (36%), generalmente en rango normal y reversible con retirada/reducción dosis
• Trastornos gastrointestinales (26%)
• Rash cutáneo (8%)
• Elevación de transaminasas (2%)
• Sordera/hipoacusia o cataratas (raras)
Es bien tolerado y de fácil administración. Requiere un seguimiento de la función renal.
Efectos Adversos de Deferasirox
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Estudios para valorar toxicidad de la quelación
Previos a la quelación:
Hemograma
Audiometría
Estudio oftalmológico
Bioquímica general (pruebas de función hepática,
creatinina, aclaramiento de creatinina y proteinuria)
![Page 33: Quelación del Hierro en Síndromes Mielodisplásicos Hospital Universitario La Fe Sesión monográfica, 20 de noviembre de 2008 Guillermo Sanz](https://reader033.vdocuments.co/reader033/viewer/2022061302/54e851ab4a7959333c8b4ad8/html5/thumbnails/33.jpg)
Estudios para valorar toxicidad de la quelación
Durante tratamiento quelante con deferasirox Hemograma (mensual) Creatinina (1er mes cada 15 días→mensual) Aclaramiento de creatinina (1er mes cada 15 días →
mensual) Transaminasas (1er mes cada 15 días → mensual) Audiometría (anual) Estudio oftalmológico (anual)
![Page 34: Quelación del Hierro en Síndromes Mielodisplásicos Hospital Universitario La Fe Sesión monográfica, 20 de noviembre de 2008 Guillermo Sanz](https://reader033.vdocuments.co/reader033/viewer/2022061302/54e851ab4a7959333c8b4ad8/html5/thumbnails/34.jpg)
Ajuste de dosis de deferasirox
• Cambios en sobrecarga de hierro
• Efectos adversos del fármaco
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Ajuste de dosis según sobrecarga de hierro
• Dosis eficaz: 10 – 30 mg/kg/d en una sola toma oral diaria en función de intensidad trasfusional y sobrecarga de hierro
• La dosis inicial habitual: 20 mg/kg/d
• Objetivos:
• Mantener ferritina sérica entre 1000 y 1500 ng/mL
• Mantener/reducir sobrecarga de hierro
• Interrumpir: Si ferritina sérica inferior a 500 ng/mL
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Ajuste de dosis según efectos adversos
• En caso de toxicidad renal
• En caso de rash cutáneo
• En caso de alteración en las pruebas hepáticas
• En caso de alteraciones digestivas
• Vigilar interacciones farmacológicas con:
• Fármacos nefrotóxicos
• Fármacos que afecten glucoronidoconjugación
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Mantener buena hidratación (2 litros/día)Mantener buena hidratación (2 litros/día)
Vigilar interacciones fármacos nefrotóxicosVigilar interacciones fármacos nefrotóxicos
Si aumento >33% de la creatinina sérica con respecto a la media basal en dos determinaciones consecutivas (7 días)
Reducir dosis en 10mg/kg
Ajuste dosis según toxicidad renal
Valorar reintroducción a dosis más baja si normalización
Estudiar si no mejoría
Si no mejora, interrumpir tratamiento
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Interrumpir
deferasiroxDesaparición
Persiste más de 8 días
Reiniciar deferasirox
dosis 50% de la inicial+/- corticoides
No reaparece el rash Reaparece el rash
Aumentar dosis 5 mgkg cada 2 semanas hasta dosis iniical
No reaparición Rash Reaparece rash
Seguir deferasirox
Stop definitivo
Ajuste dosis según rash cutáneo grave
Stop definitivo
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Ajuste dosis según alteraciones pruebas hepáticas
ALT(GPT) > 3 veces valor basal
o si ALT > 500 U/L
Control ALT 1 semana tras stop
después control 2 semanas
Interrumpir
deferasirox
Continúa el aumento
Control 1 v/semana durante un mesSi no cambio ALT, aumento
progresivo dosis hasta dosis inicial
Stop
definitivoALT < 2 x valor basal
Reiniciar deferaxirox a 50% dosis inicial
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Recomendaciones síntomas digestivos
• Dar información sobre su posible ocurrencia (10 – 15%, leves y autolimitados) y la importancia de tratar de evitar dejar la medicación
• Dar tratamiento sintomático• Retrasar la toma de deferasirox (a la tarde –
noche)• Dar durante la comida• Tomar con agua en vez de zumo• Manejo de la diarrea: ver algoritmo específico
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Ajuste dosis según presencia de diarrea
Diarrea leve
Resolución
Tratamiento de soporteDeferasirox 20 mg/kg/d
Stop definitivo
Valorar otras etiologías
Discontinuar loperamidaTras 12 h sin diarrea
Persistencia
Diarrea moderada
Tratamiento de soporteDeferasirox 10 mg/kg/d
Resolución Discontinuar loperamida Reescalar deferasirox
Persistencia
Diarrea grave
Tratamiento de soporteStop deferasirox
ResoluciónPersistenciaDiscontinuar loperamidaDeferasirox 10 mg/kg/d y
reescalar
Valorar intolerancia a lactosa