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XVII CONGRESO CHILENO DE HEMATOLOGIAVII CONGRESO DE MEDICINA TRANSFUSIONAL
27 al 30 de Octubre, Coquimbo
Papel de las Plaquetas en la Aterotrombosis
Dr. Jaime Pereira G.Departamento de Hematología-Oncología
Escuela de MedicinaPontificia Universidad Católica de Chile
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AteroesclerosisEnfermedad inflamatoria sistémica que se caracteriza
por la acumulación de células inflamatorias en la íntima de las arterias grandes.
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Papel “clásico” de las plaquetas en la ateroesclerosis
Placa Erosión/ruptura Oclusión trombótica
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PGI2
COXAA
NO
L-ArgNOS
AA
TxA2/PGH2CélulaEndotelial
cAMP
AC
sGC
cGMP
PLC
DAG IP3
PKC Ca++
. .. ,.:. .
ADP
Ecto-ADPasa
FvW
FvW
FT
Trombina
FvW
Sub-endotelio
. :.
Plaqueta
. .
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Plaquetas y Aterotrombosis
• Los mecanismos que determinan la interacción entre las plaquetas y las estructuras subendoteliales se conocen extensamente
• El papel de las plaquetas en las manifestaciones clínicas de la aterosclerosis (IAM, AVC etc.) es ampliamente reconocido y muy estudiado
• Sin embargo, la participación de las plaquetas en las etapas iniciales de la aterosclerosis ha sido controvertida y sólo recientemente aceptada.
• RAZONES……..
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Interacción de las plaquetas con las células endoteliales
• Es posible?
• Cómo?
• Consecuencias?
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Las plaquetas se unen directamente a las células endoteliales in vitro e in vivo.
• In vitro
Circulation 1997; 96: 1809
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Adhesión de plaquetas activadas a HUVEC
CELULA ENDOTELIALLindemann et al. Curr Op Lipidol 2007
PLAQUETA ACTIVADA
GPIIbIIIaGPIIbIIIa GPIIbIIIa
FVW Fbg Fbn
αvβ3 αvβ3 αvβ3ICAM-1
GPIb
P-selectin
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Las plaquetas se unen directamente a las células endoteliales in vitro e in vivo.
• In vivo
J Exp Med 2002; 196: 887.
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Adhesión de plaquetas en reposo a CE dañadas/activadas
Blood 1998; 92: 507.
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Adhesión de plaquetas en reposo a CE dañadas/activadas
Blood 1998; 92: 507.Br J Haematol 2006; 134: 426.
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“Rolling” Adhesión irreversible
Gawaz M, Blood Cells Mol Dis, 2006
GPIb
P-selectina
PSGL-1 GPIIb/IIIaactivada
αvβ3
Fibrinógeno
GPIIb/IIIa
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Proteínas de los gránulos alfa de las plaquetas
Prot. plasmáticasAlbúminaIgGFibrinógenoFactor VFvWEtc.
Prot. plaquetariasFP4
β-TG
PDGFPDAFPDEGFTGF-alfaTGF-betaH-FGF
Reparación tisular
Inflamación
RANTESENA-78SDF-1Il-1βCD40L
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Quimioquinas con efecto sobre las células endoteliales
Quimioquina Receptor
MCP-1 CCR2
IL-8 CXCR2
TARC/MDC CCR4
Fractalquina CX3CR4
RANTES CCR1/CCR5
PF4 ?
CXCL7 (NAP-2) CXCR2
SDF-1α CXCR4
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CD40L plaquetario induce secreción de MCP-1 e IL-8 por las células endoteliales
Nature 1998; 391: 591.
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Nature 1998; 394:200
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Isotipo RANTES
Circulation 2001; 103: 1772.
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Célula endotelial
Plaqueta
P-selectina
CD40-L
CD40
αvβ3
αIIbβ3activada
Fbg
IL-1b
MCP-1 VCAM-1ICAM-1
UPAUPA-RMMPs
Factor tisularCD40-L
FvW
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IKK-β
p38
IκB
IκB
p65 p45
p65 p45IKK-α/β
Px
ICAMVCAM
MCP-1
uPARMMP
Plaquetas
NF-κB
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Célula endotelial
Plaqueta
P-selectina
PSGL-1 Mac-1
αIIbβ3/Fbg, JAM3
MonocitoMCP-1MIP-1α
UPAUPA-RMMPs
Factor tisular
TNF-αIL-8
Mac-1VLA-4
Diferenciación a macrófagos
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Plaquetas y Etapas Iniciales de la Aterosclerosis
Adhesión SecreciónInflamación
Reclutamiento de leucocitos
Formación de placa
GPIbα/P-selectinaPSGL-1/P-selectina
αIIbβ3Fibrinógeno
IL-1 βCD-40L
P-selectinaPF-4
MCP-1ICAM
RANTES
MMPsPF-4LDL
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Modelo de daño vascular
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Enfermedad Vascular Isquémica y Uso de Cocaína
• El uso de cocaína es un reconocido factor de riesgo de complicaciones vasculares isquémicas, que afectan tanto la circulación coronaria como el territorio cerebrovascular.
• Clínicamente los usuarios de cocaína tienen un riesgo aumentado de presentar infarto de miocardio, angina de pecho, muerte súbita y accidentes cerebrovasculares (“stroke”).
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Consumo de cocaína e infarto agudo del miocardio
• El infarto de miocardio es la complicación vascular mejor documentada del consumo de cocaína
• Incidencia– 0.7 – 6% de los pacientes que consultan por dolor
torácico asociado a uso de la droga
– Edad promedio (USA) : 28.5 – 33.5 años
– Edad promedio IAM en población general (USA) 65.8 años (hombres) y 70.4 años (mujeres)
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• Los mecanismos responsables de las complicaciones isquémicas asociadas al uso de cocaína son mayormente desconocidos
• Propiedades simpaticomiméticas de la cocaína: taquicardia, aumento de la PA y contractilidad ventricular. Sin embargo, este efecto no explica los fenómenos de isquemia cerebral y cardíaca.
• Corazón– Ateroesclerosis acelerada* – Trombosis coronaria (síndrome coronario agudo, IAM)
• Cerebro– Ateroesclerosis acelerada*– Accidente vascular isquémico (RR: 14.0)– Defectos regionales de perfusión cerebral
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• Los mecanismos responsables de las complicaciones isquémicas asociadas al uso de cocaína son mayormente desconocidos
• Propiedades simpaticomiméticas de la cocaína: taquicardia, aumento de la PA y contractilidad ventricular. Sin embargo, este efecto no explica los fenómenos de isquemia cerebral y cardíaca.
• Corazón– Ateroesclerosis acelerada* – Trombosis coronaria (síndrome coronario agudo, IAM)
• Cerebro– Ateroesclerosis acelerada*– Accidente vascular isquémico (RR: 14.0)– Defectos regionales de perfusión cerebral
*En ausencia de factores de riesgo clásicos
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Hombre, 35 años, consumidor crónico de cocaína
Phillips K y cols. Am J Cardiovasc Drugs 2009; 9: 178.
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Activación de la hemostasia asociada al uso de cocaína
• Pacientes– 23 pacientes de sexo masculino dependientes de cocaína
DSM-IV, ingresados a la Clínica Siquiátrica Universitaria.
– Edad: 20-49 años; promedio: 35 años
– Sin antecedentes de enfermedad cardiovascular
– Con último consumo dentro de las 72 horas del ingreso
• Controles– 22 hombres sanos
– Edad: 22-65 años; promedio: 39 años
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Cocaine Controls0
25
50
75
100
p: <0.0001%
Mon
ocyt
e-pl
atel
et a
ggre
gate
s
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P-selectina
Cocaína Controles0.0
2.5
5.0
7.5
10.0
*
P=0,0376
% c
élul
as p
ositi
vas
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Burger PC & Wagner DD. Blood 2003; 101: 2661.
Papel de la p-sel en la AEKo Ko es Apoe-/-; psel -/-)
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CD 40L
Cocaína Controles0
1
2
3
4
5
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CD40L+/+ CD40L-/-
Lievens D et al. Blood prepublished online Aug 12, 2010
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Cuantificación de células Endoteliales Circulantes
Anti-CD45
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Cocaína Controles0
200
400
600
800
1000
1200
p<0.001
CECs
/ml
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Necrosis Desprendimiento Apoptosis
MB
EnzimasRadicales
CitoquinasProteasasDrogas
“Shear”
NOS
NO
Neutrófilos
Cadherinas Vitronectina Fibronectina Integrinas
Origen de las Células Endoteliales Circulantes
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Soluble ICAM
Cocaine Controls0
200
400
600
800
p<0.0001
sICA
M (n
g/m
l)
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MCP-1
Cocaine Controls0
100
200
300
400
p<0.0003
MC
P-1
(pg/
ml)
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Niveles de FvW en el sobrenadante del cultivo
Expresión de factor von Willebrand y factor tisular en CE expuestas a plasma de usuarios crónicos de cocaína
P = 0,0021
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NORMAL COCAINA
Interacción de las plaquetas con el endotelio inducida por exposición de las CE a plasma de usuarios crónicos de cocaína
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Ve-Cadherina Control
Ve-Cadherina BTCP
Adhesión plaquetaria Control
Adhesión plaquetaria BTCP
Adhesión de plaquetas a CE expuestas a análogo de cocaína (BTCP)
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CML
MCP-1
Monocito
SDF-1α
Célula progenitora
Colágeno
CE
MonocitoPlaqueta
MCP-1CD40L
IL-1β
CMLCE CML
Monocito
Plaqueta
P-selectina RANTESPF4
Blood 2005; 105: 924
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RANTES
Cocaína Controles0
2
4
6
8
10
P: 0.024
RANT
ES (n
g/m
L)
NAP-2
Cocaína Controles0
50
100
150
200
250 p: 0.028
NAP-
2 (n
g/m
L)
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Porcentaje de hipoperfusión: 8.5%
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Porcentaje de hipoperfusión: 45%
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Score severidad: 16 35 48Extensión: 25% 62% 83%
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Correlación entre el grado de hipoperfusión y marcadores de daño endotelial e inflamación
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0 10 20 30 400
5
10
15
r: 0.53p: 0.01
Global hypoperfusion (%)
RA
NTE
S (n
g/m
L)
0 20 40 60 800
5
10
15
r: 0.41p: 0.05
Prefrontal hypoperfusion (%)R
AN
TES
(ng/
mL)
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Consumo de cocaína
Activación de la
Hemostasia
Disfunción endotelial
Interacción Activación
de las Plaquetas
Cambio fenotipo CE
Aterotrombosis
Isquemia de órganos
?
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sICAM
Controles Diabeticos0
100
200
300
400
500p:0.028
(ng/
ml)
RANTES
Controles Diabéticos0
2
4
6
8
10p < 0,0003
(ng/
ml)
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contro
lco
ca0.0
0.1
0.2
0.3
0.4
UAF
sanas
DM20.0
0.2
0.4
0.6
UAF
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GPIIb-IIIa
SDF-1α
GPIbGPVI
Plaqueta en reposo
Célula endotelial
SDF-1α
PSGL-1
P-sel
Célula endotelial progenitora
Regeneración
CXCR4
CML
Papel de las plaquetas en la regeneración vascular
CML apoptótica
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P≤0.0005
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En resumen……..• Las plaquetas juegan un papel fundamental no solamente en
las complicaciones tardías de la aterosclerosis sino también son esenciales en su iniciación y progresión.
• La adhesión de las plaquetas a la célula endotelial es crítica en el inicio de la lesión aterosclerótica in vivo.
• Las plaquetas activadas liberan potentes citoquinasproinflamatorias y mitogénicas que contribuyen al reclutamiento de leucocitos/monocitos.
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En resumen……..• Por otra parte, evidencia reciente muestra que las plaquetas
también podrían potencialmente participar en mecanismos regenerativos.
• En consecuencia, las plaquetas estarían involucradas en todas las etapas de la enfermedad vascular modulando una serie de procesos procesos patogénicos dinámicos.
• Un mejor conocimiento de los mecanismos que median la interacción de las plaquetas con la célula endotelial y sus consecuencias, es fundamental para la identificación de potenciales blancos terapéuticos.
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Agradecimientos
• Depto. Hematología-Oncología , P. Universidad Católica de Chile
– Diego Mezzano
– Claudia Sáez
– Paulina Olivares
– Olga Panes
– Soledad Rodríguez
– Patricia Hidalgo
– Karla Pereira
• Depto. Radiología , P. Universidad Católica de Chile
– Juan Carlos Quintana
– Rodrigo Jaimovich
• Clínica Siquiátrica Universitaria, Universidad de Chile
– Julio Pallavicini
– Carlos Ibáñez
– Mónica Servat
– Jonathan Véliz
• Sección Medicina Nuclear, Hospital Clínico U. de Chile
– Teresa Massardo