Estrategias de tratamiento en

pacientes con enfermedad de

von Willebrand (EVW).

Javier Batlle

S. Hematología

C.H.U. A Coruña

FVIII/FVW

plasmático

Megacariocito

FVW

Plaquetas

Endotelio Hígado

Pared vascular

IXa Ca++ FL

X Xa Hemostasia secundaria

Adhesión, agregación

Interacción plaqueta-plaqueta

Hemostasia primaria

FVIII y FVW

“Corrección de los dos defectos que motivan la tendencia

hemorrágica en estos pacientes: la hemostasia primaria

anormal manifestada por un tiempo de hemorragia prolongado

y de la coagulación debido a niveles de FVIII bajos”

Mannucci PM. Int J Clin Lab Res (1998) 28: 211-214

Principio fundamental del

tratamiento de la EVW

Tipo Descripción

Clasificación de la EVW

MAPM : multímeros alto peso molecular.

Pt N 1 2B 2A 2A 2M 3

Pt N I IIB IIC IIA I? 3

Geles agarosa-SDS

Sadler JE. Thromb Haemost 1994, Y. Thromh Haemos 2006..

1 Deficiencia cuantitativa parcial del FVW.

3 Deficiencia completa del FVW

2 Deficiencia cualitativa del FVW

2A ↓ Adhesión plaquetar FVW dependiente y ↓de los MAPM.

2B ↑ Afinidad por GPIb plaquetar, RIPA facilitado.

2M ↓ Adhesión plaquetar FVW dependiente, multímeros normales.

2N ↓ Afinidad por el FVIII (Normandía).

Thromb Haemost. 2015 Aug 6;114(6). [Epub ahead of print]

Tratamiento farmacológico:

Acetato de desmopresina (DDAVP) Recomendable test previo.

Fármacos antifibrinolíticos

Sellos de fibrina

Tratamiento hormonal (levonorgestrel)

Tratamiento de la EVW

EVW tipo 1: Respuesta al DDAVP

Gel SDS-agarosa de baja resolución

PN 0' 30' 60' 2h 4h 24h 2A Pt PP*

Después DDAVP (*Mayor exposición a radiografía)

Limitaciones en el uso del DDAVP en EVW.

No respuesta: EVW tipo 3, y en otros pacientes.

Aclaramiento ↑del FVW y/o FVIII liberados:

EVW Vicenza (↑ FVWpp/FVW:Ag)

EVW 2N T1/2 del FVIII puede ser corta

El tratamiento prolongado puede ser difícil. Taquifilaxia

Efecto antidiurético y otros efectos secundarios

Contraindicaciones: enfermedad cardiovascular franca, niños <

2 años, RIPA facilitado (EVW 2B).

Se debe considerar el tratamiento sustitutivo.

9

EVW tipo 1: heterogeneidad de las T1/2 del FVW postinfusión de DDAVP

Aumento del aclaramiento en algunas mutaciones del Dominio D

Generalmente se detecta por un ↑ de la razón FVWpp/FVW:Ag.

R1205H (VWD Vicenza) es el ejemplo de vida corta del FVW.

Castaman. Blood 2008.

FV

W:A

g,

UI/

dL

Tiempo, minutos

Dominio D3

Otras

EVW 2A: Respuesta al DDAVP

Ensayo DDAVP justificado

pero respuesta < 10%

Pt Pt - + - + - + - + + Pl

N P 0' 30' 60' 2h 4h N

DDAVP en EVW tipo 2B

Gel de agarosa-SDS

Baja resolución

Frotis basal Frotis a los 60’ 0' 30' 60' 2h 4h NP

tras DDAVP

Tratamiento sustitutivo:

Concentrados de FVW y FVIII

Haemate P, Fandhi y Wilate

Concentrados de FVW

Wilfactin

Cuando no respuesta,

contraindicación para DDAVP

o riesgo trombótico.

Tratamiento de la EVW

Concentrados de FVW y FVIII.

Dosis y pautas recomendadas

Batlle et al. Haematologica 2012.

Concentrado de FVW vs FVIII + FVW

Respuesta en la EVW tipo 3 y en algunas mutaciones 2N

Menache et al. T & H 1997

600

400

300

200

100

600

400

300

200

100

IU/dL

0 10 20 30 40 60 Tiempo (horas)

0 10 20 30 40 60 Tiempo (horas)

Concentrado de FVW :

-100 IU /FVW:RCo / kg basal

- 50 IU /FVW:RCo / kg /24 h

Concentrado de FVIII + FVW:

- 50 IU /FVW:RCo / kg /12 h

VWF:RCo

VIII:C

Mazurier T&H 1992

FVW:RCo

Federici AB. Blood Transfus. 2008.

Federici A. Blood. 2005.

Berntorp E. J Thromb Haemost 2006.

Profilaxis en la EVW

Quirúrgica

Secundaria prolongada

Evidencia científica escasa

Indicaciones:

a) Formas graves con hemartrosis de repetición y artropatía

con articulaciones dianas (similar a la hemofilia),

fundamentalmente en EVW tipo 3 e importante

afectación en su calidad de vida, y secuelas crónicas.

b) Sangrado gastrointestinal recurrente.

c) Pacientes pediátricos con epistaxis frecuente y grave, o con

menorragias que condicionen una anemización.

Profilaxis a largo plazo en la EVW

VIP study-VWD

Prophylaxis Network

La hemorragia gastrointestinal fue el motivo más frecuente de inclusión,

recibiendo dosis más elevadas con una frecuencia de tres o más

veces por semana.

Se desconoce por el momento la dosis óptima

Abshire TC et al., Haemophilia 2013, 19:76

Holm et al. Blood Coagulation and Fibrinolysis 2015; 26:383

Abshire TC et al., JTH 2015, 13:1585

Escalamiento de profilaxis en la EVW VIP study y VWD Prophylaxis Network

Estudio prospectivo en 13 pacientes:

Once completaron el protocolo.

Seis tipo 2A y cinco tipo 3.

La profilaxis con apropiado escalado de dosis de

concentrados de FVW es altamente eficaz en la

reducción de la hemorragia mucosa y articular en

la EVW grave (disminución significativa del

“Annual Bleeding Rate”).

Sí. El baremo hemorrágico (“Bleeding Score”, BS) MCMDM-EVW 1

ayuda en la predicción del metas clínicas y respuesta al

DDAVP y a concentrados de FVW en pacientes con EVW.

BS elevados se correlacionan con la intensidad del tratamiento a

demanda y pueden identificar los casos que puedan precisar

profilaxis regular.

Sólo un BS >10 puede predecir para cada tipo de paciente vaya a tener

eventos hemorrágicos suficientemente severos que precisen

tratamiento con DDAVP y/o concentrados.

Federici A et al. The bleeding score predicts clinical outcomes and replacement therapy in adults

with von Willebrand disease. Blood 2015.

¿Es predecible la respuesta al tratamiento

en la EVW?

Federici A et al. Blood 2015.

¿Es predecible la respuesta al tratamiento en la EVW?

DDAVP Concentrados de FVIII/FVW

Requerimientos anuales de tratamiento según el BS

Federici A et al. JTH 2015; 13:1581.

EVW: Pacientes candidatos a profilaxis a largo plazo

Los que presentan hemorragias precisando tratamiento

intenso a demanda con concentrados de FVW.

No existe consenso todavía sobre el protocolo a seguir,

habiéndose propuesto dosis variables (30-60 UI/kg

de actividad de FVW) y frecuancia de

administración (dos a tres veces por semana)

Estudio PRO.WILL. Eficacia, seguridad y evaluación fármaco-económica de la

profilaxis secundaria a largo plazo con concentrados de

FVIII/FVW altamente purificados y doblemente inactivados en

pacientes con enfermedad de von Willebrand (EVW) grave

heredada y con frecuentes sangrados

Fase III

Multicéntrico

Internacional

Abierto

Aleatorizado (según tipo de hemorragia: GI,

hemartrosis y epistaxis/otras hemorragias)

Grupos paralelos

N: 24 pacientes

Estudio PRO.WILL.

Diseño del estudio

HIP+CI

Visita

Inclusión

Período de

Lavado

≥ 10 días

Nuevo

sangrado

espontáneo

activo

Visita Final

o Retirada

prematura

TRATAMIENTO

A

DEMANDA

PROFILAXIS

Ale

ato

rizació

n

(1:1

) – c

linic

al.n

et

12 meses

12 pacientes

12 pacientes

24 pacientes

Tratamiento con el medicamento de estudio

(VWF/FVIII) hasta la finalización

del episodio de sangrado

Revisión Criterios Inclusión / Exclusión

Visita

Seguimiento

Visita Final

o Retirada

prematura

Visita

Seguimiento

3 meses

3 meses

48h max

desde

última dosis

FVIII

Pacientes bajo profilaxis deberán abandonar el producto y al

re-aparecer el sangrado serán tratados a demanda hasta fin

episodio sangrado

Estrategias terapéuticas en la EVW

en desarrollo o investigación

FVW recombinante humano (FVWr)

FVW modificado (vida media prolongada):

Proteínas de fusión (FVW-albúmina)

FVW pegilado

FVW mutado

Terapia génica

FVWr (Baxalta)

Turecek P. Häemostaseologie 2009.

FVWr (Baxalta) Advate

FVWr-PFM Producción libre de proteína humana.

2 estudios multicéntricos

Fase 2. Administración FVWr combinada con FVIIIr

en proporción fija (32 pacientes tipo 3 y tipo 1 grave).

Fase 3 (NCT01410227). Evaluación de seguridad y eficacia

hemostática en tratamiento de hemorragias de EVW grave.

Inicialmente FVWr y FVIIIr, y después sólo FVWr en la medida

que se mantuvieron niveles hemostáticos de FVIII:C.

PK randomizado cruzado (VWFr vs. rVWF:FVIIIr).

Mannucci PM. Blood 2013. Pharmacokinetics and safety of a novel recombinant human

von Willebrand factor manufactured with a plasma-free method:

a prospective clinical trial

Gill J et al. Blood 2015. Hemostatic efficacy, safety and pharmacokinetics of a

von Willebrand factor in severe von Willebrand disease .

Mannucci PM. Blood 2013.

FVWr-PFM

↑ secundario mayor del FVIII tras la

administración del FVWr-FVIIIr no

explicable sólo por la diferencia de la

mezcla administrada

FVWr-FVIIIr

FVWdp-FVIIIdp

FVWr-FVIIIr

FVWdp-FVIIIdp

FVWr-FVIIIr

FVWdp-FVIIIdp

Mannucci PM. Blood 2013.

FVWr-PFM V

WF

:Ag

V

WF

:RC

o

VW

F:A

g

VII

I:C

FVWdp-FVIIIdp FVWr-FVIIIr

FVWr-FVIIIr FVWr-FVIIIr

c.8419_8422dupTCCC p.P2808LfsX24

Ensayo clínico en fase 3 (NCT01410227) con FVWr

en EVW grave

Efectos adversos:

6 no serios en 4 sujetos y 2 serios en 1 sujeto (molestia torácica,

↑ de la frecuencia cardíaca sin sintomatología cardíaca)

No episodios trombóticos o reacciones alérgicas graves.

No se detectaron inhibidores al FVW o al FVIII, ni anticuerpos

unidores del FVW, ni anticuerpos frente a las proteínas

celulares empleadas en el cultivo).

Gill J et al. Blood 2015. Hemostatic efficacy, safety and pharmacokinetics of a

von Willebrand factor in severe von Willebrand disease .

Conclusiones ensayos clínicos con FVWr

PK del FVWr similar al FVWdp, y no se ve influenciada

por el FVIIIr.

El FVWrh-FVIII es seguro, bien tolerado y efectivo

en síntomas hemorrágicos en EVW tipo 3.

Una única administración fue efectiva en el 81,8%

de las hemorragias.

El FVWr induce estabilización sostenida del FVIII endógeno

puede evitar la necesidad de FVIIIr después de

la primera administración.

Gill J et al. Blood 2015.

Mannucci PM. Blood 2013.

32

• Prolongar la T1/2 de los factores de la coagulación con los

siguientes objetivos:

Menor número de infusiones manteniendo la eficacia

hemostática.

Mejorar la adherencia al tratamiento

Lograr una menor necesidad de empleo de accesos

venosos.

Optimizar la profilaxis

Grandes avances en´FVIII, FIX, FVII.

FVWr modificado probablemente a la espera de

resultados clínicos con el FVWr sin modificar

Proteinas de la coagulación modificadas.

Posibles beneficios

Terapia génica

Transferencia mediada por virus AA. Capacidad de

empaquetamiento del AArV 4.6 kb.

cDNA FIX humano = ~ 1,6 kb Éxito inicial de terapia génica en hemofilia B.

(Nathwani N Engl J Med 2011).

cDNA FVIII humano = ~ 7 kb Menor expresión del FVIII nativo cuando se compara

a otras proteínas de tamaño similar

~ 4 veces menos

Transcripción ineficiente

Procesamiento celular

cDNA FVW humano = ~ 9 kb

Terapia génica de la EVW

Diversos acercamientos y modelos experimentales.

Número reducido de pacientes candidatos.

Con toda probabilidad su avance seguirá los pasos

de la optimización de la terapia génica en hemofilia

Conclusiones

El tratamiento de la EVW es más complejo que el de la hemofilia

gran variedad de situaciones clínicas

gran heterogeneidad de esta enfermedad.

El tratamiento varía ampliamente: abstención terapéutica,

uso de terapias coadyuvantes, empleo apropiado de la

desmopresina, instauración de un tratamiento sustitutivo

más o menos prolongado.

A diferencia de la hemofilia sólo unos pocos pacientes precisan

un programa de profilaxis, que por otra parte debe

definirse mejor.

El tratamiento actual de la EVW es actualmente eficaz y seguro

en la mayoría de los casos

Agradecimientos María Fernanda López Fernández Almudena Pérez Rodríguez

Mª Carmen Gómez del Castillo Ángela Rodríguez Trillo

Marta Fernández Docampo Esther Lourés Fraga

Joana Costa Pinto Prego Beatriz Herrero Maeso

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