Download - Nuevos anticoagulantes orales
Prevención del ictus en la FA no valvular: Nuevos anticoagulante orales
CHA2DS2-VASc SCORE
ICC: FEVI < 40% o ingreso por IC reciente.
Enf vascular: IM previo. Bypass previo. Arteriopatía periférica.
ÍNDICE
Ensayos clínicos.
Características farmacológicas.
Indicaciones aprobadas.
Aspectos prácticos:– Pautas posológicas y ajustes dosis.– Cambio de tratamiento entre diferentes
anticoagulantes.– Interpretación tests de coagulación.– Manejo hemorragias– Preparación para cirugia y procedimientos
invasivos.
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ENSAYOS CLÍNICOS
ENSAYOS CLINICOSRELY (2009)
ENSAYOS CLINICOSROCKET-AF (2011)
ENSAYOS CLINICOSARISTOTLE (2011)
ENSAYOS CLÍNICOS
Ensayo RELY ROCKET AF ARISTOTLE
Fármaco estudio (pacientes) D150 (6.015)D110 (6.076)
R20 (7.131)* A5 (9.120)**
Fármaco comparador W (6.022) W (7.133) W (9.081)
Diseño R, A R, DC R, DC
Variable 1º eficacia Ictus/ES Ictus/ES Ictus/ES
Mediana seguimiento (años) 2 1,9 1,8
Edad (media*/mediana**) 71,5* 73** 70**
Tiempo INR en rango (%) 64 57,8 66
CHADs2 (media) 2,1 3,5 2,1
*R15/d si CrCl 30-50 ml/min** A2,5/12h si 2 de los siguiente: CrCl 1,5, edad 80 a y peso 80kg
Fármaco Analisis % año W (% año)
P* RR NNT
D110/12h ITT 1,5 1,7 NS 0,9 -
D150/12h ITT 1,1 1,7 <0,001 0,66 167
R20/d PS** 1,7 2,4 0.02 0,7 200
R20/d ITT 2,1 2,4 NS 0,88 -
A5/12h ITT 1,3 1,6 0,01 0,79 333
*Valor de P de superioridad** Población de seguridad
ENSAYOS CLINICOSEficacia: ictus y ES
ENSAYOS CLINICOSSeguridad: sangrados mayores
Fármaco % año W (% año)
P RR NNT
D110/12h 2,7 3,4 0,003 0.8 154
D150/12h 3,1 3,4 NS 0,93 -
R20/d 3.6 3,4 NS 1,06 -
A5/12h 2,1 3,1 <0,001 0,68 101
Fármaco % año W (% año)
P RR NNT
D110/12h 0,2 0,7 <0.001 0,3 196
D150/12h 0,3 0,7 <0,001 0,4 227
R20/d 0,5 0,7 0,02 0,68 500
A5/12h 0,3 0,8 <0,001 0,4 213
Fármaco % año W (% año)
P RR NNT
D110/12h 1,1 1 NS 1,1 -
D150/12h 1,5 1 <0.001 1,5 -130
R20/d 3,2 2,2 <0,001 1.46 -100
A5/12h 0,8 0.9 NS 0,88 -
HEMORRAGIA INTRACRANEAL
ENSAYOS CLINICOSSeguridad: sangrados mayores
HEMORRAGIA DIGESTIVA
Eficacia: número de Ictus (isquémicos y hemorrágicos) y Embolismos sistémicos.
Seguridad: sangrados mayores y otros efectos adversos.
Dabigatrán 110 mg c/12h:No inferior a Warfarina en eficacia.Disminución significativa en la incidencia e hemorragias mayores:– Disminución significativa en h. intracraneales.– No diferencias en h. gastrointestinales.
Dabigatrán 150 mg c/12h:Superior a Warfarina en eficacia (p < 0,001).No diferencias significativas en la incidencia de hemorragias mayores:– Disminución significativa en h. intracraneales.– Aumento significativo en h. gastrointestinales.
Aumento significativo dispepsia (11%) ; aumento IMA (???).
CONCLUSIONES:Eficacia y Seguridad
Eficacia: número de Ictus (isquémicos y hemorrágicos) y Embolismos sistémicos.
Seguridad: sangrados mayores y otros efectos adversos.
Rivaroxaban 20 mg/d:No inferior a Warfarina en eficacia (por ITT); superior si se analiza «por protocolo durante el tratamiento».No diferencias significativas en la incidencia de hemorragias mayores:– Disminución significativa en h. intracraneales.– Aumento significativo en h. gastrointestinales.
Apixabán 5mg/12hSuperior a Warfarina en eficacia (p = 0,01).Disminución significativa en la incidencia e hemorragias mayores:– Disminución significativa en h. intracraneales.– No diferencias en h. gastrointestinales.
CONCLUSIONES:Eficacia y Seguridad
NUEVOS ANTICOAGULANTES ORALES:CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS
Dabigatrán Rivaroxabán Apixabán
Diana Trombina Factor Xa Factor Xa
Biodisponibilidad oral 6% 80-100% >50%
Profármaco si no no
Fijación a proteínas plasmáticas 35% 94% 87%
Vida media (h) CrCl >80: 13hCrCl <30: 27h 5-9h 8-15h
Tmax (h) 2h 3h 3h
Eliminación renal 80% 33% forma activa33% forma inactiva 25%
Metabolismo sustrato gp-P sustrato gp-PMetab. Hepat CYP3A4
sustrato gp-PMetab. Hepat CYP3A4
CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS DE LOS NACO
NUEVOS ANTICOAGULANTES ORALES:INDICACIONES
Indicaciones:FA no valvular: fichas técnicas (~ CHADS2)
Recomendación uso preferente NACO: Alergia o intolerancia a los AVK.Antecente de AVC hemorrágico o riesgo elevado hemorragia intracraneal.Mal control de INR (< 60% en rango), asegurando cumplimiento.Seguimiento INR dificultoso.Pacientes que con INR correcto presenten complicacionestromboembólicas
(posteriormente aprobación de Dabigatrán en cardioversión)
INDICACIONES DE LOS NACO(Agencia Valenciana de Salud)
NUEVOS ANTICOAGULANTES ORALES:ASPECTOS PRÁCTICOS
Controlar cumplimiento terapéutico.Vigilar función renal.Vigilar aparición hemorragias y otros efectos adversosVigilar posibles interacciones farmacológicas.Preparar para intervenciones quirúrgicas y procedimientos invasivos.
ASPECTOS PRÁCTICOSImportancia de un seguimiento cuidadoso
Presentaciones farmacéuticas:Dabigatrán (Pradaxa)®: 75 mg, 110 mg y 150 mg.Rivaroxabán (Xarelto)®: 10 mg, 15 mg y 20 mg.Apixabán (Eliquis)®: 2,5 mg y 5 mg.
Posología estándar:Dabigatrán 150 mg/12h.Rivaroxabán 20 mg/d.Apixabán 5 mg/12h.
Disminución dosis:Dabigatrán 110 mg/12h.Rivaroxabán 15 mg/d.Apixabán 2,5 mg/12h.
PAUTA POSOLÓGICA EN FANVAjuste de dosis
1. Alto riesgo hemorrágico: antecedentes de hemorragia intracraneal, digestiva, HAS-BLED 3, etc.
2. Edad 75-80 años.
3. Peso corporal 50 (dabigatrán).
4. Reflujo gastroesofágico, esofagitis, gastrítis (dabigatrán)
5. Insuficiencia renal crónica.
PAUTA POSOLÓGICA EN FANVAjuste de dosis
CrCl> 50 ml/min
CrCl30-50 ml/min
CrCl15-30 ml/min
CrCl< 15 ml/min
Dabigatrán 150/12h 110/12h contraindicadoRivaroxabán 20/d 15/d contraindicado
Apixabán 5/12h 2,5/12h contraindicado
Dosificación NACO según aclaramiento creatinina
CrCl (ml/min) Dabigatrán Rivaroxabán Apixabán> 80 ~ 13h ~ 5-8,5h 8-14,5h
50-80 ~ 15h ~ 8,5h 14,5h30-50 ~ 18h ~ 9h 17,5h< 30 > 27h > 9,5h 17,5h
Vida media de los NACO
PAUTA POSOLÓGICA EN FANVAjuste de dosis
Dabigatrán Rivaroxabán ApixabánAAS, clopidrogrel, AINEs
Su administración concomitante riego de sangrado digestivo
Verapamilo dosis interacción menor interacción menorAmiadorona dosis o = interacción menor interacción menorQuinidina dosis o = dosis o = interacción menorClaritromicina dosis o = dosis o = NDFluconazol ND dosis ND
5. Administración concomitante de ciertos fármacos. Inhibidores gp-P ( efecto NACO); inductores ( efecto NACO)Inhibidores CYP3A4 ( efecto rivaroxabán y apixabán); inductores ( efecto R. y A.)
PAUTA POSOLÓGICA EN FANVAjuste de dosis
1. Cualquier lesión o patología con riesgo sangrado mayor.
2. Antecedentes de hemorragia digestiva (deben evitarse dabigatrán 150/12h y Rivaroxabán 20/d).
3. Insuficiencia hepática moderada-grave.
4. CrCl < 30 ml/min (dabigatrán) y < 15 ml/min (rivaroxabán y apixabán).
5. Administración concomitantes de inductores o inhibidores potentes de gp-p y/o CYP3A4.
CONTRAINDICACIONES
Dabigatrán Rivaroxabán ApixabánHierba de S. Juan, fenitoina, carbamacepina, Rifampicina(a)
Contraindicados por marcadamente el efecto anticoagulante
Antimicóticos azólicos (ketoconazol, intraconazol, posaconazol)(b)
Contraindicados por marcadamente el efecto anticoagulante
Ciclosposrina A, tracolimus, droneradona(b)
Contraind.por marcadamente el
efecto AC
dosis ND
Inhibidores de proteasa de VIH (ritonavir)(b)
ND dosis o = Contraind.por marcadamente el
efecto AC
CONTRAINDICACIONES
(a) Inductores potentes de gp-P y/o CYP3A4 ( efecto NACO)(b) Inhibidores potentes de gp-P y/o CYP3A4 ( efecto NACO)
De HBPM a NACO: Iniciar el NACO a partir de las 12 h de la última dosis de HBPM a dosis profilácticas o a partir de las 24 horas de la última dosis de HBPM a dosis terapéuticas.
De NACO a HBPM: Comenzar la HBPM a las 12-24h de la última dosis de NACO (según función renal).
CAMBIO DE TRATAMIENTO ENTRE DIFERENTES ANTICOAGULANTES
Los NACO no requiere monitorización rutinaria.En ciertas circunstancias puede ser conveniente valorar el estado de anticoagulación.Los diferentes tests no están estandarizados para el control de los NACO.
RIVAROXABÁN Y APIXABÁN (inhibidores del factor Xa):Alarga tanto el TTPA como el TP (QUICK). Pero estos tests no reflejanlos niveles circulantes del fármaco. Se está elaborando un INR ajustado a Rivaroxabán, ya que el actual está estandarizado paraAVK. Se han desarrollado y comercializado pruebas cromogénicas Anti-FXaespecíficas.Un TP (QUICK) normal excluiría la presencia de niveles significativosde Rivaroxabán.
INTERPRETACIÓN DE LAS PRUEBAS DE COAGULACIÓN
DABIGATRÁN (inhibidor directo de la trombina):TTPA: sensibilidad intermedia; no linearidad.TT: excesiva sensibilidadTP (Quick): escasa sensibilidad.Se están desarrollando nuevos tests como el tiempo de Ecarina y el TT diluida.Un TTPA y un TT normales exluiría la presencia de niveles significativos de Dabigatrán.
INTERPRETACIÓN DE LAS PRUEBAS DE COAGULACIÓN
Principios generales:Tener en cuenta:
Gravedad de la hemorragia.Riesgo tromboembólico.Función renal.
No se dispone de antídotos específicos.Solicitar hemostasia básica.Mantener una diuresis adecuada.
Hemorragia leve:(epistaxis, hematomas, hematuria….)Dependiendo de la gravedad suspender 1-2 dosis (o ninguna).
MANEJO DE LAS HEMORRAGIAS
Hemorragia grave:Suspender el NACO.Medidas soporte estándar.Si han transcurrido < 2h desde la última dosis: carbón activado v.o.Medidas específicas:
PFCConcentrados de complejo protrombínico (Octaplex)® (dabigatrán ???)Factor VII activado (Novoseven)®Hemodiálisis o hemofiltración (solo útil con dabigatrán)
MANEJO DE LAS HEMORRAGIAS
Extracciones dentarias únicasCataratas con anestesia tópicaEndoscopia digestiva sin biopsiaCateterismo arterial vía radialInyecciones i.m. o s.c. profundasCirugía menor cutáneaImplantación catéter centralParacentésisBiopsia nódulo mamario
ACTITUD
Dabigatrán y Apixabán: Omitir únicamente la dosis de la mañana en que vaya a hacerse el proce-dimiento. Tomar dabigatrán esa misma noche.Rivaroxabán: no es necesario omitir ninguna dosis (si la toma es nocturna)
Lo importante es realizar los proce-dimientos fuera del punto máximo de concentración, es decir, a partir de las 12-18h desde la última toma del NACO
Nota:CrCl > 30 ml/min
PREPARACIÓN PARA CIRUGÍA ELECTIVA Y OTROS PROCEDIMIENTOS INVASIVOS
RIESGO SANGRADO BAJO
Extracciones dentarias múltiples, implantes dentarios y curetajesEndoscopia digestiva con biopsiaCateterismo arterial vía femoralImplantación marcapasos (MP)Biopsia próstataToracocentesis y broncoscopiaArtroscopia terapéuticaLegrado uterinoPolipectomía (pólipos de < 20 mm de base)
PREPARACIÓN PARA CIRUGÍA ELECTIVA Y OTROS PROCEDIMIENTOS INVASIVOS
RIESGO SANGRADO MODERADO
RIESGO SANGRADO ALTO
Biopsia hepática o renalPolipectomía (pólipos de > 20 mm de base)CPRECataratas (anestesia retrobulbar), desprendimiento retinaCualquier cirugía mayor: abdominal, urológica, traumatológica, ginecológica, etc.Punción lumbar. Anestesia neuroaxial
CrCl (ml/min) R. Sangrado moderado R. Sangrado altoDabigatrán
> 80 ~ 24h ~ 48h50-80 ~ 36h ~ 2-3d30-50 ~ 48 ~ 3-4d< 30 3-5d > 5d
Rivaroxabán
> 50 ~ 24h ~ 36-48h30-50 ~ 36h ~ 3d< 30 ~ 48h ~ 4d
Apixabán
> 50 ~ 24h ~ 48h30-50 ~ 36h ~ 3d< 30 ~ 48h ~ 4d
PREPARACIÓN PARA CIRUGÍA ELECTIVA Y OTROS PROCEDIMIENTOS INVASIVOS
TIEMPO QUE DEBE TRANSCURRIR ENTRE LA ULTIMATOMA DEL NACO Y LA REALIZACIÓN DEL PROCEDIMIENTO