UNIVERSIDAD DE CASTILLA LA MANCHA
FACULTAD DE MEDICINA DE ALBACETE
DEPARTAMENTO DE CIENCIAS MÉDICAS
LCPCB: reevaluación a la nueva clasificación y valoración de marcadores
pronósticos
TESIS DOCTORAL
AUTOR
María Encarnación Gómez Sánchez
Albacete, abril 2018.
DIRECTORAS:
Dra. María Rodríguez Vázquez
Dra. Manuela Mollejo Villanueva
UNIVERSIDAD DE CASTILLA LA MANCHA
Facultad de Medicina de Albacete
Departamento de Ciencias Médicas
MEMORIA DE TESIS DOCTORAL
"Reevaluación a la nueva clasificación y valoración de marcadores
pronósticos en linfomas cutáneos de células B diagnosticados en el
Complejo Hospitalario Universitario de Albacete"
Trabajo presentado por:
María Encarnación Gómez Sánchez
Directoras de tesis:
Dra. María Rodríguez Vázquez
Dra. Manuela Mollejo Villanueva
Albacete a 2 de abril de 2018.
Dra María Rodríguez Vázquez, profesor asociado a la facultad de Medicina de
Albacete y Dra Manuela Mollejo Villanueva,
CERTIFICAN:
Que la tesis doctoral titulada “Reevaluación a la nueva clasificación y valoración de
marcadores pronósticos en linfomas cutáneos de células B diagnosticados en el
Complejo Hospitalario Universitario de Albacete" ha sido realizada bajo nuestra
dirección por MARIA ENCARNACION GOMEZ SANCHEZ, en el DEPARTAMENTO DE
CIENCIAS MEDICAS de la FACULTAD DE MEDICINA DE ALBACETE reuniendo las
condiciones y requisitos necesarios para ser defendida en público y poder acceder al
grado de Doctor en Medicina y Cirugía.
Y para que conste firmamos la presente en:
Albacete a 2 de abril de 2018
Dra María Rodriguez Vázquez Dra Manuela Mollejo Villanueva
Agradecimientos:
Todo comenzó hace años, durante mi rotación por la consulta de linfomas. En uno
de esos días, María y yo nos planteamos con ilusión empezar este trabajo sin saber muy
bien cómo. Este libro pone fin a todo el esfuerzo y tiempo empeñado y espero que así
lo refleje.
Son muchas las personas que han contribuido de una manera o de otra a este trabajo
y a todos ellos, quisiera darles las gracias.
En primer lugar, agradecer a mis dos directoras de tesis, María Rodríguez y Manuela
Mollejo, su gran dedicación, ya que sin ellas este trabajo no hubiera podido salir
adelante. A mi tutor, Joaquín Jordán por ser siempre tan rápido en responder a mis
dudas.
A los chicos del equipo de investigación, Bea y sobre todo Fernando, por adentrarme
en el mundo de la estadística y estar siempre dispuestos a resolver mis constantes
preguntas.
A las patólogas Teresa Nam y Rosalía Sarabia, que me ayudaron a sentar los
cimientos del estudio. A Yolanda Ramos y Lucia Domínguez, del laboratorio del servicio
de anatomía patológica de Toledo, por sacar tiempo entre todos sus quehaceres diarios
para teñir las muestras.
A mis maestros, compañeros y sobre todo amigos del campo de la Dermatología:
Lorenzo, Eduardo, Jose Manuel, María Carmen, Asun y Juan Antonio. Todos ellos han
contribuido a formarme como profesional y como persona y les estaré eternamente
agradecida. También a mis compañeras Ana Mª Sánchez, Carmen Villena y Mariana,
Inés, Cloti, Reme, Marileo y Lola por haberme hecho más fácil el camino de la residencia.
A mis queridos “resis”; a las mayores: María Luisa, Maite, Cristina; y a los pequeños:
Jose Luis, María Carmen y Gemma, por la complicidad que nos une y por todos los
ánimos y ayuda que me han ofrecido siempre.
A mi gran equipo de Villarrobledo, Manuela, Lidia, Llanos Selva, Isa, Adela, Llanos
Rubio, Mariló y Ana, que son quienes día a día han hecho que nuestro trabajo merezca
la pena y por haberme escuchado y apoyado en los momentos más duros.
LCPCB: reevaluación a la nueva clasificación y valoración de marcadores pronósticos
8
A mis mejores amig@s, porque, aunque estemos lejos y siempre tan ocupados os
siento muy cerca.
Y por último, pero sin embargo los más importantes agradecimientos son para mi
familia. A mis padres y hermanas, cuñados y sobrinos porque todo lo que soy es por
vosotros, porque sois un ejemplo a seguir y por estar siempre ahí a pesar de mis largas
horas de estudio y trabajo. A Salvador, Elena y Pablo por haberme acogido en vuestra
familia como una hija y una hermana más.
Y a Rafa, mi principal apoyo, por comprenderme y animarme en los momentos de
bajón y sobre todo por su paciencia.
Gracias.
LCPCB: reevaluación a la nueva clasificación y valoración de marcadores pronósticos
10
RESUMEN
I. Introducción
La naturaleza y curso clínico de los linfomas cutáneos primarios de células B (LCPCB)
son muy distintos a los de sus equivalentes linfomas nodales, siendo los LCPCB
habitualmente de buen pronóstico. Desde su reconocimiento a finales de los años 70,
han sido y siguen siendo motivo de debate y de gran controversia, no sólo en lo que
concierne a sus características clínico-patológicas, entre ellas su estadificación, sino
también a su lugar en la clasificación de linfomas.
II. Justificación
Los LCPCB suponen el 25% aproximadamente de todos los linfomas cutáneos
primarios (LCP). Sin embargo, su incidencia ha ido en aumento en las últimas décadas.
La mayoría de los estudios se han centrado en linfomas cutáneos primarios de células T
(LCPCT). Debido a los continuos cambios y hasta que se estableció la clasificación
definitiva, una proporción de pacientes probablemente ha podido ser clasificada de
manera incorrecta, lo que puede hacer variar su pronóstico e incluso su manejo y
tratamiento.
III. Hipótesis y objetivos.
Nuestro trabajo se basa en la hipótesis de que existen casos de LCPCB en nuestra
muestra que serán reclasificados tras la reevaluación y aplicación de aplicar la actual
clasificación WHO-EORTC 2005/WHO 2008, lo que implica cambios en el pronóstico de
los mismos y consiguientemente en su manejo.
Se recogen las características epidemiológicas, clínicas e histológicas de los LCPCB el
área del Complejo Hospitalario Universitario de Albacete (CHUA) comprobando el valor
pronóstico de distintas variables clínicas y parámetros inmunohistoquímicos.
LCPCB: reevaluación a la nueva clasificación y valoración de marcadores pronósticos
11
IV. Material y método
Se realizó un estudio descriptivo, retrospectivo y observacional de los pacientes con
LCPCB diagnosticados en el área del CHUA desde 1993 hasta el año 2014.
Los datos fueron recogidos mediante una búsqueda en la base de datos del Servicio
de Anatomía Patológica del CHUA, de manera retrospectiva y secuencial. Se eliminaron
aquellos casos en los que no se demostró la afectación por linfoma exclusivamente
cutánea. Se seleccionaron 36 pacientes con diagnóstico de LCPCB pero 3 fueron
excluidos por falta de material histológico. La última revisión de datos sobre el
seguimiento de estos pacientes fue realizada el 16 de febrero del año 2016. Se evaluaron
un total de 69 muestras histológicas y con el fin obtener un panel inmunohistoquímico
adecuado, se hicieron nuevos cortes de los bloques para teñirlos con distintos
marcadores, entre ellos algunos poco estudiados en los LCPCB como PD1, CD23, MNDA,
IgG e IgG4 entre otros. Se realizó el análisis estadístico de los datos utilizando el software
IBM® SPSS® statistics versión 20.
V. Resultados y discusión
La frecuencia de LCPCB en nuestra área sanitaria fue de 37,9% respecto a los LCPCT
con una incidencia de 0,35 por cada 100.000 habitantes. Esta cifra es ligeramente
superior que en otras provincias españolas donde se recoge una incidencia de 0,22 casos
por 100.000 habitantes año.
Tras la reevaluación y reestadificación de los 36 casos seleccionados de LCPCB
aplicando la actual clasificación WHO-EORTC2005/WHO 2008, se modificaron un total
18 casos. El principal cambio fue en la nomenclatura, pasándose a llamar los LNHB de
bajo grado como linfomas cutáneos primarios de la zona marginal (LCPZM) o linfomas
cutáneos primarios centrofoliculares (LCPCF). Se obtuvieron como diagnósticos finales
13 casos de LCPZM, 4 linfomas B de células pequeñas compatibles con LCPZM, 13 casos
de LCPCF, y 3 casos de LCPBGD-TP. Las características clínicas de los pacientes de nuestro
estudio, estadio, número de lesiones y localización por subtipos fueron similares a las
descritas en otros estudios, aunque no se lograron diferencias estadísticamente
significativas.
LCPCB: reevaluación a la nueva clasificación y valoración de marcadores pronósticos
12
En el análisis de regresión de Cox, la única variable considerada como factor de riesgo
(RR= 2,73) fue la presentación múltiple de las lesiones frente a la solitaria (p=0,040).
Destacamos que en nuestra serie la mayoría de segundas neoplasias fueron de
órgano sólido en contra de lo que se ha descrito hasta la fecha en otras series de LCP.
VI. Conclusiones
La reevaluación a la clasificación WHO/EORTC 2005/WHO 2008 nos ha permitido
clasificar a nuestros pacientes según el pronóstico que en realidad tienen, lo que posee
implicaciones principalmente en su adecuado manejo, evitando tratamientos agresivos.
El correcto diagnóstico entre los subtipos de LCPCB resulta en ocasiones complicado,
principalmente entre determinados LCPCF y LCPZM. Resulta fundamental la integración
de las características clínicas, inmunohistoquímicas y moleculares y un seguimiento
estrecho del paciente.
Encontramos que el presentar lesiones múltiples supone de manera significativa un
aumento del riesgo de recaídas (RR:2,73) frente a otras variables (edad, sexo, tipo de
linfoma, LDH, bcl-2 y tratamiento).
Nuestra serie supone una de los pocos estudios que hasta la fecha han valorado la
asociación de LCPCB y segundas neoplasias. Encontramos un número importante de
pacientes que asociaron segundos tumores, sobre todo de órgano sólido.
Son necesarios futuros estudios multicéntricos de pacientes y adecuados sistemas
de registro de LCP para avanzar en el conocimiento de la etiopatogenia, marcadores
pronósticos clínicos e inmunohistoquímicos y tratamientos de elección.
VII. Palabras clave
Linfoma cutáneo primario de células B, clasificación, estadio, linfoma cutáneo
primario de la zona marginal, linfoma cutáneo primario del centro folicular, linfoma
cutáneo primario de células B grandes difuso tipo piernas, tratamiento, pronóstico,
marcadores inmunohistoquímicos, técnicas moleculares.
LCPCB: reevaluación a la nueva clasificación y valoración de marcadores pronósticos
13
ABSTRACT
I. Background
The nature and clinical behaviour of primary cutaneous B cell lymphoma (PCBCL)
differ from those of their nodal counterparts, being the cutaneous ones usually of good
prognosis.
Since its recognition as an entity at the end of the 70´s, there has been considerable
debate regarding not only their clinical and pathological characteristics, but also their
classification and terminology.
II. Justification
Only about 25% of primary cutaneous lymphomas are PCBCL. However, their
incidence has been increasing over the last decades. Most studies have focused on
primary cutaneous T cell lymphoma (PCTCL). Due to continuous changes, and until the
definitive classification was established, a proportion of patients may have been
assigned erroneously to another prognostic category, which might entail important
therapeutic consequences.
III. Objectives and hypothesis
Our study is based on the hypothesis that there are PCBCL cases in our sample that
will be reclassified after a reevaluation and application of the current classification
WHO-EORTC 2005/WHO 2008, which could have prognosis consequences.
Epidemiological, clinical and histological characteristics of PCBCL in the area of
Complejo Hospitalario Universitario de Albacete (CHUA) were collected and the
prognosis value of different clinical variables and immunohistochemical parameters
were evaluated.
LCPCB: reevaluación a la nueva clasificación y valoración de marcadores pronósticos
14
IV. Methods
A descriptive, retrospective and observational study of PCBCL diagnosed in CHUA
from 1993 to 2014 was carried out. Data were collected from the pathological service
database in a retrospectively and sequentially way.
Those cases in which the exclusively cutaneous lymphoma affectation was not
demonstrated were eliminated. 36 patients with PCBCL were selected, but 3 were
excluded due to lack of histological material. Last review of data from these patients was
made on February 16, 2016. A total of 69 histological samples were evaluated and new
cuts of the blocks were made to dye them with different immunohistochemical markers,
including some little described in PCBCL as PD1, CD23, MNDA, IgG and IgG4 among
others. Statistical analysis of the data was performed by using IBM® SPSS® statistics
version 20 software.
V. Results and discussion
The frequency of PCBCL in our area was 37.9% within PCL with an incidence of 0,35
per 100.000 inhabitants. These data are slightly higher than those reported in some
neighboring countries and in other Spanish provinces, where an incidence of 0,22 cases
by 100.000 inhabitants year is reported. After the re-evaluation and restaging of the 36
selected cases of PCBCL applying the current WHO-EORTC2005/WHO 2008
classification, a total of 18 cases were modified. The main change was in the
nomenclature, as the low-grade LNHBs were named primary cutaneous marginal zone
lymphoma (PCMZL) and primary cutaneous follicle center cell lymphoma (PCFCCL). 13
cases of PCMZL, 4 cases of small B-cell lymphoma compatible with LCPZM, 13 cases of
PCFCL, and 3 cases of primary cutaneous diffuse large b-cell lymphoma leg type
(PCDLBCL-LT) were obtained. Clinical characteristics of our patients, stage, number of
lesions and location by subtypes were statistically significant and similar to those
described in other studies. In the Cox regression analysis, only the multiple presentation
of the lesions versus the solitary one variable was considered as a risk factor (RR = 2,73;
p = 0,040). We emphasize that in our series, the majority of second neoplasms were
solid organ tumors, against what has been described to date in other series.
LCPCB: reevaluación a la nueva clasificación y valoración de marcadores pronósticos
15
VI. Conclusion
Re-evaluation to the WHO-EORTC 2005/WHO 2008 classification has allowed us to
classify our patients according to the prognosis they actually have, which has
implications for its proper handling in the future. The correct diagnosis among PCBCL
subtypes, specially between PCCFL and PCMZL, is sometimes complicated. The
integration of clinical, immunohistochemical and molecular characteristics are essential
and also, a close monitoring of the patient.
We found that multiple presentation of the lesions supposes an increase of the risk
of relapses compared to other variables (age, sex, type of lymphoma, LDH, blc-2 and
treatment).
To date, our series is one of the few studies evaluating the association of PCBCL and
second neoplasms. We found a significant number of patients with second tumors,
specially solid organ neoplasms.
Future multicentre studies of patients and adequate PCL registry systems are
necessary to advance in the knowledge of etiopathogenesis, clinical and
immunohistochemical prognostic markers and treatments of choice.
VII. Key words
Primary cutaneous B cell lymphoma, classification, stage, primary cutaneous
marginal zone lymphoma, primary cutaneous follicle center cell lymphoma, primary
cutaneous diffuse large b-cell lymphoma leg type, treatment, prognosis,
immunohistochemical markers.
LCPCB: reevaluación a la nueva clasificación y valoración de marcadores pronósticos
17
ACTIVIDAD CIENTÍFICA REALIZADA
"Linfomas cutáneos primarios de células B. Nuestra experiencia." Gómez Sánchez
ME, Rodríguez Vázquez M, Nam Cha S, Sarabia Ochoa R, Mollejo Villanueva M, Martínez
Martínez ML, De Manueles Marcos F.
Comunicación presentada como primer firmante en la reunión 2º CURSO DE
ACTUALIZACIÓN EN LINFOMAS CUTÁNEOS. Hospital Fundación Jiménez Díaz. 26 y 27
abril 2016.
Sesión general de Medicina Interna celebrada en el Hospital General de Albacete:
“Linfomas Cutáneos primarios. Experiencia en el área de Albacete” impartida el 1 de
marzo 2017.
"Linfoma cutáneo de células B grandes difuso primario tipo piernas". Rodríguez
Vázquez M, Gómez Sánchez ME, López Villaescusa MT, Faura Berruga C, Martínez
Martínez ML, Azaña Defez JM. Comunicación presentada en el Congreso nacional de
Dermatología y Venereología, celebrado en Valencia del 5-8 de junio, 2013.
“Linfoma cutáneo de la zona marginal con marcada diferenciación plasmacítica”.
Rodríguez Vázquez M, Gómez Sánchez ME, López Villaescusa MT, Ezsol S, de Manueles
Marcos F, Faura Berruga C, Escario Travesedo E y Nam Cha S. Comunicación presentada
en el Congreso Nacional de Dermatología y Venereología. Maspalomas 4-7 junio, 2014.
"Neoplasia hematodérmica CD4+/CD56". Rodríguez Vázquez M, Gómez Sánchez
ME, de Manueles Marcos F, Ezsol S, Agudo Mena JL, García del Pozo Martín de Hijas MC
y Nam S. Hospital General de Albacete y Hospital general de Villarrobledo. Comunicación
presentada en el 44 Congreso Nacional de Dermatología y Venereología. Zaragoza, 1-4
junio, 2016.
“Linfoma de Hodgkin cutáneo”. Rodríguez Vázquez M, Gómez Sánchez ME, Agudo
Mena JL, De Manueles Marcos F, García del Pozo Martín de Hijas MC, Ochando Ibernón,
LCPCB: reevaluación a la nueva clasificación y valoración de marcadores pronósticos
18
Martínez Martinez ML, Nam Cha Syonghyun. Comunicación presentada en el 45
Congreso Nacional de Dermatología y Venereología, celebrado en Madrid del 10 al 14
de mayo.
LCPCB: reevaluación a la nueva clasificación y valoración de marcadores pronósticos
20
Tabla de contenido
RESUMEN .............................................................................................................. 10
I. Introducción ................................................................................................. 10
II. Justificación .................................................................................................. 10
III. Hipótesis y objetivos. ................................................................................... 10
IV. Material y método ........................................................................................ 11
V. Resultados y discusión ................................................................................. 11
VI. Conclusiones ................................................................................................ 12
VII. Palabras clave ........................................................................................... 12
ABSTRACT ............................................................................................................. 13
I. Background .................................................................................................. 13
II. Justification .................................................................................................. 13
III. Objectives and hypothesis ............................................................................ 13
IV. Methods ........................................................................................................ 14
V. Results and discussion .................................................................................. 14
VI. Conclusion .................................................................................................... 15
VII. Key words ................................................................................................. 15
ACTIVIDAD CIENTÍFICA REALIZADA ......................................................... 17
I. INTRODUCCION ............................................................................................... 24
1. LINFOMAS CUTÁNEOS PRIMARIOS. ........................................................ 25
Definición. ............................................................................................................. 25
2. LINFOMAS CUTÁNEOS PRIMARIOS DE CÉLULAS B (LCPCB). ........... 25
Definición, clasificación y evolución histórica. .................................................... 25
2.2. Características clínicas, histológicas, inmunohistoquímicas y moleculares de
los LCPCB: ................................................................................................................. 31
Linfoma cutáneo primario de células B de la zona marginal o TIPO MALT.
(LCPZM) ................................................................................................................. 31
LCPCB: reevaluación a la nueva clasificación y valoración de marcadores pronósticos
21
Linfomas cutáneos primarios de células B centro foliculares o de centro germinal
(LCPCF) .................................................................................................................. 36
Linfomas cutáneos primarios de célula grande B difuso tipo piernas (LCPCBGD-
TP) ........................................................................................................................... 39
Linfomas cutáneos primarios de célula grande B difuso tipo otros. (LCPBGD-O)
................................................................................................................................. 42
2.3. Diagnóstico de los LCPCB ............................................................................ 44
3. Estadificación de los LCPCB ............................................................................ 49
4. Tratamiento de los LCPCB. .............................................................................. 49
5. Factores pronósticos de los LCPCB .................................................................. 53
II. JUSTIFICACIÓN .............................................................................................. 57
III. HIPÓTESIS Y OBJETIVOS .......................................................................... 60
IV.MATERIAL Y METODOS .............................................................................. 63
1. Pacientes ............................................................................................................ 64
1.1. Criterios de inclusión: .................................................................................... 65
1. 2. Criterios de exclusión: ................................................................................... 65
2. Recogida de muestra y datos clínicos ............................................................... 66
3: Revisión histológica, inmunohistoquímica y molecular. .................................. 68
4. Estudio estadístico. ............................................................................................ 70
5. Aspecto éticos y legales y consentimiento informado. ..................................... 72
V.RESULTADOS ................................................................................................... 74
1. Factores sociodemográficos .................................................................................. 75
1.1. Área geográfica: ......................................................................................... 75
1.2 Prevalencia e incidencia. ............................................................................. 76
1.3. Sexo y edad ................................................................................................. 78
2. Diagnóstico ........................................................................................................... 79
3. Características histológicas, inmunohistoquímicas y moleculares. ...................... 82
3.1 LCPZM............................................................................................................ 82
LCPCB: reevaluación a la nueva clasificación y valoración de marcadores pronósticos
22
3.2 LCPCF ............................................................................................................. 89
3.3. LCPBGD-TP .................................................................................................. 94
4. Hallazgos clínicos ................................................................................................. 97
VI. DISCUSIÓN .................................................................................................... 128
1. Factores sociodemográficos y etiopatogenia.............................................. 129
2. Reevaluación y diagnóstico histológico. .................................................... 133
3. Características clínicas y factores pronósticos. .......................................... 142
VII: CONCLUSIONES ........................................................................................ 154
VIII. BILIOGRAFIA ........................................................................................ 158
IX. ANEXO ......................................................................................................... 177
ABREVIATURAS ................................................................................................ 185
I. INTRODUCCION
LCPCB: reevaluación a la nueva clasificación y valoración de marcadores pronósticos
25
1. LINFOMAS CUTÁNEOS PRIMARIOS.
Definición.
Los linfomas, en general, constituyen neoplasias del sistema inmunitario
caracterizadas por una proliferación monoclonal de linfocitos T, linfocitos B o linfocitos
natural Killer (NK). Los linfomas cutáneos primarios (LCP) son procesos
linfoproliferativos (linfomas no Hodgkin) que se manifiestan inicialmente en la piel, sin
evidencia de enfermedad extracutánea al diagnóstico aunque con la capacidad, en fases
avanzadas, de diseminación a ganglios linfáticos y otros órganos1. Aunque constituyen
un proceso infrecuente, con una incidencia global anual estimada de 0.3-1 caso por cada
100.000 habitantes/año, forman el segundo grupo más frecuente de linfomas no
Hodgkin (LNH) extranodales tras los linfomas gastrointestinales, representando algo
más del 2% de los LNH.2,3,4,5.
Según la estirpe celular, los LCP se dividen principalmente, al igual que sus
homólogos sistémicos, en linfomas cutáneos primarios de células T (LCPCT) y en
linfomas cutáneos primarios de células B (LCPCB).
Al contrario de lo que ocurre en los linfomas nodales, dónde los linfomas de células
B son los más frecuentes, los LCPCT son los más usuales en la práctica habitual,
constituyendo la Micosis Fungoide (MF) y el Síndrome de Sézary (SS) más del 50% del
total de LCP.1 El resto de LCPCT representan un 25%, quedando reservado el otro 25%
de los linfomas cutáneos para los LCPCB2,3.
La histopatología de los LCP y secundarios puede ser en ocasiones indistinguible, por
lo que para poder establecer esta distinción son necesarios estudios complementarios1.
En las siguientes páginas nos centraremos en los LCPCB como tema principal de
nuestra investigación.
2. LINFOMAS CUTÁNEOS PRIMARIOS DE CÉLULAS B (LCPCB).
Definición, clasificación y evolución histórica.
Los LCPCB son un grupo heterogéneo de neoplasias de células maduras con tropismo
por la piel. Su naturaleza y curso clínico son muy distintos a los de sus equivalentes
LCPCB: reevaluación a la nueva clasificación y valoración de marcadores pronósticos
26
linfomas nodales, siendo los LCPCB habitualmente de buen pronóstico4,6,7. Desde su
reconocimiento a finales de los años 70, han sido y siguen siendo motivo de debate y de
gran controversia, no sólo en lo que concierne a sus características clínico-patológicas,
entre ellas su estadificación, sino también a su lugar en la clasificación de linfomas8,9.
Su etiopatogenia ha sido ampliamente estudiada, relacionándola con alteraciones
moleculares, genéticas y principalmente con agentes infecciosos.
Una posible explicación sería la estimulación antigénica crónica en la que la mayoría
de las veces el agente etiológico se desconoce. Comenzarían como procesos
linfoproliferativos inflamatorios que, debido al mantenimiento del estímulo, se
produciría un disbalance en las alteraciones genéticas como el reordenamiento del gen
de las cadenas pesadas de inmunoglobulinas (IgH), la recombinación de clase de
inmunoglubulinas e hipermutaciones somáticas que se dan de forma fisiológica en las
células B normales. Esto daría lugar a cambios génicos como translocaciones,
mutaciones y amplificaciones que activen protooncogenes o bien mutaciones,
delecciones o hipermetilaciones que inactiven genes supresores, alterando las vías
intracelulares de señalización, migración, adhesión de células, proliferación e inhibición
de apoptosis y todo ello dé lugar a una expansión clonal de las células B6,10. Otros autores
han apoyado también la posible influencia de la celularidad y el microambiente
acompañante en el origen de los LCPCB11,12,13.
Por otro lado, se han implicado numerosos agentes infecciosos en el desarrollo de
los LCPCB14, principalmente la Borrelia Burgdorferi en el origen de los LCP de la zona
marginal (LCPZM)15,16,13. Otros agentes como los virus de la hepatitis C (VHC)17,18, virus
de Epstein Bar (VEB)19 y virus herpes humano (VHH-8)20 se han descrito asociados a los
LCPCB sin clara intervención en su etiopatogénesis. Por otro lado se han descrito casos
implicando fármacos (antihistamínicos y antidepresivos)21,22 y el uso de radioterapia23.
La frecuencia de los LCPCB ha ido en aumento en las últimas décadas con una
incidencia estimada de 0,65 casos por millón de personas entre los años 1973 a 1980,
3,70 casos por millón de personas entre el año 2000 y 200524 y 3,92 casos por millón de
personas desde el año 2006 hasta el 2010. En algunos tipos de LCPCB, sobre todo en los
linfomas cutáneos centrofoliculares (LCPCF) y en los linfomas cutáneos primarios de
LCPCB: reevaluación a la nueva clasificación y valoración de marcadores pronósticos
27
células B grandes difuso tipo piernas (LCPBGD-TP), es difícil establecer la incidencia
debido a los cambios en los criterios diagnósticos y clasificación durante años1.
Hasta comienzo de los años 70, sólo los linfomas cutáneos T, tipo MF y papulosis
linfomatoide estaban bien descritos. El resto de linfomas cutáneos se englobaban
dentro de los linfomas sistémicos y se les definía con los nombres de Reticulosis Maligna
o Sarcoma de células Reticulares de peor pronóstico25. A finales de los años 70, con la
aparición de la inmunohistoquímica, se pudo diferenciar entre los grupos de linfomas B
y T y la clasificación de los linfomas cutáneos se realizaba sin distinción entre linfomas
primarios y secundarios, siguiendo la clasificación de Kiel. Esta categorización seguía
únicamente criterios morfológicos en la histología y usaba los términos Inmunocitoma,
Plasmocitoma, linfoma inmunoblástico y linfoma centroblástico/centrocítico26.27.
Posteriormente en 1994 con la clasificación REAL (Revised European-American
Lymphoma Classification)28 ya se incluían criterios inmunofenotípicos y moleculares. El
primer intento de clasificación como entidad aislada, separando los linfomas cutáneos
primarios de los secundarios, fue en los años 1997 llevada a cabo por Willemze29 y cols,
siendo estos exclusivamente dermatopatólogos por lo que su difusión y aceptación en
otras comunidades médicas fue en general escasa. En esta clasificación de la EORTC
(European Organization for Research and Treatment of Cancer) para los linfomas
cutáneos, se tenían en cuenta criterios clínicos, histológicos e inmunofenotípicos y ya se
hablaba de linfomas cutáneos de células B de comportamiento indolente (Linfoma
cutáneo de células del centro folicular/centro germinal e Inmunocitoma primario
cutáneo) y de linfomas de células B de comportamiento intermedio (Linfoma cutáneo
de células B grandes de las piernas)7.
Sin embargo, en 2001 la nueva clasificación de tumores hematopoyéticos y del tejido
linfoide de la WHO (World Health Organization)30 se impuso como sustituta de la
clasificación previa REAL. En esta clasificación llevada a cabo por hematopatólogos,
LCPCB se distinguían como entidad propia. Hacían referencia al linfoma cutáneo
marginal como un linfoma extraganglionar de tejido linfoide asociado a mucosas (MALT)
y clasificaban a los LCPCF de la misma forma que los linfomas sistémicos, en
propiamente foliculares y en difusos, considerándose éstos últimos como una variante
de linfomas difusos B de célula grande con buen pronóstico. Para aquellos casos donde
LCPCB: reevaluación a la nueva clasificación y valoración de marcadores pronósticos
28
no se pudiera distinguir entre un linfoma marginal y folicular, se propuso el nombre de
linfoma cutáneo primario no especificado de bajo grado31,32,33.
En el año 1994, Cerroni y cols34 habían determinado la ausencia de expresión de la
proteína bcl2 y translocación t(14:18) en los linfomas foliculares cutáneos respecto a los
nodales. Durante los años posteriores numerosos trabajos seguían apoyando las
diferencias entre estas clasificaciones33,35,36 reflejando el buen pronóstico de los
linfomas cutáneos33,37. Estas evidencias ponían de manifiesto, sobre todo entre los
dermatopatólogos33,31, la necesidad de unificar criterios en este campo debido a las
carencias de la clasificación WHO. No fue hasta el año 2005 cuándo se creó la
clasificación WHO-EORTC para los LCP5, siendo una propuesta en la que trabajaron tanto
hematólogos como dermatopatólogos y que suponía un consenso entre las dos
clasificaciones previas. En esta clasificación los LCPCB se consideraban como entidad
propia y se dividían en linfoma cutáneo primario de células B de la zona marginal
(LCPZM), linfoma cutáneo primario centrofolicular (LCPCF), linfoma cutáneo primario de
células B grandes difuso, tipo piernas (LCPBGD- TP) y linfoma cutáneo primario de
células B grandes difuso, otros (LCPBGD- O) que incluiría tipos de linfomas poco
frecuentes como el linfoma intravascular.
Tres años más tarde, en el 2008 se publicó la nueva clasificación de la WHO sobre
tumores de tejidos hematopoyéticos y linfoides38 en la que se adoptan criterios y
definiciones de la anterior clasificación con pequeñas modificaciones, lo que coloca ya
definitivamente a los LCPCB como una entidad propia con un estadiaje individual. En
esta clasificación, el LCPCF y el LCPBGD-TP se mantienen como entidades específicas, sin
embargo, el LCPZM se incluye dentro de los linfomas de la zona marginal extranodal tipo
MALT. A continuación, se expone una tabla que correlaciona las diferentes
clasificaciones que han adoptado los LCPCB a lo largo de los años (tabla 1).
LCPCB: reevaluación a la nueva clasificación y valoración de marcadores pronósticos
29
Tabla 1.Correlación entre las diferentes clasificaciones de LCPCB.
KIEL
EORTC 1997 REAL/WHO 2001
WHO-EORTC 2005
WHO 2008
Inmunocitoma/ Plasmocitoma Linfoma centroblastico/ centrocítico o centroblástico. Linfoma centroblástico Linfoma inmunoblástico.
Indolentes: Linfoma de la zona marginal/Inmunocitoma Linfoma cutáneo de células del centro folicular. Intermedios: Linfoma de células B grandes de las piernas. Provisionales: Linfoma intravascular de células grandes B. Plasmocitoma.
Linfoma de células B de la zona marginal extranodal/MALT. Linfoma centrofolicular. Linfoma difuso de células B grandes.
Linfoma cutáneo primario de células B de la zona marginal. Linfoma cutáneo primario centrofolicular. Linfoma cutáneo primario de células B grandes difuso tipo piernas. Linfoma cutáneo primario de células B grandes difuso tipo otros: linfoma de células B grandes intravascular.
Linfoma de la zona marginal extranoda.l Linfoma cutáneo primario centrofolicular. Linfoma cutáneo primario de células B grandes difuso tipo piernas.
En cuanto al estadio de los LCPCB, anteriormente a la clasificación WHO-EORTC
2005, éstos se incluían como un estadio IE o IVE siguiendo la clasificación de Ann Arbor39,
lo que implicaba un mal pronóstico irreal ya que suelen tratarse de linfomas poco
agresivos40. Actualmente se estadifican según la clasificación TNM de la EORTC para
linfomas cutáneos no MF /SS propuesta en el año 200740,41 (tabla 2). Este sistema está
basado en el número, tamaño, y área de distribución de las lesiones tumorales (T)
afectación ganglionar (N) y metástasis a distancia (M). Senff y cols41 publicaron un
estudio sobre la aplicabilidad y utilidad pronóstica de este sistema TNM en una cohorte
de 300 LCPCB concluyendo que se trataba de un sistema de estadificación fácil de aplicar
en todos los linfomas. Respecto al valor pronóstico, solo era útil en predecir peor
pronóstico en los LCPBGD-TP, al disminuir la supervivencia conforme se aumentaba en
LCPCB: reevaluación a la nueva clasificación y valoración de marcadores pronósticos
30
la escala T y no así en los linfomas indolentes tipo LCPZM y LCPCF. Un año más tarde,
Golling y cols42 clasificaban 54 linfomas cutáneos según la escala TNM de la EORTC para
linfomas cutáneos no MF /SS con las mismas conclusiones que Senff y cols41 aunque con
la limitación de tener una muestra menor.
Tabla 2.Estadificación TNM de la EORTC para linfomas cutáneos no MF /SS.
Clasificación Descripción
T: T1 T1a T1b T2 T2a T2b T2c T3 T3a T3b
EXTENSIÓN Lesión única en la piel. Lesión única <5 cm de tamaño. Lesión única >5cm de tamaño. Múltiples lesiones en una región del cuerpo o dos regiones contiguas. Lesiones comprendidas en un área de ≤15cm Lesiones comprendidas en un área de >15 cm y ≤30cm Lesiones comprendidas en un área de >30 cm Lesiones generalizadas Lesiones múltiples comprendidas en 2 áreas no contiguas Lesiones múltiples en 3 o más áreas
N: N0 N1 N2 N3
AFECTACIÓN GANGLIONAR Sin afectación clínica o patológica ganglionar Afectación de un área ganglionar periférica próxima al área de drenaje de las lesiones cutáneas Afectación de 2 o más áreas ganglionares o de una región ganglionar que no sea la de drenaje de las lesiones cutáneas Afectación de cadenas ganglionares centrales
M: M0 M1
AFECTACIÓN EXTRACUTÁNEA Y EXTRAGANGLIONAR Sin evidencia de afectación extracutánea o extraganglionar Presencia de afectación metastásica
Recientemente en el año 2016, se ha publicado una actualización de la clasificación
WHO sobre tumores de tejidos hematopoyéticos y linfoides43,44 dónde se hace hincapié
en conceptos recientes genéticos y moleculares y se incorporan nuevas entidades, sobre
todo en linfomas sistémicos y linfomas T cutáneos mientras que no hay grandes cambios
para linfomas cutáneos B. Por su mejor compresión y manejo a nivel dermatopatológico
LCPCB: reevaluación a la nueva clasificación y valoración de marcadores pronósticos
31
en este trabajo se seguirá la clasificación WHO-EORTC2005/WHO 2008.
2.2. Características clínicas, histológicas, inmunohistoquímicas y moleculares de
los LCPCB:
Linfoma cutáneo primario de células B de la zona marginal o TIPO MALT. (LCPZM)
Los LCPZM son linfomas indolentes que suelen presentarse en adultos jóvenes
predominantemente en varones1,45 y también se han descrito en niños con un
pronóstico similar46,21,47. Se caracterizan por ser lesiones en forma de pápulas, placas o
nódulos eritematosos o violáceos, localizados con mayor frecuencia en extremidades
superiores y tronco1,48mientras que las localizadas en cabeza y cuello en pacientes de
edad avanzada es característico de linfomas MALT secundariamente cutáneos. Suelen
ser lesiones únicas aunque también pueden aparecer múltiples y diseminadas, lo que
parece conferir , según algunos autores, un peor pronóstico45.
La diseminación extracutánea es rara45, no así las recurrencias que según las distintas
series alcanzan el 44%49, 48%16 y hasta el 57%45 y pueden aparecer en la misma
localización primaria o a distancia. No obstante, de manera global los LCPZM tienen un
pronóstico excelente con una tasa de supervivencia a los 5 años mayor del 95,5%50-
99%48.
La etiología y patogénesis de los LPCZM no está del todo bien definida; se postula
una asociación con infecciones crónicas y la estimulación antigénica mantenida. En la
literatura se han descrito casos relacionados con vacunas51, picaduras,9 radioterapia23,
enfermedades autoinmunes52 y también con algunos fármacos como los antidepresivos
(fluoxetina) 22 o antihistamínicos (loratadina y cetirizina)21.
La infección por Borrelia burgdorferi se ha asociado a LPCZM en algunos países de
Europa pero no así en Estados Unidos53,15. La infección por esta espiroqueta tampoco es
relevante en España. Otros agentes infecciosos que también se han asociado con
linfomas MALT han sido el Helicobacter Pylori54, (en linfomas MALT gástricos) el
Campylobacter jejuni, y Chlamydia Psittaci (en linfomas MALT de los anejos oculares)14
y el virus de hepatitis C (en linfomas MALT cutáneos y otros linfomas marginales)14,17.
LCPCB: reevaluación a la nueva clasificación y valoración de marcadores pronósticos
32
Además, el virus del VIH y otras inmunodeficiencias adquiridas o congénitas también
constituyen un factor de riesgo para el desarrollo de linfomas14 Con la clasificación WHO
del 2008,el LCPZM se incluyó dentro de los linfomas de la zona marginal extranodal de
tejido linfoide asociado a mucosas (MALT) asumiendo que eran similares a los linfomas
MALT de otros órganos como el del tracto gastrointestinal, glándulas salivares o
pulmones13. A finales de los años 70, Streilen55 propuso el término SALT (Skin-associated
lymphoid tissues), como el equivalente cutáneo de los de linfomas MALT, considerando
la piel como un órgano con su propio sistema inmune distinto al resto de las mucosas, y
por ello se comportarían de una manera más indolente, pero este concepto no arraigó
entre el resto de la comunidad científica ya que la presentación de antígenos en la piel
y su función inmune se mantiene por su estrecha relación con el drenaje de los ganglios
linfáticos al igual que los otros MALT.
Dentro de los LCPZM se incluyen lesiones que anteriormente habían sido clasificadas
como inmunocitoma primario cutáneo y plasmocitoma primario cutáneo56,50.
Histológicamente, los LCPZM se caracterizan por una proliferación linfoide con un
patrón nodular o difuso, compuesta por una población variable de linfocitos pequeños,
células B de la zona marginal, células linfoplasmocitoides y células plasmáticas, con
presencia de células grandes salpicadas y frecuentes linfocitos T. Se suelen observan
centros germinales reactivos. En las lesiones iniciales son más evidentes los centros
germinales y a medida que evoluciona el linfoma, los centros germinales son colonizados
por las células tumorales. Las células plasmáticas tienden a disponerse en la zona
periférica de los infiltrados o en la zona subepidérmica. Cuando hay predominio de
células linfoplasmacíticas se pueden observar inclusiones nucleares (cuerpos de
Dutcher) o citoplasmásticas (cuerpos Russell) PAS positivas. La progresión de los LCPZM
a linfoma B difuso de células grandes es muy poco frecuente5,38
Recientemente, autores como Cerroni proponen una clasificación en cuatro
variantes histológicas: la variante convencional, linfoplasmocitaria (inmunocitoma),
plasmacítica (plasmocitoma) y blastoide1. La transformación blástica en las lesiones
recurrentes asocia un peor pronóstico pero no así las lesiones clasificados inicialmente
como subtipo blástico57.
LCPCB: reevaluación a la nueva clasificación y valoración de marcadores pronósticos
33
El inmunofenotipo de los LCPZM es positivo para marcadores pan-B CD20, CD79a y
la molécula antiapoptótica bcl2, y es negativo con CD5, CD23, ciclina D1, CD10, bcl-6. El
componente plasmocelular es CD138+, MUM1+. Los centros germinales reactivos son
bcl-6+, bcl-2-, y la presencia de centros germinales colonizados se puede poner de
manifiesto con tinciones anti CD21 o anti CD2338.La mayoría de los casos cutáneos
expresan IgG, IgA e IgE mientras que IgM se expresa sobre todo en los LCPZM
extracutáneos1.
Kutzner y cols58 estudiaron la expresión mediante inmunohistoquímica (IH) de
células dendríticas plasmocitoides (CD123+) en los LCP e hiperplasias linfoides. Las
células dendríticas plasmocitoides intervienen en el inicio de respuestas inmunitarias
antivirales y antitumorales, produciendo IFN α y β. Previamente se había descrito su
presencia en lupus eritematoso cutáneo, sarcoidosis o en hiperplasias linfoides. Este
grupo encontró extensos agregados de células CD123+ en todos los casos de LCPZM, y
en menor medida en hiperplasias linfoides. Consideraron así, estos agregados como un
marcador diagnóstico de los LCPZM. Según su experiencia, otros autores como Cerroni1,
y Edinger59 defienden que estos agregados no guardan relación con las células
neoplásicas y no tienen ningún papel en esta patología.
En prácticamente todos los casos existe restricción de cadenas ligeras de
inmunoglobulinas, siendo más llamativo cuánto mayor número de células plasmáticas
haya. En ocasiones, aunque poco frecuente, se ha descrito una distinta clonalidad en
diferentes lesiones de un mismo paciente1. La causa de esta biclonalidad aún se
desconoce y algunos autores como Nicholson y cols60 y también Edinger y cols59
propusieron que se debiera a una estimulación antigénica crónica que da lugar a grupos
de células B oligoclonales de los que surgen clones distintos. Otros autores como
Cerroni, proponen que esta biclonalidad representa en realidad diferentes linfomas en
un mismo paciente1.
Desde hace unos años, se postula que los LCPZM difieren del resto de linfomas MALT
extranodales con diferencias clínicas, moleculares y comportamiento biológico distinto
según la localización61. Van Maldegem y cols11 investigaron sobre el microambiente
celular y de citoquinas acompañantes como origen de todo el proceso neoplásico,
proponiendo dos subtipos de linfomas MALT cutáneos (figura 1) que más tarde Edinger
LCPCB: reevaluación a la nueva clasificación y valoración de marcadores pronósticos
34
y cols corroborarían.12 El primer tipo denominado "non-switched class" o "sin cambio de
clase de las células tumorales" expresan con mayor frecuencia IgM y el microambiente
acompañante es fundamentalmente de células B, con una respuesta inmune
predominantemente Th1.También hay una mayor expresión de CXCR3, un receptor de
citocinas, altamente expresado en los linfocitos T, linfocitos NK o en un grupo de
linfocitos B de ambientes inflamatorios crónicos. Este tipo de linfomas se ha asociado
con mayor frecuencia con infecciones por Borrelia Burgdorferi y comparte
características o se asemeja más al resto de linfomas MALT extracutáneos11. El segundo
tipo denominado "switched class" o "con cambio de clase de las células tumorales" las
células B expresan inmunoglobulinas IgA, IgG e IgE. Además el CXCR3 suele ser negativo
y el microambiente acompañante es predominantemente T con respuesta inmunitaria
Th213,56. Estas diferencias ponen de manifiesto que los distintos linfomas MALT
reconocen diferentes antígenos según su origen11. La importancia de estas diferencias
moleculares radica en el pronóstico de los LCPZM; mientras que en los linfomas MALT
cutáneos "sin cambio de clase" o IgM + pueden presentar diseminación extracutánea
hasta en el 50% de los casos56,12, los linfomas "con cambio de clase" tienen un pronóstico
excelente y se equiparan al concepto de hiperplasia linfoide o pseudolinfoma50,56
Afortunadamente, se piensa que la mayoría de los LCPZM son linfomas "con cambio de
clase"62.
LCPCB: reevaluación a la nueva clasificación y valoración de marcadores pronósticos
35
Figura 1. Esquema de los dos tipos principales de linfomas MALT cutáneos56
En 2013, Brenner y cols63 estudiaron la expresión de IgG4 en los LCPZM, ya que se
había demostrado elevada en linfomas MALT epidurales y oculares. Observaron que la
expresión de IgG4 en las células neoplásicas se puede apreciar hasta en un 40% de los
casos de los LCPZM con diferenciación plasmacítica, todos ellos sin asociar clínica
sistémica. Aunque el papel de IgG4 en la patogenia de este subtipo de linfomas está por
aclarar, su expresión en LCPZM puede ser un marcador de rutina de buen pronóstico,
permitiendo además su diferenciación con los linfomas marginales extracutáneos.
A nivel molecular, el gen de las inmunoglobulinas está reordenado clonalmente
aunque en ocasiones no es posible detectar dicha clonalidad con los medios utilizados.
En los LCPZM se han descrito principalmente las translocaciones
t(3;14)(p14;q32)/IGH-FOXP1;t(14;18)(q32;q21)/IGHMALT1 y t(11;18)(q21;q21)/
BICR3(API2)-MALT1, todas actuando sobre la vía NF-κB. Gallardo y cols64 estudiaron la
translocación t(11.18)(q21;q21) en 42 LCPZM mediante la expresión
inmunohistoquímica de BCL10 ya que se había descrito la asociación de ambas65. Los
autores encontraron la expresión de BCL10 en 36% de los LCPZM asociándose a
afectación extracutánea. Sin embargo, su expresión no se asoció a la translocación
previamente dicha. En otro estudio llevado a cabo por Palmedo y cols66 demostraron la
Linfomas cutáneos MALT
Sin cambio de clase
-Microambiente acompañante de células B
-Frecuente CXCR3+
-IgM+
-Afectación extracutánea con mayor frecuencia
-Respuesta inflamatoria tipo Th1
-Potencial asociación con infección (Borrelia)
Con cambio de clase
-Microambiente acompañante de células T
-No expresan CXCR3
-IgM -
-La afectación extracutánea es rara
-Respuesta inflamatoria tipo Th2
-Probablemente sin asociación con infecciones.
LCPCB: reevaluación a la nueva clasificación y valoración de marcadores pronósticos
36
presencia de la translocación (14;18)(q32;q21) IGH/BCL2 en 53,3% de un total de 30
muestras de LCPZM. Esta translocación solo se había descrito en linfomas foliculares y
en los difusos de célula grande B así pues la relevancia y consecuencia de esta expresión
en los LCPZM aún está por aclarar.67.Otras alteraciones encontradas en casos aislados
en los LCPZM han sido la hipermetilación de p15 y/o p1668 que son genes supresores de
tumores localizados en el cromosoma 9p21.
Linfomas cutáneos primarios de células B centro foliculares o de centro germinal
(LCPCF)
El LCPCF suele aparecer en personas adultas de una edad media de 60 años y
excepcionalmente en la edad pediátrica69. Suele presentarse como pápulas
eritematosas, placas y nódulos de superficie lisa, no ulcerada. Con mayor frecuencia se
localizan en cara o cuero cabelludo y tronco, siendo menos frecuente la localización en
las piernas y para algunos autores, un factor de mal pronóstico1,48. Las lesiones pueden
ser únicas, con mayor frecuencia70, o múltiples localizadas en la misma o distinta zona
del cuerpo sin implicar esto peor pronóstico48. Frecuentemente, sobre todo cuando
aparecen en forma de grandes placas en el tronco, presentan eritema perilesional, lo
que se describía en el pasado con el nombre de "linfoma de Crosti" o
Reticulohistiocitoma del dorso1,50.
En ocasiones, la clínica puede ser difícil de sospechar ya que, sobre todo en cara y
cuello, pueden aparecer en forma de pequeñas pápulas miliares o agminadas simulando
una foliculitis, acné, rosácea o picaduras de insecto, aunque esta variante clínica es
excepcional71,72. Otras veces puede manifestarse en forma de placas alopécicas73.
Las recurrencias son frecuentes, según las distintas series oscilan entre un 30%41,44
hasta un 46%45 pero la diseminación extracutánea es rara 5-10%48. La tasa de
supervivencia a los 5 años es del 95%45,74, discretamente menor que en los LCPZM.
Respecto a la etiología, se han descrito en la literatura casos esporádicos asociados
a virus como el VHH-8 o VHC17, a infecciones por Borrelia75 y con el uso de radioterapia
sobre la mama76.
LCPCB: reevaluación a la nueva clasificación y valoración de marcadores pronósticos
37
En la histología, los LCPCF consisten en una proliferación en dermis y en tejido celular
subcutáneo de centrocitos y centroblastos acompañados de celularidad T reactiva.
Pueden presentarse como un patrón folicular, difuso o mixto tal y como describieron
Berti y cols48,77. Autores como Cerroni1,78 apoyan esta clasificación sin embargo, otros
autores cuestionan la existencia de los LCPCF con patrón folicular ya que es un patrón
muy poco descrito en la literatura y se cree que en realidad representen LCPZM con
centros germinales reactivos o hiperplasias linfoides79. No obstante, ninguno de estos
patrones condiciona un peor pronóstico, si los casos están bien clasificados48,50.
El patrón difuso de los LCPCF consiste en una proliferación de centrocitos y
centroblastos entre celularidad reactiva T acompañante, dispuestos de manera
perianexial y perivascular en las lesiones tempranas (dando lugar un posible diagnóstico
erróneo de hiperplasia linfoide)80 y ocupando toda la dermis y tejido celular subcutáneo
en las lesiones más evolucionadas, dónde los folículos linfoides son escasos1. El
diagnóstico diferencial de los LCPCF con patrón difuso y los LCPBGD, es en ocasiones
difícil y ha llevado a diagnósticos erróneos con el consiguiente uso de tratamientos
agresivos para linfomas que eran indolentes81.
Los casos de LCPCF con patrón folicular consisten en infiltrados nodulares por toda la
dermis, y con frecuencia extendiéndose al tejido celular subcutáneo. Éstos se
caracterizan por una zona del manto reducida, una disminución de macrófagos y una
distribución homogénea sin distinción entre las áreas claras y oscuras de los folículos o
bien con una inversión de la arquitectura, con zonas claras de células neoplásicas en la
periferia. Dichas características son las que permiten diferenciar los folículos linfoides
neoplásicos de los folículos reactivos que aparecen en los LCPZM1,78. Respecto a la
inmunohistoquímica, los LCPCF son positivos para marcadores pan-B, CD20 y CD79a.
Expresan marcadores de centro germinal como el CD10 que puede ser positivo, sobre
todo en aquellos LCPCF con patrón folicular mientras que en la mayoría de los LCPCF
difusos el CD10 es negativo. Típicamente los LCPCF son bcl-6 positivos en las células
neoplásicas del centro germinal o bien en agregados perifoliculares. Los agregados de
células dendríticas CD21+ están presentes en LCPCF con patrón folicular pero no en los
difusos, salvo que las lesiones sean muy tempranas. El marcador bcl-2, que es positivo
en los linfomas foliculares nodales, suele ser negativo o bien positivo débil en un bajo
LCPCB: reevaluación a la nueva clasificación y valoración de marcadores pronósticos
38
porcentaje de células tumorales. Si este marcador es positivo en más del 50% de las
células tumorales de los LCPCF con patrón de crecimiento difuso y además esas células
son de tamaño grande, se ha asociado a peor pronóstico y debe descartarse
exhaustivamente una forma secundaria cutánea82
El marcador IRF4/MUM1 es negativo, lo cual es útil para diferenciarlos de los
LCPBGD-TP. FOXP1 y las inmunoglobulinas en superficie suelen ser negativas48. Varios
autores como Çetinözman83 y Mitteldorf84 han estudiado la expresión del marcador PD1
(programmed death-1) en las células reactivas del microambiente de linfomas
indolentes (LCPZM y LCPCF) frente a LCPBGD-TP. Previamente se había estudiado su
expresión en las células T sólo en linfomas B no Hodgkin nodales, asociado con mayor
frecuencia a linfomas foliculares con mejor pronóstico. PD1 pertenece a la familia del
receptor CD28/CTLA-4 expresado en las células T CD4 + (células con fenotipo T helper)
y CD8+ después de su activación. Parece que PD-1 puede ser de ayuda para la distinción
entre LCPCF con patrón difuso de los LCPBGD-TP. Además, un número elevado de células
T reactivas que expresan PD-1 implicaría un buen pronóstico en los LCPCF.
A nivel molecular, los LCPCF muestran reordenamiento de los genes de las
inmunoglobulinas, aunque de igual manera que en los LCPZM, no siempre es posible su
detección con los medios utilizados. Al igual que en los LCPZM como se ha mencionado
anteriormente, se han descrito pacientes que presentan tumores con distinta clona85.
La translocación t(14;18)(q32;q21) que implica al gen BCL2 (aquí se refiere al gen) es
positiva en el 90% los linfomas nodales foliculares y clásicamente se ha descrito como
ausente en los LCPCF. Bcl-2 es una proteína antiapoptótica suprimida en la fase del
centro germinal del desarrollo de células B. Sin embargo, cada vez son más los estudios
que ponen en relevancia la presencia de dicha translocación, así como otras
aberraciones moleculares, lo que dificulta en ocasiones el diagnóstico diferencial. El
grupo de Streubel86 detectó mediante análisis FISH translocaciones que afectaban al
locus de la cadena pesada de inmunoglobulinas (IGH) en 14 de 27 casos: la translocación
t(14;18)(q32;q21) se encontró en 11 casos y la translocación t(3;14)(q27;q32) que afecta
a BCL6 en 2 casos. Destacar que mediante PCR no se pudo detectar ningún caso de
reordenamiento BLC2. Lawnicki y cols87, demostraron la presencia de translocación
t(14;18) en un 20% de 20 casos de LCPCF estudiados mediante PCR y el grupo de Abdul-
LCPCB: reevaluación a la nueva clasificación y valoración de marcadores pronósticos
39
Wahab88 demostraron un caso con amplificación cromosómica de BCL2, 4
translocaciones de BCL2, y un caso con translocación IGH/MALT1 mediante FISH.
También se ha descrito un caso de un LCPCF de curso agresivo, con translocación c-MYC
y delección CDKN2A (9p21) la cuál es más típica de LCPBGD-TP 44,89como se describe
en el siguiente apartado.
Linfomas cutáneos primarios de célula grande B difuso tipo piernas (LCPCBGD-TP)
EL LCPBGD-TP es un tipo de linfoma cutáneo de comportamiento agresivo y supone
un 20% de los LCPCB. Su nombre ha sido motivo de confusión y se debe a que la mayoría
de las veces se localiza en las piernas de personas de edad avanzada, sobre todo
mujeres, aunque puede aparecer en cualquier localización. Se han descrito casos
asociados a pacientes inmunodeprimidos con artritis reumatoide en tratamiento con
metrotexato90, a sarcoma de Kaposi91, en áreas tratadas previamente con radioterapia
por un sarcoma pleomórfico92, y se ha descrito anecdóticamente la positividad para el
VEB93,94, aunque quizá sean linfomas mal clasificados desde su inicio1.
Clínicamente se caracterizan por ser tumores de gran tamaño, eritematovioláceos
con frecuente tendencia a la ulceración, aunque también pueden presentarse en forma
de pequeñas pápulas, placas o nódulos. La localización en las piernas principalmente, la
presencia de múltiples lesiones dispuestas de forma diseminada, la edad avanzada y el
sexo femenino, suponen factores de mal pronóstico según un estudio multicéntrico de
60 pacientes con LCPBGD-TP llevado a cabo por Grange y cols95.La mayor agresividad de
los de los tumores localizados en las piernas ya se había descrito en los años 80 por
Willemze y cols96 y más recientemente, grupos como el de Hallermanny encontraron
que además de la localización en las piernas, las lesiones múltiples y la ulceración
suponían factores de mal pronóstico97.
Son tumores más agresivos que los otros dos tipos de LCPB (LCPZM y LCPCF)45,48,95.
La diseminación extracutánea es frecuente con una tasa de supervivencia a los 5 años
del 50%)48.
En la histología aparece como un infiltrado difuso y denso en dermis y en tejido
celular subcutáneo, monomorfo, de células de gran tamaño, centroblastos e
LCPCB: reevaluación a la nueva clasificación y valoración de marcadores pronósticos
40
inmunoblastos, de núcleo redondeado y cromatina prominente. Las figuras de mitosis
son muy frecuentes y las células T reactivas acompañantes son escasas1,48,50. Están
descritas variantes muy poco frecuentes como la angiocéntrica, anaplásica y de células
fusiformes98,99. El inmunofenotipo de los LCPBGD-TP es CD20+, CD79a+ y expresan
inmunoglobulinas de superficie e intracitoplasmáticas. El CD10 es negativo y Bcl-6 puede
ser positivo o negativo. A diferencia de los LCPCF, los tipo piernas expresan típicamente
bcl-2, MUM1/IRF4 y FOXP1 y la expresión de Ig intracitoplasmática IgM es también
positiva1,6,48,100 Según algunos autores la expresión de bcl-2, confiere un factor de mal
pronóstico independiente en linfomas cutáneos primarios de célula grande101. Sin
embargo el grupo de Kodama y cols102 no encontraron diferencias significativas en
cuanto al valor de este marcador y pensaban que más bien las diferencias encontradas
se debían a la incorrecta clasificación de linfomas cutáneos de célula grande difuso
centrofoliculares como LCPBGD-TP. Por otro lado, Francois y cols103, determinaron que
la expresión de bcl-2 en linfomas cutáneos B de célula grande, estaba estrictamente
asociada a la localización: en las piernas la expresión era 100% positivo y el tronco y
cabeza y cuello el 100% negativo, sin embargo en estudios posteriores102 no encontraron
una asociación tan estricta ya que el 19% de los casos localizados en las piernas fueron
Bcl-2 negativo y el 28,9 % de los tumores localizados en cabeza y cuello o tronco fueron
Bcl-2 + .
El grupo de Hallermann y cols97 investigaron mediante IH el papel pronóstico de la
expresión de proto-oncogenes como cMYC y proteínas como bcl-6, bcl-2, MUM1, OCT2
y FOXP1 en LCPBGD, incluyendo los LCPCF con patrón difuso (dentro de los difusos de
células grandes) y los LCPBGD-TP. Encontraron que MUM1 se expresa en las células del
centro germinal en un estadio madurativo más tardío y OCT2 en fases finales de células
B activadas implicando junto con Bcl-2 un peor pronóstico. No encontraron diferencias
significativas en el marcador inmunohistoquímico cMYC ni en FOXP-1.
Más recientemente, el grupo de Felcht104 investigaron la presencia de células T
reguladoras CD4, CD25 y FOXP3 positivas en el microambiente de 55 casos de LCPCB.
Encontraron que la expresión de CD4 y FOXP3, así como un cociente CD4/FOXP3 más
alto en linfomas indolentes (LCPZM y LCPCF) respecto a los LCPBGD-TP y que la presencia
de células FOXP3 positivas en LCPBGD-TP se asocian a un mejor pronóstico. El marcador
LCPCB: reevaluación a la nueva clasificación y valoración de marcadores pronósticos
41
CD30 positivo en linfomas de célula B grande difuso nodal se ha descrito como un
predictor de buen pronóstico105,106. Se han descrito casos de LCPBGD-TP con morfología
histológica anaplásica con CD30+107. Magro y cols108, investigaron 10 pacientes con
LCPBGD con marcador CD30+, catalogándolo como un subgrupo de linfoma que suele
aparecer en personas mayor edad y en 2/3 de los casos se asocia al VEB, siendo un
subtipo de buen pronóstico. Sin embargo, el papel del marcador CD30+ en los linfomas
cutáneos aún está por aclarar. Recientemente Hobson y cols109 han estudiado mediante
inmunohistoquímica, la expresión de p63 (una proteína de la familia de p53 implicada
en la promoción del desarrollo de tumores) en LCPCB, encontrando diferencias
significativas en su mayor expresión en los LCPBGD-TP respecto a los LCPCF y
correlacionándose con la expresión de ki67.
A nivel molecular, al igual que los linfomas anteriores, los LCPBGD-TP muestran
reordenamiento del gen IGH. Estos tumores derivan de células B-postgerminales y
tienen un perfil de expresión génica del subtipo célula B activada de los linfomas B
difusos de células grandes, y activación constitutiva de la vía NFκB1. Hoefnagel y
cols110investigaron la expresión génica de 8 LCPCF y 13 LCPBGD-TP encontrando
diferentes señales génicas entre los dos grupos. El grupo de los LCPBGD-TP mostraron
una expresión aumentada de genes asociados la proliferación celular: protooncogenes
Pim-1, Pim-2 y c-Myc y los factores de transcripción MUM-1/IRF4 y Oct-2. En el grupo
de los LCPCF encontraron un aumento de expresión del gen SPINK2. Estos resultados
demuestran el distinto origen de los dos grupos de linfomas permitiendo facilitar su
diagnóstico en casos difíciles. Por otro lado, el grupo de Hallerman y cols111 analizaron
mediante hibridación genómica y FISH distintas aberraciones cromosómicas en 9 LCPCF
y 13 LCPBGD- TP. Las alteraciones más frecuentes fueron ganancias en 18q, 1q, 7,12q o
en Xp y pérdidas en 6q. Los LCPCF tenían menos alteraciones genéticas y carecían de
translocaciones que afectaban al locus IGH. Las ganancias en 18q, pérdidas en 6q y
puntos de interrupción dentro del locus IGH se encontraron solo en los LCPBGD-TP,
demostrando una vez más su distinto origen.
También se han detectado la hipermetilación de p15 y p1668 y delecciones 9p21
(p16INK4aCDKN2A)112,113, que no se encontraron en los LCPCF y probablemente implica
un factor negativo en la supervivencia.
LCPCB: reevaluación a la nueva clasificación y valoración de marcadores pronósticos
42
Se han descritos casos con translocación t(14;18)(q32;q21)/BCL2-IGH114, y también
con t(14;18)(q32;q21)/IGH/MALT.
Una de las mutaciones más importantes y especifica en los LCPBGD-TP ocupa el gen
MYD88 que codifica una proteína adaptadora asociada a receptores Toll-like en las
células B y que activa la señal de la vía NFκB. La mutación MYD88/L265P(c.794 T>C)
resulta en una sustitución de leucina por prolina; según los distintos autores, es positiva
entre un 40% y un 70% de los LCPBGD-TP y se propone que puede ser útil para
diferenciar los LCPBGD-TP de los LCPCF con morfología de célula grande115y también un
marcador de pobre pronóstico en los LCPBGD-TP116,117.
Linfomas cutáneos primarios de célula grande B difuso tipo otros. (LCPBGD-O)
Bajo este término, según la clasificación WHO/EORTC del 2005, se engloban LCPCGD
que no cumplían criterios para clasificarlos como LCPBDG-TP. Se incluirían las variantes
angiocéntricas, angioblásticas o anaplásicas que son muy poco frecuentes, el linfoma de
célula grande B intravascular y en muchas ocasiones linfomas secundarios cutáneos mal
diagnosticados5 .
Las características clínicas, inmunofenotípicas y moleculares de los 3 tipos
principales de LCPCB se resumen en la tabla 3.
LCPCB: reevaluación a la nueva clasificación y valoración de marcadores pronósticos
43
Tabla 3. Tabla resumen de las características clínicas, inmunohistoquímicas y moleculares de los LCPB
LCPZM LCPCF LCPBGD-TP
Clínica
Mediana edad: 55 años Lesiones solitarias o también múltiples. Pápulas, placas y nódulos. Tronco y EESS.
Adultos: 60 años. Lesiones solitarias, múltiples o agrupadas. Pápulas, placas o nódulos. Cara y cuero cabelludo, tronco, menos frecuente EEII.
Pacientes ancianos: 75-80 años. Lesiones solitarias y más frecuente múltiples. Predilección por EEII.
Tasa de recaídas
44-57% 36-40% 69%
Histología
Proliferación polimorfa compuesta por linfocitos pequeños, células zona marginal, células linfoplasmocitoides, plasmáticas. Celularidad T reactiva.
Proliferación en dermis y en tejido celular subcutáneo de centrocitos y centroblastos acompañados por celularidad T reactiva en un patrón folicular, difuso o mixto.
Infiltrado difuso y denso en dermis y en tejido celular subcutáneo, monomorfo, de células de gran tamaño, centroblastos e inmunoblastos. Escasa celularidad T reactiva.
IH
CD79a +, CD20+, Bcl-2+, Bcl-6-, CD10-, CD138+ y MUM1/IRF4+ en células plasmáticas.
CD79a +, CD20+. Bcl-2 -, bcl-6+, CD10-/+ IRF4/MUM1-.
CD79a+, CD20 +, Bcl-2+, Bcl-6+/- CD10-, MUM1/IRF4+.
Molecular
t(11;18)(q21;q21)BIRC3/MALT1. (14;18)(q32;q21)IGH/MALT1 t(3.14)(p14;q32)IGH/FOXP1
t(14;18)(q32;q21)IGH/BCL2 (menor frecuencia que en los nodales). Pocas alteraciones descritas.
Mutación MYD88. Alteraciones de genes CDKN2A y CDKN2B en cromosoma 9p21. Traslocaciones implicando a MYC y BCL6.
Sv 5 años 95-99% 95% 50%
Sv:supervivencia
LCPCB: reevaluación a la nueva clasificación y valoración de marcadores pronósticos
44
2.3. Diagnóstico de los LCPCB
Para un correcto diagnóstico de los LCPCB se requiere una adecuada historia clínica
(antecedentes personales y familiares, posibles síntomas B y cuadro constitucional),
exploración física completa y confirmación histológica mediante una biopsia escisional
apropiada que abarque dermis y tejido celular subcutáneo. No se recomiendan biopsias
en sacabocados para el diagnóstico o al menos que el diámetro sea de 6 mm o superior.
El diagnóstico se debe establecer de acuerdo a los criterios de la WHO-EORTC.
Es necesario teñir la muestra con hematoxilina-eosina (H-E), realizar un panel de IH
y técnicas moleculares complementarias oportunas (tabla 4). Mediante IH, se puede
determinar la restricción de cadenas ligeras κ o λ que demuestran clonalidad aunque en
ocasiones es difícil de detectar y la ausencia de restricción no excluye un proceso
linfoproliferativo6,48,118 .
Tabla 4. Panel de IH con marcadores útiles para el diagnóstico de LCPB.
Grupo Marcador
-Marcadores de células B. -Factores de transcripción. -Inhibidor de apoptosis. -Células foliculares dendríticas. -Marcadores de centro germinal. -Cadenas ligeras de Inmunoglobulinas. -Cadenas pesadas de Inmunoglobulinas. -Células plasmáticas. -Marcadores células T. -Índice proliferativo del tumor. -Diferenciación LCPZM vs linfoma del manto. Otros: -Receptor de quimioquinas: linfomas MALT. -Marcador de linfomas anaplásicos cutáneos.
-CD19, CD20, CD79a -MUM1/IRF4, bcl-6 y Pax-5 -bcl-2 -CD21, CD35 -CD10, Bcl6 -Κ y λ -IgM, IgG, IgG4 -CD138+, CD79a+, MUM1/IRF4+ y CD20- -CD3, CD4, CD8 -Ki67 -CD5 y Ciclina D1 -CXCR3 -CD30
Para el diagnóstico de los LCPCB, son de gran utilidad los estudios moleculares de las
muestras en parafina o en fresco mediante PCR. Con ello se pretende detectar la
presencia de clonalidad o reordenamiento de los genes que codifican las cadenas
pesadas (IGH) de inmunoglobulinas119.
LCPCB: reevaluación a la nueva clasificación y valoración de marcadores pronósticos
45
Su ausencia no excluye el diagnóstico de linfoma y su presencia sin otros datos a
favor (clínicos o imunohistoquímicos) no es determinante82,119. Cada vez son más los
estudios que ponen de manifiesto alteraciones moleculares y cromosómicas en los
LCPCB que no han sido detectadas mediante PCR pero sí se demuestran con otras
técnicas como la hibridación genómica comparada, hidridación "in situ" flurescente
(FISH) 6.
En el diagnóstico de los LCP es importante descartar procesos reactivos que puedan
simular linfomas. Las hiperplasias linfoides (HL) o pseudolinfomas son un grupo
heterogéneo de desórdenes linfoproliferativos de diversa causa que pueden simular
linfomas tanto clínica como histológicamente. Las HL se clasifican según su etiología o
bien, según la celularidad predominante, en hiperplasias linfoides con predominio de
células B e hiperplasia linfoides con predominio de celularidad T1,120. Recientemente
también se pueden clasificar según su clínica en nodulares, pseudo micosis fungoide e
intravascular121.Las entidades inflamatorias que con mayor frecuencia causan
problemas en la distinción con verdaderos linfomas B son las reacciones
medicamentosas linfomatoides B, el linfocitoma cutis, la reacción persistente a picadura
de artrópodos, pseudolinfomas asociados a vacunas o tatuajes, morfea en fase
inflamatoria, sífilis secundaria o plasmocitosis secundaria122.
Las HL suelen aparecer con mayor frecuencia en la cara y suelen ser solitarias de
superficie lisa y si son múltiples es frecuente que aparezcan agrupadas120. Su evolución
es imprecisa, pueden permanecer durante meses o años estables, desaparecer
espontáneamente, volver a recurrir e incluso transformarse en verdaderos linfomas1,123.
La edad también puede ser de utilidad, siendo más frecuente las HL en pacientes de
edad pediátrica. También es más frecuente que en los pseudolinfomas se identifique el
factor desencadenante como por ejemplo un tatuaje124, una picadura o vacunas125.
Algunos casos también se han atribuido a la infección por Borrelia.122 En la histología, en
las HL suelen verse infiltrados menos densos y profundos que en los LCPCB,
relativamente simétricos, bien delimitados y en ocasiones con forma de " V" o "en
cuña"122.Según Bergman y cols120, las HL pueden adoptar cuatro patrones distintos en la
histología: formando folículos linfoides reactivos bien definidos, en forma de grupos de
células del centro germinal pero sin formar claros folículos linfoides, otro patrón tipo
LCPCB: reevaluación a la nueva clasificación y valoración de marcadores pronósticos
46
reacción persistente a picadura con abundantes eosinófilos y células plasmáticas y por
último un patrón con un importante componente histiocitario. Cuando las hiperplasias
linfoides adoptan un patrón histológico de crecimiento folicular, puede ser difícil
distinguirlas de los LCPCF. Los folículos linfoides en los LCPCF tienden a confluir, y al
contrario que en las hiperplasias, suelen tener una zona del manto reducida o ausente
con una apariencia monomorfa, sin distinción entre zonas claras u oscuras o bien, con
una inversión de la arquitectura normal de los folículos linfoides (áreas pálidas en la
periferia de los nódulos con células neoplásicas, rodeando áreas oscuras centrales con
linfocitos reactivos).También existe una disminución del número de macrófagos en los
LCPCB frente a las HL. Por otro lado, en el infiltrado de las hiperplasias linfoides es más
frecuente encontrar eosinófilos e histiocitos formando granulomas epiteliodes. A pesar
de todo, sigue siendo en ocasiones muy difícil distinguir una HL de un LCPCB y en efecto
muchos casos diagnosticados anteriormente como pseudolinfomas, eran en realidad
verdaderos linfomas o viceversa123. Con IH se puede detectar la expresión monotipica
de cadenas ligeras de inmunoglobulinas, mostrando los linfomas un infiltrado
monoclonal y las hiperplasias linfoides un patrón policlonal demostrando su origen
reactivo, sin embargo, esta es otra regla que no siempre se cumple tal y como han
demostrado múltiples autores como Ploysangam126 y Rijlaarsdam en sus estudios127.
La identificación del índice proliferativo del tumor con el anticuerpo Ki67/MIB1
puede ser útil en la diferenciación de HL de un LCPCF, ya que este marcador suele ser
menos prominente en los centros germinales neoplásicos respecto a los reactivos122. La
IH, es de utilidad a la hora de identificar folículos linfoides incluso cuándo no parecen
apreciarse con tinción en H-E 128. Los marcadores del centro germinal como el CD10 y
bcl-6 son positivos en los LCPCF tanto en las células del centro germinal como en las
células interfoliculares formando agregados129 al contrario que en las hiperplasias que
suelen presentarse como células aisladas fuera de los folículos1,120,122. Bcl-2 es negativo
en las células del centro germinal en el caso de las HL120 y también en la mayoría de los
LCPCF. La presencia de grupos bien organizados de células dendríticas CD21+ en el
centro germinal es típico de las HL mientras que en los linfomas suelen ser grupos más
desestructurados6. Goyal y cols analizaron la presencia de los marcadores PD1 en las
células T y CD1a y S-100 en las células dendríticas, en 9 pacientes con foliculitis
LCPCB: reevaluación a la nueva clasificación y valoración de marcadores pronósticos
47
pseudolinfomatosa (un subtipo de hiperplasia linfoide que histologicamente se asemeja
a los linfomas MALT) 11 pacientes con linfomas MALT y 5 pacientes con hiperplasia
linfoide. Encontraron una mayor proporción de células T PD1+ en los pacientes con
foliculitis pseudolinfomatosa e HL respecto a los linfomas MALT y el patrón de células
CD1a positivas era más frecuente en la periferia de los folículos linfoides en los linfomas
MALT respecto a la foliculitis pseudolinfomatosa y las hiperplasias linfoides dónde se
encontraban dispersas entre el infiltrado. S100 no obtuvo resultados discriminatorios.
El grupo de Schmuth123 estudió la diferencia de expresión de células dendríticas CD1a
positivas en secciones congeladas de 23 LCPCB, 13 pseudolinfomas y 13 linfomas
cutáneos T, encontrando una mayor proporción y un patrón distinto en los
pseudolinfomas y linfomas T respecto a los linfomas B. El resumen de las características
clínicas histológicas e inmunofenotípicas útiles para diferenciar una hiperplasia linfoide
de un LCPCB se exponen en la tabla 5.
LCPCB: reevaluación a la nueva clasificación y valoración de marcadores pronósticos
48
Tabla 5. Resumen de las características clínicas histológicas e inmunofenotípicas que permiten diferenciar
una hiperplasia linfoide de un LCPCB.
Hiperplasia linfoide LCPCB
Clínica
-Infancia y adultos. -Mujeres. -Lesiones solitarias. -Superficie lisa. -Frecuente localización en la cara. -Antecedente: picadura, tatuaje fármacos, vacuna infección por Borrelia.
-Adultos. -Lesiones solitarias o múltiples.
Histología
-Infiltrados poco densos y superficiales. -Bien delimitados. -Infiltrado simétrico. -Forma de " V" o "en cuña. -Eosinófilos y granulomas epiteliodes. -Folículos linfoides: Zona del manto bien formado. Polarización. Macrófagos con cuerpos tangibles. Red de células dendríticas CD21+ en el centro germinal.
-Infiltrados más densos y profundos. -Mal delimitados. -Asimetría. -Folículos linfoides: Tendencia a confluir. Zona del manto reducida o ausente. No distinción entre zonas claras u oscuras. Inversión de la arquitectura normal de los folículos linfoides (áreas pálidas en la periferia con células neoplásicas, rodeando áreas oscuras centrales con linfocitos reactivos). Disminución de macrófagos con cuerpos tangibles. Red de células dendríticas CD21+ desorganizadas.
IH
-Ki 67 elevado en CG -CD10, Bcl-6 en células aisladas -Bcl-2 - -Mayor número de células T PD-1+ -Células T Cd1a: dispersas y en mayor número -Kappa /lambda politípica
-Ki 67 menos prominente en los CG. -CD10, Bcl-6+ en LCPCF (en CG e interfoliculares). -Bcl-2 en células neoplásicas según tipo de linfoma. -Menor número de células T PD1+. -Células CD1-a positivas en la periferia del infiltrado linfoide. Kappa/lambda monotípica.
Molecular Reordenamiento IgH policlonal Reordenamiento IgH clonal la mayoría
LCPCB: reevaluación a la nueva clasificación y valoración de marcadores pronósticos
49
3. Estadificación de los LCPCB
Como se ha comentado previamente, los LCPCB se estadifican según la clasificación
TNM de la EORTC para linfomas cutáneos no MF /SS40,41 (tabla 2). Este sistema está
basado en el número, tamaño, área de distribución de las lesiones tumorales, presencia
o no de adenopatías o metástasis.
Así pues, siguiendo las guías de consenso EORTC40, tras el diagnóstico confirmado
mediante biopsia de un linfoma cutáneo B se debe realizar una exploración completa
que incluya palpación de posibles visceromegalias y linfadenopatias y un adecuado
estudio de extensión que descarte un linfoma secundario cutáneo. Es conveniente
solicitar analítica completa (recuento de células sanguíneas, bioquímica con función
renal, función hepática, LDH, y beta 2 microglobulina (B2-M), proteinograma,
inmunoglobulinas séricas y serologías de hepatitis C y B y VIH, VHH8,CMV, VEB)130 y en
algunos casos seleccionados citometría de flujo. En las zonas endémicas de infección por
Borrelia burgdorferi estaría justificado solicitar serologías y PCR para identificar ADN
específico de Borrelia, aunque en los países no endémicos, como España, su realización
es controvertida53,15,131. Como técnicas de imagen se debe solicitar un TAC torácico-
abdómino-pélvico o bien un PET-TAC y en caso de hallar adenopatías mayores de 1,5 cm
se debe realizar biopsia ganglionar40,48,132. La realización de biopsia de médula ósea
(BMO) de manera rutinaria es un tema conflictivo en el caso de los linfomas indolentes
(LCPZM y LCPCF). Según queda reflejado en las recomendaciones de estadificación de la
EORTC en 2007, se debe realizar biopsia de médula ósea en pacientes con riesgo de
diseminación extracutánea en linfomas intermedios o agresivos (LCPBGD-TP en caso de
los linfomas B) y en el caso de los linfomas indolentes (LCPZM y LCPCF) se plantea como
opcional y puede no solicitarse si el resto de las pruebas complementarias son
negativas40.
4. Tratamiento de los LCPCB.
El tratamiento de los LCPCB carece de guías estandarizadas y estudios comparativos
randomizados debido a la relativa poca frecuencia de estos linfomas. Así pues,
LCPCB: reevaluación a la nueva clasificación y valoración de marcadores pronósticos
50
basándose en pequeños estudios retrospectivos y en la experiencia de centros
especializado en linfomas, se proponen esquemas de tratamiento basados
principalmente en el número y localización de lesiones y el subtipo histológico.
Las recomendaciones de tratamiento según el consenso para el manejo de los LCP
de la EORTC (2008)133 se exponen en la tabla 6. Se evitarán tratamientos agresivos en el
caso de linfomas indolentes (LCPZM y LCPCF) debido a su buen pronóstico y la
quimioterapia queda reservada a los LCPBGD-TP o a casos de LCPZM y LCPCF resistentes
al tratamiento o con diseminación extracutánea.
La opción" esperar y ver" es una opción válida realizada por los expertos en el caso
de los linfomas indolentes con lesiones en bajo número y debido al buen pronóstico y a
que se han descrito linfomas con regresión espontánea134. Esta opción implica un
seguimiento frecuente del paciente.
La cirugía (en lesiones aisladas) y la radioterapia (RDT),(en lesiones múltiples y
agrupadas) se consideran el tratamiento de primera elección y el tratamiento que
mayor tasas de respuestas completas consiguen (99%)6,42,133,135. La dosis óptima de RDT
no está del todo bien establecida y es distinta según los diferentes grupos135. El grupo
de Hamilton y cols136 obtuvieron una tasa de recaídas mucho mayor en pacientes con
linfomas indolentes tratados mediante cirugía en comparación con los tratados
mediante RDT, sin embargo la supervivencia libre de enfermedad a los 5 años fue similar
en los paciente secundariamente tratados con RDT. El grupo de Eich y cols137, trataron
con RDT 21 casos de LCPCF, 7 casos de LCPZM, 4 casos de LCPBGD-TP y 3 casos de
LCPBGD-O. Obtuvieron una respuesta completa en todos ellos salvo un caso de
respuesta parcial en un linfoma tipo piernas y en una media de 11 meses de seguimiento
obtuvieron una tasa de recaídas del 31%.
LCPCB: reevaluación a la nueva clasificación y valoración de marcadores pronósticos
51
Tabla 6. Resumen de las recomendaciones de tratamiento según el consenso de la EORTC para el manejo de los LCPCB.
Tipo de linfoma y extensión
Terapia de primera línea Tratamiento alternativo
LPCZM: Solitaria/localizada Multifocal
Radioterapia local. Escisión. Antibióticos (si evidencia de infección por Borrelia). "Esperar y ver". Radioterapia local. Clorambucil o QMT. Rituximab iv. Antibióticos.
IFNα IL. Rituximab IL. Esteroides IL. IFN α. Rituximab IL. Esteroides tópicos o IL.
LCPCF: Solitario/localizada Multifocal
Radioterapia local. Escisión. "Esperar y ver". Radioterapia local. Rituximab iv.
IFNα IL. Rituximab IL. R-CVP/CHOP (si enfermedad extracutánea).
LCPBGD-TP: Solitario/localizado Multifocal
R-CHOP±RDT. R-CHOP.
Rituximab iv. Rituximab iv.
RDT: radioterapia, IL: intralesional, IV:intravenoso
En aquellos linfomas cutáneos asociados a la infección por Borrelia Burgdorferi,
están indicados como primera línea de tratamiento antibióticos como la doxiciclina (100
mg cada 12 horas 3 semanas) o la cefotaxima intravenosa6, aun así la respuesta al
tratamiento no siempre es la esperada y son necesarios tratamientos adicionales.131
El interferon α (ITF α) es un agente antineoplásico incluido como tratamiento de los
linfomas cutáneos indolentes, aunque con escasa evidencia científica. La dosis varía
entre 3 a 6 millones de unidades (MU) 3 veces en semana aproximadamente durante 8
semanas. El grupo de Vandersee138 estudian su eficacia en 15 pacientes con LCP
indolentes con una tasa de respuesta global de 66,7% con buena tolerancia. En una
media de seguimiento de 40 meses, el 90% de los pacientes habían presentado recaída.
LCPCB: reevaluación a la nueva clasificación y valoración de marcadores pronósticos
52
Proponen que pueda ser utilizado como terapia de mantenimiento pudiendo aumentar
la tasa de supervivencia libre de recaídas.
Sobre el tratamiento con corticoides existen pocos datos en la literatura, aunque son
considerados un tratamiento de elección. Pueden usarse corticoides tópicos
(propinoato de clobetasol (0,05%) o bien intralesionales (acetónido de triamcinolona
10-40mg/ml)135,139. El grupo de Perry y cols140 utilizaron acetónido de triamcinolona IL
en 9 pacientes con lesiones múltiples obteniendo una respuesta completa en 4 de ellos
y respuesta parcial en 5 casos. La media de duración de la respuesta fue de 47 meses.
En la última década, cada vez son más los estudios que demuestran la eficacia y
buena tolerancia de rituximab intravenoso (iv) e intralesional (IL) en el tratamiento de
los LCPCB. En la literatura se han identificado 102 pacientes (desde el año 2000 al 2013)
tratados con rituximab iv a una dosis de 375mg/m2 cada 4 a 8 semanas con respuestas
en el 93% de los casos y completas en el 75% de ellos. Por otro lado, se han descrito 56
pacientes (desde el año 2000 al 2012) tratados con rituximab IL a dosis de 10 a 30
mg/lesión entre 1 y 3 sesiones por semana entre 4 a 8 semanas consecutivas o bien 1
semana al mes entre 4 y 8 meses. El 96% de los casos respondieron, obteniéndose en
77% de los casos respuestas completas6.
En el caso de los linfomas cutáneos de pronóstico intermedio, como el LCPBGD-TP
son precisos tratamientos más agresivos. El esquema de tratamiento más utilizado,
tanto en lesiones únicas como múltiples, es la quimioterapia en aquellos pacientes que
puedan tolerarlo asociada o no a RDT según la extensión o bien RDT en monoterapia
como tratamiento paliativo. El esquema de quimioterapia más usado es la
ciclofosfamida junto con doxorrubicina, vincristina y prednisona (CHOP), aunque según
la edad y el estado general, se pueden plantear distintos esquemas no tan agresivos. La
asociación de quimioterapia con Rituximab iv se ha visto que aumenta la tasa de
supervivencia en estos pacientes respecto al tratamiento con quimioterapia aislada en
este tipo de linfomas141,142. En pacientes ancianos que no puedan tolerar quimioterapia
se ha planteado alternativa con rituximab iv asociado doxorrubicina liposomal pegilada.
Fabbri y cols143 trataron a 12 pacientes obteniendo respuesta completa en 8 pacientes,
respuesta parcial en 2 pacientes y ninguna respuesta en dos casos. Tres pacientes
fallecieron, dos por causa del linfoma y dos pacientes que habían obtenido respuesta
LCPCB: reevaluación a la nueva clasificación y valoración de marcadores pronósticos
53
completa, recayeron en una media de 30 meses. También se ha descrito como
alternativa en pacientes con mala situación basal el tratamiento con rituximab iv junto
con RDT144. Otros tratamientos como la inmunoterapia con lenalinomida o ibrutinib se
han descrito en casos aislados de LCPBGD-TP resistentes al tratamiento.
5. Factores pronósticos de los LCPCB
Como se ha comentado previamente, la clasificación TNM de la EORTC40,41,136 para
linfomas cutáneos no MF /SS, solo era útil en predecir un peor pronóstico en los
LCPBGD-TP pero no era útil en los linfomas indolentes tipo marginal y folicular. Apenas
existen en la literatura índices pronósticos consensuados para los LCPCB, sobre todo
para los linfomas poco agresivos (LCPZM y LCPCF).
En primer lugar, el pronóstico de los LCPCB viene definido por el subtipo
histológico6,135. Zinzani y cols, estudiaron 467 pacientes con LCPCB durante un periodo
de 24 años. La tasa de supervivencia global a los 5 y 10 años fue de 94% y 85%
respectivamente. Comparando los LCPZM y LCPCF con los LCPBGD-TP, éstos últimos
presentaron una menor tasa de respuesta completa, más recaídas cutáneas,
diseminación extracutánea y tasas de supervivencia más cortas.
Grange y cols145, reunieron 145 pacientes con LCPCB y compararon 48 pacientes con
LCPBGD-TP con 97 LCPCF. Encontraron que una mayor edad, la aparición precoz de
lesiones cutáneas la localización en la pierna, las lesiones múltiples y la morfología
redonda de las células en la histología se asociaron a una mayor mortalidad en los tres
grupos. En el análisis multivariado, la morfología redonda (p<0.001), la localización en
las piernas (p<0.002) y las lesiones múltiples (p<0.01) resultaron como factores
pronósticos independientes. Realizando el análisis por grupos, la morfología redonda
fue factor pronóstico adverso en ambos, (LCPCF y LCPBGD-TP) mientras que las lesiones
múltiples fueron un factor pronóstico sólo en los LCPBGD-TP. Sin embargo, el grupo de
Fernández-Vázquez146 analizaron 32 casos de LCP de célula B grande agrupándolos en
subtipos histológicos, y no encontraron diferencias en la supervivencia libre de
enfermedad en cuanto a la localización, número o tipo de lesiones o expresión de bcl-2
y si encontraron una mayor probabilidad de recaída en aquellos linfomas B del centro
germinal localizados en cara y con expresión de CD10. Kodama y cols102 realizaron un
LCPCB: reevaluación a la nueva clasificación y valoración de marcadores pronósticos
54
análisis de 44 pacientes con LCPCF tipo difuso, 40 pacientes con LCPBGD-TP y 9 pacientes
con LCPBGD tipo otros, mostrando que el pronóstico se asociaba a la edad de aparición,
localización, morfología celular, expresión de Bcl-2, MUM-1 y FOX-P1. La mayor edad
confería un peor pronóstico analizando los tres tipos de linfomas juntos, sin embargo,
cuándo se analizaron los grupos de LCPBGD- TP y LCPCF tipo difuso, por separado, no
había diferencias significativas en el grupo tipo piernas pero si en el LCPCF. El resto de
factores, en el análisis por grupos, no obtuvieron diferencias significativas. Senff y cols147
reclasificaron 300 casos de LCPB de acuerdo a la clasificación WHO-EORTC del 2005,
definiendo factores pronósticos. Encontraron que la localización en las piernas en los
LCPCF confería un peor pronóstico (p<0.001). En el grupo de los LCPBGD-TP sólo la edad
y la extensión de las lesiones obtuvieron diferencias significativas (p<0.001) como
parámetros de peor pronóstico sin encontrar diferencias en la expresión de bcl-2,
MUM1 y FOXP1. En 2005 Smith y cols148 intentaron proponer un índice pronóstico tras
el análisis de 926 pacientes con LCPCB, basándose en 4 grupos: en grupo IA,
pertenecerían linfomas con histologías indolentes en cualquier localización con una tasa
de supervivencia a los 5 años del 94%, el grupo IB con linfomas cutáneos primarios de
célula B grande difuso en localizaciones favorables como cabeza y cuello o extremidades
superiores, con una tasa de supervivencia a los 5 años del 86%, el grupo II, linfomas B
de célula grande difuso en localizaciones desfavorables o linfomas de célula B grande
inmunoblástico en localizaciones favorables, con una tasa de supervivencia a los 5 años
del 60% y el grupo III, linfoma de célula grande B inmunoblástico en localizaciones
desfavorables con una tasa de supervivencia a los 5 años del 34%. En 2011, otro grupo,
Mian y cols149 propusieron otro índice pronóstico al que llamaron (CLIPI) que se basaba
en los niveles elevados de lactato deshidrogenasa (LDH), número de lesiones mayor a
dos y presencia de lesiones nodulares. Éstos se consideraban marcadores de predictivos
independientes de supervivencia libre de enfermedad. Sin embargo otros autores como
Cerroni1 ponen en duda que este índice pronóstico sea de utilidad.
En la tabla 7 se resumen los principales factores pronósticos de los LCPCB descritos
en la literatura, (los comentados en este apartado y en previos).
LCPCB: reevaluación a la nueva clasificación y valoración de marcadores pronósticos
55
Tabla 7. Principales factores pronósticos de los LCPCB descritos en la literatura.
LCPZM LCPCF LCPBGD-TP
Mal pco
-Cabeza y cuello en pacientes de edad avanzada150. -Lesiones múltiples y diseminadas45. -Transformación variante blástica38. -Bcl10+67 nuclear. -IgM+12, CXCR3-. Translocación t(11;18) (q21;q21)64.
-Mayor edad95,102,147 -Localización en las piernas147. -Afectación extensa de las lesiones147. -Localización en la cara y CD10+146 -Morfología redonda de las células145 -Expresión de bcl-297,101
-Peor pronóstico según subtipo histológico: TNM de la EORTC40,41. -Mayor edad95,102,147. -Sexo femenino95. -Morfología redonda de las células y lesiones múltiples145,147. -Expresión de bcl-2101. -MUM1, OCT297 Coexpresión MYC y Bcl-2151. -Delección 9p21112,113. -Mutación MYD88116,117.
Buen pco
- IgG463,152. - células T PD1 + 83,84.
-Bcl-6 97. -células T PD1 + 83,84.
- CD30+105,106 . - FOXP3+102.
Pco:pronóstico
II. JUSTIFICACIÓN
LCPCB: reevaluación a la nueva clasificación y valoración de marcadores pronósticos
58
Hasta comienzo de los años 70, sólo los linfomas cutáneos T, tipo MF y papulosis
linfomatoide estaban bien descritos y no fue hasta finales de los años 70, con la
aparición de la IH, cuándo se pudo diferenciar entre los grupos de linfomas B y T. Debido
a ello y a que los LCPCB suponen un 25 % de todos los LCP, la mayoría de los trabajos
sobre LCP se han centrado en los linfomas T. Sin embargo, la incidencia de los LCPCB ha
ido en aumento en las últimas décadas.
Desde su reconocimiento a finales de los años 80, los LCPCB han sido y siguen siendo
motivo de debate y de gran controversia, no sólo en lo que concierne a sus
características clínico-patológicas, entre ellas el estadiaje, sino también a su lugar en la
clasificación de linfomas.
Debido a los continuos cambios y hasta que se estableció la clasificación definitiva,
muchos pacientes probablemente han podido ser clasificados de manera incorrecta, lo
que puede hacer variar su pronóstico e incluso su manejo y tratamiento.
III. HIPÓTESIS Y OBJETIVOS
LCPCB: reevaluación a la nueva clasificación y valoración de marcadores pronósticos
61
Nuestro trabajo se basa en la hipótesis de que un número de nuestros casos de
LCPCB serán reclasificados tras aplicar la actual clasificación WHO-EORTC 2005/WHO
2008. Se quiere destacar también la importancia de las nuevas técnicas
inmunohistoquímicas y análisis molecular que en muchas ocasiones no están a mano en
un laboratorio convencional para una patología poco frecuente como la que nos
encontramos, pero que es importante, ya que varía sustancialmente el diagnóstico,
pronóstico y sobre todo el manejo de esta patología.
Los objetivos de nuestro estudio son:
1) Determinar la incidencia de LCPCB en nuestra área de salud y estudio de sus
las características epidemiológicas en la población del Complejo Hospitalario
Universitario de Albacete (CHUA) y Hospital de Hellín desde 1993, fecha desde
la cual disponemos una informatización de datos en nuestro servicio de
Anatomía patológica.
2) Reclasificación/revaluación de todos LCPCB diagnosticados y seguidos en
nuestro centro, de acuerdo a la nueva clasificación de los LCPCB WHO-EORTC
2005/WHO 2008.
3) Comprobar el valor pronóstico y de riesgo de los datos clínicos (edad, sexo,
número de lesiones, morfología de las mismas, extensión cutánea,
localización, clasificación) y parámetros de laboratorio.
4) Valoración del valor pronóstico de datos inmunohistoquímicos.
IV.MATERIAL Y METODOS
LCPCB: reevaluación a la nueva clasificación y valoración de marcadores pronósticos
64
1. Pacientes
Se recogieron todas las muestras histológicas de pacientes con diagnóstico
anatomopatológico de LCPCB de nuestro centro, CHUA y Hospital y Hellín, recogidas
desde enero de 1993 hasta mayo de 2014 ambos inclusive. La población del estudio se
corresponde con el área sanitaria del CHUA que incluye los Hospitales de Almansa y
Villarrobledo y está constituida por 82 municipios clasificados en 7 distritos sanitarios
(figura 2): Quintanar del Rey (perteneciente a la provincia de Cuenca), Villarrobledo, La
Roda, Casas Ibáñez, Alcaraz, Albacete y Almansa. Por ser Hospital de referencia en la
provincia, algunos de los pacientes vienen derivados de otros centros cercanos
(principalmente del Hospital de Hellín y Cuenca).
Figura 2. Distritos de salud por área y provincia en Castilla la Mancha. Se señala en el recuadro azul el área de salud correspondiente al CHUA Señalados con rombos azules los m municipios que la constituyen.
LCPCB: reevaluación a la nueva clasificación y valoración de marcadores pronósticos
65
1.1. Criterios de inclusión:
• Muestras de los pacientes con diagnóstico histopatológico de LCPCB
independientemente de la edad y sexo que hayan firmado el consentimiento
informado tanto para la realización de una extirpación completa o biopsia, como
para su posterior donación al campo de la investigación.
• Pacientes en los que el bloque histológico inicial en parafina y los
correspondientes cristales estuvieran en condiciones para ampliar el estudio de
los mismos mediante técnicas inmunohistoquímicas y moleculares.
• Pacientes en los que se ha podido realizar un seguimiento clínico adecuado en
nuestro centro, en las consultas de Dermatología del CHUA (pacientes del
hospital de Albacete, Hospital de Villarrobledo y Hospital de Almansa) y del
Hospital de Hellín, que garantice al menos datos clínicos e histológicos mínimos
(edad al diagnóstico, tipo de linfoma, exclusión de afectación extracutánea al
diagnóstico y tratamiento inicial) y hayan firmado los consentimientos
informados pertinentes.
1. 2. Criterios de exclusión:
• Casos con diagnóstico inicial (clínico o histológico) de LCPCB cuyos pacientes no
presentaran afectación exclusivamente cutánea al diagnóstico (comprobado
mediante TAC total body y estudio de médula ósea en casos seleccionados).
• Pacientes en los que no se hubiera hallado el bloque inicial en parafina ya que
imposibilitaba ampliar el estudio con técnicas inmunohistoquímicas y
moleculares.
LCPCB: reevaluación a la nueva clasificación y valoración de marcadores pronósticos
66
2. Recogida de muestra y datos clínicos
Inicialmente se hizo una búsqueda en la base de datos del Servicio de Anatomía
Patológica del CHUA, de manera retrospectiva y secuencial, de todas las muestras o
estudios que contuvieran como diagnóstico las palabras “linfoma”, “linfoproliferativo”,
“inmunocitoma” con “cutáneo” o “piel” recogidas desde enero de 1993 hasta el 31 de
mayo de 2014. No se incluyeron en la búsqueda los términos “hiperplasia linfoide” o
“pseudolinfoma”. Se obtuvieron un total 275 resultados sobre los que se aplicaron los
criterios de inclusión y exclusión establecidos. Tras un análisis preliminar de la historia
clínica correspondiente a cada muestra, se eliminaron aquellos casos en los que no se
demostró la afectación por linfoma exclusivamente cutánea, obteniendo así 234
muestras que correspondían a 99 pacientes con diagnóstico de LCP. De éstos, 58 casos
fueron LCPCT, 40 casos LCPCB y un caso de neoplasia de células dendríticas
plasmocitoides blásticas.
Se analizaron con mayor detalle únicamente las historias clínicas de los 40 pacientes
con LCPCB, recogiendo los datos pertinentes que se habían acumulado a lo largo de las
visitas periódicas en nuestro centro (Anexo A1). Con ello, se seleccionaron 36 pacientes
con diagnóstico de LCPCB. Cuatro casos, en un principio considerados LCP, se habían
excluido por tratarse finalmente de afectación secundaria cutánea por linfoma sistémico
B. Se reunieron los bloques histológicos y cristales correspondientes a las muestras de
los 36 casos, pero 3 de ellos tuvieron que ser extraídos del estudio por carecer de bloque
histológico o estar en mal estado.
Por tanto, se incluyeron para el análisis de los datos clínicos, epidemiológicos e
histológicos un total de 33 pacientes. Dado que algunos presentaron recaídas y más de
una biopsia, se reunieron 56 muestras de los mismos. Señalar que también se incluyeron
los cristales con diagnóstico de hiperplasia linfoide y pseudolinfoma de los pacientes
incluidos, en el caso de que tuvieran biopsias o extirpaciones con este diagnóstico. De
esta manera, el número final de muestras a revisar fueron 69.
La última revisión de datos sobre el seguimiento de estos pacientes fue realizada el
16 de febrero del año 2016.
En la figura 3 se detalla de manera gráfica el proceso de selección de muestras.
LCPCB: reevaluación a la nueva clasificación y valoración de marcadores pronósticos
67
Figura 3.Proceso de selección de muestras.
275 muestras
•Búsqueda en la base de datos del servicio de Anatomía patológica del CHUA.
•Palabras clave: "linfoma", " linfoproliferativo", "inmunocitoma" con "cutáneo" y "piel".
•Tiempo evaluado: 1 enero de 1993 hasta el 31 de Mayo de 2014.
234
muestras
•Aplicación de criterios de inclusión y exclusión.
•Revisión preliminar de historias clínicas.
99 pacientes con LCP
• 58 casos de LCPCT
• 40 casos de LCPCB
• 1 caso con neoplasia de células dendríticas plasmocitoides blásticas.
40 pacientes con LCPB
•Revision exhaustiva de historias clínicas.
36 pacientes
con LCPCB
•Exclusión de 4 casos por tratarse finalmente de afectación cutánea secundaria por linfoma sistémico.
•Comprobación del estado de los bloques y cristales de las muestras histológicas.
33 pacientes con LCPB
56 muestras
•Exclusión de 3 casos por ausencia o mal estado de los correspondientes bloques histológicos.
69 muestras
histológicas
•Inclusión de las muestras de los pacientes seleccionados que tuvieran además biopsias con diagnóstico de hiperplasia linfoide o pseudolinfoma.
LCPCB: reevaluación a la nueva clasificación y valoración de marcadores pronósticos
68
3. Revisión histológica, inmunohistoquímica y molecular.
Se llevó a cabo una primera evaluación de los cristales teñidos al diagnóstico con
distintos marcadores inmunohistoquímicos, recogiendo los datos en un cuaderno
(Anexo A1). Se detectó la falta de un panel inmunohistoquímico completo y homogéneo
entre las distintas muestras. Debido al gran intervalo de tiempo entre el diagnóstico de
las muestras más antiguas y las más recientes; bien por no existir anteriormente muchos
de los anticuerpos utilizados hoy en día o por no estar al alcance de nuestro hospital.
Con el fin obtener un panel adecuado se hicieron nuevos cortes de los bloques con los
distintos anticuerpos necesarios para establecer un diagnóstico preciso, según la WHO-
EORTC2005/WHO 2008 (tabla 1). Además, se han incluido específicamente para este
estudio otros marcadores basándonos en distintos artículos científicos recientemente
publicados (se comentarán en el apartado de discusión). Sin embargo, en esta fase
encontramos como principal dificultad, la mala conservación de algunos bloques y la
escasez de tejido para nuevos cortes, con lo que en algunos casos no se pudo completar
el panel inmunohistoquímico deseado. Todo ello se realizó en el Servicio de Anatomía
Patológica del Hospital Virgen de la salud de Toledo.
LCPCB: reevaluación a la nueva clasificación y valoración de marcadores pronósticos
69
Tabla 8. Marcadores utilizados en nuestro estudio para el diagnóstico de LCPCB.
ANTICUERPO CASA COMERCIAL DILUCIÓN CLON
CD3 DAKO Prediluido Policlonal
CD20 DAKO Prediluido L26
CD10 DAKO Prediluido 56C6
Bcl-6 DAKO Prediluido PG-B6p
Bcl-2 DAKO Prediluido 124
KAPPA DAKO Prediluido Policlonal
LAMBDA DAKO Prediluido Policlonal
KI67 DAKO Prediluido MIB-5
CD21 DAKO Prediluido IF 8
MUM-1 DAKO Monoclonal MUM1p
PD1 LSBIOSCIENCE 1/100 3C6
MNDA CNIO 1/10 253 A
CD23 DAKO Prediluido Dak-CD23
IGG DAKO Prediluido Policlonal
IgG4 Genetec 1/100 HP 6025
Los anticuerpos utilizados en esta tesis son los reflejados en la tabla 8. Las técnicas
de inmunohistoquímica eran realizadas en un equipo de inmunotinción automatizada
Dako Autostainer Plus (Dako®; Glostrup, Dinamarca).
La tinción con los anticuerpos bcl-2, bcl-6 y CD10 fue considerada positiva cuando
había expresión en más del 50% de las células tumorales y MUM1 en el 30%.
Las tinciones CD21 y CD23 identificaban las redes de células dendríticas foliculares
que presuponían centros germinales residuales.
La tinción Ki67 (MIB1) se clasificó en “leve”, “moderado” y “alto”, según el
porcentaje de células neoplásicas positivas fueran <25%, (leve) 25-50% (moderado) y
>50% (alto).
La tinción PD1 se valoró como positiva cuando se observaba expresión en > 10% de
células T acompañantes y también se analizó la distribución de las células positivas en
un patrón difuso o bien localizado en los centros germinales. MNDA se consideró
positivo cuando se observaba en > 10% de células.
También se estudió la expresión de células plasmáticas IgG e IgG4.
LCPCB: reevaluación a la nueva clasificación y valoración de marcadores pronósticos
70
Por otro lado, en aquellas muestras que lo permitiesen según el estado de
conservación, se llevó a cabo un análisis molecular para el estudio de clonalidad linfoide
B (detección del reordenamiento de los segmentos VDJ del gen IGH de las
inmunoglobulinas), mediante técnicas de PCR a partir de las muestras incluidas en
parafina realizando primero un control de calidad del ADN previo a la amplificación.
También se buscó la mutación L265P en el gen MYD88 en los LCPBGD-TP y el
reordenamiento de BCL2 o BCL2mediante FISH en casos seleccionados de LCPCF.
Una vez completado el estudio inmunohistoquímico y molecular, todas las muestras
volvieron a ser reevaluadas agrupándolas según la nueva clasificación de LCPCB de la
WHO-EORTC 2005/ WHO2008.
4. Estudio estadístico.
• Para el cálculo de la frecuencia de los LCPCB en nuestra población, se determina
la prevalencia en 21 años que dura nuestro estudio y la incidencia acumulada
por año. Se incluyeron todos los municipios de Albacete y Cuenca que
pertenecen al área sanitaria del CHUA sin incluirse los correspondientes a otras
áreas sanitarias (Ciudad Real y Hellín).
• Se realizó un análisis descriptivo de las variables del estudio y se clasificaron en
función de su naturaleza en variables cuantitativas y cualitativas.
• Para las variables cualitativas se realizó un análisis descriptivo y un análisis
univariante. Los datos se representan con su distribución de frecuencias en
tablas y gráficamente en diagramas de barras.
• La asociación de variables cualitativas se realiza mediante el test de Chi cuadrado
(χ2) o prueba exacta de Fisher, en el caso de que más de un 25% de los esperados
fueran menores de 5, lo que ocurrió en la mayoría de los casos.
LCPCB: reevaluación a la nueva clasificación y valoración de marcadores pronósticos
71
• Las variables cuantitativas se resumen en medidas de tendencia central (media
y mediana) y en medidas de dispersión (desviación típica, mínimo y máximo).
• En las variables numéricas continuas, se realizó el test de Shapiro-Wilk para
comprobar la normalidad ya que la muestra obtenida era menor de 50 datos.
Cuando los datos seguían la distribución normal, sus medias fueron comparadas
mediante el test t de Student. Cuando alguno de los grupos de datos no seguía
esta distribución, se compararon las medias mediante el test no paramétrico U
de Mann-Whitney.
• Cuando se compararon más de dos factores se utilizó el test estadístico ANOVA
y el test de Kruskal- Wallis para comparar más de dos muestras no normales. En
caso de encontrar diferencias significativas entre las variables, se realizó un
estudio "post hoc", para determinar entre qué categorías existían diferencias
estadísticamente significativas.
• Se calculó la supervivencia por años, considerándose “libres de enfermedad”
aquellos pacientes que al finalizar el estudio el 15 de febrero de 2016 no
hubieran presentado recaídas, sin contar con los fallecidos. El análisis de la
supervivencia se realiza por el método Kaplan-Meier y regresión mediante los
modelos regresión de Cox, y se analizó la supervivencia global (SG) y la
supervivencia libre de enfermedad (SLE) en función de factores pronósticos que
pueden afectar a la supervivencia como son: edad, sexo, número de lesiones,
tipo histológico y estadio.
• Los datos obtenidos se consideraron estadísticamente significativos cuando la
“p” obtenida fue menor de 0,05 y se ha usado un intervalo de confianza al 95%.
• Se utilizó el software IBM® SPSS® statistics versión 20.
LCPCB: reevaluación a la nueva clasificación y valoración de marcadores pronósticos
72
5. Aspecto éticos y legales y consentimiento informado.
El presente estudio cumple las recomendaciones internacionales de la Declaración
de Helsinki. El protocolo del estudio, incluyendo los anexos A1 (hoja de datos) y Anexo
A2 (hoja informativa para el paciente y documento del consentimiento informado fue
aprobado por el Comité Ético del Hospital General Universitario de Albacete (CEIC).
La hoja de recogida de datos no formó parte de la historia clínica y se archivó en lugar
seguro, al que sólo los miembros del equipo de investigación tenían acceso. En esta hoja,
los datos de filiación del paciente estaban codificados, de forma que no apareciesen en
la misma. Con los datos obtenidos se constituyó una base de datos en la que no figurará
ningún dato identificativo del paciente.
A todos los pacientes se les proporcionó los consentimientos informados
correspondientes a la intervención quirúrgica y toma de la muestra (exéresis completa
o biopsia cutánea) y los de su posterior donación para estudios de investigación
biomédica, junto con un consentimiento adicional en el que se explica el proyecto de
investigación, el uso de sus muestras histológicas en parafina para realización de nuevas
técnicas inmunohistoquímicas y en el caso que fuese necesario estudio molecular,
(ANEXO II).
Las muestras correspondientes a los pacientes fallecidos sólo disponían del
consentimiento que en su día firmaron para la intervención quirúrgica (biopsia cutánea
o exéresis completa de la lesión).
Se ha mantenido una confidencialidad estricta y se ha seguido la legislación aplicable
en materia de protección de datos (Ley orgánica 15/1999 de protección de datos de
carácter personal).
V.RESULTADOS
LCPCB: reevaluación a la nueva clasificación y valoración de marcadores pronósticos
75
1. Factores sociodemográficos
1.1. Área geográfica:
Nuestra muestra se compone en total de 33 pacientes con diagnóstico de LCPCB. El
análisis descriptivo y estadístico se realizará teniendo en cuenta los diagnósticos
definitivos tras la reevaluación.
En el área geográfica que nos ocupa, la población media de hombres y mujeres es
muy similar (181.672,45 hombres y 181.848,91 mujeres).
A continuación (tabla 9) se refleja la clasificación de los pacientes por municipios:
Tabla 9. Distribución de los pacientes por municipio y área de salud (N=33)
Área de salud Municipio n %
Albacete
Albacete 17 51,5
Almansa 4 12,1
La Roda 1 3,03
Barrax 1 3,03
Caudete 2 6,1
Hellín Hellín 3 9,1
Socovos 1 3,03
Cuenca
Las mesas 1 3,03
Quintanar del rey 1 3,03
Villanueva de la jara 1 3,03
Ciudad Real La Solana 1 3,03
Tal y como se puede apreciar en la tabla anterior, la mayoría de los pacientes, el
75,8% pertenecían al área de salud de Albacete, el 12,1 % al área de salud de Hellín, el
9,1 % pertenecían al área de salud de Cuenca y 3,03 % a la de Ciudad Real.
LCPCB: reevaluación a la nueva clasificación y valoración de marcadores pronósticos
76
1.2 Prevalencia e incidencia.
Para el cálculo de la prevalencia e incidencia de los LCPCB en el área sanitaria del
CHUA se consultaron los Catálogos de Hospitales de Castilla La Mancha llevados a cabo
por la Dirección General de Evaluación e Inspección de la Consejería de Sanidad de los
años 1993 a 2014 para obtener los datos poblacionales junto con los datos poblacionales
del Instituto Nacional de Estadística (INE)153. Desde 1993 a 2014 la población del área de
salud de nuestro estudio ha pasado de 343.605 a 381.446 (figura 4). Los datos de
población pertenecientes al año 1997 no están incluidos en la base de datos del INE por
lo que para el cálculo se realizó un valor promedio de la población entre el año anterior
y el siguiente. La población media durante 22 años ha sido de 363.521,4 habitantes.
Figura 4. Variación poblacional correspondiente al área de salud del CHUA durante los años 1993-2014, datos oficiales.
Se incluyeron todos los municipios de Albacete y Cuenca que pertenecen al área
sanitaria del CHUA sin incluirse los correspondientes a otras áreas sanitarias (Ciudad
Real y Hellín). De este modo, se excluyeron para el cálculo 5 pacientes, (2 mujeres y 3
hombres), quedando un total de 28 (14 mujeres y 14 hombres).
Para el cálculo de la prevalencia se utilizó el número de pacientes vivos al final del
estudio (N=25, 12 mujeres y 13 hombres) y la población de nuestra área de salud en el
310000
320000
330000
340000
350000
360000
370000
380000
390000
400000
19
93
19
94
19
95
19
96
19
97
19
98
19
99
20
00
20
01
20
02
20
03
20
04
20
05
20
06
20
07
20
08
20
09
20
10
20
11
20
12
20
13
20
14
LCPCB: reevaluación a la nueva clasificación y valoración de marcadores pronósticos
77
año 2014. Por lo tanto, la prevalencia de LCPCB en nuestra población en 21 años es de
6,5 por cada 100.000 habitantes.
Para el cálculo de la tasa de incidencia se tienen en cuenta los nuevos casos
diagnosticados por año y la población en riesgo de cada año. Estos datos se representan
en la tabla 10 y figura 5. La media anual de pacientes fue de 1,27 y la tasa de incidencia
global media de 0,35 casos por cada 100.000 habitantes.
Tabla 10. Datos de población, número de casos y tasa de incidencia global distribuida por año y sexo. (N=28)
Casos Incidencia
Año Población
total Hombres
n Mujeres
n Global
n Hombres
n Mujeres
n
Global
(100.000 hab.)
1993 343.605 0 0 0 0 0 0
1994 348.684 1 0 1 0,29 0 0,29
1995 351.291 0 0 0 0 0 0
1996 341.931 0 1 1 0 0,29 0,29
1997 341.797 1 1 2 0,29 0,29 0,59
1998 341.664 1 1 2 0,29 0,29 0,59
1999 344.194 0 0 0 0 0 0
2000 346.725 1 0 1 0,29 0 0,29
2001 350.536 0 2 2 0 0,57 0,57
2002 355.140 0 0 0 0 0 0
2003 359.755 0 2 2 0 0,56 0,56
2004 362.686 0 0 0 0 0 0
2005 368.335 0 2 2 0 0,54 0,54
2006 371.204 0 0 0 0 0 0
2007 375.401 1 0 1 0,27 0 0,27
2008 381.209 3 2 5 0,79 0,52 1,31
2009 385.255 2 0 2 0,52 0 0,52
2010 386.433 0 1 1 0 0,26 0,26
2011 387.360 4 0 4 1,03 0 1,03
2012 388.047 0 0 0 0 0 0
2013 384.772 0 2 2 0 0,52 0,52
2014 381.446 0 0 0 0 0 0
media anual
363521,4 0,64 0,64 1,27 0,18 0,18 0,35
TOTAL:
14 14 28
LCPCB: reevaluación a la nueva clasificación y valoración de marcadores pronósticos
78
Figura 5. Variación de la incidencia acumulada por cada 100.000 habitantes según el sexo (1993-2014).
1.3. Sexo y edad
La distribución por sexos fue de 51,5% hombres y 48,5% mujeres (tabla 11). La edad
media de los pacientes fue de 52,03 años con un rango de edad comprendido entre 26
y 86 años (DE±16,76). En función del sexo, las mujeres tenían una edad media de 53,88
(26 y 85 años), y en los hombres la edad media fue de 50,29 años (27 y 86 años). Estas
diferencias no fueron significativas cuando se compararon usando la t de Student
(p=0,548).
Tabla 11. Edad media en función del sexo.
n % Edad media DE Mínimo Máximo
Hombres 17 51,5 50,29 16,16 27 86
Mujeres 16 48,5% 53,88 17,69 26 85
0
0,2
0,4
0,6
0,8
1
1,2
19
93
19
94
19
95
19
96
19
97
19
98
19
99
20
00
20
01
20
02
20
03
20
04
20
05
20
06
20
07
20
08
20
09
20
10
20
11
20
12
20
13
20
14
Hombres
Mujeres
LCPCB: reevaluación a la nueva clasificación y valoración de marcadores pronósticos
79
2. Diagnóstico
El diagnóstico inicial (figura 6) de cada una de los casos fue (contando con 36 casos):
LNHB de bajo grado (11 casos, uno de ellos rico en células T de alto grado y otro LNHB
plasmocitoide), Inmunocitoma (2 casos, uno de ellos rico en células T), LCPZM (10 casos),
LCPCF (6 casos, uno de ellos con áreas de difuso de células grandes y otro centrofolicular
de alto grado), LCPBCGD-TP (3 casos), LNHBCGD no clasificable (1 caso), sugestivo de
linfoma cutáneo B (1 caso), proliferación linfoide B atípica de bajo grado no concluyente
(2 casos).
LNHB: linfoma no Hodgkin, LNHBCGD-NC: linfoma no Hodgkin B de célula grande, no concluyente, PLAB-BG.
Proliferación linfoide atípica B de bajo grado.
Figura 6. Distribución de los tipos de linfomas según la nomenclatura/clasificación previa al estudio.
Como se ha comentado en el apartado de material y método, después de aplicar los
criterios de inclusión y exclusión, quedaron un total de 33 casos para estudio. Tras la
reevaluación y reestadificación de estos 33 casos aplicando la actual clasificación WHO-
EORTC 2005/WHO 2008, se modificaron un total 18 casos (tabla 12). El principal cambio
0
2
4
6
8
10
12
LCPCB: reevaluación a la nueva clasificación y valoración de marcadores pronósticos
80
fue en la nomenclatura, pasándose a llamar los LNHB de bajo grado como LCPZM o
LCPCF.
Se obtuvieron como diagnósticos finales 13 casos de LCPZM, 4 linfomas B de células
pequeñas compatibles con LCPZM, 13 casos de LCPCF, y 3 casos de LCPBGD-TP (figura
7).
Figura 7. Distribución de los tipos de linfomas según la clasificación actual (WHO/EORTC 2005/WHO 2008).
0
2
4
6
8
10
12
14
LCPZM
LC de células pequeñas B,compatible con LCPZM
LCPCF
LCPBGD-TP
39,4%
9,1%
12,1%
39,4%
LCPCB: reevaluación a la nueva clasificación y valoración de marcadores pronósticos
81
Tabla 12. Número de casos y sus diagnósticos antes y después del estudio
Caso
Diagnóstico
Diagnóstico inicial (36 casos)
Diagnóstico: clasificación WHO EORCT 2005/WHO 2008) 33 casos
1 1994 Inmunocitoma de bajo grado rico T LCPZM +
2 1994 Inmunocitoma LCPZM+
3 1994 LNHB bajo grado LCPCF* 4 1996 Proliferación linfoide B atípica no
concluyente LCPCF*
5 1997 LNHB Bajo grado LCPZM 6 1997 LNHB Bajo grado LCPB de céls pequeñas, probable
LCPZM* 7 1998 LNHB Bajo grado LCPCF* 8 1998 LNHB Bajo grado rico en células T LCPZM +
9 1998 LNHB rico en células T de alto grado LCPCF difuso * 10 1998 LNHB Bajo grado LCPB de céls pequeñas, probable
LCPZM* 11 2000 LNHB Bajo grado plasmocitoide LCPZM 12 2000 LNHB Bajo grado LCPZM 13 2001 LNHB Bajo grado LCPCF 14 2001 Linfoma cutáneo B (sugestivo) LCPB de céls pequeñas, probable
LCPZM* 15 2001 LCF bajo grado no concluyente. LCPCF 16 2003 LNHB Bajo grado LCPCF 17 2003 Proliferación linfoide atípica B bajo
grado LCPB de céls pequeñas, probable LCPZM
18 2005 LCF patrón nodular LCPCF 19 2005 LZM con diferenciación plasmacítica LCPZM 20 2007 LCF LCPCF 21 2007 LZM LCPZM 22 2008 LCF difuso LCPCF 23 2008 LZM LCPZM 24 2008 LNHB Bajo grado LCPCF 25 2008 LZM (dx en primera bp de HL) LCPZM 26 2008 LCF alto grado LCPCF 27 2009 LCPBCGD-TP LCPBCGD-TP 28 2009 LCF con áreas de difuso de células
grande LCPCF
29 2010 LZM LCPZM 30 2011 LZM LCPZM 31 2011 LZM LCPZM 32 2011 LCPBCGD-TP LCPBCGD-TP 33 2011 LNH de células B grandes no
clasificable LCPZM
34 2012 LZM LCPZM 35 2013 LCPCBDG-TP LCPCBDG-TP 36 2013 LZM LCPZM
LCPCB: reevaluación a la nueva clasificación y valoración de marcadores pronósticos
82
Los casos señalados con el símbolo (+) corresponden a los 3 casos que fueron
excluidos del análisis por ausencia o mal estado del bloque histológico, pero se pudieron
reevaluar sus cristales originales. Los diagnósticos señalados con un asterisco (*)
corresponden a los casos de dificultad diagnóstica que serán comentados en el siguiente
apartado.
3. Características histológicas, inmunohistoquímicas y moleculares.
Como se ha descrito previamente, nuestro estudio consta de 33 casos con 69
muestras histológicas. En todos los casos las células neoplásicas fueron positivas con
marcadores para células B (CD20 oCD79a) y negativas con marcadores de células T
(CD3). El resto de IH se resume por apartados y en la tabla.
3.1 LCPZM
Los LCPZM presentaban un infiltrado linfoide que ocupaba la dermis media en 6
casos y alcanzaba la dermis profunda en 7 casos. En los pacientes de los que se disponía
de varias biopsias se observaba una variación en la intensidad y distribución del
infiltrado en las diferentes muestras (figura 8). El infiltrado era polimorfo, compuesto
por linfocitos pequeños, células plasmáticas, blastos salpicados y linfocitos T, en
proporciones variables, con presencia de ocasionales eosinófilos y algunos histiocitos
(figura 9). Las células neoplásicas expresaban bcl-2 y eran negativas con bcl6, ciclina D1
y CD10. El índice proliferativo marcado con ki67 era bajo en la mayoría de los casos y en
2 era intermedio.
LCPCB: reevaluación a la nueva clasificación y valoración de marcadores pronósticos
83
Figura 8. Distintos patrones del infiltrado en LCPZM, vistas panorámicas con H-E. A) Infiltrado linfoide denso y profundo ocupando toda la dermis respetando la zona de Grenz. B) Escaso infiltrado linfoide en dermis
superficial. C) Infiltrado linfoide denso en dermis superficial y parte de dermis profunda. D) Infiltrado linfoide dispuesto a nivel perivascular y perianexial.
Figura 9. Infiltrado polimorfo, compuesto por linfocitos de pequeño tamaño, células plasmáticas, algunos blastos salpicados y presencia de ocasionales eosinófilos e histiocitos (H-E, 20X).
LCPCB: reevaluación a la nueva clasificación y valoración de marcadores pronósticos
84
Las células plasmáticas se localizaban o bien en la periferia del infiltrado o a nivel
subepidérmico (figura 10). En 11 casos se observaba restricción de cadenas ligeras kappa
y en los otros dos casos era lambda. Hay que destacar que un mismo paciente con
LCPZM presentó a lo largo de la evolución un cambio en la restricción de cadenas ligeras,
siendo κ al diagnóstico y 7 años después, en una recaída se encontró un predominio de
cadenas ligeras λ. (figura 11).
Figura 10. LCPZM. A) Denso infiltrado linfoide en dermis superficial (vista panorámica, H-E). B) A mayor aumento (20X) se aprecian linfocitos B de pequeño tamaño, blastos salpicados, células plasmáticas, histiocitos y
ocasionales esosinófilos. C) Células plasmáticas Kappa localizadas sobre todo a nivel subepidérmico (10X). D) Predominio de células plasmáticas lambda (10X).
LCPCB: reevaluación a la nueva clasificación y valoración de marcadores pronósticos
85
Figura 11. A) LCPZM en brazo. Al diagnóstico, restricción de cadenas ligeras Kappa (10X). B) Mismo paciente con nueva lesión en la pierna años después, con restricción de cadenas ligeras lambda (10X).
Sólo un caso de LCPZM presentó una composición celular con predominio de células
plasmáticas CD138+, con restricción de cadenas ligeras kappa. La clínica consistía en
lesiones papulosas eritematovioláceas infiltradas localizadas en tórax (figura 12).
Figura 12. Histología y clínica de LCPZM con diferenciación linfoplasmacítica. A) Infiltrado linfoplasmocitario tanto en dermis superficial como profunda (H-E, 10X). B) Abundantes células plasmáticas de tipo maduro en el
infiltrado (H-E, 40X). C) Múltiples pápulas eritematovioláceas infiltradas en escote y tronco.
LCPCB: reevaluación a la nueva clasificación y valoración de marcadores pronósticos
86
También se valoró la expresión de IgG4 en los LCPZM, observándose células IgG4
positivas en 5/9 casos valorables (figura 13) y sólo en dos muestras, la positividad fue
mayor de 40%. La presencia de células PD1 se localizaba especialmente en los centros
germinales, o con una distribución perifolicular, y en pequeño número con una
distribución intersticial entre las células tumorales (figura 14A). Otro marcador
analizado ha sido MNDA, que mostraba en general una pequeña población de células
positivas en 11/14 casos, y solo en una muestra formaban agregados de células positivas
(figura 14B). Los centros germinales eran evidentes con la H-E o bien con tinciones para
dendríticas (CD23 o CD21) en 13/15 casos (figura 15).
Figura 13. Expresión de IgG (A) e IgG4 (B)
Figura 14. A) Las células que expresan PD1 se localizaban especialmente en los centros germinales (20X). B) Agregados de células MNDA + (20X).
LCPCB: reevaluación a la nueva clasificación y valoración de marcadores pronósticos
87
Figura 15. A) Expresión de CD23 (4X) marcado red de células dendríticas en los centros germinales y en agregados (B).
Respecto al estudio molecular, debido a tratarse en la mayoría de los casos de
muestras antiguas, se obtuvieron pocos resultados valorables por la pobre fijación de
las muestras.
En 4 casos, diagnosticados inicialmente como linfoma no Hodgkin de bajo grado
(casos 6, 10 y 14) y de proliferación linfoide atípica B de bajo grado (caso 17) en la
revisión seguía siendo difícil establecer un diagnóstico preciso. En dos de ellos (caso 6 y
14), se planteó diagnóstico diferencial entre LCPZM con hiperplasia linfoide reactiva,
pero la densidad del infiltrado linfoide y el patrón infiltrante junto con las características
clínicas eran más favorables al diagnóstico de LCPZM (figura 16). Estos casos
presentaron una respuesta completa al tratamiento y no presentaron recaída. En los
otros dos casos (10 y 17), se planteó el diagnóstico diferencial con LCPCF de patrón
nodular y difuso por su arquitectura, pero la ausencia de expresión de bcl-6 inclinó el
diagnóstico hacia LCPZM (figura 17). Sólo en un caso (10) la paciente presentó una
recaída 4 años después en distinta localización.
LCPCB: reevaluación a la nueva clasificación y valoración de marcadores pronósticos
88
Figura 16.Caso 6 (LCPZM VS HL). Infiltrado linfoide difuso y en acúmulos en dermis superficial y profunda (H-E,10X).
Figura 17. Linfoma cutáneo de célula B pequeña, probable LCPZM. A) Infiltrado linfoide en dermis superficial, dermis profunda e hipodermis dónde forma nódulos y es más denso (vista panorámica, H-E). B) A mayor detalle (20X), denso infiltrado linfoide en dermis profunda con células de pequeño tamaño basófilas entre los haces de
colágeno. C) La celularidad linfoide expresa bcl-2 de manera difusa (10X). D) Las células neoplásicas son bcl-6 negativas, aunque se marcan algunos centros germinales (10X).
LCPCB: reevaluación a la nueva clasificación y valoración de marcadores pronósticos
89
3.2 LCPCF
De los 13 casos de LCPCF en nuestro estudio, 3 fueron de patrón difuso, 4 de
morfología nodular y en 6 casos se observaban zonas con patrón difuso y zonas con
patrón nodular en la misma muestra o en biopsias distintas del mismo paciente (figura
18). Todos los casos eran bcl-6+, pero hay que destacar que en el caso 4, el número de
células bcl-6+ en la primera biopsia era muy bajo, planteando diagnóstico diferencial
con LCPZM sin embargo, en biopsias posteriores, la positividad con bcl-6 era muy
evidente (figura 19). La expresión de bcl-2 era variable, en cuatro casos era negativo,
pero en 8 casos se observaban células bcl-2 + (figura 20), aunque en algunas la
positividad era débil. En tres casos con expresión de bcl-2 en la mayoría de las células
tumorales se realizó el estudio de la translocación del gen BCL-2 mediante FISH siendo
negativo en dos casos y en uno no valorable. Destacar que ninguno de estos casos
presentó recaídas ni afectación sistémica durante el seguimiento. De los 12 casos en los
que CD10 era valorable, 6 eran positivos y 6 negativos. En 10/11 casos se observaban
frecuentes células PD1+ con una distribución más difusa por el tumor respecto a los
LCPZM (figura 21). En cuanto a la expresión de MNDA, había células MNDA + en 8/12
casos (figura 22). El índice proliferativo era intermedio en la mayoría de los casos, bajo
en uno caso y un índice proliferativo alto era observado en una muestra. Las tinciones
con tinciones CD23 o CD21 mostraban células dendríticas foliculares en 6 casos (figura
23).
LCPCB: reevaluación a la nueva clasificación y valoración de marcadores pronósticos
90
Figura 18. Patrones de infiltración de los LCPCF. A) Patrón nodular. B) Patrón difuso C) Patrón difuso y nodular.
Figura 19. Caso nº 4, LCPCF difuso y nodular. A) Muestra al diagnóstico; infiltrado linfoide en dermis superficial y profunda, de tipo difuso y perianexial con tendencia a formar nódulos (H-E, 4X). B) Las células
neoplásicas apenas expresan bcl-6 (20X). C) Mismo paciente, última recaída; acúmulo denso de células linfoides en dermis superficial y profunda con tendencia a formar nódulos (H-E, 4X). D) Aumento de expresión de células
neoplásicas bcl-6+ (20X).
LCPCB: reevaluación a la nueva clasificación y valoración de marcadores pronósticos
91
Figura 20. LCPCF con patrón nodular. A) Denso infiltrado linfoide en dermis superficial y profunda, con tendencia a formar nódulos (H-E, 5X). B) Abundante células neoplásicas bcl-2 + (5X). C) Células bcl-6 en los
centros germinales neoplásicos (5X).
Figura 21. Células PD1+ distribuidas de manera difusa y alrededor de los centros germinales en LCPCF con patrón nodular (10X).
LCPCB: reevaluación a la nueva clasificación y valoración de marcadores pronósticos
92
Figura 22. Células MNDA + en LCPCF difuso y nodular (10X).
Figura 23. Red de células dendríticas foliculares CD23+ en LCPCF de patrón mixto (20X).
LCPCB: reevaluación a la nueva clasificación y valoración de marcadores pronósticos
93
Por último, un caso (23) de LCPCF con patrón nodular planteó dudas con un LCPBGD-
TP por la presencia de algunas células grandes bcl2+ en el infiltrado y alta tasa de
proliferación mitótica (ki67). La positividad de bcl6 y CD10 junto con la negatividad
mayoritaria de bcl2 y MUM1, además de la disposición nodular del infiltrado llevó a
considerarlo finalmente como LCPCF (figura 24).
Figura 24. A) Agregados nodulares de linfocitos en dermis reticular y papilar (H-E, 5X). B) A mayor detalle (H-E, 20X) se observan áreas con células linfoides de gran tamaño. C) Las células neoplásicas de pequeño tamaño son
bcl6+ (20X). D) Presencia de células de gran tamaño bcl2+.
LCPCB: reevaluación a la nueva clasificación y valoración de marcadores pronósticos
94
3.3. LCPBGD-TP
En los LCPBGD-TP se apreciaba un infiltrado difuso y denso en dermis y en tejido
celular subcutáneo, monomorfo, de células de gran tamaño, tipo centroblastos e
inmunoblastos (figura 25). Los 3 casos fueron positivos para bcl-2 y MUM1. Bcl-6 fue
positivo en dos casos y no valorable en el otro caso. El CD 10 fue negativo en los tres
casos. El índice proliferativo marcado con ki67, fue elevado en los tres casos. Se
observaron células MNDA positivas en 2/2 (figura 26 A) y PD1 en 2/3 (figura 26 B). El
CD23 fue negativo en los tres casos.
Figura 25. Histología de LCPBGD-TP. A) Epidermis conservada, zona de Glenz respetada y un infiltrado celular difuso dérmico que alcanza tejido subcutáneo (H-E, 10X). B) Células atípicas (centroblastos) grandes y
redondeadas (H-E, 40x). C y D) Las células neoplásicas son CD20+ y blc-2+ (40x).
LCPCB: reevaluación a la nueva clasificación y valoración de marcadores pronósticos
95
Figura 26. LCPBGD-TP. A) Células MNDA positivas dispersas en el tumor (10X). B) Células PD1+ (20X).
Mediante PCR se detectó el reordenamiento de IgH en dos de los casos de LCPBGD-
TP, demostrándose monoclonalidad en ambos. Además, se buscó la mutación L265P en
el gen MYD88, una proteína adaptadora asociada a los receptores Toll-like en las células
B que se ha detectado en LCPBGD-TP, demostrándose en nuestro estudio en un solo
caso.
En la tabla 13 se muestra un cuadro resumen del estudio molecular.
Tabla 13.Tabla resumen del estudio molecular llevado a cabo mediante PCR en los LCPBGD-TP y LCPCF con células bcl-2+ y un LCPZM.
Caso Año dx
Diagnóstico Inicial Diagnóstico: clasificación
WHO EORCT 2008 IGH MYD88 Bcl2
3 1994 LNHB bajo grado LCPCF difuso* Dudoso NV NV
24 2008 LNHB Bajo grado LCPCF mixto -
28 2009 LCF con áreas de difuso
de células grande LCPCF mixto -
32 2011 LCPBCGD-TP LCPBCGD-TP Monoclonal
35 2013 LCPCBDG-TP LCPCBDG-TP Monoclonal L265p
36 2013 LZM LCPZM Dudoso NV
LCPCB: reevaluación a la nueva clasificación y valoración de marcadores pronósticos
96
Se realizó una comparación de proporciones usando el test exacto de Fisher para
cada uno de los marcadores inmunohistoquímicos según el tipo de linfoma (tabla 14).
Se señalan en rojo aquellos casos en los que las diferencias fueron significativas, y que
coinciden con aquellos marcadores que habitualmente son característicos de cada tipo
de linfoma.
Tabla 14. Diferencia de proporciones entre los 3 tipos linfoma y las distintas variables inmunohistoquímicas mediante el test Exacto de Fisher.
IH LCPZM (n) LCPCF (n) LCPBGD-TP (n)
+ - T + - T + - T p
CD10 0 10 10 6 6 12 0 3 3 0,028
Bcl-2 17 0 17 8 5 13 3 0 3 0,011
Bcl-6 0 15 15 13 0 13 2 0 2 <0,001
MUM-1 0 2 2 0 1 1 3 0 3 <0,001
CD30 3 1 4 2 1 3 0 3 3 0,280
IgG 9 5 14 0 8 8 0 2 2 0,05
IgG4 5 9 14 0 7 7 0 2 2 0,149
CD21 o CD23 13 2 15 5 5 10 0 2 2 0,015
MNDA 11 3 14 8 4 12 2 0 2 0,857
PD1 13 0 13 10 1 11 2 1 3 0,345
Kappa 11 6 17 1 9 10 0 2 2 0,08
lambda 2 15 17 0 10 10 2 0 2 0,08
Ki67 (T) -Bajo -Moderado -Alto
15 13 2 0
12 1 10 1
3 0 0 3
<0,001
H: inmunohistoquímica, T: total de muestras a las que se realizó la técnica
IH correspondiente. P: nivel de significación estadística.
Se valoró además la posible asociación entre los marcadores CD10, bcl2, bcl6, PD1,
MNDA y CD23 con las recaídas, por el tipo de linfoma (LCPZM y LCPCF) mediante el test
Exacto de Fisher, pero la expresión de los distintos marcadores fue similar en el grupo
que presentó recaída y en los que no, además de no encontrarse resultados
significativos, por lo que estos datos no se han representado.
LCPCB: reevaluación a la nueva clasificación y valoración de marcadores pronósticos
97
4. Hallazgos clínicos
Los datos clínicos se obtuvieron revisando las historias clínicas y completando el
formulario correspondiente para cada uno de los pacientes. (Anexo 2).
Los datos se representan en función de los diagnósticos finales tras la reevaluación.
Aunque 4 casos, fueron reclasificados como linfoma cutáneo B de célula pequeña,
probable LCPZM, para el análisis estadístico estos casos serán incluidos como LCPZM.
Una vez realizada la reclasificación, encontramos que un total de 8 mujeres y 9
hombres presentaron un LCPZM, 7 mujeres y 6 hombres presentaron un LCPCF y 2
hombres y 1 mujer presentaron un LCPBGD-TP (figura 27). Dichas diferencias no fueron
estadísticamente significativas tras realizar un análisis una comparación de
proporciones mediante el test Exacto de Fisher (p=1).
Figura 27. Distribución de hombres y mujeres por tipo de linfoma.
0
2
4
6
8
10
12
14
16
18
LCPCBZM LCPCBCF LCPCBGD-LT
Mujer
Hombre
53,8%
52,9%
66,7%
47,1%
46,2%
33,3%
LCPCB: reevaluación a la nueva clasificación y valoración de marcadores pronósticos
98
Tabla 15. Edad media, según el sexo y el tipo de linfoma.
Sexo Tipo de linfoma n Edad media DE Mínimo Máximo p
Total LCPCBZM 17 49,65 13,43 26 74 0,023
LCPCBCF 13 49,46 17,37 27 84
LCPCBGD-LT 3 76,67 15,31 59 86
Total 33 52,03 16,75 26 86
Hombres LCPCBZM 19 47,44 10,73 37 68 0,113
LCPCBCF 6 47,17 18,84 27 79
LCPCBGD-LT 2 72,50 19,09 59 86
Total 17 50,29 16,16 27 86
Mujeres
LCPZM LCPCF
LCPBGD-TP Total
8 7 1
16
52,13 51,43
85 53,88
16,35 17,27
- 17,69
26 28 85 26
74 84 85 85
0,198
La media de edad en función del tipo de linfoma y del sexo se refleja en la tabla 15.
Las diferencias de edad entre los tres grupos de linfoma, sin tener en cuenta el sexo,
fueron significativas (test de ANOVA 1 factor, p=0,023). Tras la realización de un estudio
post hoc (Scheffe), se demuestran diferencias significativas entre las medias de edad del
grupo de LCPZM y el LCPBGD-TP (p=029) y entre el LCPCF y el LCPBGD-TP (p=0,032). La
edad media era significativamente mayor en el grupo de los LCPBGD-TP respecto a los
otros dos linfomas, LCPZM y LCPCF (tabla 16).
Tabla 16. Análisis de diferencias de edad entre los tipos de linfoma usando el estadístico de Scheffe (post hoc
de ANOVA).
Tipo de linfoma Diferencia
de medias Sig.
IC 95%
Límite
inferior
Límite
superior
LCPZM LCPCBCF 0,186 0,999 -14,29 14,66
LCPCBGD-LT -27,020* 0,029 -51,62 -2,42
LCPCF LCPCBZM -0,186 0,999 -14,66 14,29
LCPCBGD-LT -27,205* 0,032 -52,36 -2,05
LCPBGD-LT LCPCBZM 27,020* 0,029 2,42 51,62
LCPCBCF 27,205* 0,032 2,05 52,36
LCPCB: reevaluación a la nueva clasificación y valoración de marcadores pronósticos
99
La media de seguimiento, en años, fue de 9,97 (rango de 0,67 a 21,08). Durante el
seguimiento, 5 (15,2%) pacientes fallecieron, pero en ningún caso debido al propio
linfoma sino en relación a segundas neoplasias (serán comentadas en otro apartado).
Respecto a los antecedentes personales de cada paciente, se recogió si el individuo
era inmunodeprimido o no, independientemente de la causa y el antecedente de
neoplasia previa. Otros datos que también se recogieron fueron el antecedente de
vacunación previa a la aparición de las lesiones, picaduras y toma de medicación crónica.
De los 33 casos, un caso de LCPZM (nº 23) y un caso (nº 7) con LCPCF, presentaban
como antecedente una inmunodepresión asociada al tratamiento con quimioterapia (un
paciente con adenocarcinoma gástrico y otro con linfoma cutáneo T, Micosis fungoide,
respectivamente).
Destacar una paciente con antecedente de mastopatía fibroquística a la que se le
habían realizado múltiples mamografías de control, que desarrolló después un LCPZM
con diferenciación linfoplasmática consistente en lesiones recurrentes en tórax anterior
(caso 19).
Un caso con LCPZM con lesiones múltiples generalizadas había recibido vacunación
para la gripe 5 meses antes (caso 36).
Otro caso con LCPZM recidivante en forma de lesiones múltiples generalizadas,
recibía medicación psicotrópica. Las lesiones persistieron a pesar de sustituir el
tratamiento habitual (caso 11).
Una paciente recordaba picadura en localización próxima a la lesión en tronco
diagnosticada de LCPZM (caso 6 que corresponde a uno de los casos con diagnóstico
diferencial de hiperplasia linfoide reactiva). Dicha paciente no presentó ninguna recaída
tras el tratamiento.
El antecedente de neoplasia previa, será comentado en detalle en el apartado de
segundas neoplasias.
Las características clínicas y significación estadística correspondientes a la edad,
estadio al diagnóstico, tipo, número de lesiones y localización de las mismas se
representan en la tabla 17 de manera global y por subtipo de linfoma. (Se consideraron
lesiones generalizadas cuándo aparecieron en 2 o más territorios corporales).
LCPCB: reevaluación a la nueva clasificación y valoración de marcadores pronósticos
100
Tabla 17.Características clínicas de los LCPCB. Diferencia de proporciones de las distintas variables según el tipo de linfoma mediante el test Exacto de Fisher.
Características Total LCPZM LCPCF LCPBGD-TP
n (%) n % n % n %
Nº de casos 33 casos 17 51,5 13 39,4 3 9,1
EDAD (p=0,023)
Edad media 49,65 años 49,46 años 76,67 años
ESTADIO (p= 0,104)
IA 17 51,5 9 52,9 8 61,5 -
IB 1 3 0 0 1 7,7 - -
IIA 6 18,2 4 23,5 2 15,4 - -
IIB 8 24,2 4 23,5 2 15,4 2 66,7
IIC - - - - - - - -
IIIA - - - - - - - -
IIIB 1 3 - - - - 1 33.5
TIPO DE LESION (p=0,104)
Pápula 6 18,2 3 17,6 2 15,4 1 33,3
Nódulo 12 36,4 8 47,1 3 23,1 1 33,3
Tumor 2 6,1 1 5,9 1 7,69 - -
Placa 5 15,15 2 11,8 3 23,1 - -
Pseudoquiste 1 3 - - 1 7,69 - -
Papulonodular 6 18,2 3 17,6 2 15,4 1 33,3
Perdidos 1 3 - - 1 7,69 - -
NUMERO DE LESIONES (p=0,111)
Solitaria 18 54,5 9 52,9 9 69,2 - -
Múltiple 15 45,5 8 47,1 4 30,8 3 100
LOCALIZACION (p=0,104)
CyC 9 27,3 4 23,5 5 38,5 - -
EESS 4 12,1 1 5,9 3 23,1 - -
Tronco 11 33,3 8 47,1 3 23,1 - -
EEII - - - - - - - -
Generalizadas 9 27,3 4 23,5 2 15,4 3 100
Nº número, CyC: cabeza y cuello, EESS: extremidades superiores, EEII: extremidades inferiores.
LCPCB: reevaluación a la nueva clasificación y valoración de marcadores pronósticos
101
Se realizó un análisis comparativo entre los tres tipos de linfomas para cada una de
las características mencionadas según el test exacto de Fisher, según correspondiera.
En ninguna variable se encontró diferencias estadísticamente significativas
(p>0.05%). La mayoría de los LCPZM (52,9%) y LCPCF (61,5%) se diagnosticaron en
estadio IA. Una mayor proporción de LCPCF (69,2%) se diagnosticaron como lesiones
solitarias mientras que el 100% de los LCPBGD-TP se diagnosticaron como lesiones
múltiples. En los LCPZM no se encontraron apenas diferencias, siendo diagnosticadas el
52,9% como lesiones solitarias. Hubo un predominio de LCPZM localizados en el tronco
(47,1%) seguido de lesiones generalizadas (27,3%) y en cuero cabelludo (27,3%). En los
LCPCF aunque la mayoría se localizaron en cabeza y cuello (38,5%) el resultado fue muy
variable.
Figura 28. Clínica del LCPZM; múltiples lesiones pápulo-nódulares eritematovioláceas infiltradas sin componente epidérmico, en brazo, tronco y espalda (distintos pacientes).
LCPCB: reevaluación a la nueva clasificación y valoración de marcadores pronósticos
102
Figura 29. Clínica del LCPCF. A) pequeñas pápulas eritematovioláceas infiltradas en región preauricular derecha. B) Placa eritematoedematosa algo infiltrada provocando alopecia en región frontoparietal izquierda del
cuero cabelludo.
Destacar que, en el total de linfomas incluido el LCPBGD-TP, no aparecieron lesiones
localizadas, como región única, en los miembros inferiores. En los 3 casos de LCPBCGD-
TP, las primeras lesiones aparecieron en las piernas, pero al diagnóstico ya eran de
presentación generalizada.
LCPCB: reevaluación a la nueva clasificación y valoración de marcadores pronósticos
103
Figura 30. Clínica del LCPBGD-TP. A y B): Lesiones tumorales eritematovioláceas localizadas en flanco abdominal (A) y muslo (B) de un mismo paciente. C y D) Placas eritematovioláceas en ambas piernas en un mismo
paciente.
Como pruebas complementarias, a todo paciente se le realizó al diagnóstico un
estudio de extensión para confirmar la afectación únicamente cutánea por linfoma. Se
realizó un TAC torácico-abdómino-pélvico que fue normal o negativo en todos los
pacientes. El estudio de la médula ósea se llevó a cabo en todos los pacientes salvo en
tres casos de LCPZM de bajo riesgo (escaso número de lesiones y buena respuesta al
tratamiento) En todos ellos el estudio fue normal o negativo.
Destacar que ningún paciente refería sintomatología B (fiebre, sudores nocturnos o
pérdida de peso) en la anamnesis.
Como parámetros analíticos al diagnóstico se recogieron las proteínas beta 2
microglobulina (b2-M) y lactacto deshidrogenasa (LDH) en sangre. En pacientes
LCPCB: reevaluación a la nueva clasificación y valoración de marcadores pronósticos
104
concretos se pidió el test del aliento para la detección de Helicobacter Pylori y
determinados virus.
El valor del límite máximo de la b2-M en el laboratorio de hematología de nuestro
hospital es de 2,2 mg/L (0,8-2,2) y el de la LDH es de 214 U/L (240-480).
La media del valor de b2-M fue de 2,12 mg/L con un rango de 0,9 y 7,4 mg/L. La
media del valor de LDH fue de 346,5 U/L con un rango entre 140 y 1635 U/L. Tras realizar
un análisis comparativo entre los niveles medios de b2-M (Kruskal Wallis) y LDH (ANOVA
un factor) y los tres tipos principales de linfomas cutáneos se encontraron diferencias
significativas, con una p=0,032 para b2-M y p=0 para la LDH (tabla 18).
Previamente al análisis se comprueba la normalidad de las variables LDH y b2-M
mediante el test de Shapiro-Wilk en SPSS, siendo la variable LDH normal y b2-M no
normal.
Tabla 18. Diferencia de medias para b2-M y para LDH en función del tipo de linfoma (Kruskal-Walis y ANOVA respectivamente).
Tipo de linfoma n Media DE Mínimo Máximo
b2-M
LCPCBZM 14 1,94 0,61 1,2 3,7
LCPCBCF 13 1,75 1,3 0,9 5,8
LCPCBGD-LT 3 4,50 2,7 2,0 7,4
Total 30 2,12 1,4 0,9 7,4
LDH
LCPCBZM 16 281,5 62,2 141 376
LCPCBCF 13 310 103,2 140 458
LCPCBGD-LT 3 851,3 697,4 299 1635
Total 32 346,5 254,5 140 1635
Tras un análisis de diferencias de LDH y b2-M entre los tipos de linfomas usando el
estadístico de Scheffe (post hoc de ANOVA), se encontró que los valores medios de LDH
y b2-M eran significativamente más altos en el grupo de los LCPBGD-TP respecto a los
otros dos grupos (tabla 19).
LCPCB: reevaluación a la nueva clasificación y valoración de marcadores pronósticos
105
Tabla 19. Análisis dos a dos mediante pruebas post hoc para b2-M y LDH.
Tipo de linfoma Diferencia de medias
Sig.
IC 95%
Límite inferior Límite
superior
b2-M
LCPZM LCPCF 0,1890 0,919 -1,001 1,379
LCPBGD-LT -2,5571* 0,009 -4,523 -,591
LCPCF LCPZM -,1890 0,919 -1,379 1,001
LCPBGD-LT -2,7462* 0,005 -4,726 -,767
LCPBGD-LT LCPZM 2,5571* 0,009 0,591 4,523
LCPCF 2,7462* 0,005 0,767 4,726
LDH
LCPZM LCPCF -28,500 0,930 -221,04 164,04
LCPBGD-LT -569,833* 0 -894,26 -245,40
LCPCF LCPZM 28,500 0,930 -164,04 221,04
LCPBGD-LT -541,333* 0,001 -871,62 -211,05
LCPBGD-LT LCPZM 569,833* 0 245,40 894,26
LCPCF 541,333* 0,001 211,05 871,62
Se marcan en rojo los resultados estadísticamente significativos.
El estudio de Helicobacter Pylori mediante test del aliento no se solicitó en todos los
pacientes o bien dicho dato no quedó registrado en la historia clínica (tabla 20). El test
se realizó a 6 pacientes (5 LCPZM y 1 LCPCF). En 5 de ellos el resultado fue positivo (4
LCPZM y 1 LCPCF) y se realizó el tratamiento adecuado. No se solicitó a ningún paciente
con LCPBGD-TP. De los casos que fueron adecuadamente tratados, uno presentó
remisión completa durante un año, pero posteriormente presentó una recaída.
Tabla 20. Recogida del test del aliento y resultado.
Tipo de linfoma
Test del aliento Total
n %
Negativo n %
Positivo n %
No realizado/no recogido n %
LCPCBZM 1 4 12 17
5,90% 23,50% 70,50% 100%
LCPCBCF 0 1 12 13
0% 7,70% 92,30% 100%
LCPCBGD-LT 0 0 3 3
0% 0% 100% 100%
LCPCB: reevaluación a la nueva clasificación y valoración de marcadores pronósticos
106
Otros parámetros analíticos recogidos fueron el resultado de proteinograma,
transferrina, ANA, ENA, serologías de virus hepatotropos VHC y VHB, VIH y serología
de Borrelia. Estos datos finalmente no fueron incluidos en el análisis debido a que la
mayoría de los pacientes o no se les había solicitado o bien no se pudieron encontrar los
datos.
Destacar, en el caso de las serologías de hepatitis B, que dicho dato estaba reflejado en
22 casos y solo un paciente (con LCPCF) presentó serología VHB positiva (hepatitis B
pasada y resuelta). Por otro lado, las serologías de VHC se recogieron en 21 pacientes y
fueron negativas en todos los casos.
Los tratamientos aplicados a los pacientes fueron: cirugía (Cx), radioterapia local
(RDT), corticoide tópico potente (Cs tóp), corticoide intralesional (Cs IL), interferón α
intralesional (ITFα IL), rituximab intralesional (RTX IL), rituximab intravenoso (RTX IV) y
quimioterapia con esquema CHOP (ciclofosfamida, adriamicina, vincristina y
prednisona). Se debe tener en cuenta que en las páginas siguientes se representarán los
tratamientos en función de los diagnósticos tras la reclasificación. Se comentará la
posible repercusión en el apartado de discusión.
En ningún caso se decidió no tratar y esperar. En solo un caso no se dispone de los
datos referentes al tratamiento realizado. En 20 casos (61,6%) se utilizó una
combinación de más de un tratamiento para conseguir la remisión completa.
La combinación de tratamiento más utilizada fue la cirugía seguida de RDT de
consolidación en 13/33 casos que correspondieron a 4 casos de LCPZM y a 9 casos de
LCPCF. La segunda combinación más utilizada fue la RDT junto con RTX iv que se empleó
en 3/33 casos, correspondientes a un paciente con LCPZM, un paciente con LCPCF y otro
con LCPBGD-TP. Dichas combinaciones y otras modalidades de tratamiento según el tipo
de linfoma se exponen en la tabla 21:
LCPCB: reevaluación a la nueva clasificación y valoración de marcadores pronósticos
107
Tabla 21.Comparación de proporciones entre el tratamiento inicial aplicado por tipo de linfoma mediante el test Exacto de Fisher.
Tratamiento
Tipo linfoma
LCPZM n %
LCPCF n %
LCPBGD-LT n %
Cirugía 8 0 0
47,1% 0% 0%
Cs tópico 1 2 0
5,9% 15,4% 0%
CS IL 1 0 0
5,9% 0% 0%
CHOP 0 1 0
0% 7,7% 0%
Cx + RDT 4 9 0
23,5% 69,2% 0%
Cx + Cs IL 1 0 0
5,9% 0% 0%
RDT + RTX iv 1 1 1
5,9% 7,7% 33,3%
RDT + CHOP 0 0 2
0% 0% 66,7%
Cs tóp + ITFα 1 0 0
5,9% 0% 0%
Total 17 13 3
100% 100% 100%
p=0
Cx: cirugía, RDT: Radioterapia, Rtx: rituximab, ITFα interferón α; IL: intralesional, IV: intravenoso. CHOP: esquema de quimioterapia
con ciclofosfamida, adriamicina, vincristina y prednisona. Cs: corticoide.
Las diferencias en cuanto al tipo de tratamiento utilizado por tipo de linfoma fueron
estadísticamente significativas (p=0) según el test exacto de Fisher.
LCPCB: reevaluación a la nueva clasificación y valoración de marcadores pronósticos
108
Figura 31. Nódulos infiltrados eritematovioláceos en brazo izquierdo, sin afectación epidérmica, diagnosticados de LCPZM: disminución del tamaño de las lesiones tras tres sesiones de rituximab IL a dosis de
50mg/1ml (10mg en cada lesión).
Figura 32. A y B) LCPBGD-TP B; múltiples placas en miembros inferiores eritemato-marronáceas, algunas de ellas con lesiones tumorales en superficie, no ulceradas e infiltradas. C) Respuesta completa al tratamiento con
rituximab intravenoso.
Por motivos de relevancia clínica y el bajo número de pacientes de la muestra, los
próximos análisis de correlación entre el tratamiento y las distintas variables (tipo de
linfoma, sexo, edad, localización, estadio y tipo de lesiones) se harán dividiendo el tipo
de tratamiento en tres grupos (combinación de cirugía + RDT, cirugía en monoterapia y
otros) [Tabla 22].
LCPCB: reevaluación a la nueva clasificación y valoración de marcadores pronósticos
109
Se realizó el análisis de correlación mediante el test Exacto de Fisher entre las
modalidades de tratamiento según linfoma siendo también estas diferencias
estadísticamente significativas (p=0,02). La mayoría de los LCPCF (69,2%) se trataron
mediante la combinación de cirugía y RDT frente a 30,8% con tratamientos alternativos.
En los LCPZM, un 47,1% fueron tratados con cirugía en monoterapia, 23,5% con cirugía
asociada a RDT y el 29,4% se trataron con distintos tratamientos. Los 3 casos de
LCPBCGD-TP se manejaron con terapias alternativas.
Al realizar una comparación de proporciones entre el tipo de tratamiento aplicado y
el sexo, no se apreciaron diferencias estadísticamente significativas (p= 0,893). Las
terapias elegidas fueron similares entre hombres y mujeres.
La comparación mediante el test exacto de Fisher entre el tratamiento aplicado
según 3 grupos de edad (hasta 45 años, desde 45 hasta 65 años y en más de 65 años) no
obtuvo diferencias estadísticamente significativas. (p=1). No se vio que ningún
tratamiento predominase en un tipo de edad respecto al otro de manera relevante.
El análisis de proporciones entre el tipo de tratamiento y el tipo y localización de las
lesiones demostró que la mayoría de los tratamientos alternativos se utilizaron para las
lesiones en forma de pápulas (83,3%) y la coadyuvancia de cirugía con RDT se aplicó
sobre todo en las lesiones en forma de placa (80%%) y pseudoquisticas (100%). Estas
diferencias no fueron estadísticamente significativas (p=0,118). Destaca que en la
mayoría de las lesiones generalizadas (66,7%) se aplicaron otros tratamientos
alternativos frente a la cirugía y RDT (11,1%). En cara y cuello también predomina el
tratamiento con cirugía asociada a RDT (55,5%). Estas diferencias no fueron
estadísticamente significativas (p=0,252)
El análisis entre el tratamiento aplicado y el estadio, apreció que en la mayoría de
los linfomas en estadio IA (52,2%) se usó como tratamiento de elección la cirugía
asociada a RDT mientras que en el resto de estadios, los tratamientos alternativos
fueron de elección. Estas diferencias fueron estadísticamente significativas (p=0,041).
LCPCB: reevaluación a la nueva clasificación y valoración de marcadores pronósticos
110
Tabla 22. Comparación de proporciones mediante test Exacto de Fisher entre los distintos tratamientos aplicados y el tipo de linfoma, sexo, edad, localización, estadio y tipo de lesión.
Cx + RDT
n %
Cx n %
Otros n %
Total (n=33)
TIPO DE LINFOMA (p=0,02)
LCPZM 4 8 5 17
23,5% 47,1% 29,41% 100%
LCPCF 9 0 4 13
69,2% 0% 30,8% 100%
LCPBGD-LT 0 0 3 3
0% 0% 100% 100%
NUMERO DE LESIONES (p=0,04)
Solitaria 9
50% 6
33,3 3
16,6 18
100%
Múltiples 4
30,7 2
15.4 13
69,2 13
100%
SEXO (p=0,893)
Hombre 7 4 6 17
41,2% 23,5% 35,3% 100%
Mujer 6 4 6 16
37,5% 25% 37,5% 100%
EDAD (p=1)
Hasta 45 años 5 4 4 13
38,5% 30,8% 30,8% 100%
> 45 hasta 65 años 5 2 6 13
38,5% 15,4% 46,2% 100%
> de 65 años 3 2 2 7
42,9% 28,6% 28,6% 100%
LOCALIZACION (p=0,252)
CyC 5 3 1 9
55,6% 33,3% 11,1% 100%
EESS 2 0 2 4
50% 0% 50% 100%
Tronco 4 4 3 11
36,4% 36,4% 27,3% 100%
Generalizadas 2 1 6 9
22,2% 11,1% 66,7% 100%
ESTADIO (p=0,041)
IA 9 6 2 17
52,9% 35,3% 11,8% 100%
IB 0 0 1 1
0% 0% 100% 100%
IIA 3 0 3 6
50% 0% 50% 100%
IIB 1 2 5 8
12,5% 25% 62,5% 100%
IIIB 0 0 1 1
0% 0% 100% 100%
TIPO DE LESION (p=0,118)
Pápula 1 0 5 6
16,7% 0% 83,3% 100%
Nódulo 4 4 4 12
33,3% 33,3% 33,3% 100%
Tumor 1 1 0 2
50% 50% 0% 100%
Placa 4 0 1 5
80% 0% 20% 100%
Pseudoquiste 1 0 0 1
100% 0% 0% 100%
Papulonodular 1 3 2 6
16,7% 50% 33,3% 100%
LCPCB: reevaluación a la nueva clasificación y valoración de marcadores pronósticos
111
La respuesta al tratamiento se valoró como completa o parcial en el caso de que las
lesiones desaparecieran completamente y no se evidenciase enfermedad o bien
quedara algún tipo de lesión activa.
Mediante el test Exacto de Fisher se realizó una comparación de la respuesta
obtenida según las distintas variables: tipo de linfoma, edad, sexo, número de lesiones,
localización, tipo de lesión, estadio y tipo de tratamiento. Se observó que
independientemente de estas variables, en la mayoría de los casos se obtuvo una
respuesta completa. Las diferencias no fueron estadísticamente significativas en ningún
caso (tabla 23).
Tabla 23. Comparación de proporciones mediante el test Exacto de Fisher entre la respuesta obtenida en
función del tipo de linfoma, edad, sexo, número de lesiones, localización, tipo de lesiones, estadio y tratamiento.
Variables
Respuesta
Total Completa n %
Parcial n %
TIPO LINFOMA (p=0,525)
LCPCBZM 15 2 17
88,2% 11,8% 100%
LCPCBCF 12 1 13
92,3% 7,7% 100%
LCPCBGD-LT 2 1 3
66,6% 33,3% 100%
EDAD (p=0,138)
Hasta 45 años 11 2 13
84,6% 15,4% 100%
> hasta 65 años 13 0 13
100% 0% 100%
> 65 años 5 2 7
71,4% 28,6% 100%
SEXO (p=1)
Hombre 15 2 17
88,2% 11,8% 100%
Mujer 14 2 16
87,5% 12,5% 48,5%
Nº DELESIONES (p=0,308)
Solitaria 17 1 18
94,4% 5,5% 100%
Múltiple 12 3 15
66,7% 33,3% 100%
LCPCB: reevaluación a la nueva clasificación y valoración de marcadores pronósticos
112
Variables
Respuesta
Completa n %
Parcial n %
Total n %
LOCALIZACION (p=0,891)
CyC 8 1 9
88,9% 11,1% 100%
EESS 4 0 4
100% 0% 100%
Tronco 10 1 11
90,9% 9,1% 100%
Generalizadas 7 2 9
77,8% 22,2% 100%
TIPO DE LESION (p=0,247)
Pápula 6 0 6
100% 0% 100%
Nódulo 10 2 12
83,3% 16,7% 100%
Tumor 2 0 2
100% 0% 100%
Placa 5 0 5
100% 0% 100%
Pseudoquiste 0 1 1
0% 100% 100%
Papulonodular 5 1 6
8,3% 91,7% 100%
ESTADIO (p=0,098)
IA 16 1 17
94,1% 5,9% 100%
IB 1 0 1
100% 0% 100%
IIA 6 0 6
100% 0% 100%
IIB 6 2 8
75% 25% 100%
IIIB 0 1 1
0% 100% 100%
TRATAMIENTO (p=0,817)
Cx + RDT 12 1 13
92,3% 7,7% 100%
Cx 7 1 8
87,5% 12,5% 100%
Otros 10 2 12
83,3% 16,7% 100%
LCPCB: reevaluación a la nueva clasificación y valoración de marcadores pronósticos
113
Por tener implicaciones clínicas en la discusión, se realizó además una comparación
mediante el test Exacto de Fisher de la respuesta obtenida según el tratamiento y por
tipo de linfoma (tabla 24).
Tabla 24. Comparación de proporciones mediante el test Exacto de Fisher de la respuesta obtenida según tratamiento dividido en función del tipo de linfoma.
Tipo linfoma
Tratamiento inicial
Cx + RDT n %
Cx n %
Otros n %
LCPZM p=1
Completa 4 7 4
100% 87,5% 80%
Parcial 0 1 1
0% 12,5% 20%
Total 4 8 5
100% 100% 100%
LCPCF p=1
Completa 8 4
88,9% 100%
Parcial 1 0
11,1% 0%
Total 9 4
100% 100%
LCPBGD-LT
Completa - - 2
66,7%
Parcial - - 1
33,3%
Total - - 3
100%
Los cuatro pacientes con respuesta parcial habían sido tratados con cirugía en un
caso con LCPZM, corticoides tópicos junto con interferón intralesional en el LCPZM con
diferenciación linfoplasmacítica, cirugía más RDT en un paciente con LCPCF, y
quimioterapia CHOP junto con RDT en un LCPBGD-TP. En el caso del primer LCPZM fue
tratado de nuevo con cirugía, presentando recaída hasta en 3 ocasiones. La paciente con
LCPZM con diferenciación linfoplasmacítica presentó mala respuesta a todos los
tratamientos posteriores (Cs tóp + RDT, ITFα IL y ciclos de RTX IL) hasta que la paciente
LCPCB: reevaluación a la nueva clasificación y valoración de marcadores pronósticos
114
decidió no continuar con tratamiento. En los otros dos casos, no se disponen de los datos
acerca del tratamiento aplicado tras la respuesta parcial.
Las recaídas se consideraron cuando un paciente que hubiera alcanzado una
respuesta completa, presentase nuevas lesiones cutáneas, en la misma o distinta
localización, confirmadas histológicamente como linfoma. Se realizó una comparación
entre el número de recaídas (primera, segunda tercera y hasta cuarta recaída) según el
tipo de linfoma, sexo y grupos de edad (tabla 25). El análisis comparativo del tiempo
entre las recaídas por tipo de linfoma se analizó mediante el test ANOVA (tabla 26). Las
diferencias no fueron estadísticamente significativas en ningún caso.
Tabla 25. Diferencia de proporciones mediante el test Exacto de Fisher entre número de recaídas según el tipo de linfoma, el sexo y la edad.
1ª Recaída
n %
2ª Recaída n %
3ª Recaída n %
4ª Recaída n %
Total (33) n % TIPO DE LINFOMA
LCPCZM 5 4 1 1 17
29,4% 23,5% 5,9% 5,9% 100%
LCPCF 7 5 3 1 13
53,8% 38,5% 23,1% 7,7% 100%
LCPBGD-TP 1 0 0 0 3
33,3% 0% 0% 0% 100%
p= 0,452 0,523 0,395 1 -
SEXO
Hombre 6 4 2 1 17
35,3% 23,5% 11,8% 5,88% 100%
Mujer 7 5 2 1 16
43,8% 21,3% 12,5% 6,25% 100%
p= 0,728 0,708 1 1
EDAD
Hasta 45 años 6 6 3 2 13
46,2% 46,2% 23,1% 15,4% 100%
> 45 hasta 65 años
7 3 1 0 13
53,8% 23,1% 7,7% 0% 100%
> 65 años 0 0 0 0 7
0% 0% 0% 0% 100%
p= 0,613 0,997 0,504 0,335
LCPCB: reevaluación a la nueva clasificación y valoración de marcadores pronósticos
115
Tabla 26. Diferencia de tiempo medio entre recaídas por tipo de linfoma aplicando el test ANOVA.
Tipo de linfoma Total LCPZM
LCPCF LCPBGD-TP p
Tiempo (años) Media DE Medía DE Media DE Media DE
desde el dx hasta 1ª recaída 4,50 3,67 3,20 2,01 5,91 4,32 1,17 - 0,312
desde 1ª hasta 2ª recaída 2,24 1,54 2,37 1,001 2,10 2,00 - - 0,833
desde 2ª hasta 3ª recaída 0,48 0,26 0,33 - 0,53 0,3 - - 0,623
desde 3ª hasta 4ª recaída 4,92 6,36 9,41 - - - -
Del total de LCPCB, presentaron una primera recaída 13 pacientes (39,4%): 5 LCPZM
(29,4%), 7 LCPCF (53,8%) y un LCPCBGD-LT (33,1%) Dichas diferencias no fueron
significativas tras aplicar el test exacto de Fisher (p=0,452). La media de tiempo hasta la
primera recaída fue de 4,50 años desde el diagnóstico.
Nueve pacientes que habían tenido una primera recaída presentaron una segunda,
4 LCPZM (23,5%) y 5 LCPCF (38,5%) sin ser estas diferencias significativas (p=0,523). La
media de tiempo desde la primera recaída hasta la segunda fue de 2,24 años. Un
paciente (5,9%) con LCPZM y 3 pacientes (23,1%) con LCPCF presentaron una tercera
recaída (p=0,395) en una media de tiempo desde la segunda de 0,48 años. Y por último,
un paciente con LCPZM (5,9%) y un paciente con LCPCF (7,7%) presentaron una cuarta
recaída (p=1) en una media de tiempo de 4,92 años. Destacar que los dos pacientes que
presentaron hasta una cuarta recidiva, lo hicieron a los 10,83 y a los 13,92 años desde
la fecha del diagnóstico.
En cuanto al sexo, no se encontraron diferencias llamativas entre los grupos y en
relación a la edad, se apreció que no recayó ningún paciente mayor de 65 años, sin ser
las diferencias estadísticamente significativas.
En la tabla 27 se muestra un resumen de los pacientes con sucesivas recaídas,
incluyéndose la localización, así como el tratamiento aplicado en cada una de ellas.
Tabla 27. Resumen de los casos que presentaron recaída (1ª). Comparación de proporciones entre la localización y tratamiento en cada recaída aplicando el test Exacto de Fisher.
Lesión inicial
Primera recaída Segunda recaída Tercera recaída
Cuarta recaída
Tipo linfoma Localización TTO Localización TTO Localización TTO Localización TTO Localización TTO
LCPZM CyC Cx Tronco Cx EESS RDT
LCPZM GNRL CX Tronco Cx Tronco CX Tronco Cx Tronco Cx
LCPZM Tronco Cs top + ITF IL Tronco Cs tóp + RDT Tronco RTX IL
LCPZM GRNL Cx+RDT EESS Desconocido GNRL CX + RTX IL
LCPZM Tronco Cx EESS Cs IL
LCPCF* GNRL Cx+ RDT EESS RDT + Cs tóp EESS CX EESS CX
LCPCF* EESS Cs tóp EESS Cs tóp EESS Cs tóp EESS Cs tóp EESS RXT IL
LCPCF* EESS Cs tóp EEII Cx+ Cs IL EEII Cx+ Cs IL
LCPCF* GNRL CHOP GNRL Baño de electrones
LCPCF CYC Cx+RDT CyC Cx Tronco Cx
LCPCF Tronco Cx + RDT Tronco Cs tóp
LCPCF CYC Cx + RDT CyC RTX IV GNRL RTX IL GNRL ITF-IL
LCPBCGD-TP GNRL RDT + CHOP EEII R-ESHAP +AUTO-TMO
cirugía (Cx), radioterapia local (RDT), corticoide tópico (Cs tóp), corticoide intralesional (Cs IL), interferón α intralesional (ITFα IL), rituximab intralesional (RTX IL), rituximab intravenoso (RTX IV) R-ESHAP+ AUTMO:
Esquema de quimioterapia con etoposido, metilprenisolona,citarabina y cisplatino junto con auto trasplante de progenitores hematopoyéticos de médula ósea.
Se señalan con asterisco los casos de LCPZM que presentaron dudas diagnósticas.
LCPCB: reevaluación a la nueva clasificación y valoración de marcadores pronósticos
117
También se estudió mediante test Exacto de Fisher la posible asociación entre haber
tenido una recaída y el tratamiento inicial según el tipo de linfoma (tabla 28). Se aprecia
que recayeron más los LCPZM tratados con cirugía exclusivamente (60%) mientras que
en los LCPCF fue ligeramente superior la recaída en el grupo tratado con cirugía y RDT
(57,1%) frente al grupo en el que se utilizaron otras alternativas (42,95%). Dichas
diferencias no fueron estadísticamente significativas (p=0,116).
Tabla 28.Comparación de proporciones entre el tratamiento inicial (3 grupos) según el tipo de linfoma mediante el test Exacto de Fisher en aquellos sujetos que sufrieron una primera recaída.
Tratamiento
Tipo de linfoma
LCPZM n %
LCPCF n %
LCPBGD-LT n %
Cx + RDT 1 4 0
20% 57,1% 0%
Cx 3 0 0
60% 0% 0%
Otros 1 3 1
20% 42,9% 100%
Total 5 7 1
100% 100% 100%
p=0,116
Tto: tratamiento, Cx: cirugía. RDT: radioterapia.
Se determinó cuántos pacientes tenían como antecedente una neoplasia previa y
cuántos habían presentado una neoplasia posterior al diagnóstico del linfoma.
Hubo un total de 8 neoplasias en 7 pacientes ya que uno de ellos presentó una
neoplasia previa y una metástasis de origen desconocido tras el diagnóstico de linfoma.
El 12,1% de los pacientes (4 casos) tuvieron como antecedente una neoplasia previa
(17,6% de varones y 6,3% de mujeres). El tiempo medio entre el diagnóstico de neoplasia
previa hasta el diagnóstico de linfoma fue de 1,5 años con un rango comprendido entre
3 meses y 2,83 años. Entre las neoplasias recogidas se encuentran: un linfoma no
Hodgkin cutáneo de células T, tipo Micosis Fungoide, un tumor urotelial, una
hepatocarcinoma y un adenocarcinoma gástrico en anillo de sello.
LCPCB: reevaluación a la nueva clasificación y valoración de marcadores pronósticos
118
Dos pacientes (1 LCPCF y 1 LCPBGD-TP), tenían como antecedente una gammapatía
monoclonal de significado incierto (GMSI).
Un 12,1% de pacientes (4 casos) presentaron durante el seguimiento una neoplasia
posterior (17.6% varones y 6.3% mujeres). El tiempo medio de aparición de una segunda
neoplasia fue de 3,75 meses, con un rango mínimo de diagnóstico de 0 meses y 6 meses
tras el diagnóstico. Entre las segundas neoplasias aparecen un carcinoma microcítico de
pulmón tipo "oat cell", un carcinoma ductal de mama y un paciente al que se le
diagnosticó de manera incidental un tumor neuroendocrino de páncreas durante el
estudio de extensión y otro paciente al que se le apreciaron lesiones ocupantes de
espacio hepáticas de tumor primario desconocido en la ecografía abdominal de control
semestral (tenía como antecedente, un tumor urotelial previo). Sólo una paciente mujer
con diagnóstico de LCPCF, presentó durante el seguimiento una neoplasia cutánea
posterior, un carcinoma epidermoide en el brazo un año después.
Del total de pacientes (33 casos), 3 pacientes con LCPZM (9,1%), 4 casos de LCPCF
(12,1%) y un paciente (3,03%) con LCPBGD-TP presentaron una segunda neoplasia.
Se realizó una comparación entre el número de pacientes que habían tenido una
segunda neoplasia según el tipo de linfoma (tabla 29). Hubo un número similar de
segundas neoplasias en el grupo de los LCPZM y LCPCF, aunque en proporción,
predominaron en el grupo de los LCPBGD-TP. Estas diferencias no fueron
estadísticamente significativas (p=0,871).
Tabla 29. Comparación de proporciones entre el número de pacientes que han sufrido una segunda neoplasia según el tipo de linfoma aplicando el test exacto de Fisher.
Pacientes sin neoplasia
n %
Pacientes con neoplasia n %
Total n %
LCPCBZM 14 3 17
82,4% 17,6% 100,0%
LCPCBCF 10 3 13
76,9% 23,1% 100,0%
LCPCBGD-LT 2 1 3
66,7% 33,3% 100,0%
Se realizó una comparación mediante el test exacto de Fisher entre las segundas
neoplasias y los grupos de edad (tabla 30). Se demostró la ausencia de neoplasias en el
LCPCB: reevaluación a la nueva clasificación y valoración de marcadores pronósticos
119
grupo más joven (<45 años) y en proporción, hubo una mayor frecuencia en el grupo de
más de 65 años. (diferencias estadísticamente significativas p=0,035).
Tabla 30. Comparación de proporciones de sujetos con segunda neoplasia en función del grupo de edad mediante el Test exacto de Fisher.
Pacientes sin neoplasia
n %
Pacientes sin neoplasia n %
Total n %
Hasta 45 años 13 0 13
50,0% 0,0% 100%
Mas de 45 hasta 65 años 9 4 13
69,2% 30,8% 100%
Mas de 65 años 4 3 7
57,1% 42,9% 100%
Se observó que todos los fallecidos presentaban el antecedente de una segunda
neoplasia (tabla 31). De 7 pacientes que asociaron neoplasia, fallecieron 5 (71,4%)
siendo estas diferencias estadísticamente significativas mediante la prueba exacta de
Fisher (p=0).
Tabla 31. Comparación de proporciones de los sujetos fallecidos según la presencia de segunda neoplasia
mediante el Test exacto de Fisher.
Vivos
n %
Fallecidos n %
Total n %
Pacientes sin neoplasia
26 0 26
100,0% 0,0% 100,0%
Pacientes con neoplasia
2 5 7
28,6% 71,4% 100,0%
LCPCB: reevaluación a la nueva clasificación y valoración de marcadores pronósticos
120
El análisis de supervivencia se realiza por el método Kaplan – Meier y mediante
regresión de Cox. Se estudia la supervivencia desde el inicio del estudio, 1 de enero de
1993 hasta el 15 de febrero de 2016, fecha de última evaluación de todos los pacientes
o hasta la fecha en la que ocurrió un evento (fallecimiento del paciente o bien el fin de
seguimiento). Dado que los últimos pacientes incluidos en nuestro estudio fueron
diagnosticados en el año 2013, el seguimiento mínimo de los pacientes ha sido de 3
años.
El número de fallecidos en nuestra serie es de 5 (15,2%) durante los 23 años del
estudio, y el porcentaje de supervivientes es del 84,8%.
La supervivencia global acumulada al año fue de 90,9% y de 84,1% a los 5 años.
(figura 33).
Figura 33. Probabilidad de supervivencia acumulada por tiempo de seguimiento (en años) de los pacientes de nuestro estudio (N=33).
LCPCB: reevaluación a la nueva clasificación y valoración de marcadores pronósticos
121
Puesto que en nuestra muestra sólo fallecieron 5 casos y todos debido a causas
distintas del linfoma (neoplasias) se decidió determinar la supervivencia libre de
enfermedad (SLE) excluyendo a los 5 pacientes que habían fallecido por otras causas
(N=28). Para ello, se ha definido evento como el padecer una recaída y se consideró libre
de enfermedad (LE) si al finalizar su seguimiento no había sufrido ningún evento.
La supervivencia libre de enfermedad acumulada al año es de 96,9 % y del 72,1 % a
los 5 años (figura 34).
Figura 34. Probabilidad de supervivencia libre de enfermedad acumulada por tiempo de seguimiento (en años) de los pacientes de nuestro estudio (N=28).
LCPCB: reevaluación a la nueva clasificación y valoración de marcadores pronósticos
122
Se analizó la probabilidad acumulada de SLE según el sexo, edad, tipo de linfoma,
número de lesiones, estadio. Los datos obtenidos se reflejan en la tabla 32 y en las
figuras 35 a 39.
Tabla 32. Probabilidad de supervivencia libre de enfermedad (SLE) acumulada al año y a los 5 años, según el tipo de linfoma, sexo, edad, número de lesiones y estadio.
Variable SLE al año SLE a los 5 años
TIPO DE LINFOMA (p=0,326)
LCPZM 94,1% 72,6%
LCPCF 100% 75%
LCPBGD-TP 100% 50% (3 años)*
SEXO (p=0,864)
Varones 100% 70,7%
Mujeres 93,8% 73,1%
GRUPOS DE EDAD (p=0,046)
<45 años 92,3% 76,2%
45 años hasta 65 100% 54,7%
>65 años 100% 100%
NUMERO DE LESIONES (p=0,011)
Solitarias 94,4% 88,1%
Múltiples 100% 52,4%
ESTADIO (p=0,054) *
IA 94,1% 87,4%
IIA 83,3% 55,6%
IIB 100% 42,9% *en los estadios IB y IIIB sólo existía un paciente por lo que no se incluye en el cálculo. Se señalan en rojo aquellos resultados
significativos.
LCPCB: reevaluación a la nueva clasificación y valoración de marcadores pronósticos
123
Figura 35. Probabilidad de supervivencia libre de enfermedad acumulada según el tipo de linfoma (N=28).
Figura 36. Probabilidad de supervivencia libre de enfermedad acumulada según el sexo (N=28).
LCPCB: reevaluación a la nueva clasificación y valoración de marcadores pronósticos
124
Figura 37. Probabilidad de supervivencia libre de enfermedad acumulada según la edad (N=28).
Figura 38. Probabilidad de supervivencia libre de enfermedad acumulada según segundas neoplasias (N=28).
LCPCB: reevaluación a la nueva clasificación y valoración de marcadores pronósticos
125
Figura 39. Probabilidad de supervivencia libre de enfermedad acumulada según estadio (N=28).
Para establecer pronóstico (riesgo relativo, RR) de las distintas variables analizadas,
se realiza un análisis de regresión de Cox por pasos hacia atrás con un criterio de entrada
de 0,1 y criterio de salida de 0,05.
Al analizar los factores que influyen en la supervivencia es fundamental ajustar los
factores estudiados por otros que sabemos que son, a priori, importantes para la misma.
Un ejemplo de estos factores asociados a la supervivencia serían la edad y el sexo, para
realizar este ajuste se usa la Regresión de Cox, que permitirá determinar qué peso
específico tiene cada factor mientras se tienen en cuenta los demás factores al mismo
tiempo.
El modelo saturado (tabla 33) lo han formado las siguientes variables: edad, sexo,
número de lesiones (solitarias o múltiples), tipo de linfoma (LPZM frente a LCPCF y
LCPBGD-TP) LDH (según los valores fueran superior o inferior a 214), tratamiento
(Cirugía + RDT frente a cirugía en monoterapia y otros tratamientos) y bcl2. Las
diferencias fueron estadísticamente significativas para el número de lesiones (p=0,018).
No se incluyeron las variables localización, estadio ni tipo de lesión ya que están
LCPCB: reevaluación a la nueva clasificación y valoración de marcadores pronósticos
126
formadas por más de 3 categorías muchas de las cuales carecían de muestra, eso hacía
la regresión de Cox muy inestable. Dadas las características de las variables no tenía
mucho sentido agrupar estas categorías semi-vacías y se optó por eliminar estas
variables del análisis.
Tabla 33. Análisis de regresión de Cox de los factores asociados a la supervivencia. Primer paso del modelo saturado.
Variables Sig. Exp (B) 95,0% IC para Exp (B)
Inferior Superior
Paso 1
SEXO 0,670 1,278 0,413 3,952
TIPO LINFOMA 0,325
LCPZM 0,147 3,044 0,677 13,688
LCPCF 0,329 3,166 0,313 31,997
EDAD 0,654 1,009 0,969 1,051
TTO INICIAL 0,338
Cx + RDT 0,147 3,830 0,623 23,526
Cx 0,767 1,263 0,269 5,918
Nº DE LESIONES 0,018 5,057 1,317 19,415
LDH 0,662 1,508 0,239 9,501
bcl2 0,430 0,462 0,068 3,143
En el 6º y último paso se obtuvo que el número de lesiones (múltiples frente a
solitarias) suponía un factor de riesgo (RR= 2,73) entre todas las variables con diferencias
estadísticamente significativas (p=0,040). El tener lesiones múltiples aumenta casi el
triple, el riesgo de recaída o muerte que el tener lesiones solitarias.
VI. DISCUSIÓN
En este trabajo hemos realizado un estudio descriptivo retrospectivo de los LCPCB
diagnosticados en el área de salud del CHUA con el principal objetivo de describir sus
características epidemiológicas y clínicas y realizar una reclasificación/revaluación de
todos LCPCB seguidos en nuestro centro, de acuerdo a la nueva clasificación de los LCP
WHO-EORTC 2005/WHO 2008.
Centraremos la discusión en los aspectos más relevantes de los resultados
obtenidos, comparándolos con lo descrito hasta la fecha en la literatura.
1. Factores sociodemográficos y etiopatogenia
Dado que los LCP son procesos relativamente poco frecuentes, los problemas en su
clasificación y la práctica ausencia de registros estandarizados, la mayoría de la
información disponible en la literatura sobre su epidemiología proviene de pequeñas
cohortes de pacientes y de la experiencia de centros de referencia aislados.
Recientemente se ha habilitado un registro para LCP por el grupo español de linfomas
cutáneos de la AEDV para solventar estas dificultades.
De todos los LCP reconocidos en nuestro centro, un 37,9% correspondieron a LCPCB
frente a 62,1% LCPCT.
La prevalencia de LCPCB en nuestra muestra fue de 6,5 por 100.000 habitantes y la
tasa de incidencia global media fue de 0,35 casos 100.000 habitantes. En otras series se
recogen tasas de incidencia algo superiores, entre 0.5-1 caso nuevo por cada 100.000
habitantes154 mientras que en un estudio español reciente, la incidencia fue algo menor
(0,22 casos por cada 100.000 habitantes-año)155. En nuestro estudio hemos apreciado
un aumento de la incidencia de los LCPCB, habiéndose diagnosticado la mitad los casos
en los últimos 7 años. Otros autores también manifiestan este aumento de frecuencia
en las últimas décadas con una incidencia estimada de 0,65 casos por millón de personas
entre los años 1973 a 1980, 3,70 casos por millón de personas entre el año 2000 y 200524
y 3,92 casos por millón de personas desde el año 2006 hasta el 2010.
LCPCB: reevaluación a la nueva clasificación y valoración de marcadores pronósticos
130
Probablemente, todo ello se deba a la mejor definición y compresión de los LCPCB a
partir de las nuevas clasificaciones y las mejores técnicas IH y moleculares que han ido
surgiendo a lo largo de los últimos años que permiten diagnóstico más aproximado.
Según un reciente estudio austriaco2, que comparaba la frecuencia de LCP entre
países europeos, Estados Unidos (EEUU) y Corea, la frecuencia de los LCPCB frente a los
LCPCT oscilaba entre un 14% en Corea, 30% en EEUU, 15% en Alemania, 17% en Austria,
23% en Holanda, 24% en Francia y 28% en Suiza. Podemos comprobar que en nuestro
estudio, la frecuencia de LCPCB (37,9%) respecto a los LCPCT (62,1%) fue incluso el doble
que en algunos países vecinos y mayor que en EEUU. Una vez realizada la reclasificación,
el subtipo más frecuente en nuestra serie fue el de los LCPZM con 17 casos (51,5%),
seguido de 13 casos (39,4%) de LCPCF y 3 casos (9,1%) de LCPBGD-LT. En la literatura,
estos resultados son muy variables. Según la clasificación WHO del 200838, se cataloga
el LCPCF como el subtipo más frecuente (60%). En un estudio español155 que analizaba
22 casos de LCP reunidos en 10 años, encontraron que el LCPCF y el LCPZM fueron los
más frecuentes, con 9 (41%) y 7 (32%) casos respectivamente y 3 casos (14%) de
LCPBGD-TP y otros 3 de LCPBGD-O. En el estudio austriaco con 86 casos de LCP2 tuvieron
una misma proporción de LCPZM y LCPCF (40%) y un 20% de LCPBGD-TP. En EEUU156, en
un estudio con 3884 casos de LCP, encontraron una distribución algo distinta, siendo los
LCPBCGD-O los más frecuentes (40,09%) respecto a los LCPZM (29,9%), LCPCF (24,79) y
LCPBGD-TP (9,14%). En otros dos estudios en Italia45 y en Francia157, el LCPCF también
fue el subtipo de LCPCB más frecuente con un 56,7% y 73,46% respectivamente. Todo
ello refleja una variedad geográfica de los LCPCB o bien, a los diferentes criterios
diagnósticos que se hayan podido utilizar.
Respecto al sexo, a nivel general, se habla de que los LCP son más frecuente en
varones frente a mujeres en una proporción aproximada de 1,5-2:12. También se
describe un predominio en el sexo masculino en los LCPCB42,70,156,158. En nuestra serie
hubo un leve predominio de varones (51,5%) frente a mujeres (48,5%). Cuando se trata
por subtipos, el LCPZM y el LCPCF se describen con mayor frecuencia en hombres salvo
el LCPBGD-TP que parece tener un predominio en el sexo femenino48. En nuestro
estudio hubo una proporción ligeramente superior de hombres (52,9%) respecto a
mujeres (47,15%) en los LCPZM mientras que en los LCPCF hubo un predominio de
LCPCB: reevaluación a la nueva clasificación y valoración de marcadores pronósticos
131
mujeres (53,8%) respecto a varones (46,2%). De tres casos de LCPBGD-TP, dos (66,7%)
se presentaron en varones.
Los LCPCB son neoplasias que suelen aparecer en personas mayores de 50-60 años2.
En nuestro estudio la edad media fue de 52,03 años, siendo mucho mayor la edad media
en el LCPBGD-TP (76,67 años) respecto a los otros dos tipos (ver tablas 15 y 16) con
diferencias estadísticamente significativas. La edad media en nuestra serie fue
ligeramente inferior que en otras series como la española155 (56,2 años), la austriaca2
(57,9 años, siendo de 49,5 años en varones y 67,6 en mujeres) y la coreana159 (65 años),
destacando que en esta cohorte el subtipo más frecuente fue el LCPBGD-O). En la
mayoría de las series, los LCPBGD-TP suelen aparecen en edades superiores a los 70 años
como en nuestra muestra42,45,48,147. En el estudio norteamericano156 antes mencionado,
afirman que la incidencia de LCPCB aumenta con la edad y que en el caso de las mujeres,
éstos aparecían a edades más avanzadas frente a una edad más precoz en los varones,
sobre todo en los LCPBGD156. En nuestra serie al igual que esta previa, la edad media en
las mujeres fue ligeramente superior a la de los varones (50,29 años en varones y 53,88
años en mujeres), con diferencias estadísticamente no significativas.
La etiopatogenia de los LCPCB se ha relacionado con alteraciones moleculares,
genéticas o agentes infecciosos que provocarían una estimulación antigénica crónica.
Además, procesos inflamatorios crónicos, el daño en el ADN y la senescencia inmune en
la edad avanzada serían otros factores que contribuyan al desarrollo de los linfomas.
Los LCPZM han sido los más estudiados en este sentido y se consideran que están
estrechamente relacionados con la inflamación crónica y con factores geográficos y
medioambientales160.
En nuestra serie destacamos que solamente registramos antecedentes de estímulos
antigénicos previos en casos de LCPZM tales como picaduras, medicación psicotrópica,
vacuna de la gripe o mamografías frecuentes, todos ellos descritos en la literatura como
posibles factores etiopatogénicos en los LCPZM23,22, 51,76. Sin embargo, la mayoría se han
comunicado como casos aislados por lo que son necesarios más estudios en este
sentido.
LCPCB: reevaluación a la nueva clasificación y valoración de marcadores pronósticos
132
En áreas endémicas de Europa, se ha implicado la infección por Borrelia Burgdorferi
en el origen de los LCPZM hasta en un 18 a 20% de los casos15,16,13,51. En nuestra serie,
ningún caso en los que se solicitó la serología para esta bacteria fue positiva, lo que
refleja una vez más que en nuestro país esta asociación no es frecuente. En un estudio
donde comparaban los datos clínicos y moleculares de LCPCB en EEUU, Asia y
Alemania160 encontraron serologías positivas (PCR y southern blot) en los casos
Europeos, pero en ningún caso asiático ni de EEUU, demostrando la variable prevalencia
geográfica de esta infección.
El VHC17,18 también se ha implicado en el origen de los LNH sobre todo en los linfomas
de estirpe B. En nuestros pacientes no hubo ningún caso con serologías VHC positivas, y
sólo un paciente presentaba una hepatitis B pasada. Viguier y cols161 presentaron 3
pacientes con LCPCB (1 caso de LCPZM, 1 caso de LCPCF y otro caso LCPBGD) con
serologías para VHC positivas, pero no encontraron ARN para VHC ni en piel ni en los
ganglios linfáticos. Concluyen que este virus se asocia al desarrollo de algunos tipos de
LNHB no por la propia infección en los linfocitos neoplásicos sino por otras vías
alternativas que provoquen una estimulación antigénica aun por dilucidar, sin excluir
que esta asociación pueda ser también casual. Por el contrario, Michaelis y cols17
estudiaron la presencia de VHC en 23 casos de LCPCB detectando secuencias de ARN de
VHC en 23% de los casos mediante PCR.
Algunos autores han observado que con frecuencia los pacientes con LCPZM asocian
problemas gastrointestinales tales como reflujo, colon irritable, enfermedad
inflamatoria intestinal e infección por Helicobacter pylori. En nuestro estudio, se había
realizado test del aliento a 5/17 casos con LCPZM, siendo positivo en 4 de ellos (80%).
Guitart y cols54 mediante un estudio de casos y controles, encontraron un 20% de
serologías para Helicobacter positivas en pacientes con LPCZM respecto a un 2% en los
controles. Encontraron también una incidencia aumentada de enfermedades
autoinmunes como lupus o síndrome de Sjörgren, con lo que proponen incluir como
pruebas complementarias en las guías de manejo de los LCPZM la determinación de
Helicobacter pylori y paneles de anticuerpos para enfermedades autoinmunes. El grupo
de Mandekou-Lefaki describió dos casos de LCPZM con desaparición progresiva de las
lesiones tras el tratamiento erradicador para Helicobacter pylori. En nuestra serie, de
LCPCB: reevaluación a la nueva clasificación y valoración de marcadores pronósticos
133
los pacientes que fueron adecuadamente tratados, uno presentó remisión completa
durante un año, pero posteriormente presentó una recaída. Autores como Santucci162,
por esta similitud con los linfomas extranodales no cutáneos, abogan por el término
SALT ‘skin-associated lymphoid tissue (SALT)-related B-cell lymphomas’ para referirse a
los LCPZM.
2. Reevaluación y diagnóstico histológico.
Desde el reconocimiento de los LCPCB a finales de los años 70, han sido motivo de
debate en lo que concierne a sus características clínico-patológicas, entre ellas su
estadificación, y también a su lugar en la clasificación de linfomas8. Desde entonces,
fueron apareciendo diversos intentos de clasificaciones (desde la de Kiel, hasta la de
WHO 2008) con el fin de solventar la confusión entre los términos que hacía difícil la
concordancia entre las distintas publicaciones.
En nuestro estudio, teniendo en cuenta que se recogieron muestras desde el año
1994 hasta el 2014, los casos se han denominado según las diferentes clasificaciones. A
ello se añaden las dificultades a la hora del diagnóstico inicial ante la escasez de técnicas
tanto inmunohistoquímicas como moleculares sobre todo durante los primeros años del
estudio. Tras la reevaluación y reclasificación de los 33 casos iniciales (recordamos que
3 casos fueron posteriormente excluidos por desgaste de los bloques histológicos, pero
pudieron ser reevaluados sus cristales originales) se renombraron un total de 18 LCPCB,
principalmente los términos de LNHB de bajo grado, Inmunocitoma, LNHBCGD no
clasificable y proliferación linfoide B atípica de bajo grado no concluyente (tabla 15).
Dentro del grupo de LCPZM de la clasificación WHO/EORTC 2005 se incluyen las
categorías de la clasificación de Kiel de inmunocitoma, plasmocitoma, linfoma de células
B monocitoide, linfoma de células de la zona marginal, linfoma de bajo grado B de tejido
linfoide asociado a mucosas, y los términos linfoma de la zona marginal/inmunocitoma
y plasmocitoma de la clasificación de la EORTC.
Dentro del grupo de LCPCF (folicular, mixto y difuso) de la clasificación de la
WHO/EORTC 2005 se incluyen los términos de linfoma de células del centro folicular de
LCPCB: reevaluación a la nueva clasificación y valoración de marcadores pronósticos
134
la clasificación EORTC y los términos linfoma centroblástico–centrocítico o linfoma
centroblástico (subtipo multilobulado) de la clasificación de Kiel.
Con el término LCPBGD-TP de la clasificación WHO/EORTC 2005, se engloban los
términos linfoma centroblástico, (excluido el subtipo multilobulado) linfoma
inmunoblástico de la clasificación de Kiel y el término linfoma cutáneo de célula B grande
de las piernas de la clasificación EORTC45.
En 1988 se propuso el término linfoma B rico en células T para describir aquellos
trastornos linfoproliferativos en los que mayoritariamente el infiltrado estaba
compuesto por linfocitos T reactivos, siendo la población monoclonal de estirpe B menor
del 10-15%163. La variante nodal, es agresiva y se considera un subtipo de LBCGD tal y
como se incluye en la clasificación WHO 200838. La existencia de la variante cutánea
denominada “LCPCB rico en células T/rico en histiocitos” es controvertida. Se han
descrito menos de 20 casos en la literatura y además no viene recogida dentro de las
clasificaciones actuales164. Autores como Cerroni1, proponen que estos casos en realidad
sean LCPCF en su variante difusa, al igual que una paciente en nuestro estudio (caso 9),
diagnosticada como LCPCB rico en células T que fue catalogada como LCPCF tras aplicar
la nueva clasificación como comentaremos a continuación.
Nuestra reevaluación nos ha permitido en primer lugar clasificar a los pacientes
según el pronóstico que en realidad tienen, lo que posee implicaciones para su adecuado
manejo en el futuro. Una paciente diagnosticada inicialmente como LNHBG rico en
células T de alto grado (caso 9), tras descartar afectación sistémica mediante TAC y BMO,
recibió tratamiento quimioterápico con esquema CHOP y posteriormente, baño de
electrones tras una primera recaída. Se trataban de lesiones multifocales en distintas
áreas del cuerpo. Tras la reevaluación a la nueva clasificación WHO-EORTC
2005/WHO2008 este caso pasó a considerarse un LCPCF difuso con lo que su pronóstico
real es mejor que el considerado previamente y podría haber sido tratada con
tratamientos más indolentes.
Un paciente inicialmente catalogado como LNH de células B grandes no clasificable,
consistente en una lesión única cervical, fue diagnosticado tras la reclasificación como
LCPZM. Este paciente fue tratado con radioterapia obteniendo una respuesta completa.
Otro paciente con una placa preauricular diagnosticado como LCPCF de alto grado, fue
LCPCB: reevaluación a la nueva clasificación y valoración de marcadores pronósticos
135
renombrado posteriormente como LCPCF con patrón nodular. Este paciente fue tratado
con cirugía y radioterapia con respuesta completa. Y, por último, un caso con un nódulo
en cuero cabelludo denominado inicialmente LCPCF con áreas de difuso de células
grandes pasó catalogarse como LCPCF de patrón mixto. El paciente había sido tratado
con cirugía y radioterapia con respuesta completa. Se demuestra que estos casos
catalogados como de “alto grado” con un supuesto peor pronóstico en relación a los
linfomas de bajo grado o indolentes, han tenido una buena evolución, todos con
respuestas completas al tratamiento y sin afectación extracutánea.
Varios autores habían intentado, tras la publicación de la clasificación WHO-EORTC
2005, al igual que uno de nuestros propósitos de tesis, valorar el impacto en el
diagnóstico y pronóstico entre las distintas clasificaciones.
En 2003, Mei Yap37 y cols, realizaron un estudio en 13 LCPCB, comparando entre la
clasificación EORTC 1997 que abarcaba los LCPCB de manera más independiente, con la
WHO 2001. Ésta, cataloga a los LCPCF de la misma forma que los linfomas sistémicos, en
propiamente foliculares y en difusos, considerándose éstos últimos como una variante
de linfomas difusos B de célula grande con buen pronóstico31.En su serie, cuatro
pacientes con diagnóstico de LCPCF en la clasificación EORTC 1997 fueron denominados
posteriormente en la clasificación WHO 2001 como LCPBGD, considerados linfomas más
agresivos aunque sin implicar esto un peor pronóstico o el utilizar tratamientos más
agresivos. En 2004, Smith y cols165, analizaron 40 casos de LCPCB. Según la clasificación
EORTC 1997, 32 casos fueron LCPCF y según la clasificación WHO 2001, 20 de esos 32,
fueron diagnosticados de LCPBGD sin demostrar un peor pronóstico en estos linfomas.
Sin embargo, en 2005, Senf y cols147 realizaron una reclasificación de 300 casos de
LCPCB, encontrando como principal diferencia, que 7 casos considerados en la
clasificación EORTC 1997 como LCPCF, se catalogaron según la WHO-EORTC 2005 en
LCPBGD-TP y 9 casos diagnosticados de LCPBGD-TP pasaron al grupo de LCPCF. De la
misma manera al reevaluarlos desde la clasificación WHO 2001 a la WHO-EORTC 2005,
109 casos denominados como LCPBGD-TP pasaron a considerarse LCPCF. No se
encontraron diferencias en cuanto a los LCPZM. Dicha modificación conllevaba un
cambio en el pronóstico y con ello posiblemente en el tratamiento recibido, ya que
muchos de estos pacientes podrían haber sido tratados con cirugía, radioterapia o
LCPCB: reevaluación a la nueva clasificación y valoración de marcadores pronósticos
136
tratamientos más conservadores antes que con esquemas quimioterápicos. Concluyen
que esta clasificación WHO-EORTC 2005 contribuye a un diagnóstico y manejo más
adecuado de los pacientes con LCPCB respecto a la de la WHO 2001 suponiendo un
punto de inflexión en la patología linfoide cutánea. Las posteriores clasificaciones WHO
200838 y WHO 201643,44 de tumores de tejidos hematopoyéticos y linfoides se basan en
esta clasificación e incluyen sólo pequeñas modificaciones y un número de nuevas
entidades.
Sin embargo, a pesar de haber logrado una clasificación adecuada de LCPCB, su
diagnóstico histológico en ocasiones supone un verdadero reto166. En nuestra serie, en
2 casos reclasificados como linfoma cutáneo B de célula pequeña, probable LCPZM, se
planteó el posible diagnóstico de hiperplasia linfoide reactiva. En ninguno de ellos se
llegó a demostrar una clara monoclonalidad para cadenas ligeras kappa o lambda pero
la densidad y la profundidad del infiltrado inclinó el diagnóstico hacia linfoma. Se
trataban de lesiones solitarias en un caso (6), y múltiples generalizadas en el otro (14) y
ninguno de los pacientes presentó recaída posterior. En ocasiones los infiltrados
reactivos pueden ser extensos y profundos e incluso se han descrito monoclonales y al
contrario, en algunos linfomas no se puede demostrar clonalidad haciendo dificultoso
el diagnóstico correcto166. Para muchos autores la demostración de restricción de
cadenas ligeras es un factor decisivo a la hora de distinguir los infiltrados linfoides
malignos de los benignos56 y en nuestro caso no pudimos demostrarlo. Sabemos que en
la literatura se han descrito un número importante de infiltrados no monotípicos que
fueron posteriormente clasificados como monoclonales tras la detección de
reordenamientos en el gen IgH mediante PCR y casos que aun siendo negativos,
posteriormente desarrollaron otras lesiones con infiltrados monoclonales56,167,168. Por
ello, algunos autores defienden que esta división entre proliferaciones reactivas y
malignas no es absoluta y forman parte de un espectro continuo desde proliferaciones
reactivas sometidas a una estimulación permanente que acaba originando neoplasias
de células B56. Un ejemplo sería lo ocurrido en los linfomas MALT gástricos y la infección
por helicobacter pylori167. Ante esta afirmación, el hallazgo de monoclonalidad por sí
mismo no sería insuficiente para concluir malignidad y por tanto sería más útil un
LCPCB: reevaluación a la nueva clasificación y valoración de marcadores pronósticos
137
seguimiento estrecho que cualquier técnica molecular o inmunohistoquímica, debiendo
sobre todo reconocerse estímulos antigénicos que puedan eliminarse.
En ocasiones, se han descrito pacientes con diferentes lesiones que presentan
distinta restricción de cadenas ligeras monoclonales κ o λ. En nuestra serie existe un
caso de LCPZM con cambios en la restricción de cadenas ligeras en las posteriores
recaídas siete años después. Aún está por dilucidar si representan el mismo linfoma,
demostrando una evolución clonal o bien se tratan de dos LCPZM independientes en un
mismo paciente1. Todas estas dificultades reflejan la importancia de unificar en un
mismo paciente los criterios clínicos, histológicos y moleculares para un diagnóstico
adecuado118.
Otra situación problemática con la que nos podemos encontrar a la hora de
diagnosticar un LCPCB es la diferenciación histológica entre los LPCZM y LCPCF. En dos
casos reclasificados en nuestro estudio como linfoma cutáneo B de célula pequeña,
probable LCPZM (10 y 17), fue difícil su distinción con LCPCF de patrón difuso uno de
ellos y de patrón nodular el otro, pero la ausencia de expresión de bcl-6 inclinó el
diagnóstico a LCPZM. Destacar también otro caso (4) reclasificado a LCPCF, que en la
primera muestra del paciente planteó el diagnóstico diferencial con un LCPZM ya que el
número de células bcl-6+ en esa primera biopsia era muy bajo, sin embargo, en biopsias
posteriores, la positividad con bcl-6 fue cada vez más evidente (figura 21 y 22).
Diversos autores han planteado esta posible confusión entre LCPZM y LCPCF. Koga y
cols169, muestran un caso sugestivo de LCPZM por su morfología, con un infiltrado
linfoide en dermis de células atípicas de tamaño pequeño-mediano, en ocasiones
formando folículos linfoides y con algunas células plasmáticas rodeando el tumor. Con
la ayuda de la inmunohistoquímica, siendo las células neoplásicas CD10+ y bcl-6+ fue
considerado finalmente un LCPCF. Estos autores no encontraron restricción de cadenas
ligeras κ o λ como en nuestros casos (10 y 17).
Las lesiones iniciales de LCPCF suelen ser infiltrados perivasculares y perianexiales
que en ocasiones pueden simular hiperplasias linfoides154. Conforme evolucionan las
lesiones también se habla de una disminución de la celularidad acompañante T154. Los
centros germinales residuales pueden observarse en los LCPCF con patrón folicular o en
los difusos de manera muy precoz demostrándose con H-E o bien con la expresión de
LCPCB: reevaluación a la nueva clasificación y valoración de marcadores pronósticos
138
CD23 o CD21 (se comentará con mayor detalle posteriormente). Cuando esto ocurre
puede ser complicado decidir si se está ante un LCPCF o bien un LCPZM con una posible
colonización folicular por células neoplásicas. La positividad para CD10 y bcl-6 en las
células interfoliculares y en áreas difusas permite distinguir los LCPCF de los LPCZM, los
cuales no expresarán dichos marcadores en las áreas difusas166,170.
Se ha descrito también la dificultad para distinguir linfomas foliculares nodales y
marginales. Autores españoles171 estudiaron el papel de MNDA, una proteína nuclear
expresada en las células mieloides y en algunos subtipos de células B, entre ellas
linfocitos B normales y neoplásicos. Compararon la expresión de MNDA en los dos
subtipos de linfomas por si podría ser de utilidad en su distinción, encontrando que
MNDA apenas se expresaba en los subtipos foliculares y podría marcar los subtipos
marginales. En nuestro estudio la tinción MNDA fue positiva en 11/14 casos de LCPZM
(78,6%) frente a 8/12 casos (66,6%) de LCPCF, sin ser estas diferencias estadísticamente
significativas. Se observó que la mayoría de las células MNDA + se distribuían sobre todo
en la periferia y en algunas muestras su expresión fue débil. Verdanet y cols172 tampoco
encontraron grandes diferencias en la expresión de MNDA entre estos dos linfomas
cutáneos, aunque fue ligeramente superior en los LCPZM.
Aunque en la literatura se ha comentado la frecuente confusión entre LCPCF difusos
y LCPBGD-TP81, en nuestra serie no hemos encontrado ningún caso problemático en este
sentido. Sólo un caso (23) de LCPCF con patrón nodular planteó dudas con un LCPBGD-
TP por la presencia de algunas células grandes bcl2+ en el infiltrado y alta tasa de
proliferación mitótica (ki67). La positividad de bcl6 y CD10 junto con la negatividad
mayoritaria de bcl2 y MUM1, además de la disposición nodular del infiltrado llevó a
considerarlo finalmente como LCPCF).
Es interesante comentar que, en nuestra muestra, en contra de lo que clásicamente
se ha descrito, la expresión de bcl-2 en los LCPCF fue positiva en 8 casos (61,5%), aunque
en algunas, esta positividad era débil. En tres casos con expresión de bcl-2 en la mayoría
de las células tumorales se realizó el estudio de la translocación del gen BCL-2 mediante
FISH siendo negativo en dos casos y en uno no valorable. Destacar que ninguno de estos
casos presentó recaídas ni afectación sistémica durante el seguimiento.
LCPCB: reevaluación a la nueva clasificación y valoración de marcadores pronósticos
139
El marcador bcl-2, se ha descrito negativo o bien positivo en una minoría de células
en los LCPCF82. Sin embargo cada vez son más las series que describen con frecuencia la
positividad de este marcador en torno a un 11-23% de los LCPCF173,174.No obstante, en
estos linfomas también es frecuente encontrar expresión bcl-2 en las células T reactivas
del infiltrado y en la zona del manto48,173, por lo que en ocasiones la presencia real de
células neoplásicas que expresan esta proteína es difícil de interpretar y puede llevar a
error. Yang y cols175 encontraron expresión de bcl-2 en 7/15 casos de LCPCF (47%) y
reordenamiento t(14;18) en 6/7 casos. En un estudio español174 analizaron 18 casos de
LCPCF con patrón folicular encontrando que un 61% (11/18) de los casos expresaban
bcl-2 en los folículos neoplásicos, y todos ellos con reordenamiento t(14;18) negativo.
No obstante, la ausencia de esta translocación no descarta la presencia de
reordenamiento del bcl-2 fuera de las regiones analizadas en cada estudio. Una teoría
propuesta es que los LCPCF con patrón nodular y expresión de bcl-2 representen
realmente LCPZM con centros germinales colonizados. Cerroni y cols78 intentaron
defender la existencia de este subtipo de LCPCF, demostrando la ausencia de expresión
de bcl-2 a nivel inmunohistoquímico y a nivel molecular con ausencia de translocación
t(14;18) en 15 muestras de LCPCF con patrón nodular.
En nuestra serie, también se valoró la expresión de CD23 y CD21. CD23 es
considerado como un marcador bien establecido de leucemia linfática crónica/linfoma
linfocitico y por otro lado, el CD23, junto con CD21 también son marcadores de células
dendríticas presentadoras de antígeno en los centros germinales reactivos y neoplásicos
de los LCPCF y LCPMZ1. Algunos autores han buscado la expresión de CD23 en la
población de células neoplásicas de los LCPCB lo cual había sido poco descrito
previamente. Magro y cols reunieron 9 casos de LCP con expresión de CD23 positivo en
las células neoplásicas. En 7 casos, que presentaron varias recurrencias, el CD23 fue
positivo en las células neoplásicas de manera difusa, incluso cuándo habían tenido en
biopsias iniciales el CD23 –. Concluyen que CD23+ en las células neoplásicas puede ser
un marcador de mal pronóstico predisponiendo a las recurrencias176. En nuestra serie,
en los LCPZM se encontró expresión de CD23 o CD21 marcando los centros germinales
en 13/15 casos y en 5/10 LCPCF. En dos de los LCPBGD-TP este marcador fue negativo.
Estas diferencias fueron estadísticamente significativas (p=0,015). En nuestros casos no
LCPCB: reevaluación a la nueva clasificación y valoración de marcadores pronósticos
140
se pudo diferenciar este marcador entre las células neoplásicas, aunque en algunas
muestras sí que se observaron agregados de células más allá de los centros germinales
residuales.
Otro marcador incluido en el estudio, fue la expresión de PD-1 en las células T
acompañantes que forman parte del microambiente celular. En la literatura se ha
propuesto como un marcador de buen pronóstico en los LCPCF y podría ser de ayuda
para la distinción entre LCPCF con patrón difuso de los LCPBGD-TP. El grupo de
Çetinözman83 estudiaron la expresión del marcador PD-1 en las células neoplásicas y en
células T reactivas de 10 pacientes con LCPZM, 18 pacientes con LCPCF y 12 pacientes
con LCPBGD-TP. Este grupo encontró que las células neoplásicas fueron negativas para
PD-1 en todos los casos excepto en dos LCPBGD-TP y la expresión de PD1 en células T
reactivas fue mayor en los LCPCF respecto a los otros dos tipos de linfomas. El grupo de
Mitteldorf y cols84 también estudió 28 casos de LCPCB (10 pacientes con LCPZM, 10
pacientes con LCPCF y 8 pacientes con LCPBGD-TP) y la expresión de PD-1 en las células
T acompañantes, encontrando resultados similares: la mayor expresión de células T PD-
1+ fue predominante en linfomas indolentes (LCPZM y LCPCF) respecto a los LCPCBGD-
TP.
En nuestra serie, se encontró expresión de PD1 en las células reactivas en un número
importante de casos. En los LCPZM fue positivo en 13/13 casos, en los LCPCF en 10/11
en los LCPCF y en los LCPBCGD-TP en 2/3 casos. Estas diferencias no fueron
estadísticamente significativas (p=0,345). En los LCPZM, la mayoría de las células PD1+
se localizaban especialmente en los centros germinales, o con una distribución
perifolicular, y en pequeño número con una distribución intersticial entre las células
tumorales, mientras que en los LCPCF se disponían de una manera más difusa. Otros
autores también apreciaron esta diferencia y se cree que puede ser de utilidad a la hora
de distinguir ambos linfomas83. Al igual que con MNDA, son escasos los datos acerca de
la expresión de PD1 en los LCPCB por que son necesarios estudios en series más amplias.
Recientemente, en la literatura se ha descrito la expresión de IgG4 en LCPCB sobre
todo en los LCPZM con diferenciación plasmacítica. De Souza y cols177 estudiaron su
expresión en 30 casos de LCPZM, encontrándose en un 13% de las muestras. En su
estudio, aquellos casos con IgG4 negativo presentaron una menor edad media al
LCPCB: reevaluación a la nueva clasificación y valoración de marcadores pronósticos
141
diagnóstico, pero no encontraron otras diferencias con los casos positivos. Previamente
Brenner y cols63 habían estudiado esta expresión encontrándose hasta en un 40% de
LCPZM tipo plasmacítico, todos ellos sin asociar clínica sistémica. Afirman que IgG4
puede ser un marcador de buen pronóstico, permitiendo además su diferenciación con
los linfomas marginales extracutáneos. Por otro lado sólo se ha descrito un caso con
asociación de LCPZM con expresión de IgG4 y enfermedad de Rosai Dorfman152. En
nuestro estudio se evaluó en primer lugar la expresión de IgG siendo positivo en 9/14
casos de LCPZM y negativo en todos los LCPCF (0/8). La expresión de IgG4 fue positiva
en 5/9 LCPZM.
Hasta ahora hemos puesto de manifiesto las dificultades diagnósticas que nos
podemos encontrar, sobre todo a nivel histológico a la hora de evaluar un posible
linfoma cutáneo. Uno de los puntos fuertes como se ha comentado, es conseguir
demostrar la monoclonalidad de las células neoplásicas, tanto a nivel
inmunohistoquímico marcando cadenas ligeras kappa o lambda, o lo que es más preciso,
detectando el reordenamiento del gen de cadenas pesadas de inmunoglobulinas (IGH)
mediante PCR. Además, existen sistemas de análisis genómico masivo (arrays) que
permiten analizar en un solo experimento el estatus de miles de genes y así poder
establecer de manera más segura los diagnósticos y con ello la actitud terapéutica119,178.
En la actualidad cada vez son más los centros que incorporan estos sistemas para un
diagnóstico más preciso. Nuestro hospital carece hasta la fecha de dichas técnicas por
lo que el diagnóstico de los LCP ha sido en muchas ocasiones problemático.
En nuestro estudio se ha intentado determinar mediante PCR el reordenamiento de
los segmentos VDJ del gen de la cadena pesada de las inmunoglobulinas y también la
mutación L265P en el gen MYD88 detectada en LCPBGD-TP; sin embargo, la pobre
fijación de los bloques antiguos han impedido esta valoración. En un caso de LCPCF
difuso el reordenamiento IGH fue dudoso y MYD88 no valorable y en otro caso de LCPZM
la mutación IGH fue también dudosa. En dos LCPBGD-TP se pudo demostrar
monoclonalidad en el gen IGH y en uno de ellos la mutación L265p. Esta mutación se
describe entre un 40% y un 70% de los LCPBGD-TP y se propone que puede ser útil para
diferenciar los LCPBGD-TP de los LCPCF con morfología de célula grande115 y también
un marcador de pobre pronóstico en los LCPBGD-TP116,117.Nuestro caso, fue tratado con
LCPCB: reevaluación a la nueva clasificación y valoración de marcadores pronósticos
142
esquema R-CHOP con respuesta completa y durante los 3 años en los que pudo
realizarse un seguimiento, no presentó recurrencias.
3. Características clínicas y factores pronósticos.
Respecto a las características clínicas de nuestros pacientes, las diferencias entre el
estadio, número y tipo de lesiones y localización por subtipos fueron similares a las
descritas en otros estudios, aunque no se alcanzó significación estadística
probablemente por el bajo número de pacientes (tabla). En nuestra serie el LCPZM fue
el subtipo de linfoma más frecuente (51,5%), con un ligero predominio de lesiones
solitarias (54,5%) respecto a múltiples (45,5%), habiéndose descrito en otras series un
predominio de lesiones múltiples y multifocales16,50. La forma de presentación más
frecuente en este tipo de linfoma fueron nódulos de superficie lisa (47,1%) sobre todo
en el tronco (47,1%), localización descrita en otros estudios como la más habitual48. En
cuanto a los LCPCF, al igual que en otras series48, la mayoría de las lesiones eran placas
(23,1% y nódulos (23,15), solitarios (69,2%), localizadas en cabeza y cuero cabelludo
(38,5%) seguidas del tronco (23,1%) y extremidades superiores (23,1%). Destacar que
ninguno de nuestros pacientes presentó lesiones en las piernas de manera única,
localización referida por algunos autores147 como un factor de peor pronóstico en esta
clase de linfomas. Tampoco se apreciaron formas clínicas menos frecuentes como
lesiones aceniformes, foliculitis o placas o tumores en espalda rodeados por máculas y
manchas eritematosas (linfoma de Crosti o reticulohistiocitoma del dorso).
En cuanto a los LCPBGD-TP, disponemos de pocos casos. Resaltamos que, en los tres
pacientes las lesiones se localizaron al diagnóstico en al menos dos territorios corporales
distintos (siendo uno de ellos las piernas) en contra de lo presentado en otras series. Se
describe que en la mayoría de LCPBGD-TP las lesiones se localizan típicamente en las
piernas, estimándose que sólo un 10% de los casos aparecerían en otras áreas5,7,48
dónde además, suelen ser solitarias1,38
Respecto al estadio, la mayoría de los LCPZM (52,9%) y LCPCF (61,5%) en nuestro
estudio se diagnosticaron en estadio I (lesiones únicas o múltiples limitadas a una región
LCPCB: reevaluación a la nueva clasificación y valoración de marcadores pronósticos
143
o dos regiones contiguas) según la clasificación TNM de la EORTC para linfomas cutáneos
no MF /SS40 y los LCPBGD-TP en estadios II y III (lesiones múltiples que ocupan áreas
extensas o no contiguas). A pesar de ser una serie con pocos pacientes, estos datos son
similares a los descritos en otras publicaciones42 y demuestran la ventaja de la
clasificación TNM en describir de manera sencilla el número, tamaño, y área de
distribución de las lesiones tumorales, aunque solo sea útil en predecir un peor
pronóstico en los LCPBGD-TP40,41. En nuestro estudio la probabilidad acumulada de SLE
(calculada de manera global para los 3 tipos de linfomas) según el estadio fue bastante
buena (>83%) en todos los casos (tabla 33 y figura 39) sobre todo el primer año, pero
disminuía de manera importante (<55%) en los estadios IIA y IIB, con diferencias
estadísticamente significativas (p=0,054).
En cuanto a las pruebas complementarias, ya nos hemos referido en apartados
anteriores a la posible asociación de LCPCB y agentes infecciosos como los virus VHC,
VHB, helicobacter pylori y Borrelia Burgdorferi.
El valor medio de LDH fue de 346,5 U/L con un rango entre 140 y 1635 y el valor
medio de b2-M fue de 2,11 mg/L con un rango de 0,9 y 7,4. Ambos parámetros fueron
más elevados de manera estadísticamente significativa en los pacientes con LCPBGD-TP
respecto a los otros dos grupos (tablas 18 y 19).
La b2-M es un polipéptido de bajo peso molecular que se utiliza entre otras
funciones, como como factor pronóstico en LNH179. Existen varias publicaciones
referentes al linfoma difuso de células grandes179 y sobre todo en MF/SS y linfomas T179
en el que parece que la b2-M es de gran utilidad como indicador precoz de recidiva. Sin
embargo, en lo relativo a su determinación y pronóstico en los LCPCB no hay estudios
consistentes. (Sobre el valor de LDH, se hablará con más detalle posteriormente)
Respecto al estudio de extensión, se discute sobre la conveniencia de realizar BMO
para descartar una posible afectación cutánea por linfoma sistémico. En nuestra serie,
se solicitó BMO en todos los pacientes salvo en tres casos de LCPZM de bajo riesgo
(escaso número de lesiones y buena respuesta al tratamiento). En todos ellos el estudio
fue normal o negativo. En general y en nuestra serie, tras una media de seguimiento de
9,97 años, la ausencia de afectación extracutánea demuestra el buen pronóstico de
estos linfomas.
LCPCB: reevaluación a la nueva clasificación y valoración de marcadores pronósticos
144
Un estudio llevado a cabo por Senff y cols180 analizaron 275 muestras de médula ósea
en pacientes con LCPCB indolentes (82 LCPZM y 193 LCPCF). El 2% de los LCPZM y el 11%
de LCPCF tuvieron afectación medular. En todos los casos de LCPZM y un 40% de LCPCF
fue la única afectación extracutánea. Concluyen que el pronóstico de los pacientes con
afectación de médula ósea era peor que en los que no lo tenían (supervivencia específica
por enfermedad a los 5 años: 63% vs. 95%; P =0,001) y por tanto es necesario su
realización en todos los casos de LCPCB. En otros estudios la tasa de afectación de
médula ósea en LCPZM fue del 0% de 7 casos en el grupo de Zinzani181 y 9% de 22 casos
en el grupo de Zucca182. Quereux y cols183 realizaron BMO en 57 casos de LCPCB
indolentes y sólo obtuvieron 3 casos positivos sin afectar este resultado al tratamiento
propuesto. Ellos consideran que no es necesario realizar de rutina la BMO si el resto de
pruebas complementarias (analítica y TAC) son normales.
Las recomendaciones en cuanto al tratamiento de los LCP se basan en pequeños
estudios retrospectivos y centros de referencia6,184.El manejo habitual de los LCP en
nuestro hospital, al igual que otras series de casos136 ha seguido las recomendaciones
de las guías de la EORTC135 y de la NCCN139. Debemos tener en cuenta que la elección
del tratamiento se realizó, obviamente, en función del diagnóstico previo a la
reevaluación. Tras nuestro estudio apreciamos que ciertos pacientes podían haber
recibido tratamientos menos agresivos ya que se trataban en realidad de linfomas de
bajo grado (comentado previamente en el apartado 2). Algunos de estos linfomas fueron
tratados por hematólogos, sobre todo los diagnosticados en los años 90 y éstos tendían
a usar tratamientos más estrictos con esquemas de quimioterapia. La discusión sobre el
tratamiento aplicado en nuestros pacientes se realizará en base al análisis con los
diagnósticos finales (clasificación WHO 2001/EORTC2005).
Según las guías EORTC, el tratamiento se escoge principalmente en función del tipo
de linfoma, según sean linfomas indolentes (LCPZM y LCPCF) o agresivos (LCPBGD) y
también deberá tenerse en cuenta el número, la localización y tipo de lesión. Resaltamos
que no se utilizó la RDT en monoterapia para lesiones múltiples en ningún caso ni
tampoco se empleó la opción “wait and see” válida según las guías en las lesiones
multifocales en linfomas indolentes.
LCPCB: reevaluación a la nueva clasificación y valoración de marcadores pronósticos
145
Los tratamientos de elección en nuestro estudio fueron la combinación de cirugía y
radioterapia (39,4%) y cirugía en monoterapia (24,2%). Destacamos que la mayoría de
los LCPCF (69,2%) fueron tratados con el protocolo de tratamiento cirugía más RDT,
frente a los LCPZM en los que se utilizó mayormente la cirugía aislada (47,1%) y otros
tratamientos alternativos (29,4%) como corticoides tópicos, corticoides IL, ITFα IL,
rituximab etc. Independientemente del diagnóstico, esta elección probablemente se
debió a que la gran parte de los LCPCF (69,2%) fueron lesiones solitarias o localizadas en
un área lo que hacía que el tratamiento con RDT fuera una buena opción en todos ellos.
En el caso de los LCPBGD-TP, cada paciente recibió tratamiento individualizado. Estas
diferencias en cuanto a las terapias según el tipo de linfoma alcanzaron la significación
estadística (p=0,02). Parece que en nuestra muestra el sexo y la edad (tabla 22) no
fueron relevantes a la hora de escoger los tratamientos, dada la similitud de terapias
entre los grupos (diferencias estadísticamente no significativas p>0,05). Los
tratamientos alternativos, fueron de elección en las lesiones en forma de pápulas
(83,3%) y en las generalizadas (66,7%) con diferencias estadísticamente no significativas
(p>0,05) y también en todos los estadios salvo en el IA (lesiones únicas o múltiples
limitadas a una región o dos regiones contiguas) siendo estas diferencias
estadísticamente significativas (p=0,041). Destacar que, en cuanto al número de
lesiones hubo una mayor tendencia a tratar las solitarias con cirugía y RDT (50%) y la
mayoría de las múltiples (69,2%) con tratamientos alternativos (diferencias
estadísticamente significativas, p=0,04). Ante estos resultados, podríamos afirmar que
en nuestro centro el tratamiento viene determinado principalmente por el tipo de
linfoma y el número de lesiones.
Como se ha comentado, en nuestra serie se aprecia una predilección a tratar a los
pacientes con LCPCF de manera más exhaustiva (Cx + RDT) quizá porque hayan sido
considerados más agresivos por su histología, por elección del médico encargado o
porque la mayoría de los LCPCF en nuestra serie se localizaban en una única área. De 8
pacientes con LCPZM que fueron tratados con cirugía exclusivamente, 7 (87,5%),
obtuvieron respuesta completa, pero 3 (23,1%) presentaron una recaída posterior
(diferencias estadísticamente no significativas p>0,05%, tabla 23). La combinación de
tratamiento con cirugía y RDT consiguió unas tasas de respuesta completa de 100% y
LCPCB: reevaluación a la nueva clasificación y valoración de marcadores pronósticos
146
88,9% en LCPZM y LCPCF respectivamente, pero 5 pacientes recayeron, 1 LCPZM (25%)
y 3 LCPCF (33,3%). Otras series consiguen tasas más elevadas de respuesta completa, sin
embargo, las tasas de recidiva también son algo mayores. Senf y cols, realizan un estudio
retrospectivo de 153 pacientes con LCPCB tratados con RDT. Consiguieron tasas de
respuesta con RDT en LCZM, LCPCF y LCPBGD-TP del 100%, 100% y 93% respectivamente
y la tasa de recaída fue de 46% en linfomas indolentes y de 58% en LCPBGD-TP185. En la
literatura parece que también se muestra una tendencia a tratar los LCPCF con RDT
frente a los LCPZM. En 2008, los mismos autores realizan una revisión de los casos
publicados hasta la fecha de LCPCB. El tratamiento de elección para ambos tipos de
linfomas indolentes fue la RDT, en el 64,51% de LCPCF frente a un 45,83% de LCPZM,
habiéndose obtenido respuesta completa en ambos tipos en el 99% de los casos. Debido
a esos bueno resultados, se propone la RDT como tratamiento de elección por delante
de la cirugía en lesiones solitarias, y en lesiones múltiples se describe la opción “wait
and see” seguida de la RDT133.
Dos de tres casos tratados con corticoides tópicos (LCPCF) presentaron una recaída.
Sobre esta modalidad de tratamiento existen pocos datos en la literatura pero se
considera un tratamiento de primera línea en casos seleccionados dentro de las guías
terapéuticas de la NCCN de 2017139 y como tratamiento alternativo en las guías de la
EORTC 2008135. La terapia con RTX tanto intralesional como intravenosa ha sido utilizada
en varios de nuestros pacientes. Se aplicó de manera intralesional en 4 pacientes que
habían tenido una recaída (2 LCPZM y 2 LCPCF) obteniéndose respuestas completas en
3 de ellos (2 LCPZM y 1 LCPCF). El RTX iv se utilizó como tratamiento de primera elección
asociado a RDT en un LCPZM, un LCPCF y en LCPBGD-TP y en monoterapia en un LCPCF
tras una recaída. En las series actuales, aunque el RTX se propone como un tratamiento
en auge y una buena alternativa en los LCPCB, la tasa de respuestas parciales o de
recaídas es relativamente elevada, quizá también por la tendencia de este tipo de
linfomas a la recurrencia y no tanto por la ausencia de eficacia de este tratamiento en
esta patología186. Otra de las hipótesis es que las células B malignas adquieran nuevas
mutaciones, que les confieran resistencia a la apoptosis inducida por rituximab, como
por ejemplo el aumento de la actividad de bcl2 tras el tratamiento o bien polimorfismos
o pérdida en la expresión del antígeno CD20 en las células B malignas. Autores como
LCPCB: reevaluación a la nueva clasificación y valoración de marcadores pronósticos
147
Gellrich187 proponen tratamientos más prolongados de 8 ciclos en vez de 4, ya que así
obtienen mejores tasas de respuesta y de remisión en sus pacientes (tasa de respuesta,
90%) pero aun así no está del todo claro si el aplicar nuevos ciclos a los pacientes con
RTX tras la recidiva ofrecería algún beneficio. En nuestra serie hemos llegado a tratar
hasta 5 ciclos según respuesta y en dos casos, al no encontrar respuesta se comprobó
mediante biopsia que las células neoplásicas habían perdido la expresión de CD20.
El efecto de los diversos tratamientos en los patrones de recurrencia de los LCPCB
no queda del todo aclarado. Haverkos y cols74 no encontraron diferencias en cuanto a la
tasa de recurrencia en los pacientes tratados con terapias dirigidas a la piel (cirugía y
corticoides tópicos e intralesionales) respecto a otros tratamientos (RDT o tratamientos
sistémicos) ni tampoco cuándo los separaban por estadios. Proponen que ningún
tratamiento es superior a otro en prevenir las recurrencias, sobre todo en el estadio I,
con lo que a la hora de elegir la terapia se deben de tener en cuenta además otros
factores como el coste, acceso y opinión del paciente. Sin embargo, en este último
estudio como en el nuestro, los datos se recogieron de forma retrospectiva, con una
muestra pequeña en un hospital terciario, por lo que son necesarias más investigaciones
en este sentido dada la importancia y repercusión en la práctica clínica. En nuestro
estudio, independientemente del tipo de linfoma, tratamiento, estadio, edad, sexo,
número de lesiones, localización y tipo de lesión, la respuesta a los tratamientos fue
completa en la mayoría de los casos (tabla 23). Las recaídas en ambos tipos de linfomas
son frecuentes, entre un 40-50%5,29,48. Esta cifra es similar a la de nuestra serie con un
39,4% de recaídas tras el primer tratamiento en 4,5 años de media. En la literatura se
describe una tasa de recurrencias en los LCPCF entre el 20 y 50% 48,173,74 y algo mayor en
los LCPZM, en torno al 40-60%48,74. En un estudio de 51 pacientes con LCPCB con 16 años
de seguimiento188 encuentran una tasa de recaída global del 34%,y en otra serie con 55
pacientes en un periodo de 20,9 meses, obtienen una tasa de recaída de 42% (33%
LCPZM y 29% LCPCF)74. En nuestra serie, la frecuencia de las recaídas en los LCPCF fue
de 53,8% y 29,4% en los LCPZM. En los LCPZM tuvieron una primera recaída con mayor
frecuencia los tratados con cirugía en monoterapia (60%) y en los LCPCF recayeron más
los tratados con cirugía más RDT (57,1%) que en los que se utilizaron medidas
alternativas (42,9%). Estas diferencias no fueron estadísticamente significativas (tabla
LCPCB: reevaluación a la nueva clasificación y valoración de marcadores pronósticos
148
28). El que fuera mayor en los LCPCF a pesar de haber empleado una terapia combinada
(Cx + RDT), puede reflejar la tendencia propia a las recaídas en estos linfomas a pesar
del tratamiento que se emplee tal y como proponía Haverkos74. En nuestra serie
tampoco podemos concluir que el tipo de linfoma o el tratamiento sean factores que
determinen las recurrencias, aunque parecen más influyentes que el resto de factores
(edad, sexo, tipo de lesión, estadio). Resaltar que hubo 2 pacientes que presentaron
hasta una cuarta recaída, a los 10,83 y 13,92 años, lo que muestra la importancia de
seguir de manera periódica y prácticamente de por vida a estos pacientes, ya que las
recurrencias se pueden prolongar en el tiempo.
El pronóstico de los LCPCB viene definido principalmente por el subtipo
histológico6,135. En la literatura se describen a los LCPZM y LCPCF habitualmente como
linfomas indolentes, y el LCPBGD-TP como un linfoma de comportamiento intermedio.
Los linfomas indolentes tienen un pronóstico excelente con tasas de supervivencias
descritas en la literatura del 99% para los LCPZM y 95% para los LCPCF. La diseminación
extracutánea se describe entre un 5% y 10% en los LCPCF y en los LCPZM es muy rara.
Cuando hablamos de LCPBGD-TP la supervivencia cae drásticamente a un 50% a los 5
años48.
Nuestros datos de supervivencias son algo menores. La supervivencia global
acumulada al año fue de 90,9% y de 84,1% a los 5 años (figura 33). Cuando excluimos
los fallecidos, la SLE acumulada al año es de 96,9 % y del 72,1 % a los 5 años. (figura 34).
Por subtipos, la SLE al año fue bastante buena en los 3 tipos de linfomas (94,1% en
LCPZM y del 100% en LCPCF y LCPBG-TP) mientras que a los 5 años la SLE disminuía
considerablemente, <75% en los linfomas indolentes y el 50% en los LCPBGD-TP a los 3
años. Probablemente en los linfomas indolentes la supervivencia sea menor en nuestro
estudio por la frecuencia de las recaídas y la baja muestra.
Zinzani y cols, estudiaron 467 pacientes con LCPCB durante un periodo de 24 años.
La tasa de supervivencia global a los 5 y 10 años fue de 94% y 85% respectivamente.
Comparando los LCPZM y LCPCF con los LCPBGD-TP, éstos últimos presentaron una
menor tasa de respuesta completa, más recaídas cutáneas, diseminación extracutánea
y tasas de supervivencia más cortas. Encontraron que las únicas variables con pronóstico
significativo en la supervivencia fue el diagnóstico clínico-patológico (p<0.001) de
LCPCB: reevaluación a la nueva clasificación y valoración de marcadores pronósticos
149
acuerdo a la clasificación WHO-EORTC (sólo en el caso de los LCPBGD-TP) y la única
variable con pronóstico significativo en la SLE fue la presencia de una lesión cutánea
aislada en LCPZM y LCPCF (p>0.001%)45.
Realizamos un análisis de regresión de Cox para determinar que variables clínicas,
analíticas e histológicas podrían influir en el pronóstico clínico. Se compararon la edad,
el sexo, el número de lesiones, el tipo de linfoma, valor de LDH (>214), bcl2 y tratamiento
dividido en tres grupos. La única variable obtenida como factor de riesgo fue el número
de lesiones (RR= 2,73), con diferencias estadísticamente significativas (p=0,040). El tener
lesiones múltiples confería un aumento del riesgo de recaída casi 3 veces más que el
resto de variables, lo que se reflejaba también en la SLE, siendo a los 5 años de 71,3%
en las lesiones únicas, mientras que para las lesiones múltiples fue de 44,4% (diferencias
estadísticamente significativas p=0,033).
En un estudio con 50 casos de LCPZM llevado a cabo por Hoefnagel y cols189, también
observaron un aumento de las recaídas en pacientes con lesiones multifocales (tasa de
supervivencia libre recaídas a los 5 años, 39%) respecto a los pacientes con lesiones
solitarias o localizadas (tasa de supervivencia libre recaídas a los 5 años, 77%). El grupo
español de Servitje analizó 137 casos de LCPZM observando resultados similares con
mayor tasa de recidiva en lesiones diseminadas (77%) respecto a las localizadas (47%)
o solitarias (30%)49.
Senf y cols147 estudiaron posibles parámetros clínicos e histológicos con valor
pronóstico sobre todo en relación a los LCPCF y LCPBGD-TP. Encontraron que la
localización en las piernas en caso de los LCPCF era el factor pronóstico independiente
más importante. Bcl2 y MUM 1 no tuvieron valor pronóstico. En el caso de los LCPBGD-
TP los factores más importantes fueron las lesiones múltiples al diagnóstico y la edad
avanzada. Bcl-2 tampoco fue un factor pronóstico independiente. En contra, algunos
autores no obtuvieron en sus estudios que la presentación multifocal de LCPCF
implicara un peor pronóstico5,145. Según el índice pronóstico (CLIPI) propuesto por Mian
y cols149 en 2011, los niveles elevados LDH el número de lesiones mayor a dos y la
presencia de lesiones nodulares se consideraban marcadores predictivos
independientes de supervivencia libre de enfermedad. En nuestro estudio, se encontró
LCPCB: reevaluación a la nueva clasificación y valoración de marcadores pronósticos
150
que los valores de LDH eran significativamente mayores en los LCPBGD-TP respecto a
los otros dos tipos de linfomas (tablas 18 y 19). También se valoró la SLE según tipo de
linfoma, sexo, edad, número de lesiones y estadio (tabla 32), obteniéndose diferencias
estadísticamente significativas en cuanto a la edad, número de lesiones y estadio. Se
observó que el ser varón (70,7%), tener una edad entre 45 y 65 años (54,7%) y las
lesiones generalizadas (52,4%) y el estadio IIB (42,9%) condicionaban una SLE a los 5
años menor que el resto de variables de cada categoría. No se determinó la SLE de cada
variable por subtipo de linfomas dada la baja muestra.
Son pocos los estudios hasta la fecha que recogen la relación de los LCPCB y segundas
neoplasias ya que la mayoría de las series se han centrado en LNH sistémicos y en
LCPCT190,191, asociando sobre todo otras neoplasias hematológicas. En nuestro estudio
se recogieron un total de 8 neoplasias en 7 pacientes. El 12,1% de los pacientes (4 casos)
tuvieron como antecedente una neoplasia previa (17,6% de varones y 6,3% de mujeres)
y un 12,1% de pacientes (4 casos) presentaron durante el seguimiento una neoplasia
posterior (17.6% varones y 6.3% mujeres).
Como antecedentes neoplásicos se registró una Micosis Fungoide, un tumor
urotelial, un hepatocarcinoma y un adenocarcinoma gástrico en anillo de sello. Como
segundas neoplasias tras el linfoma se encontraron un carcinoma microcítico de
pulmón, un carcinoma ductal de mama, un tumor neuroendocrino de páncreas
incidental, y otro paciente con lesiones ocupantes de espacio hepáticas de tumor
primario desconocido (previamente se le había diagnosticado un tumor urotelial). Dos
pacientes, tenían como antecedente una GMSI, asociación también descrita en la serie
comentada. Destacamos que en nuestro estudio la mayoría de segundas neoplasias
fueron de órgano sólido en contra de lo que se ha descrito hasta la fecha en otras series
de LCP. Sólo un paciente tenía como antecedente una Micosis fungoide tratada con
quimioterapia. En proporción, hubo un predominio de segundas neoplasias en los
pacientes con LCPBGD-TP (33,1%). No hemos encontrado en la literatura datos en este
sentido.
En una serie reciente de 51 pacientes con LCPCB, Chan y cols188 encontraron una tasa
de segundas neoplasias (posteriores) mayor que la nuestra (25,5%) siendo la mayoría
LCPCB: reevaluación a la nueva clasificación y valoración de marcadores pronósticos
151
neoplasias hematológicas: 2 Micosis fungoides, 1 leucemia linfática crónica, 2 LNH
sistémico, 2 LH, 1 cáncer de mama y 8 pacientes con neoplasias cutáneas (6 carcinomas
basocelulares y 2 carcinomas epidermoides). Además, un paciente tenía como
antecedente una GMSI y otro una infiltración linfócitica de Jessner. Junto a nuestro
estudio, serían hasta la fecha las dos series más largas en las que se recoge esta
asociación de neoplasias y LCPCB.
Algunos autores explican el aumento de la frecuencia de segundas neoplasias en
linfomas por la inmunosupresión ejercida por el propio linfoma o por los esquemas de
tratamiento inmunosupresor empleados. En nuestro caso, solo dos pacientes tenían
como antecedente una inmunosupresión debido al tratamiento con quimioterapia. En
casos como los LCPZM y LCPCF en los que no se suelen emplear tratamientos
inmunosupresores, se propone que el aumento de segundas neoplasias puede deberse
a que los LCP aparecerían en pacientes con una inmunidad y vigilancia tumoral reducida
lo que resultaría en una susceptibilidad aumentada también a otras neoplasias188.
En nuestro estudio, valoramos si existían diferencias en cuanto a los grupos de edad.
Se observó la ausencia de neoplasias en el grupo más joven (<45 años) y en proporción,
predominaron ligeramente en el grupo de pacientes mayores de 65 años (diferencias
estadísticamente significativas p=0,035). Amber y cols190, tuvieron resultados similares
a los nuestros, siendo las segundas neoplasias poco frecuentes en pacientes con edades
menores de 40 años, y registrándose en mayor número sobre todo en los mayores de
60 años.
También se ha descrito un incremento del riesgo de neoplasias cutáneas en LNH192.
En la serie de Chan188 un 15,6% de sus pacientes presentaron algún tipo de cáncer de
piel no melanoma. En contra, en nuestra serie sólo una paciente con LCPCF en tronco
tratada mediante cirugía y RDT, presentó durante el seguimiento un carcinoma
epidermoide en el brazo.
El tiempo medio de diagnóstico de las segundas neoplasias fue relativamente corto:
1,5 años (3 meses y 2,83 años) en neoplasias previas, y 3,75 meses, (0 meses y 6 meses)
en posteriores. En otras series, la mayoría de las segundas neoplasias aparecen en el
primer año tras el diagnóstico190. Podría interpretarse como un diagnóstico precoz por
el seguimiento estrecho de estos pacientes, que hace que sean sometidos a más pruebas
LCPCB: reevaluación a la nueva clasificación y valoración de marcadores pronósticos
152
complementarias que la población general y con ello el diagnóstico de una segunda
neoplasia sea más rápido. Un ejemplo de ello fueron dos pacientes a los que se les
diagnosticó un segundo tumor de manera incidental en el estudio de extensión y en las
pruebas solicitadas durante el seguimiento. A pesar del diagnóstico precoz, la mayoría
de los pacientes con segundas neoplasias (71,4%) fallecieron (diferencias
estadísticamente significativas (p=0).
154
VII. CONCLUSIONES
LCPCB: reevaluación a la nueva clasificación y valoración de marcadores pronósticos
155
I. La incidencia de LCPCB en nuestra área sanitaria es de 0,35 casos por cada
100.000 habitantes. En comparación con otras series, éstos representan un
porcentaje elevado (37,9%) respecto al total de linfomas cutáneos.
Destacamos aumento de la incidencia de los LCPCB, habiéndose
diagnosticado la mitad los casos en los últimos 7 años.
II. La reevaluación a la clasificación WHO/EORTC 2005/WHO 2008 nos ha
permitido catalogar a nuestros pacientes según el pronóstico que en realidad
tienen, lo que posee implicaciones principalmente en su adecuado manejo
terapéutico, evitando tratamientos agresivos.
III. Destacamos la problemática existente en la distinción entre determinados
LCPCF y LCPZM. Resulta fundamental la integración de las características
clínicas, inmunohistoquímicas y moleculares, así como un seguimiento
estrecho del paciente para poder establecer un diagnóstico correcto.
IV. El pronóstico de los LCPCB viene determinado principalmente por el subtipo
histológico, siendo los LCPZM y LCPCF habitualmente linfomas indolentes, y
el LCPBGD-TP de comportamiento intermedio. La tasa de respuesta completa
a los distintos tratamientos es elevada, aunque las recurrencias son
frecuentes independientemente de la terapia empleada.
V. Se compararon distintas variables con posible valor pronóstico mediante el
análisis de regresión de Cox. El tener lesiones múltiples confería de manera
significativa un aumento del riesgo de recaída casi 3 veces más que el resto
de variables.
LCPCB: reevaluación a la nueva clasificación y valoración de marcadores pronósticos
156
VI. Nuestra serie supone una de los pocos estudios que hasta la fecha han
valorado la asociación de LCPCB y segundas neoplasias. Encontramos un
24,24% de segundas neoplasias, siendo la mayoría de órgano sólido en contra
de lo que se ha descrito hasta la fecha en otras series de LCP.
VII. Son necesarios futuros estudios multicéntricos de pacientes y adecuados
sistemas de registro de LCP para avanzar en el conocimiento de la
etiopatogenia, marcadores pronósticos clínicos e inmunohistoquímicos y
tratamientos de elección
VIII. BILIOGRAFIA
LCPCB: reevaluación a la nueva clasificación y valoración de marcadores pronósticos
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74.
LCPCB: reevaluación a la nueva clasificación y valoración de marcadores pronósticos
177
IX. ANEXO
178
ANEXO I: DATOS DEMOGRAFICOS DEL PACIENTE:
INICIALES DEL PACIENTE (PRIMER NOMBRE Y DOS APELLIDOS): SEXO: H--M
NHC:
FECHA DE NACIMIENTO: LUGAR DE NACIMIENTO:
HOSPITAL DONDE SE REALIZO EL DIAGNOSTICO:
HOSPITAL DONDE SE REALIZA EL SEGUIMIENTO:
Meses de supervivencia: Fallecido: si/no Consentimiento: Si/no
ANTECEDENTES PERSONALES:
Enfermedades autoinmunes:
Inmunodeprimido o ttos Inmunosupresores:
Enfermedad hematológica previa:
LESION: T N M ESTADIO
TIPO DE LESION: pápula nódulo tumor placa pseudoquiste papulonodulares
LOCALIZACION: CABEZA Y CUELLO, TRONCO (Anterior–Espalda), EXTREMIDADES
SUPERIORES, EXTREMIDADES INFERIORES, GEERALIZADAS
1) ÚNICA TAMAÑO: T1a) <5cm T1 B) >5cm
MÚLTIPLE: nº
T2: Regional: a) (área <15cm) b) (área entre 15 y 30 cm ) c) (área > 30cm )
T3: Generalizada: a) dos regiones no contiguas b) >= 3 regiones.
Adenopatías: N0
N1 (drena la lesión afecta) N2: no drena el área de la lesión. 2 o + regiones
N3: nódulos linfáticos centrales.
Metástasis: M0 M1
SINTOMAS B:
179
PRUEBAS:
ANALITICA: LDH B2 Transferrina
Serologías; VIH VHC VHB Borrelia CMV VEB
Otros
Test del aliento SI/No Tratamiento: Resolución tras tto:
Vacunas recientes: Medicación reciente:
Picaduras: Infecciones: Tatuajes:
Otros:
SANGRE PERIFERICA:
Poblaciones linfocitarias:
ESTUDIO DE EXTENSION:
TAC: MO:
TRATAMIENTO
Cirugía Cirugía + RDT RDT Corticoides tópicos Corticoides IL
PUVA ITF IL RITUXIMAB IL RITUXIMAB IV QMT
Respuesta: PARCIAL COMPLETA PROGRESION
Recaídas:
Meses Local/regional/sistémica Tratamiento Respuesta (C o P)
1
2
3
SEGUNDAS NEOPLASIAS:
PREVIA/POSTERIOR---FECHA: TIPO:
NEO CUTANEA: PREVIA/ POSTERIOR AÑOS:
Antecedentes familiares de neoplasias: No Si: (especificar tipo y grado familiar)
180
Nº BIOPSIA: TIPO LINFOMA:
Previo al estudio Posterior al estudio
Arquitectura
Celularidad
predominante
Características
celulares
Infiltrado
inflamatorio:
Linfocitos T (CD3;
CD4, CD8, CD5, CD7)
CP: K o λ
CD20
CD79a
CD10
Bcl2
Bcl6
Ki67
MUM1/IRF4
IgM
CD30
CD21
CD23
IgG/IgG4
PD1
MNDA
Ki67
REORDENAMIENTO:
IGH/MYD88/Bcl2
DIAGNÓSTICO TRAS LA REEVALUACION:
181
ANEXO 2: CONSENTIMIENTO INFORMADO y HOJA DE INFORMACION AL PACIENTE:
TITULO DE LA INVESTIGACION:
“REEVALUACION A LA NUEVA CLASIFICACIÓN Y VALORACIÓN DE MARCADORES
PRONÓSTICOS EN LINFOMAS CUTÁNEOS DE CÉLULAS B DIAGNOSTICADOS EN EL
COMPLEJO HOSPITALARIO UNIVERSITARIO DE ALBACETE”
Investigador principal: Dra María Encarnación Gómez Sánchez, Dra Maria Rodriguez
Vázquez y Dra Manuela Mollejo.
Nombre del paciente: ________________________________________________
A usted se le está invitando a participar en este estudio de investigación médica.
Antes de decidir si participa o no, debe conocer y comprender cada uno de los siguientes
apartados. Este proceso se conoce como consentimiento informado. Siéntase con
absoluta libertad para preguntar sobre cualquier aspecto que le ayude a aclarar sus
dudas al respecto.
Una vez que haya comprendido el estudio y si usted desea participar, entonces se le
pedirá que firme esta forma de consentimiento, de la cual se le entregará una copia
firmada y fechada.”
1. JUSTIFICACIÓN DEL ESTUDIO.
EL origen de los linfomas cutáneos primarios B (LCPB) ha sido ampliamente
estudiada, relacionándola con alteraciones moleculares, genéticas y agentes
infecciosos. Desde su reconocimiento a finales de los años 90, han sido y siguen siendo
motivo de debate y de gran controversia, no sólo en lo que concierne a sus
características clínico-patológicas, entre ellas el estadiaje, sino también a su lugar en la
clasificación de linfomas. El propósito de nuestro trabajo es realizar un estudio
epidemiológico de los pacientes diagnosticados de Linfomas cutáneos primarios B
(LCCB) en nuestro centro hospitalario, realizar una reestadificación de los mismos y
182
efectuar una valoración pronostica de los datos clínicos, analíticos e
inmunohistoquímicos.
2. OBJETIVO DEL ESTUDIO
A usted se le está invitando a participar en un estudio de investigación que tiene
como objetivos:
1º) Identificar la frecuencia poblacional de un problema de salud poco frecuente y
controvertido como son los LCP, en nuestra área de salud, que a priori parece ser mayor
que en otras poblaciones.
2º) Descripción clínica, epidemiológica y pronostica de los linfomas cutáneos
primarios B.
3º) Evaluar el número de nuestros pacientes en los que se modifica el diagnóstico y
su estadiaje tras aplicar la nueva clasificación (OMS-EORTC, 2005).
4º) Generar hipótesis para futuros trabajos.
5º) Ayudar a valorar qué marcadores inmunohistoquímicos son los necesarios para
establecer el pronóstico de los LCBP y cuáles serían los marcadores básicos que todo
laboratorio convencional de Anatomía Patológica debería tener al alcance.
6º) Realización de análisis molecular para detectar clonalidad linfoide B y demostrar
si dichos resultados interpretados en un contexto clínico-patológico apropiado,
constituyen una herramienta importante en el diagnóstico de los procesos linfoides
malignos (linfomas cutáneos B) especialmente en aquellos casos en los que los hallazgos
morfológicos e inmunofenotípicos no son concluyentes.
3) MÉTODO DEL ESTUDIO:
El investigador principal revisará sus muestras de tejido recogidas en esta consulta y
almacenadas en el Servicio de Anatomía Patológica de este hospital, se realizarán
nuevos cortes y se teñirán con tinciones inmunohistoquímicas adicionales. En las
muestras que lo requieran se realizará análisis genotípico. El investigador también
revisará la ficha global de recogida de datos, donde no figurará ningún dato
identificativo del paciente. La información clínica que se pretende recoger se obtiene
habitualmente de forma protocolizada en la consulta monográfica de LCP del Servicio
183
de Dermatología del Hospital General de Albacete, a través de una base de datos
diseñada expresamente para este trabajo de investigación y posterior análisis
estadístico de ellos. El estudio no interferirá en las actitudes diagnósticas o terapéuticas
habituales, que se basan en las recomendaciones y guías internacionales. No
aumentarán el número de visitas a las que acude normalmente por protocolo.
RIESGOS:
Con este tipo de estudio usted no estará expuesto a ninguna consideración
experimental por lo que no presentará ningún riesgo adicional por su participación ya
que no se cambiará el protocolo de seguimiento ni tratamiento en establecido esta
consulta.
4) CONFIDENCIALIDAD:
La identidad del participante será protegida siguiendo la legislación aplicable en
materia de protección de datos (Ley orgánica 15/1999 de protección de datos de
carácter personal) Toda la información o datos que puedan identificar al participante
serán manejados confidencialmente. La hoja de recogida de datos no formará parte de
la historia clínica y se archivará en lugar seguro, al que sólo los miembros del equipo de
investigación tengan acceso. En esta hoja, los datos de filiación del paciente estarán
codificados, de forma que no aparezcan en la misma. Con los datos obtenidos se
constituirá una base de datos en la que no figurará ningún dato identificativo del
paciente.
Solamente las Dras María Encarnación Gómez Sánchez y María Rodríguez Vázquez
(Servicio de Dermatologia) tendrán acceso a los datos que permitan identificar directa o
indirectamente a un participante incluyendo este consentimiento.
Estos datos serán almacenados durante el periodo en el que se lleve esta
investigación hasta su finalización. Los datos incluidos en este estudio podrán ser
utilizados para posteriores investigaciones.
184
5) DERECHOS:
Si ha leído este documento y ha decidido participar, por favor entienda que su
participación es completamente voluntaria y que usted tiene derecho a abstenerse de
participar o retirarse del estudio en cualquier momento, sin ninguna penalidad. También
tiene derecho a no contestar ninguna pregunta en particular. Además tiene derecho a
recibir una copia de este documento.
Si tiene alguna pregunta o desea más información sobre esta investigación, por favor
comuníquese con la Dra María Encarnación Gómez Sánchez (investigadora principal) e-
mail: [email protected].
Su firma en este documento significa que ha decidido participar después de haber
leído y discutido la información presentada en esta hoja de consentimientos.
YO……………………………………………………………………………………
• He leído la hoja de información que se me ha entregado
• He podido hacer preguntas sobre el estudio
• He recibido suficiente información sobre el estudio
• He hablado con la Dra María Rodríguez /María Gómez
• Comprendo que mi participación es voluntaria
• Comprendo que puedo retirarme del estudio: 1) Cuando quiera 2) sin tener que
dar explicaciones 3) Sin que esto repercuta en mis cuidados clínicos
Presto libremente mi conformidad para participar en el estudio.
Firma: Fecha
APARTADO PARA LA REVOCACIÓN DEL CONSENTIMIENTO:
Yo…………………………………………………………………………………………………………………revoco
el consentimiento de participación en el estudio, arriba firmado.
Fecha de la revocación: ………… Firma:
185
ABREVIATURAS
ADN: Ácido desoxirribonucleico.
BCL2: B cell lymphoma 2.
BCL6: B cell lymphoma 6.
BCL10: cell lymphoma 6.
B2-M: beta 2 microglobulina.
CDKN2A Cyclin‐dependent kinase inhibitor 2A.
CD3 Clustter of differentiation 3.
CD4: Clustter of differentiation 4.
CD5 Clustter of differentiation 5.
CD8: Clustter of differentiation 8.
CD10 Clustter of differentiation 10.
CD20 Clustter of differentiation 20.
CD21 Clustter of differentiation 21.
CD23 Clustter of differentiation 23.
CD25: Clustter of differentiation 25.
CD30: Clustter of differentiation 30.
CD43 Clustter of differentiation 43.
CD79alfa Clustter of differentiation 79 alfa.
CD123: Clustter of differentiation 123.
Cols: colaboradores.
EORTC: European Organization for Research and Treatment of Cancer.
H-E: hematoxilina eosina.
IgH: cadena pesada de inmunoglobulina.
ISCL: International Society for Cutaneous Lymphomas.
κ: cadenas ligeras Kappa.
λ: cadenas ligeras lambda.
LCP: linfomas cutáneos primarios.
LNH: linfomas no Hodgkin.
LCPCT: linfomas cutáneos primarios de células T.
186
LCPCB: linfomas cutáneos primarios de células B.
LCPZM: linfoma cutáneo primario de la zona marginal.
LCPCF: linfoma cutáneo primario del centrofolicular.
LCPBGD-TP: linfoma cutáneo primario de células B grandes difuso tipo piernas.
LCPBGD: linfoma cutáneo primario de células B grandes difuso.
LBGD: linfoma de células B grandes difuso.
MALT: mucosa associated limphoid tissue.
NK: linfocitos natural Killer.
NCCN: National Comprehensive Cancer Network.
MF: micosis fungoide.
SS: síndrome de Sézary.
VDJ: segmentos de la región Variable, Diversidad y Unido.
VHC: virus de la hepatitis C.
VHB: virus de Ebstein Bar.
VHH-8: virus herpes humano.
VIH: virus de la inmunodeficiencia humana.
REAL: Revised European-American Lymphoma Classification.
WHO: World Health Organization.
LCPBGD-O: linfoma cutáneo primario de células B grandes difuso, tipo otros.
SALT: skin-associated lymphoid tissues.
TNM: Tumor Node Metastasis.
FOXP1 Forkhead box P1.
MUM1: Murine molecular 1.
Th1: T helper 1 cell.
Th2: T helper 2 cell.
(API2)-MALT1: apoptosis inhibitor “Gen 2/„mucosa associated lymphoid tissue
lymphoma translocation.
IH: inmunohistoquímica.
VEB: virus de Ebstein Bar.
CTLA-4: Cytotoxic T lymphocyte-associated molecule-4.
FISH: hidridación "in situ" flurescente.
187
PCR: Polimerasa Chain Reaction (Reacción en cadena de la polimerasa).
FOXP3: Forkhead box P.3
OCT2: octamer binding protein-2.
IRF4. Interferon regulatory factor 4.
MYC: myelocytomatosis viral oncogene homolog.
NF‐κB: Nuclear Factor Kappa B.
MYD88: Myeloid differentiation primary response 88.
LLC: leucemia linfática crónica.
PD1: programmed cell death protein.
MNDA: myeloid cell nuclear differentiation antigen.
ki67: marcador de proliferación.
p53: gen/proteína supresora tumoral p53.
p63: gen/proteína supresora tumoral p53.
Pim-1: Serina-treonina proteincinasas Pim-1.
Pim-2: Serina-treonina proteincinasas Pim-2.
SPINK2: serine protease inhibitors of the Kazal type 2.
CXCR3: Chemokine receptor 3.
NV: no valorable.
CG: centro germinal.
TAC: tomografía axial computerizada.
PET: tomografía de emisión de positrones.
BMO: biopsia de médula ósea.
RDT: radioterapia.
Nº: número.
CyC: cabeza y cuello.
EESS: extremidades superiores.
EEII: extremidades inferiores.
Cx: cirugía.
Rtx: rituximab.
ITFα interferón α.
IL intralesional.
188
Iv: intravenosa.
MU: millones de unidades (MU).
CHOP: ciclofosfamida+ doxorrubicina + vincristina + prednisona.
GMSI: gammapatía monoclonal de significado incierto.
189