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F.S. MARTÍNEZ DEBÉN
Unidad de Hipertensión. Medicina Interna
Complejo Hospitalario “A. Marcide-Novoa Santos”
Dept. Ciencias de la Salud. Univ. La Coruña
Ferrol
HIPERALDOSTERONISMO PRIMARIO: DATOS ACTUALES
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?
? ? ? ? ?
I
II
III
1 2
1 2 3 4 51 6 7
1 2 3 4 5 6 7
9 10 11 128 13 14 1 16 17 18 1915 20 21 22
P
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My brain: it's my
second favorite organ
Woody Allen. “Sleeper”, 1973
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º
“… allow humans and animals to live on dry land and eat each other.” Theodore L. Goodfriend, MD
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“glandulae Renibus incumentes” 1552
Bartolomeo Eustacchi
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O
C24H30O6 (PM 414.50)
O
O
O
COOCH3
ALDOSTERONA
Identificada por S. Simpson y J. Tait (1953)
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• Se sintetiza en la glomerulosa, única capa que expresa CYP11B2.
• Se ha descrito síntesis en otros órganos (vaso, riñón, corazón…). Controversia en las evidencias.
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ALDOSTERONA
Na+ K+ H+ H2O
•La acción principal es la estimulación de la retención de Na+ y agua en los epitelios de transporte (nefrona distal, colon…).
•La retención de Na+ se acompaña de una secreción aumentada de K+ e H+.
•Homeostasis del volumen extracelular. Regulación PA.
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AncCR
ALDOSTERONA APARECE CON EL PASO DE LOS VERTEBRADOS A TIERRA FIRME.
LOS PECES CON ESPINAZO TIENEN SISTEMA GC PERO NO MC. SU GCR NO RESPONDE A ALDOSTERONA.
LOS CORDADOS MÁS PRIMITIVOS TIENEN RECEPTORES QUE RESPONDEN A ALDOSTERONA: ¿?.
CORTISOL DOC ALDOSTERONA
GCR moderno AncCR
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•MR ES MIEMBRO DE LA SUPERFAMILIA DE FACTORES NUCLEARES DE TRANSCRIPCIÓN.
•CLONADO EN 1987
•SU LIGANDO AUSENTE ES EL CORTISOL, INACTIVADO POR LA 11β-HSD. ALTA AFINIDAD POR CORTICOSTERONA. EQUIVALENTE AFINIDAD POR ALDOSTERONA Y PROGESTERONA → ESPIRONALOCTONA.
•GLUCOCORTICOIDES: AGONISTAS O ANTAGONISTAS DEL MR EN FUNCIÓN DEL ESTADO REDOX CELULAR (IMPLICACIONES EN BLOQUEO DE MR O DE SÍNTESIS DE ALDOSTERONA).
•MR TRADUCE UNA VARIEDAD DE EFECTOS NO-GENÓMICOS EN TEJIDOS EPITELIALES Y NO EPITELIALES.
RECEPTOR MR
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ALDO
ALDO
MR
MR
¿RECEPTOR ALTERNATIVO?
ESPIRONOLACTONA
EPLERENONA
TGF-β ROS
Otros
+
+
+ +
+
+
Flujo Ca++ PKC
Otros
¿SEÑAL ALTERNATIVA?
II. VÍA RÁPIDA
NO GENÓMICA
HIPERKALEMIA
ANG II
Transcripción génica ENAC, Sgk1, otros
Sgk1
Na+ K+
ENaC
Nedd4-2
RDMK
I. VÍA CLÁSICA
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…CAMINE
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ALDOSTERONA + SAL
NORMAL
Weber KT 2001 N Engl J Med ; 345:1689-1697
LA ACTIVACIÓN DEL MR CAUSA FIBROSIS PERIVASCULAR E INTERSTICIAL CARDÍACA, FIBROSIS Y REMODELADO AÓRTICO, Y DAÑO RENAL.
MR ANTAGONISMO DISMINUYE LA INFLAMACIÓN AÓRTICA, FIBROSIS E HIPERTROFIA EN RATAS HIPERTENSAS. DISMINUCIÓN DE MARCADORES DE STRESS OXIDATIVO E INFLAMACIÓN.
ALDO ESTIMULA INFLAMACIÓN A TRAVÉS DE GENERACIÓN DE ESPECIES DE OXÍGENO REACTIVO
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EFECTOS DELETÉREOS DE ALDOSTERONA
McMahon EG. Current Opinion Pharmacol. 2001;1:190-196.
Efectos
protrombóticos
Pérdidas de K+
y Mg++
Inflamación
vascular
y lesión
Fibrosis
miocárdica
Efectos
hipertensivos
centrales
Disfunción
endotelial
Arritmias
ventriculares
Retención
sodio
Potenciación
catecolaminas
Efectos Deletéreos
de Aldosterona
Enfermedad Cardiovascular
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ENIGMA • En ingesta crónica baja de Na+ los
niveles de aldosterona son muy elevados. Los MR epiteliales están ocupados y activados por aldosterona.
• 10 mmol Na+/día.
• Aldosterona elevada (14,7 mmol/L).
A PESAR DE NIVELES ELEVADOS DE ALDOSTERONA NO HAY HIPERTENSIÓN ARTERIAL NI DAÑO CV
PA: 102/62 mmHg
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Projected effect of dietary salt reductions on future cardiovascular disease
Bibbins-Domingo K etal. N Engl J Med 2010; 362:590-599
![Page 17: HIPERALDOSTERONISMO PRIMARIO. DATOS · PDF fileF.S. MARTÍNEZ DEBÉN Unidad de Hipertensión. Medicina Interna Complejo Hospitalario “A. Marcide-Novoa Santos” Dept. Ciencias de](https://reader034.vdocuments.co/reader034/viewer/2022051320/5a7989537f8b9a5a438cbcba/html5/thumbnails/17.jpg)
ClNa
Benvenuto Cellini (1500 -1571).
CARDIAC DIMENSIONS ARE LARGELY DETERMINED BY DIETARY SALT IN PATIENTS WITH PRIMARY ALDOSTERONISM: RESULTS OF A CASE-CONTROL STUDY
Pimenta E, Gordon R, Ahmed AH et al. J Clin Endocrinol Metab. 2011; 96:2813-2810
CLNA ES EL MEJOR ADJUVANTE CONOCIDO DE LA ACCIÓN MINERALOCORTICOIDE
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ALDOSTERONA EN HTA
RIESGO DE DESARROLLAR HTA Y NIVEL DE ALDOSTERONA
HIPERALDOSTERONISMO 1º
HTA REFRACTARIA
ESCAPE DE ALDOSTERONA Y TRAT. CON IECA-ARAII
MEDIADOR DAÑO ORGÁNICO
Jansen PM et al. J Hypertens 2009; 27:680-691
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NO TODOS LOS HIPERTENSOS SON IGUALES
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HIPERALDOSTERONISMO PRIMARIO “CLÁSICO”
• Descrito por Jerome Conn en 1954.
• Hipertensión severa o refractaria .
• Hipokaliemia espontánea o inducida,
con excreción urinaria aumentada de
K+.
• Hipernatremia. Alcalosis metabólica.
• Ausencia de edemas
• Aldosterona elevada (sangre y orina)
ARP suprimida.
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HAP “CLÁSICO”
• ♂ 25 años. PA 170/120 mmHg. Tabaquismo.
• HVI (ecocardiografía). Microalbuminuria (5,60 mg/dL). Fibrinógeno 525 mg/dL.
• Mal control con IECA y BCC. • K+: 3,1 mEq/L. • O 24 h: K+ 85,8 mEq. Na+ 172 mEq. • Aldosterona plasmática: 632, 630, 997 (pg/mL) • ARP: <0,10, <0,10, 0,2 (ng/mL/h) • TAC: nódulo hipodenso de 2,3 cm en suprarrenal
izq.
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HAP “CLÁSICO” REALIDADES
• Hipertensión grado 1, 2, 3.. Pacientes controlados con monoterapia. Normotensión
• En 790 pacientes con HAP (1992-2001) hipopotasemia en sólo el 30% (Gordon et al).
• Aldosterona en rango normal (desproporcionada en relación a su regulador crónico: ANGII).
• Hipernatremia rara. • ARP ocasionalmente no suprimida (IRC,
estenosis de arteria renal). HIPERTENSO “BANAL”
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• Término genérico que engloba diversos trastornos asociados que se caracterizan por la secreción crónica excesiva de aldosterona de forma parcial o totalmente autónoma de su regulación crónica por el sistema renina-angiotensina.
• Cuadro sindrómico. • Etiología y presentación clínica variable
HIPERALDOSTERONISMO PRIMARIO
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UTILIDAD DEL DIAGNÓSTICO
¿Hay un porcentaje significativo entre la población hipertensa?
• Infrecuente en población general: no rentable la
aplicación masiva de métodos diagnósticos.
• Utilidad en grupos determinados (hipopotasemia espontánea o inducida, HTA refractaria, etc).
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CONTROVERSIS IN HYPERTENSION (40 años de polémica)
• Is there an unrecognized epidemic of primary aldosteronism? (Con)
Norman Kaplan
• Is there an unrecognized epidemic of primary aldosteronism? (Pro)
Jerome Conn Richard Gordon Michael Stowasser David Calhoun Paolo Mulatero
My answer is “no”
Hypertension. 2007; 50:447-458
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PREVALENCIA DE HAP
• 1955: 20% de los hipertensos (Conn)
• 1970-1980: 0,05-2% (<1%)
• Mayo Clinic: 12 casos/año (1960-1991). Actualmente más de 10 veces.
• 1990-2008……: 9-11%
Causa más frecuente de HTA secundaria
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HAP. PREVALENCIA
• Estudios realizados en atención primaria y especializada por diferentes grupos, en los cinco continentes sugieren como más cercana a la realidad la cifra del 10% de los pacientes con HTA.
• Diagnóstico de formas mas leves. Disponibilidad del cociente ALD/ARP.
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UTILIDAD DEL DIAGNÓSTICO
¿Del conocimiento de la etiología se deriva una utilidad concreta para el paciente?
• Se puede ofrecer un tratamiento específico que controle su HTA y eventual hipopotasemia.
• Ocasionalmente se puede curar (cirugía)
• En los casos de origen genético hay posibilidad de diagnóstico similar en algún familiar, incluso en fases preclínicas.
• Corrección fisiopatológica.
• Efectos deletéreos de la aldosterona a nivel cardiovascular, independientes de la presión arterial (prevención del daño cardiovascular).
![Page 29: HIPERALDOSTERONISMO PRIMARIO. DATOS · PDF fileF.S. MARTÍNEZ DEBÉN Unidad de Hipertensión. Medicina Interna Complejo Hospitalario “A. Marcide-Novoa Santos” Dept. Ciencias de](https://reader034.vdocuments.co/reader034/viewer/2022051320/5a7989537f8b9a5a438cbcba/html5/thumbnails/29.jpg)
NORMOTENSO CONTROL
NORMOTENSO CONTROL
HIPERALDOSTERONISMO PRIMARIO
HIPERALDOSTERONISMO PRIMARIO
HTA
ESENCIAL HTA
ESENCIAL
Rizzoni D et al. J Clin Endocrinol Metab 2006; 91:2638 –2642.
EL EXCESO DE ALDOSTERONA AUMENTA EL COLÁGENO EN
LA PARED ARTERIAL
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EVENTOS CV EN HAP
0
2
4
6
8
10
12
14
ACV IAM FA
HAP
HTAE
•IAM x 6.5 (1.5- 27.4)
•FA x 12.1 (3.2 – 45.2)
•ACV x 4.2 (2.0 – 8.6)
Milliez P et al. 2005.JACC; 45:1243-1248.
“NI RARO NI BENIGNO”
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ENTRECRUZAMIENTO DESIGUAL
Síntesis de aldosterona regulada por ACTH
HIPERALDOSTERONISMO PRIMARIO FH I
CYP11B1
CYP11B1 CYP11B2
CYP11B2
Stowaser et al. Evidence for abnormal left ventricular structure and function in normotensive individuals with familial hyperaldosteronism type I. J Clin Endocrinol Metab 2005; 90:5070-5076
EL HIPERALDOSTERONISMO PRIMARIO CON PA NORMAL SE ACOMPAÑA DE DAÑO ORGÁNICO
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UTILIDAD DEL DIAGNÓSTICO
Frecuente en población general: • ¿Es complejo el proceso diagnóstico? • ¿Es costoso? • ¿Se disponen de recursos?.
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DESPISTAJE DE HAP
TEST SENS: % ESPECIF. % • K+ sérico 3,5 mEq/L 75 20 • ARP 4 ng/mL/h >99 40-60 • Aldost. Urinaria 20 μg/d 70 60 • Aldost. Plasmática 15 ng/dL 90 60 • ALD/ARP 15 99.8 98 • ALD/ARP 30 96 100 (Datos de Weinberger et al. 1979)
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COCIENTE ALD/ARP DATOS EPIDEMIOLÓGICOS
Se deben establecer valores normales. Muestras a la misma hora y tras un tiempo
postural idéntico. Considerar influjo de la dieta y la medicación. Corregir hipopotasemia. FRECUENCIA DE COCIENTE ALTO • 15.5% (495 pacientes U. HTA). Lim PO 1999. • 14.4% (125 pacientes primaria). Lim PO 1999. • 18% (350 pacientes primaria). Loh KC 2000.
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COCIENTE ALD/ARP VALORES DE NORMALIDAD
COCIENTE ARR ANORMAL EN POBLACIÓN ESPAÑOLA A PARTIR DE VALOR >30
Martínez-Debén FS, Touceda DS, Fernández F, Castro R Paredes ML. Valores de normalidad del cociente aldosterona/actividad de renina plasmática en población española normotensa. Hipertensión 2002; 19 Suppl 2:21.
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COCIENTE ALD/ARP FALSOS POSITIVOS
• A) Situaciones clínicas. - Insuficiencia renal crónica. - Hiperpotasemia. - Síndrome de Gordon • B) Fármacos. - β-bloqueantes. - IDR - α-metildopa. - clonidina.
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COCIENTE ALD/ARP FALSOS NEGATIVOS
• A) Situaciones clínicas. - Embarazo. - Restricción salina severa. - Hipopotasemia. - HTA maligno-acelerada (concomitante). - HTA renovascular (concomitante). • B) Fármacos. - Diuréticos. - Antagonistas de receptor de aldosterona. - ARAII - Calcioantagonistas (dihidropiridínicos). - Drospirenona (Yasmin)
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CAMBIOS PORCENTUALES DEL COCIENTE ALD/ARP TRAS 2 MESES DE DIFERENTES MONOTERAPIAS.
Mulatero et als. Hypertension. 2002;40:897-902
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CONFIRMACIÓN DIAGNÓSTICA
• Especificidad limitada del cociente ALD/ARP
• Pruebas de confirmación: -Sobrecarga salina aguda iv. -Sobrecarga salina oral (3 días) -Test de captopril (losartán) -Test de fludrocortisona
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• FST: 480 (Positividad 65,73%)
(Negatividad 34,27%)
• TCP: 712
• TIS: 319 (Positividad 47,09%)
(Negatividad 52,91%)
• TIS + TCP: 279
• FST+TCP: 207
• FST + TCP + TIS + ALD Ur: 96
• FST + ALD URI: 262
CONFIRMACIÓN DIAGNÓSTICA (EXPERIENCIA UNIDAD HTA FERROL)
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TESTS CONFIRMATORIOS. COMPARATIVO
Estudio prospectivo con 124 pacientes con cociente ALD/ARP elevado.
• FST : 97 pacientes (aldosterona >6 ng/dL)
• TIS: 80 de 97 <8 ng/dL (82% falsos negativos)
• ALD U. : 30 de 80 <12 μg/día (38% falsos neg.)
(Gordon RD et al. 2002)
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TESTS CONFIRMATORIOS. COMPARATIVO
Estudio prospectivo comparativo de TIS y FST. 96% de falsos negativos en 26 pacientes. Estudio prospectivo comparativo deTCP y FST. Sensibilidad 72,72%. Especificidad 44,44%. Valor predictivo + : 86,49%. Valor predictivo - : 25,00%. Martínez-Debén et al. 2003
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Área bajo la curva
Variables resultado de contraste: ALDO ORINA
Área
Error
típ.(a)
Sig.
asintótica(b)
Intervalo de confianza
asintótico al 95%
Límite inferior
Límite
superior
,729 ,031 ,000 , 669 ,789
FST vs ALDUr
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Punto de corte Sensibilidad Especificidad
5 7,5 10 12
0,82 0,72 0,62 0,49
0,34 0,60 0,75 0,83
CORRELACIÓN VALORES ALDOSTERONA PLASMÁTICA Y URINARIA
Martínez-Debén et al 2008
Martínez-Debén et al 2012
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ADENOMA PRODUCTOR DE ALDOSTERONA
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HIPERALDOSTERONISMO PRIMARIO. SUBTIPOS
• Adenoma productor de aldosterona (APA)
-No respondedor a ATII.
-Respondedor a ATII, y familiar.
• Hiperplasia adrenal
-Respondedora a ATII (HAP idiopático)
-No respondedora a ATII (hiperplasia adrenal primaria)
• Hiperaldosteronismo familiar
- FH I, FHII, FHIII.
• Carcinoma adrenal
• Tumores extra-adrenales (secreción ectópica)
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DIAGNÓSTICO
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DIFERENCIACIÓN DE SUBTIPOS
• Determinación del gen híbrido (CYP11B1-CYP11B2) • TAC suprarrenales (cortes 3 mm). • RMN. • Gammagrafía con 131-I-colesterol.
• Cateterismo venoso suprarrenal
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• GORDON RD, KLEM SA, TUNNY TJ, STOWASSER M. PRIMARY ALDOSTERONISM: HYPERTENSION WITH A GENETIC BASIS. THE LANCET 1992; 340:159-161
• HIPÓTESIS: Hiperaldosteronismo primario es un espectro de enfermedades genéticas que se expresa como hiperplasia o neoplasia, y cuya diversidad genética y morfológica explican el comportamiento clínico y bioquímico.
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HIPERALDOSTERONISMO FAMILIAR TIPO I (FH I)
• Descrito originalmente en 1966 por Sutherland et al (GRA).
• Herencia autosómica dominante. Alto grado de penetrancia.
• Fenotipo muy variable (HTA, hipokaliemia, etc.). Obliga a estudio genético de todos los familiares del caso index.
• Difícil de distinguir de la HTA esencial.
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FH I. GENÉTICA
• Lifton et al. describen en 1992 un gen quimérico (entrecruzamiento entre CYP11B1 y CYP11B2). El gen tiene actividad de aldosterona sintetasa; su expresión es regulada por ACTH.
• Primera base genética aclarada por
completo de una forma de HTA.
Baja frecuencia. Estudio genético de 100 pacientes con HAP sin ningún caso positivo
Martínez- Debén et al 2002
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HIPERALDOSTERONISMO FAMILIAR TIPO II (FH II)
• Descrito en 1991 por Gordon et al. • No características diferenciadoras de las formas
no familiares. • Bases moleculares distintas que el FH I (no
conocidas). • Hiperplasia y adenomas (ambos tipos). Similitud con
síndromes MEN. • Probablemente diversos defectos genéticos (CAH
por déficit de 21-hidroxilasa). • Posible herencia autosómica dominante. • ¿Sobreexpresión o regulación anómala de CYP11B2?
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FH II
![Page 55: HIPERALDOSTERONISMO PRIMARIO. DATOS · PDF fileF.S. MARTÍNEZ DEBÉN Unidad de Hipertensión. Medicina Interna Complejo Hospitalario “A. Marcide-Novoa Santos” Dept. Ciencias de](https://reader034.vdocuments.co/reader034/viewer/2022051320/5a7989537f8b9a5a438cbcba/html5/thumbnails/55.jpg)
FH II. IMPLICACIONES
• Al no ser distinguible clínicamente ni a nivel bioquímico de los casos esporádicos de HAP, mientras no haya un marcador genético los familiares (hipertensos o no) de todos los pacientes con HAP deben ser estudiados.
• Despistaje: cociente ALD/ARP. • FH I y FH II con APA-U-ATII: 18 oxo-cortisol
urinario. • Alto porcentaje de casos, detectándose 18
familias afectas dentro de 68 estudiadas (26,4%), con un total de 59 miembros afectos
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K+ CHANNEL MUTATIONS IN ADRENAL ALDOSTERONE-PRODUCING ADENOMAS AND HEREDITARY HYPERTENSION
Choi M et al. Science. 20011; 311:768-772
•Mutaciones somáticas recurrentes en el gen KCNJ5 que codifica el canal de potasio Kir3.4 en APAs (8 de 22)
•Mutaciones germinales del gen KCNJ5 explican el FH III.
FH III
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OPCIONES TERAPÉUTICAS
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ALDOSTERONA
+ SAL
LOS PEORES EFECTOS DE LA SAL SE DAN EN PERSONAS CON MAYORES ALDOSTERONAS PLASMÁTICAS (OBESIDAD…)
LA PREVENCIÓN DEL DAÑO CV PODRÍA HACERSE A TRAVÉS DE UNO DE LOS COMPONENTES DEL BINOMIO SAL-ALDO:
- SAL DE LA DIETA.
- BLOQUEO MR O ↓SÍNTESIS ALDO
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RIESGO”BASCULAR”
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“BODY MASS INDEX PREDICTS ALDOSTERONE PRODUCTION IN NORMOTENSIVE ADULTS ON A HIGH –SALT DIET”
Bentley-Lewis R. et al. J Clin Endocrin Metab. 2007; 92:4472-4475.
“BODY MASS INDEX PREDICTS PLASMA ALDOSTERONE CONCENTRATION IN OVERWEIGHT-OBESE PRIMARY HYPERTENSIVE PATIENTS”
Rossi GP et al. (PAPY Study). J Clin Endocrinol Metab 2008;93: 2566-2571
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TRATAMIENTO
• Dependerá de características y deseos del paciente individual.
• Deberá hacerse discusión cuidadosa en cada caso, tras informar de la enfermedad y sus opciones de tratamiento.
• DECIDE EL PACIENTE.
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TRATAMIENTO QUIRÚRGICO
• 1/3 pacientes lateralizan en cateterismo venoso.
• Curación postquirúrgica en 50-60% al año.
• Mejoría en control de PA en el resto.
• Realizar FST a los 3-6 meses si cociente.
• TAC al año.
• Control de TAC (1-3 años).
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• Elección inicial, o casos que no lateralicen. • Rechazo de cirugía. • Riesgo elevado o contraindicación de cirugía.
TRATAMIENTO MÉDICO
•Fármacos de elección: antagonistas de receptor de aldosterona (espironolactona o eplerenona). Inicio de dosis bajas y tiempo de espera. •Amilorida. •BCC. IECA. ARAII. •Inhibidores de la aldosterona sintetasa. •RESTRICCIÓN SALINA
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HAGA EJERCICIO…
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![Page 67: HIPERALDOSTERONISMO PRIMARIO. DATOS · PDF fileF.S. MARTÍNEZ DEBÉN Unidad de Hipertensión. Medicina Interna Complejo Hospitalario “A. Marcide-Novoa Santos” Dept. Ciencias de](https://reader034.vdocuments.co/reader034/viewer/2022051320/5a7989537f8b9a5a438cbcba/html5/thumbnails/67.jpg)
Construcción de modelos 3D
cristalografía de rayos X
INHIBIDORES DIRECTOS ENZIMÁTICOS
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INHIBIDORES DIRECTOS ENZIMÁTICOS
MRA INDUCEN INCREMENTO CONTRARREGULATORIO DE RENINA Y ALDOSTERONA.
PUEDE LIMITAR SU EFICACIA Y ESTIMULAR EFECTOS MR-
INDEPENDIENTES DE ALDOSTERONA.
¿EFECTOS NO GENÓMICOS?
FAD286
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Inhibición de CYP11B2
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FAD 286
•dTGR: sobreexpresión de genes de renina y angiotensinógeno.
•Valoración de daño orgánico y síntesis de aldosterona local.
•Tratamiento con FAD286, losartán o adrenalectomía bilateral.
Fiebeler A et al. Aldosterone Synthase Inhibitor Ameliorates AngiotensinII–Induced Organ Damage. Circulation 2005;111:3087-3094.)
•dGTR no tratados: HTA, daño renal y cardíaco. Mortalidad del 40% a las 7 semanas.
•FAD286 redujo mortalidad a 10%,HVI, albuminuria, infiltración celular y depósito matricial en riñón y corazón.
•Escasa reducción de presión arterial.
•Primera descripción de protección orgánica vía inhibición de aldosterona sintetasa in vivo.
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Album
inur
ia (mg/
d)
4,0
4,5
5,0
5,5
6,0
0
20
40
60
REDUCCIÓN DE DAÑO ORGÁNICO INDUCIDO POR ANGIOTENSINA II
Fiebeler A, et al. Circulation 2005;111:3087-3094
100
125
150
175
200
dTGR-dex-sal
dTGR-dexa-sal + FAD286
dTGR-dex-sal
dTGR-dexa-sal + FAD286
dTGR-dex-sal
dTGR-dexa-sal + FAD286
PA HV Albuminuria
Presión
Art
erial (m
mHg)
Hipert
rofia c
ard
íaca
(mg/
g)
P<0.05
P<0.05
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CYP11B2 CYP11B1
40 Kb
Situados en el cromosoma 8q24.3 y muy próximos entre sí
Elevada homología: • 95% en región codificante
• 90% en región intrónica
• 93% en secuencia aminoacídica
CYP11B2 se expresa en zona glomerulosa regulado por Ang II y K+
CYP11B1 se expresa en zona fasciculada regulado por ACTH
Ang II
K+
ACTH
Aldosterona sintetasa
transcripción
+
traducción
ALDOSTERONA
transcripción
+
traducción 11β-hidroxilasa
CORTISOL
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INHIBIDORES DIRECTOS ENZIMÁTICOS
Amar L et al.Aldosterone Synthase Inhibition With LCI699 .A Proof-of-Concept Study in Patients With Primary Aldosteronism.Hypertension. 2010;56:1-8.)
LCI699
Menard J et al. Hormonal and electrolyte responses to the aldosterone synthase inhibitor LCI699 in sodium depleted healthy subjects. J Am Coll Cardiol. 201’; 55;A61.E583
•Primer inhibidor oral de aldosterona sintetasa usado en humanos.
•↓dosis dependiente de ALDO plasmática y urinaria, sin afectar cortisol, con buena tolerancia en voluntarios sanos.
•En HAP 70-80% ↓ALDO. Normalización de K+.
•↓PA modesta (4 mmHg).
•Inhibición latente de la síntesis de cortisol
NO ES COMPLETAMENTE SELECTIVO DE CYP11B2
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ALDOSTERONA: YA 60 AÑOS
?
“Hay una desconexión enorme entre la prevalencia del HAP y los bajos niveles de diagnóstico y tratamiento, médico y quirúrgico. Esto es en parte debido al coste, y en una parte mucho mayor a la ignorancia clínica y a la indiferencia”
John Funder
Funder JW. The Genetics of Primary Aldosteronism. Science 2011; 331:685-686
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