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¿Hacia donde se dirige el tratamiento hipolipemiante?¿Hacia donde se dirige el tratamiento hipolipemiante?
Jose M Mostaza
Unidad de Arteriosclerosis
Hospital Carlos III
Madrid
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Hacer Hacer
predicciones predicciones
correctas es muy correctas es muy
difdifíícil, ... cil, ...
particularmente particularmente
sobre el futuro. sobre el futuro.
(Mark Twain)(Mark Twain)
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Pravastatina Simvastatina Fluvastatina
Atorvastatina Pitavastatina
OH
HO CO2Na
HO
O
OO
O
HO O
O
N
OH
HO -CO2
HNO
F
Rosuvastatina
N
OH
HO
F
-CO2
N
OH
HO
F
CO2Na
OH
HO
F
N N
NSO2
-CO2
Estatinas
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Fármacos disponibles para reducir el
colesterol-LDL 2013
•Estatinas
•Ezetimibe
• Resinas
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Pacientes con necesidades de nuevas opciones hipolipemiantes
•Pacientes que no alcanzan objetivos terapéuticos:
-Pacientes de alto riesgo
-Hipercolesterolemia familiar
• Intolerancia a estatinas
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Anti PCSK-9Anti PCSK-9
VLDL LDLLDL-RLDL
CETPInhibidores de la CETPInhibidores de la CETP
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8
Mutaciones de la CETP, lípidos y riesgo vascular en 5 familias japonesas
*Inazu et al. N Engl J Med. 1990;323:1234–1238
No evidencia de arteriosclerosis prematura en ningu no de los homocigotos. Tendencia a mayor longevidad en las familias afecta s con 2 heterocigotos > 100 años
Grupo EdadC-HDL C-LDL CETP
(µµµµg/mL)
Homocigotos(10)
58(51–68)
170(↑↑↑↑ 209%)
80 0.0
Heterocigotos(20)
49(19–100)
68(↑↑↑↑ 25%)
115 1.4(0.3)
No afectados(10)
48(20–71)
55 76 2.3
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Transporte reverso de colesterol
Bilis
SR-BIFC
ECLCAT
A-1
A-1
EC
Macrófago
FC
CL
ABCA1
SR-BI
ABCG1
LDL-R
HDL
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Transporte reverso de colesterol
Bilis
SR-BIFC
ECLCAT
A-1
A-1
EC
Macrófago
FC
CL
ABCA1
SR-BI
ABCG1
LDL-R
HDL
CETP
VLDLLDL
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Transporte reverso de colesterol
Bilis
SR-BIFC
ECLCAT
A-1
A-1
EC
Macrófago
FC
CL
ABCA1
SR-BI
ABCG1
LDL-R
CETP
VLDLLDL
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Transporte reverso de colesterol
Bilis
SR-BIFC
ECLCAT
A-1
A-1
EC
Macrófago
FC
CL
ABCA1
SR-BI
ABCG1
LDL-R
CETP
VLDLLDL
↑↑↑↑ HDL
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Efectos lipídicos de los inhibidores de la CETP% Cambio frente al basal
Inhibidor de la CETP
Dosis (mg/día)
HDL-C (%)LDL-C
(%)TG (%)
Torcetrapib 60 61 - 24 - 9
Anacetrapib 100 138 - 40 - 7
Evacetrapib 500 129 - 36 - 11
Dalcetrapib 600 31 - 2 - 3
Adapted from Cannon C et al. JAMA. 2011;306:2153-2155.
Nicholls SJ et al. JAMA. 2011;306:2099-2109.
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Estudio Illuminate: Causas de muerteEstudio Illuminate: Causas de muerte↑↑72% c72% c--HDL y HDL y ↓↓ 25% c25% c--LDLLDL
Fatal strokeFatal stroke
4444Reason unknownReason unknown3344Trauma/suicide/homicideTrauma/suicide/homicide4422Other nonOther non --cardiovascularcardiovascular9900InfectionInfection24241414CancerCancer40402020Any nonAny non --cardiovascularcardiovascular3322Other vascular death/procedure related MIOther vascular death/procedure related MI2211Fatal heart failureFatal heart failure4411Other cardiac deathOther cardiac death6600
8866Fatal MI Fatal MI -- not procedure relatednot procedure related
26262525Sudden cardiac deathSudden cardiac death
49493535Any cardiovascular deathAny cardiovascular death
TorcetrapibTorcetrapib(n=93)(n=93)
PlaceboPlacebo(n=59 )(n=59 )
Barter P et al. N Engl J Med 2007;357:2109Barter P et al. N Engl J Med 2007;357:2109--22.22.
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Effect of Torcetrapib and Anacetrapib on Blood Pres sure in Rhesus Monkeys
Torcetrapib (500 mg/kg)
Time (hours)
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24
Sys
tolic
Blo
od P
ress
ure
(mm
Hg)
60
80
100
120
140
160
180
200Vehicle500 mg/kg
MK-0859Anacetrapib (50 mg/kg)
Time (hours)
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24
Sys
tolic
Blo
od P
ress
ure
(mm
Hg)
60
80
100
120
140
160
180
200
Forrest et al. British Journal of Pharmacology (2008) 154, 1465–1473
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dal-OUTCOMES Results: No ↓↓↓↓CVD
Schwartz GG et al. N Engl J Med. 2012 Nov 5. [Epub ahead of print].
YearCum
ulat
ive
Inci
denc
e of
Prim
ary
Out
com
e
(% o
f pat
ient
s)
No. at risk
Placebo 7933 7386 6551 1743
Dalcetrapib 7938 7372 6495 1736
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CETP Inhibitors: 2 Down, 2 Remain
CETP
Evacetrapib
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Anti PCSK-9Anti PCSK-9
VLDL LDLLDL-RLDL
CETPInhibidores de la CETPInhibidores de la CETP
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![Page 21: ¿Hacia donde se dirige el tratamiento hipolipemiante? · ¿Hacia donde se dirige el tratamiento hipolipemiante? Jos e M Mostaza Unidad de Arteriosclerosis Hospital Carlos III Madrid](https://reader030.vdocuments.co/reader030/viewer/2022012914/5c4ecc4493f3c30e0214d36f/html5/thumbnails/21.jpg)
Jonathan C.Cohen, et al, N Engl J Med 2006;354:1264-72
Población negra Población blanca
Distribución de colesterol-LDL e incidencia de
enfermedad coronaria en función de la presencia o
ausencia de mutaciones en el gen PCSK9 142X o PCSK9
679X
↓↓↓↓ 89% ↓↓↓↓ 47%
↓↓↓↓ 28% ↓↓↓↓ 15%
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Función y reciclado del receptor de LDL
![Page 23: ¿Hacia donde se dirige el tratamiento hipolipemiante? · ¿Hacia donde se dirige el tratamiento hipolipemiante? Jos e M Mostaza Unidad de Arteriosclerosis Hospital Carlos III Madrid](https://reader030.vdocuments.co/reader030/viewer/2022012914/5c4ecc4493f3c30e0214d36f/html5/thumbnails/23.jpg)
Regulación del receptor de LDL por la PCSK9
![Page 24: ¿Hacia donde se dirige el tratamiento hipolipemiante? · ¿Hacia donde se dirige el tratamiento hipolipemiante? Jos e M Mostaza Unidad de Arteriosclerosis Hospital Carlos III Madrid](https://reader030.vdocuments.co/reader030/viewer/2022012914/5c4ecc4493f3c30e0214d36f/html5/thumbnails/24.jpg)
Bloqueo del PCSK-9 y expresión del receptor de LDL
![Page 25: ¿Hacia donde se dirige el tratamiento hipolipemiante? · ¿Hacia donde se dirige el tratamiento hipolipemiante? Jos e M Mostaza Unidad de Arteriosclerosis Hospital Carlos III Madrid](https://reader030.vdocuments.co/reader030/viewer/2022012914/5c4ecc4493f3c30e0214d36f/html5/thumbnails/25.jpg)
Stein EA et al. Lancet. 2012;380:29–36
![Page 26: ¿Hacia donde se dirige el tratamiento hipolipemiante? · ¿Hacia donde se dirige el tratamiento hipolipemiante? Jos e M Mostaza Unidad de Arteriosclerosis Hospital Carlos III Madrid](https://reader030.vdocuments.co/reader030/viewer/2022012914/5c4ecc4493f3c30e0214d36f/html5/thumbnails/26.jpg)
26
Effects of AMG 145 on LDL -C Over 12 Weeks: LAPLACE Study
Q2W
Dos
ing
Mean observed values without imputation for missing dataBL = baseline
Guigliano RP, et al. Lancet. 2012. In press.
-100
-75
-50
-25
0
25
BL 2 4 6 8 10 12Weeks
Mean Percent
Change From
Baseline in
Calculated LDL-C
Placebo70 mg AMG 145105 mg AMG 145140 mg AMG 145
Q4W
Dos
ing
Placebo280 mg AMG 145350 mg AMG 145420 mg AMG 145
↓ C-LDL42%60%66%
↓ C-LDL42%60%66%
↓ C-LDL42%50%50%
↓ C-LDL42%50%50%
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Changes in TC, non-HDL-C, Apo B and Lp(a) from Baseline to Week 12 by Treatment Group (mITT Population)
% C
hang
e fr
om B
asel
ine
to W
eek
12
1 21
*P<0.05; **P<0.01; †P<0.001; ‡P<0.00011LS mean (SE)2median (Q1-Q3)
1
*
* *
* *
**
†
†
‡
‡
‡
Stein EA et al. Lancet. 2012;380:29–36
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√ Seguridad a largo plazo
√ Eficacia a largo plazo
√ Reducción de complicaciones
cardiovasculares
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Siempre evito hacer Siempre evito hacer
profecprofecíías as
anticipadas, porque anticipadas, porque
es mucho mejor es mucho mejor
hacerlas despuhacerlas despuéés de s de
que todo haya que todo haya
ocurridoocurrido
(W Churchill)(W Churchill)