FISIOLOGIA DE LA FUNCIÓN PLAQUETARIA
Plaquetas:- pequeñas células anucleadas (diámetro 2 m, volúmen 7-9 fl).- concentración promedio 150 - 400 x 109 / l .- derivan de la fragmentación de los megacariocitosde médula osea.
Circulan en condiciones de reposo con apariencia de una lenteja.
La integridad funcional del endotelioasegura el estado de reposo graciasa la producción de PGI2 y NO.
MK INMADURO 1-AMPLIFICACION
2-SINT. ORGANELAS
3-SINTESIS. PROT PLAQUETARIAS
4-REORDENAMIENTO MICROTUBULOS
5-FORMACION DEPROPLAQUETAS
6-TRANSPORTE DE ORGANELAS
7-AMPLIFICACIONFINAL
8-LIBERACION DEPRO-PLAQUETAS
9-PLAQUETAS
10-APOPTOSIS MK
FORMACION DE PLAQUETAS
FORMACION DE PLAQUETAS
A-Membrana Plaquetaria / intra y extra celular.
B-Gránulos y organelas intracitoplasmáticas / secreción plaquetaria
C-Cito esqueleto / proteínas motoras.
ESTRUCTURA
MICROTUBULOS
mitocondrias
L
STD
SCA
GLICOG
GP IIb-IIIa GP Ib-IX-V
MP
IIHEMA-ANM
ESTRUCTURA
ESTRUCTURA
CITOESQUELETO
MICROTUBULOS
TUBULINA
Quinesina y Dineína
MALLA DE ACTINA
Monomero Globulares Filamentos(G-Actina) (F-Actina)
Filamina A (ABP-280), talina, K-actina, miosina I y II
CITOESQUELETO
MEMBRANA PLASMATICA
Rol fundamental:- mantenimiento de la integridad citoplasmática. - como mediador de las interacciones con proteínas vasculares y plasmáticas.- como mediador de las interacciones intracelulares con los elementos del citoesqueleto.
Fosfolípidos: distribución asimétrica, fosfolípidos neutrosen la capa externa y los aniónicos en la interna.
Limita la superficie plaquetaria extendiendo hacia adentromúltiples canales que dan origen al sistema canalicular conectado a superficie.
MEMBRANA PLASMATICAGlicoproteínas de membrana:-GP Ib-IX-V-GP IIb-IIIa (pool externo)-GP VI-GP Ia-IIa
Receptores de activación:- de ADP- deTrombina- deTromboxano A2- de Adrenalina
GPIb-V-IX(vWF)
GP Ia IIa
GP VI
ColágenoGP IIb IIIa(Fibrinógeno y vWF)
Proteínas de 7 dominios de trans-membranaasociadas a proteína G
Receptores de activación
GRANULOS PLAQUETARIOS
L
Fg, FV, FP4, vWF, Fn, Tr, Alb, Tp, PDGF
ADP, ATP, Serot, Ca2+
Enzimas Hidroliticas
VWF Fg, Alb ProteoglicanosF4 -Trombo
P-SelctinaGP IIbIIIa
GRANULOS ALFA
GRANULOS DENSOS
ADP, ATPSEROTONINACa 2+
GRANULOS PLAQUETARIOS: centralización durante la activación
50 sec-1
650 sec-1
2600 sec-1
Interacción plaquetas-matriz subendotelialLa adherencia plaquetaria y la formación del trombo plaquetario se incrementan en función del aumento de la velocidad de shear de la pared del vaso sanguíneo, disminuyendo concomitantemente la formación de fibrina y acumulación de GR.
…SE FORMA UNA MONOCAPA
Iniciación
ADP Thromboxane A2
• ADP y otros activadores son liberados
•Generación de TXA2
Liberación de Agonistas
…y se incrementa la agregación.
Amplificación de la activación Plaquetaria
Se acelera la activación …
AGREGACIÒNFormación del agregado plaquetario
- Iniciación: captura, adhesión, activación
Interacción con matriz sub-endotelial
Interacción entre vWF y IIb-IIIa permitirá unión estable al sub-endotelio
- Iniciación: captura, adhesión, activación
Interacción con matriz sub-endotelial
-25000 copias por plaqueta
-receptor del vWf
-alta afinidad por el vWfen la plaqueta en estado de reposo
-la unión a vWf induceactivación plaquetaria
-es endocitada cuando laplaqueta se activa
- Extensión: cohesión y secreción
Mecanismos de amplificación de activación inicial: agonistas solubles y receptores de siete dominios de transmembrana asociados a proteína G.
Woulfe DS, 2005
Receptores de ADP
T
PAR 1
G-PROTEINS
Activación por trombina
Receptores de trombina: GP Ib-V-IX, PAR 1 y PAR 4
PGG 2PGH2
TROMBOXANO A2/B2
PLC
IP3 DAG
Ca 2+ PKC
CO
TXasa
TP
Mecanismo de amplificación de señal: síntesis de TROMBOXANO A2
Interacción plaqueta-plaqueta.
GP IIb-IIIa mediadora de estas interacciones.
- Extensión: cohesión y secreción
GP IIb-IIIa pasa de una conformación de baja a una de alta afinidad, como resultado de de los efecto de los agonistas sobre la plaqueta.
Ligandos: fibrinógeno,vonWillebrand Fibronectina, vitronectina
GP IIb-IIIa- pertenece a la familia delas integrinas
- es la GP más abundante40.000-80.000 copias
- existe un pool intracelularen las membranas internas
- en el estado activo tiene dos sitios de uniónpara fibrinógeno, también une vWF y fibronectina
- la unión a estos ligandosgenera una activaciónadicional de la plaqueta(activación outside-in)
- Perpetuación: estabilización del trombo
- Perpetuación: estabilización del trombo
Ca2+
Ca2+
Ca2+
Ca2+
Ca2+Ca2+
IP3
[Ca 2+]i
Ca 2+
Agregación
NOS*
NOL-Arg
GC
GTP cGMP
COX-1 TxA2
Ca 2+-ATPasa [Ca 2+]i
STD
Ca2+
AGONISTAS
Oxido nítrico plaquetario: limita la activación
Agregación
“MECANISMOS DE ACCIÓN DE LOS ANTIAGREGANTES PLAQUETARIOS”.
INHIBICION DE LA SINTESIS DE TROMBOXANO*Inhibidores de la ciclooxigenasa*Inhibidores de la tromboxano-sintetasa
INCREMENTO DEL AMP CICLICO*Activadores de la adenil-ciclasa*Inhibidores de la fosfodiesterasa
INHIBIDORES DEL RECEPTOR DE ADP
INHIBIDORES DE LA UNION GP-Fg
INHIBIDORES DE LA ADHESION PLAQUETARIA
1529
599
Serina
-NH-CH-CO-CH2
O(H) CH3
C=O
O CH3C
O
COOH
INHIBICION DE LA SINTESIS DE TROMBOXANO*Inhibidores de la ciclooxigenasa: aspirina
IIHEMA-ANM
ACIDO ARAQUIDONICO PROSTAGLANDINA G2/H2
Ciclo Oxigenasa
NH2-Metionina -COOH
Leusina
AC
Gi2Gz
g cAMP ATP
VASP
VASP- P
+GMPc+AMPc
PGI2 ,NO
ADP
Ca 2+Ca 2+
INHIBIDORES DEL RECEPTOR DE ADP P2Y12
IIHEMA-ANM
ticlopidina y clopidogrel
INCREMENTO DEL NUCLEOTIDOS CICLICOS
AMPc 5`AMP
PD3DipiridamolCilostazol
AC GC
ATP +AMPc GTP +GMPc
PGI2 NO
P
GMP cGMP-PK
IIHEMA-ANM
7E3 monoclonal murinoMONOCLONALES
c7E3 monoclonal quimérico
RGD Arg-Gly-AspPEPTIDOS NATURALES
KGD Lis-Gly-Asp
EptifibatideSINTETICOS RGD / KGD miméticos Tyrofiban
Lamifiban
XemilofibanANTAGONISTAS ORALES Orbofiban
Sibrafiban
ANTAGONISTAS DE LA GP IIb-IIIa
IIHEMA-ANM
ANTAGONISTAS DE LA GP IIb-IIIa
c7E3, Abciximab (ReoPro) 2 3 , v 3 , M 2
IIHEMA-ANM
DESINTEGRINAS
RGD - Arg-Gly-Asp
Trigramin, Bitistanin, Echistatin, Kistrin, Applaggin
Barburin
Lys Arg
PEPTIDOS NATURALES
IIHEMA-ANM
Terminamos la primera parte…
Como vamos hasta aquí…?
Verdad que es interesante la Hemostasia Primaria?