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CIR: MARCADORES PREDICTIVOS PRECOCES VS. ECOGRAFÍA DEL 3 er TRIMESTRE.
Irene Vico Zúñiga, M Setefilla López Criado, Francisca Molina García, M Paz
Carrillo Badillo.
INTRODUCCIÓN
El crecimiento intrauterino retardado (CIR) se define como el fallo del
feto para alcanzar su potencial intrínseco de crecimiento debido a factores
anatómicos o funcionales de la unidad feto-placenta-madre. Esta definición
implica por tanto, un estándar de crecimiento propio para cada feto y lleva
implícito un proceso fisiopatológico que conduce a una reducción del
crecimiento respecto al teórico potencial.
Definimos como CIR al crecimiento fetal bajo el percentil 10 de la
normalidad. Dentro de este grupo, dos terceras partes son fetos normales
(constitucionalmente pequeños) y una tercera parte son fetos con un
crecimiento patológico.
El diagnóstico prenatal pretende reducir las complicaciones relacionadas
con el CIR. Tienen un riesgo de mortalidad perinatal de cuatro a ocho veces
mayor en relación a los fetos que tienen un tamaño apropiado. El 52% de las
muertes intraútero se relacionan con CIR y el 10% de la mortalidad perinatal es
consecuencia de una restricción del crecimiento intrauterino1. De los que
sobreviven, el 50% tienen una morbilidad significativa a corto o largo plazo, que
incluye estrés fetal intraparto, hipoglucemia, hipocalcemia y neumonía por
aspiración de meconio1,2. También tienen una frecuencia aumentada de
desarrollo neurológico anormal y ya desde los años 80, multitud de estudios
epidemiológicos asocian el CIR con el posterior desarrollo de enfermedades
metabólicas en la edad adulta como hipertensión arterial, coronariopatía,
dislipemia, obesidad, diabetes y muchas otras, incluyendo la osteoporosis3,4.
La aparición de un CIR es un reto con el que el obstetra y el neonatólogo
se enfrentan, tanto por su frecuencia como por la dificultad en su diagnóstico
precoz, por el desconocimiento en muchos de los casos de su etiología, por las
dificultades que plantea la adecuada comprensión de su fisiopatología y por las
escasas posibilidades de tratamiento intrauterino actuales.
ANTECEDENTES
En nuestro sistema sanitario y apoyado por los protocolos de control del
embarazo de bajo riesgo de la Sociedad Española de Ginecología y Obstetricia
(SEGO), se contemplan tres visitas al especialista de obstetricia, una por cada
trimestre del embarazo, con la intención de detectar y prevenir en cada una las
complicaciones que justifican la mayoría de morbilidad y mortalidad fetal hoy en
día: las anomalías fetales, que incluyen la patología cromosómica, la
placentación defectuosa (como causa de crecimiento intrauterino retardado y
pre-eclampsia) y el parto pretérmino.
En la visita obstétrica del primer trimestre es importante realizar una
adecuada anamnesis. Son factores de riesgo de CIR: tabaquismo, drogas,
historia previa de fetos con CIR, índice de masa corporal <195, malformaciones
uterinas, miomas, edad materna avanzada (>40 años), enfermedades
maternas, sobre todo renales y vasculares, así como la diabetes,
enfermedades autoinmunes, trombofilias y trastornos hipertensivos crónicos o
inducidos por el embarazo1,2. La pre-eclampsia precoz y la hipertensión crónica
con preeclampsia sobreañadida son las principales causas de CIR en fetos sin
anomalías2.
También es importante recoger en la historia clínica datos demográficos
que pueden hacernos pensar en un feto pequeño constitucional como la etnia
materna, la altura y peso de la madre y la paridad, todos ellos factores a tener
en cuenta a la hora de evaluar el peso fetal al nacimiento6. No hay que olvidar
que el 70% de los recién nacidos con un peso por debajo del percentil 10 son
normales y no tienen mayor riesgo de resultado neonatal adverso.
En la ecografía del segundo trimestre, realizada alrededor de la semana
20, se pretende comprobar la morfología normal del feto y es más adelante,
sobre la semana 32, cuando se comprueba el correcto crecimiento fetal, la
placenta y líquido amniótico.
Marcadores bioquímicos de 1 er trimestre como predictores de CIR
En la ecografía del primer trimestre, y como parte del cribado de
cromosomopatías, se analizan una serie de parámetros ecográficos en el feto y
otros bioquímicos en el suero materno.
La translucencia nucal (TN) es un marcador ecográfico que, medido en
este periodo gestacional, es capaz de detectar un 80% de los fetos con
trisomía 21, y son muy extensas las publicaciones que usan la combinación de
TN, otros marcadores ecográficos y el análisis de ciertos parámetros
bioquímicos en el suero materno para aumentar la tasa de detección a más del
90%7.
Estos marcadores bioquímicos son la proteína plasmática A asociada al
embarazo (PAPP-A) y la fracción libre de la subunidad β de la gonadotrofina
coriónica humana (β-hCG libre). Además de incrementar en un 10% la tasa de
detección de cromosomopatías en el primer trimestre, han sido relacionados
con complicaciones en el embarazo. En particular, bajos niveles de PAPP-A en
el primer trimestre se han relacionado con crecimiento intrauterino retardado y
muerte fetal8. La PAPP-A es un supuesto indicador de la placentación debido a
su papel como proteasa de la IGFBP-4 y 5. Niveles bajos de PAPP-A tienen
menor efecto proteásico sobre las IGFBP y producen menor nivel de IGF I y II
libre, que son los productos activos que estimulan el crecimiento. El IGF I y II
son pro-factores de crecimiento relacionados con la insulina que se producen
prácticamente en todos los tejidos fetales y adultos y la falta de ellos ha
demostrado producir retraso de crecimiento en ratones9,10.
Se ha examinado la habilidad para predecir la aparición de crecimiento
intrauterino retardado en el momento del parto usando la combinación de
PAPP-AMoM y B-HCHMoM, con una tasa de detección de CIR del 26% para un
5% de falsos positivos. A pesar de sus datos, Leung y colaboradores no
consideraron que los valores de PAPP-A en el primer trimestre tengan potencia
suficiente como para ser utilizados como marcador independiente de
crecimiento intrauterino retardado, ya que solo predijo el 6% de los casos
posteriormente comprobados por su peso al nacimiento por debajo del percentil
10.
El trabajo con mayor tamaño muestral que hemos encontrado ha sido el
de Krantz11, que realizó un estudio de cohortes en el que se incluyeron 8012
pacientes que acudieron a su centro para realizar el cribado de
cromosomopatías, estudiando las complicaciones que se desarrollaron
posteriormente en el embarazo, entre ellas, el desarrollo de CIR (peso al
nacimiento menor P10). En sus resultados afirma que la PAPP-A por debajo
del percentil 1 (OR 5.4, 95% CI 2.8-10.3) y la PAPP-A por debajo del percentil 5
(OR 2.7, 95% CI 1.9-3.9), así como la β-HCG inferior al percentil 1 (OR 2.7,
95% CI 1.3-5.9), estaban asociados a un riesgo aumentado de CIR con un
valor predictivo positivo del 24.1%, 14.1%, y 14.3%, respectivamente.
Concluyen diciendo que los valores extremos de β-HCG y PAPP-A se asocian
con complicaciones del embarazo, como el CIR y el parto pretérmino. Están a
favor de aumentar el seguimiento de estas pacientes.
Ecografía del 2º trimestre: Estudio Doppler de las arterias uterinas
en la predicción de CIR
El CIR, al igual que la preclampsia, se caracteriza por una formación
anormal de la placenta que resulta en un flujo útero placentario inadecuado.
Esto condujo a la idea de que el estudio Doppler del flujo de las arterias
uterinas en el primer o el segundo trimestre podría ser un factor de cribado
para estas complicaciones del embarazo, con una tasa de detección alrededor
del 25% y 75%, respectivamente, para una tasa de falsos positivos del 5-10%6.
Cnossen12 y su grupo realizaron un meta-análisis con 61 estudios sobre
CIR con un total de 41.131 pacientes, y concluyeron que la predicción de
retraso de crecimiento intrauterino en pacientes de bajo riesgo mediante el
estudio Doppler de las arterias uterinas era mejor en el segundo trimestre que
en el primer trimestre y la elevación del índice de pulsatilidad (IP) tenía un valor
likehood ratio positivo para el CIR severo (peso RN<P5) de 13,7 (IC al 95%
10,3-16,9) con una sensibilidad del 67% (IC 13-37%) y una especificidad del
95% (IC 94-96%). En el caso de los CIR en general, muestran una likehood
ratio positiva del 9.1 (IC 5.0-16.7) y negativa del 0.89 (IC 0,85-0.93) con una
sensibilidad del 18% (IC 95 16-19%) y especificidad del 95%.
En el primer trimestre, en pacientes de bajo riesgo, el IP de las arterias
uterinas tiene una sensibilidad del 28% para los casos de CIR que parieron
antes de la 32ª semana. Cuando las determinaciones se hacen en la 23ª
semana, la sensibilidad se sitúa entre 21-56% para el CIR aislado, aumentando
en los casos en los que el parto acontece de forma más prematura al 70% (34
semanas) y si se asocia a preclampsia hasta el 93%. En la 23ª-24ª semana, el
notch protodiastólico bilateral de las arterias uterinas tiene una sensibilidad
hasta del 85% para la predicción de CIR e hipertensión inducida por la
gestación. En general, el estudio de las ondas de velocidad de flujo de las
arterias uterinas, detecta mejor los casos de peor resultado que requieren una
terminación más precoz del embarazo14.
En cuanto al momento óptimo para realizar la evaluación del Doppler de
las arterias uterinas, se ha visto que si se comparan los Doppler de los fetos en
la semana 20 y la semana 24, aquellos que en la semana 20 y en la 24 tenían
un Doppler alterado, tenían mayores tasas de CIR (19,5%, OR 2,7, 95% IC 1,6-
4,2) y menor peso al nacimiento, menor percentil al nacimiento y menor edad
gestacional en el parto comparado con los fetos que tenían el Doppler normal
en las dos ecografías13. Ellos recomiendan realizar el Doppler de las arterias
uterinas en la semana 20 mejor que en la 24, ya que así se detectan el 64% de
los test anormales.
En un intento por mejorar el poder predictivo para el diagnóstico del CIR,
se ha estudiado la asociación de marcadores ecográficos, como el Doppler de
las arterias uterinas, y bioquímicos, como la PAPPA y la BHCG14,15.
Ecografía de la 32 SG y detección de CIR
Dado que la definición de CIR es que el peso fetal al nacimiento esté por
debajo del percentil 10, para hacer su diagnóstico en la semana 32 se realiza
una biometría fetal. El peso puede ser estimado a partir de una de las muchas
fórmulas publicadas que usan mediciones de una variedad de partes
corporales fetales. Por lo general, la exactitud de la predicción del peso fetal
mejora con el aumento del número de partes corporales hasta tres y con una
datación del embarazo correcta. Las fórmulas óptimas en la predicción del
peso usan las mediciones ecográficas de la cabeza fetal (circunferencia
cefálica: CC), el abdomen (circunferencia abdominal: CA) y el fémur (longitud
de fémur: LF). Su precisión es tal, que el peso pronosticado variará entre un
15-18% del peso real en el 95% de los casos.
La mayoría de las fórmulas para estimar el peso fetal tienen un error
sistemático y aleatorio parecido para fetos entre 1.500 y 3.999g. Por encima de
los 4.000g, estas estimaciones generalmente subestiman el peso real, mientras
que por debajo de los 1.500g, la variabilidad de los resultados muestra
generalmente pesos por encima del verdadero. Esto hace que las estimaciones
de peso cuando están en los extremos o en condiciones patológicas, como en
el caso del CIR o en los macrosomas, tengan mayor variabilidad2. La
sensibilidad de la CA para detectar un peso por debajo del percentil 10 está
entre el 48-87%, con una especificidad entre 69-85%. Para el peso fetal
estimado, la sensibilidad es del 25-100% con una especificidad del 69-97%.
Por tanto, la efectividad de la biometría en el tercer trimestre para el
diagnóstico de CIR y su impacto en el resultado perinatal es incierta.
Para intentar mejorar su capacidad diagnóstica. entre los criterios
ecográficos propuestos para el diagnóstico de CIR se han incluido una relación
CC/CA elevada (sensibilidad del 82%, especificidad del 94%, valor predictivo
positivo del 62% y valor predictivo negativo del 98%), una relación CA/LF
elevada (S 34-49%, E 78-83%, VPP 18-20%, VPN 94%), la presencia de
oligoamnios sin rotura de membranas (S 24%, E 98%, VPP 55%, VPN 92%) y
la presencia de un grado de placenta avanzado (S 62%, E 64%, VPP 16%,
VPN 94%), entre otros. Una medida de la circunferencia abdominal por debajo
del percentil 10 junto con una disminución del líquido amniótico, aumenta en
VPP para CIR de un 38,1% a un 66,7%2. Una relación CC/CA elevada tiene el
VPP más alto, 62%, pero aun sobre la base de este criterio para diagnóstico de
CIR no puede ser diagnosticada con confianza porque el 38% (100%-62%) de
los fetos con una relación CC/CA elevada pueden no tener restricción del
crecimiento.
En contraste con el VPP bajo, todos los parámetros mencionados tienen
VPN de al menos el 92%, que es un reflejo de la baja prevalencia de CIR y no
de la excelencia de los criterios para excluir la CIR. El 90% de los fetos no
tienen restricción del crecimiento, por lo que cualquier test razonable tendría un
VPN de al menos el 90%.
En general, ningún parámetro ecográfico aislado no Doppler permite un
diagnóstico de certeza de CIR. Cuando se valora la evolución en el tiempo de
un feto pequeño para la edad gestacional, una detención del crecimiento
ecográfico durante 4 semanas (es decir, en tres controles separados cada uno
2 semanas), sería diagnóstico de CIR.
Tras la revisión de la bibliografía, hemos realizado la siguiente tabla,
como resumen de la validez de las distintas pruebas que se pueden considerar
a la hora de pronosticar un crecimiento intrauterino retardado (Tabla 1).
Sensibilidad Especificidad VPP VPN β-HCG∞ 5,1% 95,8% 7,4% 93,8% PAPP-A* 9,7% 96,1% 14,1% 94,1%
Doppler AUΩ 31,5% 88% 24,5% 91,2% Eco semana 32$ 89% 88% 45% 90%
* Menor del Percentil 5: PAPPAMoM9
∞ Menor del percentil 5 de BHCG MoM11
Ω Ratio sístole/diástole aumentado o presencia de notch protodiastólico5 $ Peso Fetal estimado con biometría por debajo del percentil 102
Tabla 1: Validez de las distintas pruebas diagnósti cas según la bibliografía
OBJETIVO
Analizando la bibliografía, se planteó que la combinación de los datos
demográficos con la bioquímica del primer trimestre más el Doppler del
segundo trimestre podría detectar la población de riesgo para el posterior
desarrollo de un CIR, con una mejor sensibilidad incluso que la propia
ecografía de crecimiento de la semana 32 y en un momento más precoz del
embarazo.
Los objetivos principales del estudio fueron conocer la tasa de detección
de CIR que tenemos en este momento con la ecografía del tercer trimestre en
nuestro servicio y compararla con la tasa de detección de CIR que tendría el
modelo que proponemos combinando la historia clínica, los parámetros
bioquímicos en suero materno del primer trimestre y el estudio Doppler de las
arterias uterinas en el segundo trimestre.
MATERIAL Y METODOS
Se ha realizado un estudio prospectivo observacional en el que se han
incluido mujeres con gestación con feto único que acuden de manera rutinaria
a la consulta de prenatal en el primer trimestre de su embarazo para realizar el
cribado combinado de cromosomopatías. Se excluyeron aquellas gestaciones
que presentaron malformaciones fetales mayores o cromosomopatías y las
gestaciones gemelares.
Primera visita: Datos demográficos, antecedentes personales maternos,
datos ecográficos (longitud cráneo caudal fetal (LCC), medida de la
translucencia nucal (TN)) y parámetros bioquímicos obtenidas de suero
materno entre la semanas 8 a 13 de embarazo y analizados con Delphia
Xpress (PerkinElmer. España): β-HCG, PAPP-A. Se realizó la datación del
embarazo según la FUR o la LCC fetal si había entre ambas una discordancia
mayor de 7 días.
Segunda visita: biometría fetal, anatomía fetal por órganos y aparatos,
valoración cualitativa del líquido amniótico y de la placenta, Doppler de las
arterias uterinas: IP y notch protodiastólico (unilateral, bilateral).
Tercera visita: Biometría fetal, peso fetal estimado mediante la fórmula
de Hadlock, valoración cualitativa del líquido amniótico y de la placenta.
Se recogieron en la historia clínica el desarrollo durante la gestación de:
preclampsia, hipertensión inducida por el embarazo o muerte fetal intrauterina.
Datos del parto: edad gestacional al nacimiento, sexo y peso. Se
consideraron con CIR a aquellos recién nacidos con peso al nacimiento por
debajo del percentil 10 según la fórmula de Gardosi6, ajustado para la edad
gestacional, el sexo y los valores de la población en la que nos encontramos.
Las ecografías se realizaron por obstetras de las consultas de prenatal y
la unidad de Medicina Fetal del Hospital Materno Infantil de Granada, en el
transcurso de su actividad clínica diaria.
Se ha realizado un muestreo consecutivo hasta cubrir la muestra mínima
calculada (166 mujeres a las que se diagnostiquen de CIR). Primero, cada
variable o estimador quedó definido usando parámetros de estadística
descriptiva. Posteriormente, utilizamos análisis univariante para determinar su
asociación con el CIR y por último, mediante tablas de contingencia estadística,
se ha analizado la sensibilidad, especificidad, valor predictivo positivo, valor
predictivo negativo de nuestro modelo multivariante y de cada variable
significativa por separado. Se ha hecho un análisis mediante regresión logística
(curvas ROC) para definir el mejor predictor para los resultados estudiados y
para determinar el punto de corte óptimo con la mejor sensibilidad y
especificidad. Se ha calculado el área bajo la curva y los intervalos de
confianza al 95%.
Los cálculos estadísticos serán realizados con ayuda de la Unidad de
Estadística del Hospital Universitario Virgen de las Nieves mediante el
programa SPSS 15.0 para Windows. Se consideran resultados
estadísticamente positivos aquellos con un valor de p menor de 0,05.
RESULTADOS
Se recogieron 8500 casos entre enero de 2009 y noviembre de 2011 en
la consulta de prenatal, siguiendo los criterios de inclusión y exclusión antes
mencionados, previa firma de consentimiento informado pasado por el comité
de ética del Hospital Virgen de las Nieves. En este momento, se tienen todas
las variables recogidas en 2838 de los 8500 casos.
Se han clasificado a las gestantes en dos grupos según el peso al
nacimiento normal o por debajo del percentil 10: Peso normal y CIR.
En el grupo de CIR se observó menor peso materno en el primer
trimestre (62,55+/-18,7kg vs. 59,2+/-19,16kg), más pacientes fumadoras
(11,9% vs. 28%), mas gestantes nulíparas (42,7% vs. 56,4%), menor valor de
MoMs de la PAPPA (1,057 +/- 0.670 vs. 0,828 +/-0,537), mayor IP medio de la
arteria uterina medido en semana 20 (1,05 +/- 0,30 vs. 1,20 +/-0,39), la
presencia de muesca bilateral fue más frecuente (1,5% vs, 5,9%) y el peso fetal
estimado en semana 32 fue significativamente menor (2.104+/-331g vs. 1.776
+/- 288g). El grupo CIR también presentó mayor tasa de muerte fetal
intrauterina (0,1% vs. 1,3%) y mayor desarrollo de hipertensión durante el
embarazo (3,4% vs. 9,4%), Por el contrario, la edad materna, la edad
gestacional para las tres ecografías (primer trimestre, semana 20 y tercer
trimestre), la TN, la raza, la concepción (espontánea, inseminación, FIV/ICSI o
donación de ovocitos),y el sexo del recién nacido no se vieron relacionadas con
el peso al nacimiento
A la luz de los resultados que disponemos en este momento, hemos
propuesto un estudio multivariante con las variables IP medio de la arteria
uterina, peso materno en el primer trimestre, valor de MoM de la PAPPA, el
consumo de tabaco y la paridad (Tabla 1. Modelo predictivo de CIR).
Según estos resultados, a mayor IP de la arteria uterina, mayor es el
riesgo de CIR y lo contrario pasa con el peso materno, que cuanto menor es,
mayor es el riesgo de CIR.
En cuanto a los valores de
la bioquímica del primer
trimestre, hemos
comprobado que el valor
predictivo para bajo peso al
nacimiento es de la PAPPA
MoM (a menor PAPPA
MoM, mayor riesgo de CIR)
más que de la BHCG MoM. Además de confirma la sabida importancia de la
historia clínica, ya que las nulíparas tienen casi el doble de riesgo de
desarrollar un CIR que las multíparas y las mujeres fumadoras el triple (Figura
1).
Con el modelo anterior se puede ver la probabilidad individual de tener
un CIR. Realizamos la curva ROC, con un área bajo la curva de 0,719 (Figura
1). Hemos obtenido una fórmula que nos da una probabilidad para cada
paciente:
p= 1/1+e- (-3,334+ 1,609*IP_Medio -0,016*BQ_Peso -0,710*PAPA_MoM
+1,073*Fumar+0,715 *Paridad (Nuliparas) + 0,078*Primiparas).
Para una sensibilidad del
41% se considerarían positivas
aquellas pacientes con una
puntuación por encima de 0,1. El
93,8% de las pacientes estarían
bien clasificadas por este
modelo.
Si nos fijamos en los
resultados neonatales, el 2,2%
(160 de 7086 RN) de los fetos
tenían una sospecha de CIR en
el momento del parto, basada en
Tabla 1. Modelo predictivo de CIR
I.C. 95% para OR OR Inferior Superior
IP medio de art. uterina 4,999 3,162 7,903
Peso materno (kg) 0,984 0,971 0,997
PAPPA MoM 0,492 0,352 0,687
Fuma (Si) 2,925 2,018 4,240
Nulípara 2,045 1,218 3,434
Figura 1. Curva ROC para modelo de predicción de CIR
mediante PAPPA MoM, IP medio de arteria uterina,
Fumadora, Paridad.
la ecografía del tercer trimestre, y finalmente lo eran el 63,7% (102 de 160 RN).
El 80% de los CIR (387/489 RN) no se sospechaban antes del parto, y el
36,3% (58/160) de los CIR que se esperaban por la ecografía del tercer
trimestre no lo fueron, Según nuestros datos, la sensibilidad para la detección
de CIR con la ecografía en el tercer trimestre es del 1,4% (102/489), mientras
que el modelo multivariante tendría una sensibilidad del 41%. Saldrían un
15,5% de pacientes de riesgo, de las que el 16% serían verdaderos CIR, es
decir, de cada 6 mujeres a las que clasificamos como alto riesgo de CIR, una lo
desarrollará. Si en un año se atendieran 5.000 partos en el hospital, saldrían
775 mujeres positivas para el modelo, que supondrían 64 mujeres más que ver
en un mes, aproximadamente dos citas más diarias en el servicio de
obstetricia, para detectar el 41% de los CIR.
CONCLUSIONES
Con el modelo para la predicción de las pacientes de alto riesgo de CIR
mediante la paridad, consumo de tabaco, los valores de PAPPAMoM y el índice
de pulsatilidad medio de las arterias uterinas, se podría detectar de forma
precoz las gestaciones de riesgo para el desarrollo de crecimiento intrauterino
retardado y ahorrar al sistema sanitario el gasto de múltiples ecografías que no
serían necesarias en tercer trimestre para aquellas pacientes que estuvieran en
el grupo de bajo riesgo. Por otra parte, indicaríamos en los casos de alto riesgo
la realización de una ecografía en la semana 28, más precoz que la estipulada
en este momento, detectando los casos de CIR severo que habrán muerto o
tendrán secuelas irremediables de haberse detectado posteriormente entre las
semanas 32-34 de embarazo. Esto supondría ver dos mujeres más al día en la
consulta de obstetricia.
Hasta ahora los trabajos publicados no habían propuesto un modelo que
contemplara de forma conjunta variables de la bioquímica, la ecografía y los
datos maternos de paridad y consumo de tabaco. Aunque todavía hay que
completar el análisis de los datos, que todavía no están recogidos en su
totalidad, los resultados disponibles hasta el momento parecen prometedores.
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