CIR: MARCADORES PREDICTIVOS PRECOCES VS. ECOGRAFÍA DEL 3 er TRIMESTRE.

Irene Vico Zúñiga, M Setefilla López Criado, Francisca Molina García, M Paz

Carrillo Badillo.

INTRODUCCIÓN

El crecimiento intrauterino retardado (CIR) se define como el fallo del

feto para alcanzar su potencial intrínseco de crecimiento debido a factores

anatómicos o funcionales de la unidad feto-placenta-madre. Esta definición

implica por tanto, un estándar de crecimiento propio para cada feto y lleva

implícito un proceso fisiopatológico que conduce a una reducción del

crecimiento respecto al teórico potencial.

Definimos como CIR al crecimiento fetal bajo el percentil 10 de la

normalidad. Dentro de este grupo, dos terceras partes son fetos normales

(constitucionalmente pequeños) y una tercera parte son fetos con un

crecimiento patológico.

El diagnóstico prenatal pretende reducir las complicaciones relacionadas

con el CIR. Tienen un riesgo de mortalidad perinatal de cuatro a ocho veces

mayor en relación a los fetos que tienen un tamaño apropiado. El 52% de las

muertes intraútero se relacionan con CIR y el 10% de la mortalidad perinatal es

consecuencia de una restricción del crecimiento intrauterino1. De los que

sobreviven, el 50% tienen una morbilidad significativa a corto o largo plazo, que

incluye estrés fetal intraparto, hipoglucemia, hipocalcemia y neumonía por

aspiración de meconio1,2. También tienen una frecuencia aumentada de

desarrollo neurológico anormal y ya desde los años 80, multitud de estudios

epidemiológicos asocian el CIR con el posterior desarrollo de enfermedades

metabólicas en la edad adulta como hipertensión arterial, coronariopatía,

dislipemia, obesidad, diabetes y muchas otras, incluyendo la osteoporosis3,4.

La aparición de un CIR es un reto con el que el obstetra y el neonatólogo

se enfrentan, tanto por su frecuencia como por la dificultad en su diagnóstico

precoz, por el desconocimiento en muchos de los casos de su etiología, por las

dificultades que plantea la adecuada comprensión de su fisiopatología y por las

escasas posibilidades de tratamiento intrauterino actuales.

ANTECEDENTES

En nuestro sistema sanitario y apoyado por los protocolos de control del

embarazo de bajo riesgo de la Sociedad Española de Ginecología y Obstetricia

(SEGO), se contemplan tres visitas al especialista de obstetricia, una por cada

trimestre del embarazo, con la intención de detectar y prevenir en cada una las

complicaciones que justifican la mayoría de morbilidad y mortalidad fetal hoy en

día: las anomalías fetales, que incluyen la patología cromosómica, la

placentación defectuosa (como causa de crecimiento intrauterino retardado y

pre-eclampsia) y el parto pretérmino.

En la visita obstétrica del primer trimestre es importante realizar una

adecuada anamnesis. Son factores de riesgo de CIR: tabaquismo, drogas,

historia previa de fetos con CIR, índice de masa corporal <195, malformaciones

uterinas, miomas, edad materna avanzada (>40 años), enfermedades

maternas, sobre todo renales y vasculares, así como la diabetes,

enfermedades autoinmunes, trombofilias y trastornos hipertensivos crónicos o

inducidos por el embarazo1,2. La pre-eclampsia precoz y la hipertensión crónica

con preeclampsia sobreañadida son las principales causas de CIR en fetos sin

anomalías2.

También es importante recoger en la historia clínica datos demográficos

que pueden hacernos pensar en un feto pequeño constitucional como la etnia

materna, la altura y peso de la madre y la paridad, todos ellos factores a tener

en cuenta a la hora de evaluar el peso fetal al nacimiento6. No hay que olvidar

que el 70% de los recién nacidos con un peso por debajo del percentil 10 son

normales y no tienen mayor riesgo de resultado neonatal adverso.

En la ecografía del segundo trimestre, realizada alrededor de la semana

20, se pretende comprobar la morfología normal del feto y es más adelante,

sobre la semana 32, cuando se comprueba el correcto crecimiento fetal, la

placenta y líquido amniótico.

Marcadores bioquímicos de 1 er trimestre como predictores de CIR

En la ecografía del primer trimestre, y como parte del cribado de

cromosomopatías, se analizan una serie de parámetros ecográficos en el feto y

otros bioquímicos en el suero materno.

La translucencia nucal (TN) es un marcador ecográfico que, medido en

este periodo gestacional, es capaz de detectar un 80% de los fetos con

trisomía 21, y son muy extensas las publicaciones que usan la combinación de

TN, otros marcadores ecográficos y el análisis de ciertos parámetros

bioquímicos en el suero materno para aumentar la tasa de detección a más del

90%7.

Estos marcadores bioquímicos son la proteína plasmática A asociada al

embarazo (PAPP-A) y la fracción libre de la subunidad β de la gonadotrofina

coriónica humana (β-hCG libre). Además de incrementar en un 10% la tasa de

detección de cromosomopatías en el primer trimestre, han sido relacionados

con complicaciones en el embarazo. En particular, bajos niveles de PAPP-A en

el primer trimestre se han relacionado con crecimiento intrauterino retardado y

muerte fetal8. La PAPP-A es un supuesto indicador de la placentación debido a

su papel como proteasa de la IGFBP-4 y 5. Niveles bajos de PAPP-A tienen

menor efecto proteásico sobre las IGFBP y producen menor nivel de IGF I y II

libre, que son los productos activos que estimulan el crecimiento. El IGF I y II

son pro-factores de crecimiento relacionados con la insulina que se producen

prácticamente en todos los tejidos fetales y adultos y la falta de ellos ha

demostrado producir retraso de crecimiento en ratones9,10.

Se ha examinado la habilidad para predecir la aparición de crecimiento

intrauterino retardado en el momento del parto usando la combinación de

PAPP-AMoM y B-HCHMoM, con una tasa de detección de CIR del 26% para un

5% de falsos positivos. A pesar de sus datos, Leung y colaboradores no

consideraron que los valores de PAPP-A en el primer trimestre tengan potencia

suficiente como para ser utilizados como marcador independiente de

crecimiento intrauterino retardado, ya que solo predijo el 6% de los casos

posteriormente comprobados por su peso al nacimiento por debajo del percentil

10.

El trabajo con mayor tamaño muestral que hemos encontrado ha sido el

de Krantz11, que realizó un estudio de cohortes en el que se incluyeron 8012

pacientes que acudieron a su centro para realizar el cribado de

cromosomopatías, estudiando las complicaciones que se desarrollaron

posteriormente en el embarazo, entre ellas, el desarrollo de CIR (peso al

nacimiento menor P10). En sus resultados afirma que la PAPP-A por debajo

del percentil 1 (OR 5.4, 95% CI 2.8-10.3) y la PAPP-A por debajo del percentil 5

(OR 2.7, 95% CI 1.9-3.9), así como la β-HCG inferior al percentil 1 (OR 2.7,

95% CI 1.3-5.9), estaban asociados a un riesgo aumentado de CIR con un

valor predictivo positivo del 24.1%, 14.1%, y 14.3%, respectivamente.

Concluyen diciendo que los valores extremos de β-HCG y PAPP-A se asocian

con complicaciones del embarazo, como el CIR y el parto pretérmino. Están a

favor de aumentar el seguimiento de estas pacientes.

Ecografía del 2º trimestre: Estudio Doppler de las arterias uterinas

en la predicción de CIR

El CIR, al igual que la preclampsia, se caracteriza por una formación

anormal de la placenta que resulta en un flujo útero placentario inadecuado.

Esto condujo a la idea de que el estudio Doppler del flujo de las arterias

uterinas en el primer o el segundo trimestre podría ser un factor de cribado

para estas complicaciones del embarazo, con una tasa de detección alrededor

del 25% y 75%, respectivamente, para una tasa de falsos positivos del 5-10%6.

Cnossen12 y su grupo realizaron un meta-análisis con 61 estudios sobre

CIR con un total de 41.131 pacientes, y concluyeron que la predicción de

retraso de crecimiento intrauterino en pacientes de bajo riesgo mediante el

estudio Doppler de las arterias uterinas era mejor en el segundo trimestre que

en el primer trimestre y la elevación del índice de pulsatilidad (IP) tenía un valor

likehood ratio positivo para el CIR severo (peso RN<P5) de 13,7 (IC al 95%

10,3-16,9) con una sensibilidad del 67% (IC 13-37%) y una especificidad del

95% (IC 94-96%). En el caso de los CIR en general, muestran una likehood

ratio positiva del 9.1 (IC 5.0-16.7) y negativa del 0.89 (IC 0,85-0.93) con una

sensibilidad del 18% (IC 95 16-19%) y especificidad del 95%.

En el primer trimestre, en pacientes de bajo riesgo, el IP de las arterias

uterinas tiene una sensibilidad del 28% para los casos de CIR que parieron

antes de la 32ª semana. Cuando las determinaciones se hacen en la 23ª

semana, la sensibilidad se sitúa entre 21-56% para el CIR aislado, aumentando

en los casos en los que el parto acontece de forma más prematura al 70% (34

semanas) y si se asocia a preclampsia hasta el 93%. En la 23ª-24ª semana, el

notch protodiastólico bilateral de las arterias uterinas tiene una sensibilidad

hasta del 85% para la predicción de CIR e hipertensión inducida por la

gestación. En general, el estudio de las ondas de velocidad de flujo de las

arterias uterinas, detecta mejor los casos de peor resultado que requieren una

terminación más precoz del embarazo14.

En cuanto al momento óptimo para realizar la evaluación del Doppler de

las arterias uterinas, se ha visto que si se comparan los Doppler de los fetos en

la semana 20 y la semana 24, aquellos que en la semana 20 y en la 24 tenían

un Doppler alterado, tenían mayores tasas de CIR (19,5%, OR 2,7, 95% IC 1,6-

4,2) y menor peso al nacimiento, menor percentil al nacimiento y menor edad

gestacional en el parto comparado con los fetos que tenían el Doppler normal

en las dos ecografías13. Ellos recomiendan realizar el Doppler de las arterias

uterinas en la semana 20 mejor que en la 24, ya que así se detectan el 64% de

los test anormales.

En un intento por mejorar el poder predictivo para el diagnóstico del CIR,

se ha estudiado la asociación de marcadores ecográficos, como el Doppler de

las arterias uterinas, y bioquímicos, como la PAPPA y la BHCG14,15.

Ecografía de la 32 SG y detección de CIR

Dado que la definición de CIR es que el peso fetal al nacimiento esté por

debajo del percentil 10, para hacer su diagnóstico en la semana 32 se realiza

una biometría fetal. El peso puede ser estimado a partir de una de las muchas

fórmulas publicadas que usan mediciones de una variedad de partes

corporales fetales. Por lo general, la exactitud de la predicción del peso fetal

mejora con el aumento del número de partes corporales hasta tres y con una

datación del embarazo correcta. Las fórmulas óptimas en la predicción del

peso usan las mediciones ecográficas de la cabeza fetal (circunferencia

cefálica: CC), el abdomen (circunferencia abdominal: CA) y el fémur (longitud

de fémur: LF). Su precisión es tal, que el peso pronosticado variará entre un

15-18% del peso real en el 95% de los casos.

La mayoría de las fórmulas para estimar el peso fetal tienen un error

sistemático y aleatorio parecido para fetos entre 1.500 y 3.999g. Por encima de

los 4.000g, estas estimaciones generalmente subestiman el peso real, mientras

que por debajo de los 1.500g, la variabilidad de los resultados muestra

generalmente pesos por encima del verdadero. Esto hace que las estimaciones

de peso cuando están en los extremos o en condiciones patológicas, como en

el caso del CIR o en los macrosomas, tengan mayor variabilidad2. La

sensibilidad de la CA para detectar un peso por debajo del percentil 10 está

entre el 48-87%, con una especificidad entre 69-85%. Para el peso fetal

estimado, la sensibilidad es del 25-100% con una especificidad del 69-97%.

Por tanto, la efectividad de la biometría en el tercer trimestre para el

diagnóstico de CIR y su impacto en el resultado perinatal es incierta.

Para intentar mejorar su capacidad diagnóstica. entre los criterios

ecográficos propuestos para el diagnóstico de CIR se han incluido una relación

CC/CA elevada (sensibilidad del 82%, especificidad del 94%, valor predictivo

positivo del 62% y valor predictivo negativo del 98%), una relación CA/LF

elevada (S 34-49%, E 78-83%, VPP 18-20%, VPN 94%), la presencia de

oligoamnios sin rotura de membranas (S 24%, E 98%, VPP 55%, VPN 92%) y

la presencia de un grado de placenta avanzado (S 62%, E 64%, VPP 16%,

VPN 94%), entre otros. Una medida de la circunferencia abdominal por debajo

del percentil 10 junto con una disminución del líquido amniótico, aumenta en

VPP para CIR de un 38,1% a un 66,7%2. Una relación CC/CA elevada tiene el

VPP más alto, 62%, pero aun sobre la base de este criterio para diagnóstico de

CIR no puede ser diagnosticada con confianza porque el 38% (100%-62%) de

los fetos con una relación CC/CA elevada pueden no tener restricción del

crecimiento.

En contraste con el VPP bajo, todos los parámetros mencionados tienen

VPN de al menos el 92%, que es un reflejo de la baja prevalencia de CIR y no

de la excelencia de los criterios para excluir la CIR. El 90% de los fetos no

tienen restricción del crecimiento, por lo que cualquier test razonable tendría un

VPN de al menos el 90%.

En general, ningún parámetro ecográfico aislado no Doppler permite un

diagnóstico de certeza de CIR. Cuando se valora la evolución en el tiempo de

un feto pequeño para la edad gestacional, una detención del crecimiento

ecográfico durante 4 semanas (es decir, en tres controles separados cada uno

2 semanas), sería diagnóstico de CIR.

Tras la revisión de la bibliografía, hemos realizado la siguiente tabla,

como resumen de la validez de las distintas pruebas que se pueden considerar

a la hora de pronosticar un crecimiento intrauterino retardado (Tabla 1).

Sensibilidad Especificidad VPP VPN β-HCG∞ 5,1% 95,8% 7,4% 93,8% PAPP-A* 9,7% 96,1% 14,1% 94,1%

Doppler AUΩ 31,5% 88% 24,5% 91,2% Eco semana 32$ 89% 88% 45% 90%

* Menor del Percentil 5: PAPPAMoM9

∞ Menor del percentil 5 de BHCG MoM11

Ω Ratio sístole/diástole aumentado o presencia de notch protodiastólico5 $ Peso Fetal estimado con biometría por debajo del percentil 102

Tabla 1: Validez de las distintas pruebas diagnósti cas según la bibliografía

OBJETIVO

Analizando la bibliografía, se planteó que la combinación de los datos

demográficos con la bioquímica del primer trimestre más el Doppler del

segundo trimestre podría detectar la población de riesgo para el posterior

desarrollo de un CIR, con una mejor sensibilidad incluso que la propia

ecografía de crecimiento de la semana 32 y en un momento más precoz del

embarazo.

Los objetivos principales del estudio fueron conocer la tasa de detección

de CIR que tenemos en este momento con la ecografía del tercer trimestre en

nuestro servicio y compararla con la tasa de detección de CIR que tendría el

modelo que proponemos combinando la historia clínica, los parámetros

bioquímicos en suero materno del primer trimestre y el estudio Doppler de las

arterias uterinas en el segundo trimestre.

MATERIAL Y METODOS

Se ha realizado un estudio prospectivo observacional en el que se han

incluido mujeres con gestación con feto único que acuden de manera rutinaria

a la consulta de prenatal en el primer trimestre de su embarazo para realizar el

cribado combinado de cromosomopatías. Se excluyeron aquellas gestaciones

que presentaron malformaciones fetales mayores o cromosomopatías y las

gestaciones gemelares.

Primera visita: Datos demográficos, antecedentes personales maternos,

datos ecográficos (longitud cráneo caudal fetal (LCC), medida de la

translucencia nucal (TN)) y parámetros bioquímicos obtenidas de suero

materno entre la semanas 8 a 13 de embarazo y analizados con Delphia

Xpress (PerkinElmer. España): β-HCG, PAPP-A. Se realizó la datación del

embarazo según la FUR o la LCC fetal si había entre ambas una discordancia

mayor de 7 días.

Segunda visita: biometría fetal, anatomía fetal por órganos y aparatos,

valoración cualitativa del líquido amniótico y de la placenta, Doppler de las

arterias uterinas: IP y notch protodiastólico (unilateral, bilateral).

Tercera visita: Biometría fetal, peso fetal estimado mediante la fórmula

de Hadlock, valoración cualitativa del líquido amniótico y de la placenta.

Se recogieron en la historia clínica el desarrollo durante la gestación de:

preclampsia, hipertensión inducida por el embarazo o muerte fetal intrauterina.

Datos del parto: edad gestacional al nacimiento, sexo y peso. Se

consideraron con CIR a aquellos recién nacidos con peso al nacimiento por

debajo del percentil 10 según la fórmula de Gardosi6, ajustado para la edad

gestacional, el sexo y los valores de la población en la que nos encontramos.

Las ecografías se realizaron por obstetras de las consultas de prenatal y

la unidad de Medicina Fetal del Hospital Materno Infantil de Granada, en el

transcurso de su actividad clínica diaria.

Se ha realizado un muestreo consecutivo hasta cubrir la muestra mínima

calculada (166 mujeres a las que se diagnostiquen de CIR). Primero, cada

variable o estimador quedó definido usando parámetros de estadística

descriptiva. Posteriormente, utilizamos análisis univariante para determinar su

asociación con el CIR y por último, mediante tablas de contingencia estadística,

se ha analizado la sensibilidad, especificidad, valor predictivo positivo, valor

predictivo negativo de nuestro modelo multivariante y de cada variable

significativa por separado. Se ha hecho un análisis mediante regresión logística

(curvas ROC) para definir el mejor predictor para los resultados estudiados y

para determinar el punto de corte óptimo con la mejor sensibilidad y

especificidad. Se ha calculado el área bajo la curva y los intervalos de

confianza al 95%.

Los cálculos estadísticos serán realizados con ayuda de la Unidad de

Estadística del Hospital Universitario Virgen de las Nieves mediante el

programa SPSS 15.0 para Windows. Se consideran resultados

estadísticamente positivos aquellos con un valor de p menor de 0,05.

RESULTADOS

Se recogieron 8500 casos entre enero de 2009 y noviembre de 2011 en

la consulta de prenatal, siguiendo los criterios de inclusión y exclusión antes

mencionados, previa firma de consentimiento informado pasado por el comité

de ética del Hospital Virgen de las Nieves. En este momento, se tienen todas

las variables recogidas en 2838 de los 8500 casos.

Se han clasificado a las gestantes en dos grupos según el peso al

nacimiento normal o por debajo del percentil 10: Peso normal y CIR.

En el grupo de CIR se observó menor peso materno en el primer

trimestre (62,55+/-18,7kg vs. 59,2+/-19,16kg), más pacientes fumadoras

(11,9% vs. 28%), mas gestantes nulíparas (42,7% vs. 56,4%), menor valor de

MoMs de la PAPPA (1,057 +/- 0.670 vs. 0,828 +/-0,537), mayor IP medio de la

arteria uterina medido en semana 20 (1,05 +/- 0,30 vs. 1,20 +/-0,39), la

presencia de muesca bilateral fue más frecuente (1,5% vs, 5,9%) y el peso fetal

estimado en semana 32 fue significativamente menor (2.104+/-331g vs. 1.776

+/- 288g). El grupo CIR también presentó mayor tasa de muerte fetal

intrauterina (0,1% vs. 1,3%) y mayor desarrollo de hipertensión durante el

embarazo (3,4% vs. 9,4%), Por el contrario, la edad materna, la edad

gestacional para las tres ecografías (primer trimestre, semana 20 y tercer

trimestre), la TN, la raza, la concepción (espontánea, inseminación, FIV/ICSI o

donación de ovocitos),y el sexo del recién nacido no se vieron relacionadas con

el peso al nacimiento

A la luz de los resultados que disponemos en este momento, hemos

propuesto un estudio multivariante con las variables IP medio de la arteria

uterina, peso materno en el primer trimestre, valor de MoM de la PAPPA, el

consumo de tabaco y la paridad (Tabla 1. Modelo predictivo de CIR).

Según estos resultados, a mayor IP de la arteria uterina, mayor es el

riesgo de CIR y lo contrario pasa con el peso materno, que cuanto menor es,

mayor es el riesgo de CIR.

En cuanto a los valores de

la bioquímica del primer

trimestre, hemos

comprobado que el valor

predictivo para bajo peso al

nacimiento es de la PAPPA

MoM (a menor PAPPA

MoM, mayor riesgo de CIR)

más que de la BHCG MoM. Además de confirma la sabida importancia de la

historia clínica, ya que las nulíparas tienen casi el doble de riesgo de

desarrollar un CIR que las multíparas y las mujeres fumadoras el triple (Figura

1).

Con el modelo anterior se puede ver la probabilidad individual de tener

un CIR. Realizamos la curva ROC, con un área bajo la curva de 0,719 (Figura

1). Hemos obtenido una fórmula que nos da una probabilidad para cada

paciente:

p= 1/1+e- (-3,334+ 1,609*IP_Medio -0,016*BQ_Peso -0,710*PAPA_MoM

+1,073*Fumar+0,715 *Paridad (Nuliparas) + 0,078*Primiparas).

Para una sensibilidad del

41% se considerarían positivas

aquellas pacientes con una

puntuación por encima de 0,1. El

93,8% de las pacientes estarían

bien clasificadas por este

modelo.

Si nos fijamos en los

resultados neonatales, el 2,2%

(160 de 7086 RN) de los fetos

tenían una sospecha de CIR en

el momento del parto, basada en

Tabla 1. Modelo predictivo de CIR

I.C. 95% para OR OR Inferior Superior

IP medio de art. uterina 4,999 3,162 7,903

Peso materno (kg) 0,984 0,971 0,997

PAPPA MoM 0,492 0,352 0,687

Fuma (Si) 2,925 2,018 4,240

Nulípara 2,045 1,218 3,434

Figura 1. Curva ROC para modelo de predicción de CIR

mediante PAPPA MoM, IP medio de arteria uterina,

Fumadora, Paridad.

la ecografía del tercer trimestre, y finalmente lo eran el 63,7% (102 de 160 RN).

El 80% de los CIR (387/489 RN) no se sospechaban antes del parto, y el

36,3% (58/160) de los CIR que se esperaban por la ecografía del tercer

trimestre no lo fueron, Según nuestros datos, la sensibilidad para la detección

de CIR con la ecografía en el tercer trimestre es del 1,4% (102/489), mientras

que el modelo multivariante tendría una sensibilidad del 41%. Saldrían un

15,5% de pacientes de riesgo, de las que el 16% serían verdaderos CIR, es

decir, de cada 6 mujeres a las que clasificamos como alto riesgo de CIR, una lo

desarrollará. Si en un año se atendieran 5.000 partos en el hospital, saldrían

775 mujeres positivas para el modelo, que supondrían 64 mujeres más que ver

en un mes, aproximadamente dos citas más diarias en el servicio de

obstetricia, para detectar el 41% de los CIR.

CONCLUSIONES

Con el modelo para la predicción de las pacientes de alto riesgo de CIR

mediante la paridad, consumo de tabaco, los valores de PAPPAMoM y el índice

de pulsatilidad medio de las arterias uterinas, se podría detectar de forma

precoz las gestaciones de riesgo para el desarrollo de crecimiento intrauterino

retardado y ahorrar al sistema sanitario el gasto de múltiples ecografías que no

serían necesarias en tercer trimestre para aquellas pacientes que estuvieran en

el grupo de bajo riesgo. Por otra parte, indicaríamos en los casos de alto riesgo

la realización de una ecografía en la semana 28, más precoz que la estipulada

en este momento, detectando los casos de CIR severo que habrán muerto o

tendrán secuelas irremediables de haberse detectado posteriormente entre las

semanas 32-34 de embarazo. Esto supondría ver dos mujeres más al día en la

consulta de obstetricia.

Hasta ahora los trabajos publicados no habían propuesto un modelo que

contemplara de forma conjunta variables de la bioquímica, la ecografía y los

datos maternos de paridad y consumo de tabaco. Aunque todavía hay que

completar el análisis de los datos, que todavía no están recogidos en su

totalidad, los resultados disponibles hasta el momento parecen prometedores.

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