Curso de Monitorización de Fármacos en la Práctica Clínica 37 Salamanca, 3 a 7 de Junio de 2019
Utilización de inmunosupresores
Marta Crespo
Jefe de Sección, Unidad de Trasplante Renal
Servicio de Nefrología, Hospital del Mar, Barcelona
Curso de Monitorización de Fármacos en la Práctica Clínica 37
Índice
1.- El trasplante de órganos 2.- Inmunosupresión farmacológica
- Anticuerpos de inducción - Agentes químicos - Pautas - Monitorización
3.- Perspectivas y conclusiones
R
H C
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3 La historia nos enseña
The New York Times 3rd November, 1955 (11 months after KT) PAGE 33.
23-12-1954
Identical sisters, Spring 1956
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J Clin Invest 34: 327–382, 1955
“at the present state of our knowledge,
renal homotransplants do not appear to
be justified in the treatment of human disease”
Curso de Monitorización de Fármacos en la Práctica Clínica 37 Curso de Monitorización de Fármacos en la Práctica Clínica
1979: Primer TR Hospital del Mar, Barcelona
Donante: Hermana HLA idéntica
La paciente, con su hija y su nieta.
40 años después
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Global Observatory of Transplantation & Donation (2017) 6
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7
2017
Actividad de trasplante en España hasta 2018
5318
114 pmp
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8
114.957 ÓRGANOS TRASPLANTADOS
2017
Actividad de trasplante en España hasta 2018
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Donantes de órganos en España (1989-2018)
550 2241
46.9 pmm
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Donantes de órganos en comparación (2017 y 2018)
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Donantes de órganos por CCAA pmp (2018)
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Causas de muerte de donantes de órganos (2000-18)
62%
4%
20%
56%
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Edad de los donantes de órganos (2009-2018)
Donantes > 70 años son más de 30%
Donantes > 80 años son aprox. 10%
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Tipos de donantes fallecidos
Muerte encefálica
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Donación en Asistolia en España (2009-2018)
Proyecto piloto de DAC en País Vasco
Consenso RD
1723/2012
Fuente: Organización Nacional de Trasplantes
La donación en Asistolia ya representa el 28% de la donación en España
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+ 4500 desde los
inicios de la DA en España
De 24 a casi 1000 tx / año
Trasplantes de donantes en asistolia en España
Fuente: Organización Nacional de Trasplantes
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Trasplante renal en España (2001-2017)
3269
Curso de Monitorización de Fármacos en la Práctica Clínica 37 Source: ONT
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Lista de espera de TR en España (1991-2018)
Source: ONT
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Situación de pacientes con ERC en España (2017)
Source: ONT
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Principios Básicos del Modelo Español
Bases legales y técnicas adecuadas
-----------------------------------------------------------------
1. Red de coordinación de trasplantes a tres niveles
2. Perfil especial de los tres niveles de coordinación
y coordinadores dentro de los hospitales
3. Oficina central-ONT: soporte del sistema
4. Programa de calidad proceso donación
5. Gran esfuerzo en formación de personal
6. Atención continuada a la prensa
7. Reembolso hospitalario
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El Trasplante es el mejor tratamiento de la insuficiencia renal
Es el que proporciona: • mejor supervivencia (Wolfe et al NEJM 1999, Bayat et al NDT 2009)
• mejor calidad de vida (Keown, Tr 2001 Y OTROS)
• mejor relación coste-efectividad (Winkelmayer et al Med Dec Making 2002)
Tiene en la actualidad buenos resultados y mejoran año a año
El desequilibrio entre pacientes en espera de riñón y riñones disponibles va aumentando.
La modalidad de mejores resultados es el TR de donante vivo
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0%
20%
40%
60%
80%
100%
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15
YearTR (n=823)) Dialysis (n=823)
p<0.001
Adjusted Hazard Ratio (CI95%) TR (reference group) versus Dialysis:2.66 (2.21-3.20)
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Un paso adelante decidido en la inclusión de pacientes de edad avanzada en las listas de espera de TR:
• La edad per se no es muy relevante
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Trasplante renal - Hospital del Mar (1979-2015)
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Índice
1.- El trasplante de órganos 2.- Inmunosupresión farmacológica
- Anticuerpos de inducción - Agentes químicos - Pautas - Monitorización
3.- Perspectivas y conclusiones
R
H C
Sistema
inmune
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Lugares de acción de los inmunosupresores
Halloran PF. N Engl J Med 2004;351:2715-2729
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Desarrollo de fármacos inmunosupresores en TR
1960 1970 1980 1990 2010 2000
AZA
STEROIDS
CsA-ME
ALG Campath
Eculizumab Bortezomib
Rituximab
IvIg
OKT3 ATG
Basiliximab Daclizumab
Belatacept
CsA SRL MMF TAC MPA EVR
Anticuerpos
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Inmunosupresión postrasplante
• Preventiva • Crónica (“de por vida”)
o Terapia de inducción: Inicial; anticuerpos o Terapia de mantenimiento
• Combinada: o Acs ± esteroides ± inhibidor de la calcineurina ±
antiproliferativo/MPA, inh.mTOR
• Individualizada (“a la carta”): o Características del donante: añoso, asistolia, con insuf. renal aguda o Características del receptor: Edad, sexo, riesgo inmunológico o Complicaciones desarrolladas en el postrasplante o Tiempo después del trasplante
• Dinámica
NO EXISTEN COMBINACIONES DE FÁRMACOS, NI RANGOS TERAPÉUTICOS FIJOS VÁLIDOS PARA TODOS
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INMUNOSUPRESION EN TR: pauta básica o estándar
Anticuerpos de inducción (o no)
Esteroides a dosis bajas y descenso rápido
Anticalcineurínicos (Ciclosporina/Tacrolimus)
Tercer fármaco potente, seguro y no nefrotóxico que permita utilizar dosis menores y decrecientes de los anteriores:
• MMF o micofenólico con recubrimiento entérico
• Inhibidor de mTOR (sirolimus o everolimus)
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Pautas actuales de inmunosupresión en la fase inicial o de “inducción” en trasplante renal
• Clásica con inducción con anticuerpos (cuádruple)
Anticuerpos + CsA/Tacrolimus + MPA/imTOR + esteroides
• Clásica sin inducción con anticuerpos (triple)
CsA/Tacrolimus + MPA/imTOR+ esteroides
• Otras:
o Sin esteroides (siempre con inducción con anticuerpos)
o Sin ciclosporina/tacrolimus (con anticuerpos) - Ineficaz
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Índice
1.- El trasplante de órganos 2.- Inmunosupresión farmacológica
- Anticuerpos de inducción - Agentes químicos - Pautas - Monitorización
3.- Perspectivas y conclusiones
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Tratamiento de inducción con anticuerpos
¿Por qué?
• Prevención de rechazo (habitualmente, pero no siempre, en receptores de alto riesgo inmunológico) • Minimización de inmunosupresores tóxicos en fases iniciales (habitualmente, pero no siempre, cuando se utiliza un injerto subóptimo)
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Inmunoprofilaxis con Anticuerpos frente al receptor de IL-2
• No Inmunogénicos
• Sencillos de utilizar
• Eficaces en prevención de RA
• Permiten minimizar el resto de IS en periodo inicial
• Efectos secundarios indistinguibles del placebo
• No se detecta toxicidad a largo plazo
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Inmunoprofilaxis con Anticuerpos antilinfocitarios
• Inmunogénicos (conejo, los de caballo ya no se utilizan)
• Corta semi-vida
> administración diaria
• Anafilaxia/Sd. de liberación de citoquinas
• La toxicidad hematológica limita la dosis
• Tumores
Restricción a pacientes de alto riesgo inmunológico,
con uso creciente por mejor tolerancia de la TIMOGLOBULINA
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TIMOGLOBULINA o ATG Fresenius
• 1-10 dosis de 1-2 mg/kg (diaria) • La 1ª durante el implante • Vía central en 4-6 horas • Monitorización: %CD3
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TIMOGLOBULINA o ATG Fresenius
Supervivencia del injerto (1985-2004) Inducción y mortalidad por cáncer
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Inmunosupresor Mecanismo acción
Indicación Estudios en trasplante
Uso en trasplante
Rituximab Anti CD20 Rechazo humoral Fase III Rechazo humoral Desensibilización
Bortezomib Inhibidor del proteasoma
Mieloma múltiple Fase II Rechazo humoral
Eculizumab Anti C5 Hem. paroxística nocturna y SHUa
Fase II Rechazo humoral SHU atípico
Efalizumab Anti-LFA1 Psoriasis Abandono Inducción crónica
Natalizumab Anti-integrinas alfa (VLA4)
Esclerosis múltiple. Enf. De Crohn
Abandono Inducción crónica
Belatacept Anti-CD80/CD86
Profilaxis rechazo trasplante
Sin reembolso
Inducción crónica
Alefacept Anti-CD2 Psoriasis. Enf. injerto contra huesped.
Fase II Inducción crónica
4AD11 Anti-CD40 Co-estimulación Fase II Inducción crónica
Tocilizumab Anti-IL6 Rechazo humoral No (EC otro) Rechazo humoral
Nuevos agentes biológicos
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Transplantation 2015
Curso de Monitorización de Fármacos en la Práctica Clínica 37
Índice
1.- El trasplante de órganos 2.- Inmunosupresión farmacológica
- Anticuerpos de inducción - Agentes químicos - Pautas - Monitorización
3.- Perspectivas y conclusiones
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INMUNOSUPRESION EN TR: pauta básica o estándar
Anticuerpos de inducción (o no)
Esteroides a dosis bajas y descenso rápido
Anticalcineurínicos (Ciclosporina/Tacrolimus)
Tercer fármaco potente, seguro y no nefrotóxico que permita utilizar dosis menores y decrecientes de los anteriores:
• MMF o micofenólico con recubrimiento entérico
• Inhibidor de mTOR (sirolimus o everolimus)
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No usar esteroides o retirarlos
Pero … • Metilprednisolona 250 mg -> IQ • Metilprednisolona 125 mg -> día +1 • Prednisona 20 mg -> día +2
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INMUNOSUPRESION EN TR: pauta básica o estándar
Anticuerpos de inducción (o no)
Esteroides a dosis bajas y descenso rápido
Anticalcineurínicos (Ciclosporina/Tacrolimus)
Tercer fármaco potente, seguro y no nefrotóxico que permita utilizar dosis menores y decrecientes de los anteriores:
• MMF o micofenólico con recubrimiento entérico
• Inhibidor de mTOR (sirolimus o everolimus)
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Los anticalcineurínicos
Son nefrotóxicos: disfunción crónica
Han aumentado el riesgo cardiovascular (hipercolesterolemia e HTA -ciclosporina-, diabetes -tacrolimus)
Se asocian a infecciones (BK)
Han aumentado el desarrollo de neoplasias malignas
…pero
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96,590
25,3
56,2
98,293,1
23,5
58,9
97,294,2
12,3
64,5
96,8
89,2
35,3
55,9
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
Paciente % Injerto % RA % FG ml/min
CsA 100-200ng/ml CsA 50-100ng/ml Tac 3-7ng/ml Sir 4-8ng/ml
SYMPHONY (1 año, n=1645)
Ekberg et al. NEJM 2007
*
*
*
MMF-Esteroides Dacl-MMF-Est Dacl-MMF-Est Dacl-MMF-Est
…los necesitamos
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Belatacept iv mensual en lugar de CsA
Vincenti et al. NEJM 2016
…o quizá no:
Ningún ensayo frente a tacrolimus
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INMUNOSUPRESION EN TR: pauta básica o estándar
Anticuerpos de inducción (o no)
Esteroides a dosis bajas y descenso rápido
Anticalcineurínicos (Ciclosporina/Tacrolimus)
Tercer fármaco potente, seguro y no nefrotóxico que permita utilizar dosis menores y decrecientes de los anteriores:
• MMF o micofenólico con recubrimiento entérico
• Inhibidor de mTOR (sirolimus o everolimus)
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Micofenolato Mofetil - CellCept®
Dosis: 2 g /día (1 g 2 veces al día)
1ª administración en las 24 h pre o post-tx
Recomendado: En las 6 horas pre-trasplante
Administración:
Vía oral
A veces iv
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MMF: Limitaciones
Reducción de dosis o suspensión
Exposición sub-terapéutica
Rechazo agudo Disfunción crónica
Alta incidencia de efectos adversos
Peor calidad de vida
Peor adherencia
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Acido Micofenólico con recubrimiento entérico (Myfortic®)
Dosis: 1440 mg /día (720 mg 2 veces al día)
1ª administración en las 24 h pre o post-tx
Recomendado: En las 6 horas pre-trasplante
Administración:
Vía oral
Menos efectos gastrointestinales
Azatioprina Imurel®
MMF Cell Cept®
AMF Myfortic®
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INMUNOSUPRESION EN TR: pauta básica o estándar
Anticuerpos de inducción (o no)
Esteroides a dosis bajas y descenso rápido
Anticalcineurínicos (Ciclosporina/Tacrolimus)
Tercer fármaco potente, seguro y no nefrotóxico que permita utilizar dosis menores y decrecientes de los anteriores:
• MMF o micofenólico con recubrimiento entérico
• Inhibidor de mTOR (sirolimus o everolimus)
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Los i.mTOR: diversos mecanismos de acción que podrían mejorar los resultados a largo plazo
Potenciales beneficios
cardiovasculares12,13
Acción anti-proliferativa8,9
Inhibe la remodelación vascular 2,7
Baja incidencia de rechazo agudo1–4
Baja incidencia de infección por CMV / BKV 6–7
Permite la minimización de la exposición al CNI reduciendo la
nefrotoxicidad del CNI 5
Efectos anti-tumorales8
i.mTOR
8. Majewski M et al. Transplantation 2003;75:1710–17; 9. Schuler W et al. Transplantation 1997;64:36–42; 10. Viklicky O et al. Transplantation 2000;96:497–502; 11. Koch M et al. Transplantation 2007;83:498–505; 12. Andrés V et al. Nephrol Dial Transplant 2006;21(Suppl 3):iii14–7; 13. Pascual J et al. Nephrol Dial Transplant 2006;21(Suppl 3):iii38–41
1. Pascual J. Transplantation 2005;79(Suppl 9):S76–9; 2. Eisen H et al. N Engl J Med 2003;349:847–58; 3. Tedesco-Silva H et al. Transpl Int 2007;20:27–36; 4. Nashan B et al. Transplantation 2004;78:1332–40; 5. Nashan B. Transplant Proc 2001;33:3215–20; 6. Vitko S et al. Am J Transplant 2005;5:2521–30; 7. Tedesco H et al. Poster presented at ESOT 2009;
Potencialmente reduce la fibrosis del injerto10,11
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Mortalidad de los pacientes trasplantados en España
Informe de Diálisis y Trasplante 2014. REER
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N=2491 with HCC
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Knoll et al. BMJ 2014
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…Y sin embargo su uso no se ha generalizado, ¿por qué?
En el paciente de novo: • Por las potenciales complicaciones de cicatrización de la herida
• Por la percepción de inferior eficacia para prevenir rechazo agudo
• Por mayor dificultad de manejo respecto al tratamiento estándar con TAC-MPA
En el paciente en mantenimiento: • Por la mayor dificultad de uso respecto al tratamiento estándar
con TAC-MPA
• La conversión consume tiempo y recursos
• Las implicaciones de disfunción del injerto renal a largo plazo no se ponderan tanto como el riesgo de rechazo y de complicaciones al convertir un paciente “estable”
• Nuevas evidencias de daño renal por disfunción inmunológica
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Group 1: CNI minimization
Reduced CNI + EVR (C0 3–8 ng/mL) + steroids
Group 2: Standard of care
Standard CNI + MPA + steroids
M60
D1 D0 M12
Primary
endpoint
Graft outcome
M24
End of study
Graft outcome
Follow up:
Malignancies,
CV, LTGF etc.
Patient
Outcome
Tx
Induction† therapy
+ steroids
Time post-transplantation
Observational extension
ESTUDIO TRANSFORM
Randomized N = 2044
Grupo 2: standard of care ICN estándar + MPA + esteroides
Grupo 1: minimización ICN minimizado + EVE + esteroides
N=1015
N=1020
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Objetivo 1º: Variable compuesta (FGe<50 ml/min o BPAR)
Objetivo 2º: tBPAR, pérdida injerto, muerte.
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Índice
1.- El trasplante de órganos 2.- Inmunosupresión farmacológica
- Anticuerpos de inducción - Agentes químicos - Pautas - Monitorización
3.- Perspectivas y conclusiones
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Monitorización terapéutica de los inmunosupresores en el trasplante de órganos
- Margen terapéutico estrecho - Variabilidad farmacocinética - Interacciones farmacológicas - Mala adherencia
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Límite inferior del rango terapéutico:
• Difícil de establecer: Características donante y receptor, inmunosupresión concomitante, complicaciones postrasplante
• Infrainmunosupresión: Rechazo agudo y crónico
Límite superior del rango terapéutico:
• Sobreinmunosupresión: Infecciones (según el momento post-Tx, neoplasias (Kaposi, piel, linfomas, hígado, riñón)
• Toxicidad específica del fármaco inmunosupresor
Margen terapéutico estrecho
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Interacciones medicamentosas e IS en trasplante
1.- Fármacos que modifican actividad del citocromo P450 3A4 (que metaboliza la CsA, Tacrolimus, SRL/Everolimus): inhibidores -imidazoles, macrólidos,… o inductores -rifampicina, anticonvulsivantes,…
2.- Fármacos que se unen a proteínas plasmáticas: anticoagulantes orales, antidiabéticos orales, AINEs
3.- Fármacos que pueden potenciar la toxicidad: - AINEs, aminoglucósidos, vancomicina: Nefrotoxicidad
por inhibidores de la calcineurina - Diuréticos ahorradores de potasio: Hiperkalemia por
inhibidores de la calcineurina - IECAs: Anemia y leucopenia por MMF e inh.mTOR
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Monitorización terapéutica de los inmunosupresores en el trasplante de órganos
- Margen terapéutico estrecho - Variabilidad farmacocinética - Interacciones farmacológicas - Mala adherencia
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Ejemplo de tratamiento en paciente trasplantado renal en el momento del alta
Prednisona: 20 mg/día
Advagraf: 12 mg/día
Myfortic: 720 mg/12 horas
Valcyte: 450 mg/día
Omeprazol: 20 mg/día
Septrin: 1 comp./día
Lederfolin 15 mg a la semana
Norvas: 5 mg/12 horas
Renitec: 10 mg/12 horas
AAS 100 mg al día
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Efectos secundarios de tipo cosmético de fármacos inmunosupresores
Hiperplasia gingival (ciclosporina)
Cushing yatrogénico (prednisona) Alopecia
(tacrolimus)
Hirsutismo (ciclosporina)
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1.Laederach-Hofmann K, Bunzel B. Gen Hosp Psychiatry. 2000;22(6):412-424 2.Yen EF, et al. Am J Transplant. 2004;4(10):1703-1708
3.Hagenmeyer EG, et al. Transplantation. 2004;77(10):1545-1550
Consecuencias médicas y económicas de la falta de adherencia de los pacientes trasplantados
Consecuencias médicas1:
• Rechazo agudo y crónico
• Pérdida del injerto
• Muerte del paciente
Consecuencias económicas:
• Coste adicional del diagnóstico y tratamiento del rechazo
(ej., diálisis)2,3
• Coste adicional del retrasplante1
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Índice
1.- El trasplante de órganos 2.- Inmunosupresión farmacológica
- Anticuerpos de inducción - Agentes químicos - Pautas - Monitorización
3.- Perspectivas y conclusiones
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Oportunidades para nuevos fármacos inmunosupresores en trasplante
1. Reducción de morbilidad y mortalidad
2. Mejoría de viabilidad del injerto pre-, intra-, post-TR
• Control del rechazo en todas sus formas: i. Selectividad funcional para células inmunes—
ausencia (o casi) de efectos adversos en células no inmunes
ii. Pautas más sencillas
iii. Selectividad por células alorreactivas
• Pautas más precisas utilizando biomarcadores: i. Diagnóstico más sensible y específico de daño renal pre y post-TR
(Biomarcadores)
ii. Tratamiento de factores de riesgo de función reducida del injerto
iii. Inmunosupresión individualizada (farmacodinamia)
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Desarrollo de fármacos inmunosupresores en TR
1960 1970 1980 1990 2016 2010 2000
AZA
STEROIDS
CsA-ME
ALG Campath
Eculizumab Bortezomib
Rituximab
IvIg
?
OKT3 ATG
Basiliximab Daclizumab
Belatacept
CsA SRL MMF TAC MPA EVR FTY FK778 Alefacept Sotrastaurin Tofacitinib ?
En la próxima década nos centraremos en mejorar el uso de lo actualmente disponible, no en nuevas drogas
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Conclusiones
La terapia inmunosupresora en el paciente trasplantado es preventiva, crónica, combinada, individualizada y dinámica
La monitorización terapéutica: • Mejora la eficacia del régimen inmunosupresor:
o A corto plazo: Rechazo agudo o A largo plazo: Rechazo crónico y supervivencia del injerto
• Minimiza efectos adversos a corto y a largo plazo:
La alta variabilidad farmacocinética y el riesgo de interacciones medicamentosas son motivos que sustentan la monitorización de inmunosupresores en el trasplante de órganos sólidos
La prevalencia del incumplimiento terapéutico es elevada, con consecuencias clínicas graves. La monitorización terapéutica es un procedimiento de apoyo para su detección
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Email: [email protected]
@MCrespoBarrio