CETUXIMAB: CONSOLIDANDO EL ESTÁNDAR DE TRATAMIENTO EN CÁNCER ESCAMOSO DE CABEZA Y CUELLO
Pedro Pérez SeguraOncología Médica - HCSC
TRAYECTORIA DE CETUXIMAB
1977 1985 2005 20082009 2010 2014
CDDP CDDP+¿? TPF EXTREMEQoL
No impacto SG EXTREME
Aprob CTX 1ªL ESMO/ASCO
¿?
CETUXIMAB
90 – 100% tumores de cabeza y cuello expresan en su superficie EGFR (factor de crecimiento epidérmico).
EGFR regula la progresión del ciclo celular de las células tumorales, la reparación celular y la supervivencia, y por tanto, está involucrado en la formación de mtx
Anticuerpo monoclonal que se une al EGFR, promoviendo su degradación y por tanto realizando actividad antitumoral
Efecto sinérgico con rt y qt.
ENFERMEDAD LOCALMENTE AVANZADA: INDUCCIÓN
Estadio III/IV Irresecables
+Resecables candidatos a preservación
(n=172)(N = 501)
N Engl J Med 2007;357:1705-15
Orofaringe 50%
Laringe 20%
Hipofaringe 15%
C. Oral 10%
Posner, 2007 – TAX 324Posner, 2007 – TAX 324
TPFDocetaxel 75 mg/m2 IV
Cisplatino 100 mg/m2 IV5-FU 1.000 mg/m2/d IV x
4 díasCada 3 semanas por 3 ciclos
(n = 280)
PFCisplatino 100 mg/m2 IV
5-FU 1.000 mg/m2/d PC x 5 días
Cada 3 semanas por 3 ciclos (n = 259)
CRT Carboplatino
AUC 1,5, semanal RDT diaria
5 días /semana Seguido de cirugía si enfermedad residual
Superioridad del triplete en términos de: Respuestas: 64% vs 72%SV LE: 36 vs 13 mesesSupervivencia global: 71 vs 30 mesesReducción riesgo muerte: 30%
TPFCETUXIMAB
RTCETUXIMAB
• Objetivo principal: tasa de respuesta tras el 2º y 4º ciclo• Objetivos secundarios: tasa de respuesta completa, seguridad y toxicidad
TPF (4 ciclos) Docetaxel: Cisplatino: 5-FU:
75 mg/m2 dia 175 mg/m2 dia 1750 mg/m2 dias 1–5
ERBITUX: Dosis inicial 400 mg/m2 en ciclo 1, dia 1, después250 mg/m2 dia 1, 8, 15 en inducción250 mg/m2 semanalmente con RT
RT: Rt acelerada con boost concomitante(70 Gy)
Estudio NEO-TPF
La QT de inducción con Cetuximab + TPF proporciona una alta tasa de respuestas
ORR = 83%Controlde enf. = 89%
EFICACIA (n=47)a
Respuesta completa, % 26
Respuesta parcial, % 57
Enfermedad estable, % 6
Progresión, % 3
ToxicidadToxicidades grado 3 más comunes
Neutropenia, 26%; Neutropenia febril, 24%; diarrea, 14%; mucositis, 14%
TRATAMIENTO CONCOMITANTE: RT + CTX
STUDY DESIGN OF PHASE III RADIOTHERAPY ± CETUXIMAB IN HEAD AND NECK CANCER
RT + Cetuximab
Cet initial dose (400 mg/m2)Cet (250 mg/m2) + RT (wks 2–8)
Locally advanced SCCHN stage III/IV, non-metastaticoropharynx,hypopharynx or larynx
RT
R
Primary endpoint: Duration of locoregional control
Secondary endpoints: OS, PFS, RR, QoL, and safety
Bonner JA, et al. N Engl J Med 2006;354:567–578
Curran D, et al. J Clin Oncol 2007;25:2191–2197
N=424
Cet, cetuximab; OS, overall survival; PFS, progression-free survival; QoL, quality of life; RR, relative response; RT radiotherapy; SCCHN, squamous cell carcinoma of the head & neck
RT + CTX SIGNIFICANTLY IMPROVES LRC AND 5-YEAR OS IN LASCCHN
Bonner JA, et al. N Engl J Med 2006;354:567-78Bonner JA, et al. Lancet Oncol 2010;11:21–28
HR=0.73 [95% CI: 0.56–0.95]p=0.018
100
0 10 20 30 40 50 60
OS
(%
)
5-year survival rate
36%
46%
36%
49.0 months
29.3months
20
0
40
60
80
Months
Locore
gio
nal con
trol (%
)
100
80
60
40
20
0
0 10 20 30 40 50 60
14.9months
24.4 months
HR=0.68 [95% CI: 0.52–0.89] p=0.005
3-year control rate
47%
34%
RTRT + cet
Months
LRC OS
No. at riskRT 213 122 80 51 30 10RT + cet 211 143 101 66 35 9
No. at riskRT 213 162 122 98 85 77 49RT+ cet 211 177 136 117 105 90 49
HR, hazard ratio; LA-SCCHN, locally advanced squamous cell carcinoma of the head & neck; LRC, locoregional control
ENFERMEDAD AVANZADA / RECURRENTE
EXTREME
EXTREME: STUDY DESIGN
Patients with previously untreated metastatic or recurrent head and neck SCC
Vermorken JB, et al. N Engl J Med. 2008;359:1116-1127.
Randomized
6 chemotherapy cycles maximum
Progressive disease or unacceptable toxicity
Cetuximab No treatment
Group ACetuximab 400 mg/m2 initial dose then 250 mg/m2/wk +
either Carboplatin AUC 5, Day 1
or Cisplatin 100 mg/m2 IV, Day 1 +
5-FU 1000 mg/m2 IV, Day 1-4:3-wk cycles
Group BEither Carboplatin AUC 5,
Day 1or Cisplatin 100 mg/m2 IV,
Day 1+ 5-FU 1000 mg/m2 IV, Day 1-
4:3-wk cycles
Fase III, randomizado, multicéntrico 80 centros en 17 países Europeos No requerida detección de EGFR Pacientes no pretratados con CECC R/M Estratificados según:
Régimen de quimioterapia KPS (<80 vs. ≥80)
Tratamiento: Platino (cisplatino o carboplatino) + 5-FU +/- Erbitux
Vermorken JB, et al. NEJM 2008; 359: 1116-27
CARACTERÍSTICAS BASALESCaracterística QT Basada en
Platino + ERBITUX (n=222)
QT Basada en Platino sola
(n=220)
Mediana de edad, años 56 57
Hombre/Mujer, % 89/11 92/8
Extensión de la enfermedad, %Recurrencia local
Metástasis5347
5446
KPS, %<80
≥8012 88
1189
a Metastasis con o sin recurrencia local
Vermorken JB et al. N Engl J Med 2008;359:1116–1127
QT sola QT + ERBITUX
40
20
0
30
10
Odds ratio (95% CI): 2.33 (1.50–3.60); p<0.001
20
36
Vermorken JB et al. N Engl J Med 2008;359:1116–1127
CR = 6.8
TASA DE RESPUESTAS Ta
sa r
esp
uesta
s o
bje
tivas (
%)
Tasa respuestas objetivas (CR+PR)
CR=0.9
Riesgo Pacientes PFS (meses)QT solaQT + ERBITUX
220 103 29 8 3 1222 138 72 29 12 7
HR [95%CI]: 0.54 [0.43–0.67]p <0.001
QT solaQT + ERBITUX
% L
ibre
Pro
gre
sió
n
0.0
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
0.6
0.7
0.8
0.9
1.0
0 3 6 9 12 15
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5.6 meses3.3
meses
SUPERVIVENCIA LIBRE DE PROGRESIÓN
Vermorken JB, et al. New Engl J Med 2008;359:1116–27
+ 2.3 meses
10.1 months7.4
months
Riesgo Pacientes Tiempo Supervivencia (meses)QT solaQT + ERBITUX
220 173 127 83 65 47 19 8 1222 184 153 118 82 57 30 15 3
HR [95%CI]: 0.80 [0.64–0.99]p=0.04
SUPERVIVENCIA GLOBAL
QT solaQT + ERBITUX
Pro
balid
ad
Su
perv
iven
cia
0.0
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
0.6
0.7
0.8
0.9
1.0
0 3 6 9 12 15 18 21 24
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10.1 meses
7.4 meses
Vermorken JB, et al. New Engl J Med 2008;359:1116–27
+ 2.7 meses
0
5
10
15
20
25
Mo
st
rele
va
nt
gra
de
3/4
a
dv
ers
e e
ve
nts
(%
)EVENTOS ADVERSOS G 3/4
Vermorken JB, et al. New Engl J Med 2008;359:1116–27
EXTREME: QOL
Mesia R et al. Ann Oncol. 2010 Oct;21(10):1967-73
Mesia R et al. Ann Oncol. 2010 Oct;21(10):1967-73
EXTREME: Control de síntomas
Mesia R et al. Ann Oncol. 2010 Oct;21(10):1967-73
ERBITAX Estudio fase II con taxol
semanal
*Uso experimental fuera de indicación autorizada
*
Criterios de inclusión: Pcts con CECC R/M (laringe, faringe, cavidad oral) > 18 años KPS ≥ 70% Se permite QT previa si se ha administrado 6 meses antes
Respuesta medida por TAC / RMN cada 6 semanas
n= 46
Objetivo primario: Tasa de respuesta objetivaObjetivo secundario: Duración de respuesta, PFS, OS, Seguridad.
ERBITAXEstudio fase II con taxol semanal
CECCRecurrente/mtx
Cetuximab (dosis inicial 400 mg/m2, luego
250 mg/m2 semanal)
+
Paclitaxel (80 mg/m2) semanal
Hasta progresió
n o toxicidad
Hitt R, Irigoyen A, Cortes-Funes H, et al.; the Spanish Head and Neck Cancer Cooperative Group (TTCC).
Ann Oncol. 2011 Aug 23 (Epub ahead of print)
*Uso experimental fuera de indicación autorizada
*
Mejor respuesta
n %
RC 10 22
RP 15 33
EE 12 26
PE 5 11
Erbitax: Eficacia
54% OR 80% DCR
Hitt R, Irigoyen A, Cortes-Funes H, et al.; the Spanish Head and Neck Cancer Cooperative Group (TTCC).
Ann Oncol. 2011 Aug 23 (Epub ahead of print)
*Uso experimental fuera de indicación autorizada
*
Erbitax: Eficacia
Mediana SLP 4.2 meses (95% IC 2.9–5.5 )
Mediana SG 8.1 meses (95% IC 6.6–9.6 )
Hitt R, Irigoyen A, Cortes-Funes H, et al.; the Spanish Head and Neck Cancer Cooperative Group (TTCC).
Ann Oncol. 2011 Aug 23 (Epub ahead of print)
*Uso experimental fuera de indicación autorizada
*
ERBITAX: SEGURIDADGrado 3-4 N %
Neutropenia 6 13
Neutropenia febril 1 2
Diarrea 1 2
Astenia 8 17
Mucositis 3 7
Neuropatia / parestesias 5 11
Acne-like rash 11 24
Conjuntivitis 2 4
Reacciones infusionales a 2 4
aPaclitaxel
Hitt R, Irigoyen A, Cortes-Funes H, et al.; the Spanish Head and Neck Cancer Cooperative Group (TTCC).
Ann Oncol. 2011 Aug 23 (Epub ahead of print)
*Uso experimental fuera de indicación autorizada
*
CONCLUSIONES
La combinación de Cetuximab + paclitaxel semanal es
activa en primera línea de CECC R/M: 54% de tasa de respuestas SLP 4.2 meses SG 8.1 meses
La combinación es bien tolerada
Hitt R, Irigoyen A, Cortes-Funes H, et al.; the Spanish Head and Neck Cancer Cooperative Group (TTCC).
Ann Oncol. 2011 Aug 23 (Epub ahead of print)
“
” *Uso experimental fuera de indicación autorizada
FUTURO DE CETUXIMAB EN CCC
1.- Enfermedad localmente avanzada- Fármaco incorporado a los protocolos “habituales”- RT + Cetuximab ¿para todos?
2.- Enfermedad avanzada / recurrente- Esquemas con Cetuximab y sin platinos ????- Tratamiento de mantenimiento tras respuesta
3.- Tratamiento de inducción- ¿Aporta algo al TPF?- ¿Podemos evitar el platino a cambio de
taxanos+Cetuximab?
4.- QoL a largo plazo - HPV / p16