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CARCINOGENESIS
Cátedra de Anatomía Patológica. Facultad de Medicina. U. N. T.
Objetivo• Definir carcinogenesis
• Propiedades de las células neoplasicas malignas.
• Disfunción del ciclo celular (G1-S)
• Alteraciones de la diferenciación celular:
desdiferenciacion.
• Alteraciones de la polaridad y adhesión intercelular.
• Inestabilidad cromosomico.
S.E.D. Carcinogenesis
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Ciclo celular
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Mitosis
G1
G2
Sintesis
Restriccion de crecimiento
Chequeo en el daño ADN
Restriccion centrosomas
Chequeo en ADN duplicado
Neoplasia Maligna• Neoplasia Maligna: crecimiento autonomo, irreversible
de las celulas y tejidos que dejados a su evolucion natural, son incompatibles con la vida.
• La neoplasia maligna es una enfermedad de los genes que altera la conducta celular y la organización tisular.
• La ganancia y perdida de funcion en tres grupos de genes: oncogenes, supresores de tumores y de reparacion del ADN, son factores esenciales en el mecanismo de carcinogenesis.
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Proceso de carcinogenesis
Es la capacidad de una celula normal de adquirir
propiedades biologicas en un proceso de
multiples pasos y desarrollar una neoplasia
maligna.
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Proceso de carcinogenesis
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Falta de sensibilidad a las señales de
inhibicion del crecoimiento
Autosuficiencia en las
señales de crecimiento
Inducción de la
angiogenesis
Evasión de la apoptosis
Potencial de replicación
ilimitado
Capacidad de invadir y
metastizar
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Evadir la destruccion
inmune
Desregulacion energetica
celular
Inestabilidad genomica y
mutacion
Promover de respuesta
inmune
Habilidades adquiridas
Caracteristicas emergentes
Ciclo celular y carcinogenesis
• Algunos genes muy importantes en la carcinogenesis regulan la transicion G1-S del ciclo celular.
• Los genes que codifican Rb y p16 son supresores tumorales que se activan por mutacion.
• Los genes que codifican CDK4 y ciclina D1 son oncogenes
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Ciclo celular
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Mitosis
G1
G2
Sintesis
Restriccion de crecimiento
Chequeo en el daño ADN
Restriccion centrosomas
Chequeo en ADN duplicado
Ciclina D/ CDK4
Ciclina A/ CDK2
Ciclina E/ CDK2
Ciclina B/ CDK1
Carcinogenesis
• La sintesis de ADN se produce en el periodo “S”
• Las celulas neoplasicas expresan niveles elevados de componentes del complejo de replicacion. (Mcm5 es una ADN helicasa del complejo de replicacion)
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Desdiferenciacion
• En las celulas normales la adquisicion del estado de diferenciacion generalmente se acompaña de cese de la proliferacion.
• Las celulas neoplasicas pierden el fenotipo diferenciado o se desdiferencian. El grado de desdiferenciacion se correlaciona positivamente con la tasa de proliferacion..
• En el estado de desdiferenciado se produce reduccion de las cisternas de RER y aumento de los poliribosomas libres-
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Desdiferenciacion
• Incremento del numero de nucleolos.• Inactivacion del mecanismo de fusion nuclear.• Incremento de la biognesis de ribosomas.• Rb y p53 son reguladores negativos de la
transcripcion de ARN pol1.• La biogenesis de ribosomas es el proceso
celular que consume energia.
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Desdiferenciacion
• El incremento de los dominios de eucromatina (cromatina abierta) reflejan cambios epigeneticos mediados por hipometilacion del ADN y de las histonas nucleosomales.
• Los genes que codifican las enzimas responsables de las marcas epigeneticas de las histonas frecuentemente estan mutadas o amplificadas en celulas neoplasicas.
• N-Myc regula dominiios de eucromatina induciendo la hiperacetilacion de histonas.
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Polaridad Celular
• La polaridad celular determina la formacion de diferentes dominios de membrana con distintas propiedades estructurales y funcionales.
• Los dispositivos de contacto intercelular son esenciales para establecer la polaridad de los epitelios.
• Mutaciones de genes pueden alterar la polaridad celular y desestabilizar los contactos intercelulares.
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Uniones intercelulares
• La adhesion esta mediada por puentes moleculares de cadherinas que interaccionan con proteinas de anclaje y filamentos intermedios en las placas densas.
• La adhesion produce el acoplamiento mecanico entre celulas.
• En las neoplasias hay alteraciones en el ensamblaje y formacion de placas densas.
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Uniones intercelulares
• Las uniones GAP comunican ionicamente las celulas (metabolitos y electrolitos)
• Las celulas neoplasicas tienen perdida coordinación intercelular.
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Inestabilidad cromosomica
• Alteración de los telomeros (fusion y fragmentacion cromosomica)
• La aneuploidia activa la via p53-p21 y provoca parada del ciclo.
• Causas:– Amplificacion de centrosomas (husos mitoticos
multipolares)– Defecto en la cohesion de cromatina hermana– Defecto del huso mitotico– Disfuncion del punto de control de la mitosis
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Carcinogenesis y tratamientos
S.E.D. Carcinogenesis
Autosuficiencia
en las señales
de crecimiento
Evasión de la
apoptosis
Inducción de la
angiogenesis
Potencial de
replicación
ilimitado
Capacidad de invadir
y metastizar
Falta de sensibilidad a las
señales de inhibicion del
crecoimiento
Desregulacion
energetica celular
Inestabilidad
genomica y mutacion
Evadir la destruccion
inmune
Promover de
respuesta inmune
Muchas gracias
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