ANTIEMESIS
¿PROBLEMA SIN RESOLVER?
Dr. E. POLO MARQUES
ONCOLOGIA MEDICA
HOSPITAL MIGUEL SERVET. ZARAGOZA
EPIDEMIOLOGÍA DE LA EMESIS INDUCIDA POR QUIMIOTERAPIA PREVALENCIA
Más del 90% DE LOS PACIENTES QUE RECIBEN QT experimentan náuseas y/o vómitos EN
AUSENCIA DE USO DE UNA ANTIEMESIS ADECUADA.
Más del 60% de los pacientes que reciben cisplatino presentan emesis diferida, por lo general
entre las 24 y las 72 horas posteriores al tratamiento.
La prevalencia de las náuseas anticipatorias se sitúa en un 10-25% al cuarto ciclo de
quimioterapia.
Tavorath R, et al. Drugs. 1996;52(5):639-48. Grunberg SM, et al. New Engl J Med. 1993;329(24):1790-6. Roscoe JA, Morrow GR, Aapro MS. Support Care Cancer. 2011;19:1533-8.
TIPOS DE EMESIS INDUCIDA POR QUIMIOTERAPIA SEGÚN SU PATRÓN TEMPORAL
Tipo Comienzo y Duración
Emesis aguda: Aparece durante las primeras 24 horas después de la
QT.
Emesis diferida: Ocurre al menos 24 horas tras la QT; puede durar
hasta 7 días.
Emesis anticipatoria: Ocurre antes del segundo o siguientes ciclos de QT y puede empezar durante o después de la aplicación
del tratamiento en cualquiera de ellos.
CLASIFICACIÓN DE LA EMESIS EN GRADOS
Grado 1 Grado 2 Grado 3 Grado 4 Grado 5
Náusea Pérdida de apetito sin
alteración de los
hábitos alimenticios
Disminución de la
ingesta oral sin
pérdida significativa de
peso, deshidratación o
desnutrición
Consumo calórico oral
o líquido inadecuado;
alimentación por
sonda (enteral); o
nutrición parenteral; u
hospitalización
recomendada
- -
Grado 1 Grado 2 Grado 3 Grado 4 Grado 5
Vómitos 1 – 2 episodios
(distanciados por
intervalos de 5
minutos) en 24 horas
3 – 5 episodios
(distanciados por
intervalos de 5
minutos) en 24 horas
≥ 6 episodios
(distanciados por
intervalos de 5
minutos) en 24 horas;
se requiere nutrición
enteral o parenteral u
hospitalización
Consecuencias
potencialmente
mortales; se requiere
intervención inmediata
Muerte
FACTORES DE RIESGO DE NAUSEAS/ VOMITOS inducidos por la quimioterapia
Factores de riesgo relacionados con el tratamiento
Tipo de quimioterapia
Dosis de los quimioterápicos
Pauta posológica de los quimioterápicos
Vía de administración de los quimioterápicos
Factores de riesgo del paciente
Sexo femenino
Edad joven (menos de 50 años)
Consumo de alcohol
Antecedentes de cinetosis
Antecedentes de náuseas y vómitos durante el embarazo
NVIQ previos con la quimioterapia
Navari RM. Expert Opin Pharmacother. 2009;10(4):629-44.
FISIOPATOLOGÍA DE LA EMESIS INDUCIDA POR QUIMIOTERAPIA
La emesis tiene lugar a través de diferentes mecanismos: Mecanismo central:
• Los fármacos quimioterápicos activan la zona gatillo quimiorreceptora (ZGQ) localizada en el área postrema, en el tronco cerebral.
• Una vez activada la ZGQ se liberan en ella diversos neurotransmisores que estimulan el centro del vómito (CV).
Mecanismo periférico:
• Los fármacos quimioterápicos causan una irritación y un daño en la mucosa gastrointestinal que desemboca en la liberación de neurotransmisores por parte de las células enterocromafines.
• Estos neurotransmisores activan receptores que envían señales al CV a través de fibras aferentes vagales.
Mecanismo combinado:
• Múltiples fármacos quimioterápicos activan ambos mecanismos, central y periférico.
Saito R, et al. J Pharmacol Sci. 2003;91:87-94. Garrett K, et al. Managing nausea and vomiting: Current strategies. Crit Care. 2003,21:31-50.
ESQUEMA GENERAL DE LAS VÍAS QUE INTERVIENEN EN LA EMESIS INDUCIDA POR QT
• Sangre • Fluido cerebroespinal
Quimioterapia Activación del ZGQ
Efecto aumentado sobre el ZGQ y el centro del vómito
Daño celular
• Liberación de neurotransmisores • Activación vagal
Actividad eferente aumentada con acción en
varios órganos target provoca emesis
Centro del vómito activado
NEUROTRANSMISORES IMPLICADOS EN LA EMESIS
Reflejo del vómito
Histamina
Endorfinas
Acetilcolina
Dopamina (D2 RA)
Serotonina (5-HT3 RA)
Cannabinoides
Sustancia P
(NK1 RA)
Grunberg SM, et al. N Engl J Med. 1993;329(24):1790-6. Hesketh PJ, et al. Eur J Cancer. 2003;39:1074-80.
Fenotiazinas (dopamina)
Dexametasona Metoclopramida altas dosis (serotonina)
Régimen de combinación
1er antagonista receptor 5-HT3
Mayor comprensión de la emesis diferida Combinación dexametasona y antagonista del receptor 5-HT3
1er antagonista receptor NK1 (sustancia P)
1960s 1980s 1970s 1990s 2000s
EVOLUCIÓN DE LOS FÁRMACOS PARA LA PREVENCIÓN DE LA EMESIS
Hargreaves R, et al. Ann NY Acad Sci. 2011;1222:40-8.
POTENCIAL EMETÓGENO DE LOS FÁRMACOS ANTINEOPLÁSICOS DE ADMINISTRACIÓN INTRAVENOSA
QUIMIOTERAPIA ALTAMENTE EMETÓGENA (QAE): > 90% DE FRECUENCIA EMÉTICA
•Antraciclinas (doxorubicina o epirubicina) + ciclofosfamida,
•doxorubicina > 60 mg/m2, epirubicina > 90 mg/m2 ,
•carmustina > 250 mg/m2,
•cisplatino ≥ 50 mg/m2,
•ciclofosfamida > 1.500 mg/m2, ifosfamida ≥ 10 g/m2
•dacarbazina,, mecloretamina, estreptozocina.
QUIMIOTERAPIA MODERADAMENTE EMETÓGENA (QME): 30 - 90% DE FRECUENCIA
EMÉTICA
•bendamustina, busulfan, carmustina ≤ 250 mg/m2, temozolomida.
•carboplatino, cisplatino < 50 mg/m2, ciclofosfamida ≤ 1.500 mg/m2, citarabina > 200 mg/m2,
•dactinomicina, daunorubicina, doxorubicina ≤ 60 mg/m2φ, epirubicina < 90 mg/m2, idarubicina,
•ifosfamida < 10 g/m2, metotrexato ≥ 250 mg/m2,
•oxaliplatino, irinotecan
QUIMIOTERAPIA DE BAJO RIESGO EMETÓGENO: > 10 - 30% DE FRECUENCIA EMÉTICA
Amifostina ≤ 300 mg/m2, aldesleuquina ≤ 12x106 UI/m2 , cabazitaxel, citarabina 100 - 200
mg/m2, docetaxel, doxorubicina (liposomal), eribulina, etoposido, 5-fluoruracilo, floxuridina,
gemcitabina, interferon α > 5 < 10x106 UI/m2, ixabepilona, metotrexato > 50 mg/m2 < 250
mg/m2, mitomicina, mitoxantrona, paclitaxel, paclitaxel-albúmina, pemetrexed, pentostatina,
pralatrexato, romidepsina, tiotepa, topotecan.
QUIMIOTERAPIA DE MÍNIMO RIESGO EMETÓGENO: < 10% DE FRECUENCIA EMÉTICA
Alemtuzumab, asparaginasa, bevacizumab, bleomicina, bortezomib, cetuximab, cladribina, citarabina < 100 mg/m2,
decitabina, denileuquina diftitox, dexrazoxane, fludarabina, interferon α ≤ 5x106 UI/m2, ipilimumab, metotrexato ≤ 50
mg/m2, nelarabina, ofatumumab, panitumumab, pegaspargasa, peginterferón, rituximab, temsirolimus, trastuzumab,
valrubicina, vinblastina, vincristina, vinorelbina.
POTENCIAL EMETÓGENO DE LOS FÁRMACOS ANTINEOPLÁSICOS DE ADMINISTRACIÓN INTRAVENOSA
VÍA DEL RECEPTOR DE LA SEROTONINA (5-HT3)
El papel de la serotonina en la emesis fue el primero reconocido al investigarse los mecanismos de la acción antiemética de la metoclopramida a dosis altas.
El desarrollo de los antagonistas de la 5-HT3 ha tenido un notable impacto clínico:
• La mayoría son muy efectivos en la emesis aguda, pero menos en la diferida.
• Su efecto óptimo se logra cuando se combinan con corticoesteroides (dexametasona).
El mecanismo primario de acción de los anti-5-HT3 parece ser periférico.
Grunberg SM, et al. N Engl J Med. 1993;329(24):1790-6. Hesketh PJ. Support Care Cancer. 2001;9:350-4.
VÍA DEL RECEPTOR DE LA SUSTANCIA P Y LA NEUROCININA1 (NK1)
En las regiones cerebrales implicadas en el reflejo emético hay una elevada densidad de los receptores de la sustancia P: receptores NK1.
Los mecanismos primarios del bloqueo de la acción de los receptores NK1 parecen ser centrales.
• Esto hace que la adición de fármacos inhibidores de esta vía a la combinación estándar formada por un antagonista 5-HT3 y un corticosteroide, sea más efectiva en el control de la emesis aguda y diferida comparado con la terapia estándar sola.
• Los antagonistas de los receptores NK1 aumentan la actividad antiemética de los antagonistas 5-HT3 y de los corticoesteroides.
1. Antidopaminérgicos (D2)
• Fenotiazinas: proclorperazina, clorpromazina, tietilperazina.
• Butirofenonas: haloperidol, droperidol (domperidona).
• Ortopramida: metoclopramida, cisaprida (mec. mixto periférico + central).
2. Glucocorticoides
• Dexametasona, metilprednisolona.
3. Antihistamínicos (H1)
• Difenhidramina.
4. Otros
• Benzodiazepinas: lorazepam, diazepam.
• Cannabinoides: dronabinol, nabilona.
• Olanzapina.
5. Antagonistas de 5-HT3
• Ondansetrón, granisetrón, tropisetrón, dolasetrón, palonosetrón, etc.
6. Antagonitas NK1
• Aprepitant, fosaprepitant.
TERAPIA ANTIEMÉTICA
Antidopaminérgicos-FENOTIAZINAS
Antagonistas de los receptores dopamina en la zona gatillo quimiorreceptora (ZGQ).
Utilizados para el control de la emesis . Las piperacínicas (flufenazina, tietilperazina, proclorperazina) poseen mayor
poder antiemético que las alifáticas (clorpromazina). Importantes efectos secundarios (reacciones extrapiramidales) más
frecuentes en niños, jóvenes (< 30 años) y ancianos. Efectivas en QT con potencial leve y moderado. En nuestro país las más utilizadas han sido clorpromazina y tietilperazina.
Gines Rubio J, Sánchez Pedroche A. Farm Hosp. 2000;24:187-214.
Antidopaminérgicos-BUTIROFENONAS
Las más utilizadas: haloperidol y droperidol.
Igual eficacia y mecanismo de acción que las fenotiazinas.
Menor frecuencia de efectos extrapiramidales y sedantes.
Pueden producir también agitación y acatisia.
Gines Rubio J, Sánchez Pedroche A. Farm Hosp. 2000;24:187-214.
Antidopaminérgicos-ORTOPRAMIDAS
Metoclopramida es el fármaco patrón de este grupo. Acción antidopaminérgica (D2) y procinética. A dosis altas tienen acción antiserotoninérgica (5-HT3). Efectos adversos: sedación, fatiga, diarrea, reacciones extrapiramidales. Las reacciones extrapiramidales (reacciones distónicas) dependen de las
dosis y de la edad. Mayor incidencia en niños y jóvenes. Se suele administrar en combinación con un anticolinérgico, como
biperideno, o un antihistamínico con actividad anticolinérgica, como difenhidramina.
Otras: cleboprida, cisaprida, alizaprida, sulpirida y cinitaprida.
Gines Rubio J, Sánchez Pedroche A. Farm Hosp. 2000;24:187-214.
CANABINOIDES
Dronabinol*, extraído de la marihuana y un derivado semisintético, la nabilona**.
Mecanismo de acción posiblemente relacionado con los receptores opiáceos.
Muchos efectos adversos: somnolencia, euforia, hipotensión, sedación, disforia.
NO RECOMENDADOS
*Sin indicación de antiemético en España.
**No autorizado en España. Gines Rubio J, Sánchez Pedroche A. Farm Hosp. 2000;24:187-214.
CORTICOIDES
Mecanismo de acción: No claro. Posible inhibición de la síntesis de prostaglandinas.
Los corticoides como grupo y dexametasona en particular son, al menos
tan eficaces como los antidopaminérgicos, con menos efectos secundarios.
Potencia el efecto antiemético de metoclopramida y antagonistas 5-HT3. Dosis de dexametasona entre 8 y 20 mg. Importante papel en la emesis diferida. Toxicidad: insomnio, euforia, problemas gastrointestinales, rash,
hiperglucemia… Gines Rubio J, Sánchez Pedroche A. Farm Hosp. 2000;24:187-214.
BENZODIAZEPINAS
Utilizadas en emesis anticipatoria
Lorazepam 1-2 mg PO.
Características sedantes, ansiolíticas y amnésicas.
No existen estudios bien diseñados que demuestren estas propiedades.
Gines Rubio J, Sánchez Pedroche A. Farm Hosp. 2000;24:187-214.
SETRONES (Anti 5-HT3)
Diferencias en estructura química, afinidad por los receptores y
parámetros farmacocinéticos.
La vía oral parece ser tan efectiva como la intravenosa.
Poco efectivos en la emesis tardía: NO está mediada por liberación de
serotonina por parte de las células enterocromafines.
Perfil de seguridad: cefalea entre 8-28%, estreñimiento, astenia,
somnolencia, diarrea, dolor epigástrico.
Gines Rubio J, Sánchez Pedroche A. Farm Hosp. 2000;24:187-214.
Gralla RJ, et al. J Clin Oncol. 1999;17:2971-94
SETRONES (ANTI-5HT3)
Fármaco Dosis profilaxis
ONDANSETRÓN
8-16 mg IV
8 mg (0,15 mg/Kg) x 3 dosis IV
12-24 mg PO
Niños mayores de 2 años: 5 mg/m2 seguido de 4 mg PO a las 12 h
GRANISETRÓN
10 µg/kg IV
2 mg PO
Niños mayores de 2 años 20-40 µg/kg IV (máx. 3 mg)
TROPISETRÓN 5 mg IV/PO
Niños mayores de 2 años 0,2 µg/kg IV (máx. 5 mg)
PALONOSETRÓN 250 µg IV dosis única (mayor semivida plasmática: 40 h)
Roila F, et al. Ann Oncol. 2010;21(Suppl5):232-43.
5-HT3: METAANALISIS.
Metaanálisis de la eficacia de los antagonistas 5-HT3 en la
prevención de la emesis inducida por QT
Eficacia global de los antagonistas 5-HT3 como monoterapia comparado con placebo:
(resultados globales de 5 estudios)
Reducción del riesgo relativo: 8,2 (IC 95%: 3,0; 13,4).
Número necesario para tratar: 12,2 (IC 95%: 7,5; 33,4).
Eficacia global de añadir antagonistas 5-HT3 a dexametasona comparado con la monoterapia
con dexametasona: (resultados globales de 5 estudios)
Reducción del riesgo relativo: 2,6 (IC 95%: -0,6; 5,8).
Número necesario para tratar: 38,8 (IC 95%: 17,3; ∞).
Geling O, et al. J Clin Oncol. 2005;23:1289-94
Restricción de seguridad cardiovascular de ondansetron por parte de la FDA
(15.09.2011) http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm271913.htm
Restricción de seguridad cardiovascular de ondansetron a nivel de España: AEMPS
(Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios)
http://www.aemps.gob.es/informa/notasInformativas/medicamentosUsoHumano/seguridad/2012/NI-MUH_FV_14-2012.htm
Departamento Médico. ITALFARMACO, S.A. Confidencial. Uso no promocional.
PALONOSETRON
-Vida media más larga (40h) y mayor afinidad por el receptor que los
setrones clásicos (4-8h).
-Infusión única de 0.25 mg, 30 minutos antes de la QT. Potencial
cobertura de esquemas de hasta 5 días de QT.
-Es el primero y único setrón autorizado en fase diferida por al FDA.
-Compatible con la administración concomitante de corticoesteroides y
aprepitant
-No interacciones farmacológicas ni alteraciones descritas (el único
setrón) con prolongación intervalo QT en ECG.
-Efectos secundarios más frecuentes: cefalea y estreñimiento.
-Evidencia científica múltiple en esquemas de QT para diversos tumores.
APREPITANT: METABOLISMO
-Aprepitant se metaboliza fundamentalmente por el coenzima CYP3A4.
-Aprepitant induce el CYP3A4, por lo tanto aumenta su propio metabolismo.
-Además induce el CYP2C9.
-No debe administrarse simultáneamente con pimozida, terfenadina,
astemizol o cisaprida.
-Agentes antineoplásicos que se metabolizan a través del coenzima
CYP3A4: Paclitaxel, Etopósido, Vinorelbina, Docetaxel,Irinotecán
APREPITANT: EFICACIA EN ENSAYOS CLÍNICOS.
Warr DG, et al. Eur J Cancer. 2005;41:1278-85
.
Objetivo: Comparar un régimen con EMEND frente a un régimen de control en dos ensayos de idéntico diseño (n = 1.043) para la prevención de las NVIQ en pacientes tratados con quimioterapia altamente emetógena (cisplatino ≥70mg/m2).
*Administrado por vía oral una hora antes de la quimioterapia el día 1 y en la mañana de los días 2 y 3. **Administrado 30 minutos antes de la quimioterapia el día 1 y en la mañana de los días 2 a 4 (dosis elegida en función de las interacciones farmacológicas). *** Administrado 30 minutos antes de la quimioterapia el día 1. † 8 mg dos veces al día. PO: vía oral; IV: vía intravenosa.
Warr DG, et al. Eur J Cancer. 2005;41:1278-85.
Régimen Día 1 Días 2 y 3 Día 4
Régimen con
EMEND
EMEND 125 mg PO*
Ondansetrón 32 mg IV***
Dexametasona 12 mg PO**
EMEND 80 mg PO
Dexametasona 8 mg PO
una vez/día
Dexametasona 8 mg PO
una vez/día
Régimen de control Ondansetrón 32 mg IV
Dexametasona 20 mg PO Dexametasona 16 mg* PO Dexametasona 16 mg† PO
0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
70%
80%
90%
Fase aguda… Fase diferida… Global…
86%
72% 68%
73%
51% 48%
% d
e p
acie
nte
s co
n
resp
ues
ta c
om
ple
ta
Régimen con aprepitant(N=520)**
EFICACIA: RESPUESTA COMPLETA* EN EL CICLO 1
*El criterio clínico principal fue la respuesta completa, definida como ausencia de vómitos y de medicación de rescate para las náuseas y vómitos, global (días 1–5).
**Día 1: ondansetrón (32 mg IV) + dexametasona (12 mg PO) + aprepitant (125 mg PO). Días 2 y 3: aprepitant (80 mg PO). Días 2-4: dexametasona (8 mg PO BID).
***Día 1: ondansetrón (32 mg IV) + dexametasona (20 mg PO). Días 2-4: dexametasona (8 mg PO BID).
20% mejoría (p < 0,001)
13% mejoría (p < 0,001)
21% mejoría (p < 0,001)
Figura adaptada de: Warr DG et al. Eur J Cancer. 2005;41:1278-85.
Warr DG, et al. Eur J Cancer. 2005;41:1278-85.
APREPITANT: ACONTECIMIENTOS ADVERSOS
En los dos ensayos más representativos, la incidencia global de eventos adversos fue similar entre el tratamiento con aprepitant y el régimen estándar.
Los AAs observados entre los pacientes que estaban recibiendo quimioterapia altamente emetógena, fueron:
• Hipo: 4,6% (vs. 2,9%)
• Cefalea: 2,0% (vs. 1,8%)
• Estreñimiento: 2,4% (vs. 2,0%)
• Disminución del apetito: 2,0% (vs. 0,5%)
• Aumento de ALT: 2,8% (vs. 1,1%)
• Dispepsia:2,6% (vs. 2,0%)
• Fatiga: 1,4 % (vs. 0,9 %).
Warr DG, et al. Eur J Cancer. 2005;41:1278-85.Hesketh PJ, et al. J Clin Oncol. 2003;21(22):4112-19.
QT MODERADAMENTE EMETÓGENA y aprepitant
(ESTUDIO MEC)
Régimen aprepitant (n = 430)
Aprepitant 125 mg PO
Aprepitant 80 mg PO
Aprepitant 80 mg PO
Ondansetron 8 mg PO bid
Dexametasona 12 mg PO
Régimen control
(n = 418)
Ondansetrón 8 mg PO bid
Ondansetrón 8 mg PO bid
Ondansetrón 8 mg PO bid
Dexametasona 20 mg PO
Día 1 Día 2 Día 3
Pacientes con QT moderadamente emetógena + pacientes con esquema AC
Rapoport B et al. Support Care Cancer. 2010;18(4):423-31.
Tabla adaptada de Rapoport B,et al. con permiso de Springer. ©2011 Springer Science and Business Media.
Resultados: El régimen de aprepitant mostró mayor eficacia en el tratamiento de las NVIQ en pacientes tratados con quimioterapia moderadamente emetógena (que incluía o no AC), medida tanto como remisión del vómito, como respuesta completa.
AC: antraciclina y ciclofosfamida
FOSAPREPITANT-aprepitant iv (ESTUDIO EASE-017)
Estudio de no inferioridad, aleatorizado, doble ciego, de grupos paralelos
Todos los pacientes recibieron un primer ciclo de QT con cisplatino ≥ 70 mg/m2
(n = 2.322)
aRégimen con dosis única de fosaprepitant 150 mg + ondansetrón + dexametasona
(n = 1.147)
bRégimen con 3 días de aprepitant + ondansetrón + dexametasona
(n = 1.175)
a. Grupo activo: fosaprepitant (150 mg IV día 1) + ondasentrón (32 mg IV día 1) + dexametasona (PO 12 mg el día 1, 8 mg el día 2 y 16 mg los días 3- 4). b. Grupo control: aprepitant (125 mg PO el día 1 y 80 mg días 2 y 3) + ondasentrón (32 mg IV día 1) + dexametasona (PO 12 mg el día 1, 8 mg los días 2, 3 y 4).
Resultados: Fosaprepitant (monodosis i.v. de 150 mg) en combinación con ondansetrón y dexametasona mostró equivalencia (no inferioridad) en la prevención de NVIQ medida como respuesta completa* durante todas las fases del riesgo emético, comparado con un régimen equivalente de aprepitant (a tres dosis de 125, 80 y 80 mg respectivamente).
Grunberg S, et al. J Clin Oncol. 2011;29(11):1495-501.
*La respuesta completa se definió como ausencia de vómitos y de necesidad de medicación de rescate.
RECOMENDACIONES NCCN-V.2.2014
Quimioterapia (QT) intravenosa (IV) altamente emetógena: Día 1 (antes de la QT):
– Antagonista 5-HT3 → dolasetrón, granisetrón, ondansetrón o palonosetrón. – Corticoesteroide (también d2-4) – Antagonista NK1: aprepitant 125 mg/día PO día 1, 80 mg/día PO días 2 y 3 o fosaprepitant 150
mg IV en dosis única. (o OLANZAPINA + PALONOSTRON + DEXA)1
Quimioterapia intravenosa moderadamente emetógena:
Día 1 (antes de la QT) usar combinación de:
– Antagonista 5-HT3 → dolasetrón, granisetrón, ondansetrón o palonosetrón. – Corticoesteroide. – Con o sin aprepitant (para pacientes seleccionados) 125 mg/día PO o fosaprepitant 150 mg IV
en dosis única. Días 2 y 3 (una de las siguientes opciones):
– Antagonista 5-HT3 en monoterapia. – Corticoesteroide en monoterapia. – Aprepitant ± corticoesteroide (si se ha utilizado Antagonista NK1 en el día 1): 80 mg PO ±
dexa 8 mg PO o IV. (o OLANZAPINA + PALONOSTRON + DEXA)1
1-Navari RM,Gray SE et al. OLanzapine versus aprepitant for the
prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting: a randomized
phase III trial. J. Suport Oncol 2011;9,188-195
+/ -
loracepam -
IBP
Quimioterapia intravenosa de bajo potencial emetógeno:
– Dexametasona: 12 mg PO o IV diariamente o
– Metoclopramida: 10-40 mg PO o IV inicial y después cada 4-6 horas o:
– Proclorperazina: 10 mg PO o IV y después cada 4-6 horas.
– +/- Lorazepam: 0,5/2 mg PO o IV cada 4-6 horas.
– +/- Inhibidor de la bomba de protones.
Quimioterapia intravenosa de mínimo potencial emetógeno:
– No existen recomendaciones de tratamiento profiláctico rutinario.
RECOMENDACIONES NCCN-V.2.2014
Basch E, et al. J Clin Oncol. 2011;29(31):4189-98.
Clasificación de los antieméticos por su índice terapéutico.
• AGENTES CON ALTO ÍNDICE TERAPEÚTICO: Hay 3 clases de agentes en esta categoría: antagonistas del receptor de la serotonina (Antiagonista 5-HT3),
corticosteroides (se recomienda la DEXA) y Antagonistas del receptor de NK1 (APREPITANT y FOSAPREPITANT).
- Antagonista 5-HT3: a dosis equivalentes, todos ellos parecen tener igual eficacia en la prevención de emesis aguda y podrían usarse indistintamente.
- Antagonistas del receptor NK1: usarlos a la dosis y pauta establecidas.
• AGENTES CON BAJO ÍNDICE TERAPEÚTICO: en pacientes con QAE no deben ser utilizados como primera elección, salvo que haya intolerancia o refractariedad a los agentes con alto índice terapéutico.
• FÁRMACOS COMPLEMENTARIOS: Lorazepam y Difenhidramina son útiles como fármacos complementarios, pero no se recomienda usarlos en monoterapia .
• COMBINACIONES DE VARIOS ANTIEMÉTICOS. Recomendados para: – Quimioterapia altamente emetógena y esquema AC: Antagonista 5-HT3 + DEXA + APREPITANT. – Quimioterapia moderadamente emetógena distinta de AC: PALONOSETRÓN* + DEXA.
RECOMENDACIONES ASCO 2011
PARA ANTIEMESIS EN ONCOLOGÍA
* Si el palonosetrón no está disponible, se puede sustituir por otro antagonista 5-HT3 de primera generación: preferiblemente granisetrón u ondansetrón.
QAE: Quimioterapia altamente emetógena. AC: Antraciclina + Ciclofosfamida. Dexa: Dexametasona.
Según el riesgo de emesis de la quimioterapia.
• QUIMIOTERAPIA DE ALTO RIESGO EMETÓGENO (> 90%):
– Antagonista NK1 (APREPITANT días 1-3/FOSAPREPITANT sólo día 1) + Antagonista 5-HT3 (día 1) + DEXAMETASONA (días 1-3 o 1-4). (No ha cambiado desde 2006, pero se ha reformulado la recomendación para su aclaración, incluyendo el esquema AC como altamente emetógeno).
– El Comité de Actualización ya no recomienda la combinación de Antagonista 5-HT3 + DEXAMETASONA en los días 2 y 3 (para prevenir la emesis diferida) con la QT altamente emetógena.
• QUIMIOTERAPIA DE MODERADO RIESGO EMETÓGENO (30-90%):
– Se recomienda PALONOSETRÓN (solo el día 1) y DEXAMETASONA (días 1 a 3).
– Si no es posible usar palonosetrón, utilizar un Antagonista 5-HT3 de primera generación, preferibles ondansetrón o granisetrón.
– Hay poca evidencia que respalde añadir APREPITANT a la combinación de PALONOSETRÓN + DEXAMETASONA; si se opta por usar APREPITANT en pacientes con QT moderadamente emetógena, cualquiera de los Antagonistas 5-HT3 sería apropiado.
RECOMENDACIONES ASCO 2011 .PARA ANTIEMESIS EN ONCOLOGÍA
Basch E, et al. J Clin Oncol. 2011;29(31):4189-98.
RECOMENDACIONES ASCO 2011
PARA ANTIEMESIS EN ONCOLOGÍA
• QUIMIOTERAPIA DE BAJO RIESGO EMETÓGENO (10-30%):
– DEXAMETASONA: 8 mg para la emesis aguda.
– No es necesaria la antiemesis regular para la emesis diferida.
• QUIMIOTERAPIA DE MÍNIMO RIESGO EMÉTICO (< 10%):
– Agentes antineoplásicos de este grupo: bleomicina, fludarabina, vinblastina y vincristina entre otros.
– No debe instaurarse un tratamiento farmacológico rutinario.
EMESIS EN SITUACIONES ESPECIALES:
• QUIMIOTERAPIA A DOSIS ALTAS EN PACIENTES PEDIÁTRICOS:
– Se sugiere el uso de un Antagonista 5-HT3 + corticosteroide.
Basch E, et al. J Clin Oncol. 2011;29(31):4189-98.
GUIAS NCCN GUIAS MASCC - ESMO ASCO SEOM
QA
E
Fase Aguda 5 -HT3 + Dexa + Aprepitant(1) 5 -HT3 + Dexa + Aprepitant 5 -HT3 + Dexa + Aprepitant(1) 5 -HT3 + Dexa + Aprepitant
Fase Retardada Dexa +
Aprepitant (2) Dexa + Aprepitant Dexa +
Aprepitant (2) Dexa + Aprepitant
Ré
gime
n
AC
Fase Aguda
Igual que QAE
Igual que QAE
Igual que QAE Potencial emetogénico de la
combinación(5)
Fase Retardada Aprepitant
QM
E
Fase Aguda 5 -HT3
(3) + Dexa con o sin Aprepitant(1,4)
Palonosetrón + Dexametasona
Palonosetrón + Dexametasona 5-HT3(3) + Dexa
Fase Retardada 5 -HT3
ó Dexa con o sin Aprepitant(2) Dexametasona Dexametasona
Dexametasona
CUADRO – RESUMEN: RECOMENDACIONES CLÍNICAS PARA EL
MANEJO DE NAVIQ
1. Fosaprepitant 150 mg iv como régimen de dosis única. 2. Si se administró fosaprepitant 150 mg el día 1, solamente administrar Dexametasona los días 2-4. 3. Palonosetron como Antagonista 5 -HT3 el día 1 si no se administra aprepitant o fosaprepitant. 4. Para pacientes seleccionados que reciben QME: carboplatino, doxorubicina, epirubicina, ifosfamida, irinotecan o metotrexato. 5. El uso combinado de fármacos de nivel 3, aumenta el nivel del potencial emetógeno de dicha combinación (FAC, FEC,AC, TAC, etc) QAE: Quimioterapia altamente emetógena. QME: Quimioterapia moderadamente emetógena. 5-HT3: Antagonista del receptor 5-HT3. Dexa: Dexametasona. AC: Antraciclina + Ciclofosfamida.
ESTUDIO PEER
Objetivo primario:
Comparar la proporción de pacientes con respuesta completa durante las primeras 120 horas post-quimioterapia entre aquellos que reciben antiemesis acorde con recomendaciones clínicas (GCCP) para quimioterapia altamente emetógena (QAE) y moderadamente emetogena (QME), con la proporción de respuesta completa en aquellos que reciben antiemesis no acorde con las recomendaciones (GICP) durante el primer ciclo.
Respuesta Completa (RC): no emesis y no uso de medicación de rescate.
GCCP: Guideline consistent CINV prophylaxis (profilaxis para emesis siguiendo las guías).
GCIP: Guideline inconsistent CINV prophylaxis (profilaxis para emesis no acorde con las guías).
Aapro M, et al. Ann Oncol. 2012;23(8):1986-92.
Objetivos secundarios:
-Describir el uso de profilaxis antiemética y medicación de rescate en pacientes con QAE y QME.
-Proporción de pacientes con resultados deseables (sin emesis, sin náuseas, sin emesis ni náuseas).
-Proporción de pacientes que utilizan servicios sanitarios durante los 5 días tras la quimioterapia.
PEER: DISEÑO DEL ESTUDIO Y PARTICIPANTES
Estudio internacional, multicéntrico, prospectivo y observacional realizado en pacientes adultos (a partir de 18 años).
Pacientes que han iniciado QAE o QME como tratamiento del cáncer.
Reclutados en 8 países europeos: Francia, Italia, España, Reino Unido, Suecia, Bélgica, Austria y Holanda.
Los pacientes fueron seguidos durante un mínimo de un ciclo de QT y un máximo de tres.
Mujeres
72,9%
Hombres
27,1%
Ciclo n.º 1 evaluable (n = 991)
Aapro M, et al. Ann Oncol. 2012;23(8):1986-92.
ANTIEMESIS CONSIDERADA ACORDE (GCCP) CON LAS RECOMENDACIONES DE
MASCC 2004
Esquemas Fase aguda (día 1) Fase diferida (días 2-4)
QAE Corticosteroide + Anti NK1 +
Anti 5-HT3
Corticosteroide (días 2 a 4) +
Anti NK1 (días 2 y 3)
AC en mujeres Corticosteroide + Anti NK1 +
Anti 5-HT3 Corticosteroide y/o Anti NK1 días 2 y 3
QME Corticosteroide +
Anti 5-HT3* Corticosteroide y/o Anti 5 -HT3 días 2 y 3
Roila F, Hesketh PJ, Herrstedt J. Antiemetic Subcommittee of the Multinational Association of Supportive Care in
Cancer. Prevention of chemotherapy- and radiotherapy-induced emesis: results of the 2004 Perugia International
Antiemetic Consensus Conference. Ann Oncol 2006;17:20–28.
* En la actualización de 2010 las guías de MASCC recomiendan el uso de Palonosetron en este tipo de esquemas.
QAE: Quimioterapia altamente emetógena. QME: Quimioterapia moderadamente emetógena. AC: Antraciclina + Ciclofosfamida.
Anti 5-HT3: Antagonista del receptor de serotonina 3. Anti NK1: Antagonista del receptor de neurocinina 1.
PREVALENCIA DEL USO DE PROFILAXIS ANTIEMÉTICA ACORDE CON LAS
RECOMENDACIONES CLÍNICAS SEGÚN EL GRADO DE EMETOGENICIDAD DE LA QT
Acorde con las
recomendaciones,
fase de emesis
QAE
(n = 189)
Mujeres en AC
(n = 463)
QME
(n = 339)
Total
(n = 991)
Fase aguda 82 (43,4%) 149 (32,2%) 309 (91,2%) 540 (54,5%)
Fase diferida 23 (12,2%) 290 (62,6%) 142 (41,9%) 455 (45,9%)
Todas las fases 21 (11,1%) 133 (28,7%) 133 (39,2%) 287 (29,0%)
• Para todas las fases la prevalencia de profilaxis antiemética acorde con las recomendaciones fue menor para la QAE y las
mujeres con AC.
• El uso de antiemesis acorde con las recomendaciones clínicas fue menor en la fase diferida que en la aguda, tanto para la QAE
como para la QME, pero mayor en la fase diferida que en la fase aguda para las mujeres tratadas con AC.
QAE: Quimioterapia altamente emetógena. QME: Quimioterapia moderadamente emetógena. AC: Antraciclina + Ciclofosfamida.
Aapro M, et al. Ann Oncol. 2012;23(8):1986-92.
CONCLUSIONES
1.- La profilaxis antiemética, acorde con las recomendaciones clínicas, aumenta significativamente la proporción de pacientes con respuesta completa tras quimioterapia altamente emetógena y moderadamente emetógena.
La prevalencia de profilaxis antiemética acorde con las recomendaciones clínicas fue menor para los esquemas de alto riesgo emetógeno: (QME > mujeres con AC > QAE).
2.- Es necesario hacer un esfuerzo para incrementar el uso de profilaxis antiemética basada en las recomendaciones clínicas, sobre todo en pacientes con QAE y mujeres en tratamiento con esquemas AC.
Aapro M, et al. Ann Oncol. 2012;23(8):1986-92.