Actualització en hormonoteràpia (HT)

en càncer de mama: Tractament hormonal neoadjuvant

Dra Meritxell Bellet

Oncologia Mèdica

Hospital Universitari Vall d’Hebron

22/4/2014

Perspectiva històrica:

• Tamoxifè oferia respostes clíniques…1

• …Però com a únic tractament s’associava a pitjor

control local que amb l’addició de cirurgia en pacients

amb expectativa vital a mig termini2-4, i fins i tot pitjor SG

en pts amb expectativa vital perllongada en 1 estudi amb

llarg seguiment5

Tamoxifè en pacients ancianes amb CM inoperable o no candidates a cirurgia

1.Gaskell DJ et al, , Br J Surgery 1992: 1317; 2. Bates T et al, Br J Surgery 1991: 591

3 Mustacchi G etal. Ann Oncol 2003: 414; 4 Willsher PC et al. Breast 1997: 150

5. Fenessy M et al. Br J Surg 2004: 699

Inhibidors de l’aromatasa vs tamoxifen

POSTMENOPAUSA

RH+ (HER2-)

Tx precoç micrometàstasi Test in vivo de

sensibilitat del tumor Facilitar cirurgia

Ràpida informació sobre eficàcia

dels diferent tractaments

Objectius

HT neoadjuvant QT neoadjuvant

P024

Letrozol IMPACT

Anastrozol

Anastrozol + tamoxifè

PROACT

Anastrozol

Semiglazov

Exemestà

4 estudis principals de IA vs tamoxifen

en neoadjuvància

BIG 1-98

ATAC

TEAM

Adjuvància

IA vs Tamoxifè neoadjuvant

Estudi

(durada)

N RR (%)

Palpació

Eco

Mx

Conversió

a CC.

Tto

adjuvant

P024 (4m)

Letrozol

Tamoxifè

337

Doble

cec

55

36

35

25

34

16

45

35

Tamoxifè

QT a

discreció

IMPACT (3m)

Anastrozol

Tamoxifè

Combinació

221

Doble

cec

37

36

39

24

20

28

NR

46

22

26

= tt adjuvant

que neoadj

QT a

discreció

PROACT(3m)

Anastrozol

Tamoxifè

314

(sens

e

QT)

50

40

Mast

49

36

36

26

Mast

37

24

NR >factibilit.

43

31

= tto adjuv

que neoadj

QT a

discreció

Semiglazov (3m)

Exemestà

Tamoxifè

151

76

40 (p=0.05)

67

37

64

37

37

20(p=0.05)

NR

Dif

erèn

cias

est

adís

tica

men

t si

gnif

icat

ives

HT neoadjuvant i resposta per palpació: PD

Estudi Tractament RC(%) RP(%) SD(%) PD (%)

P024 Letrozol (L)

Tamoxifè

10

4

45

32

24

35

12

17

P024

(RE+ central)

Letrozol`(L)

Tamoxifè

60

41

NR 10

12

IMPACT Anastrozol

Tamoxifè

3

4

35

22

47

55

9

5

Semiglazov

Cancer2006

Anastrozol

Exemestà

Adria-Taxol

10 55 NR 9

9

CRAD2222 L + placebo

L + RAD001

9.1

13

50

55.1

29.5

24.6

9.8

4.3

Barnadas Exemestà 5.7 57 36 2.3

Tractament hormonal neoadjuvant

i temps fins la resposta clínica (TFR)

Estudi N TFR (M, dies)

P024 (4m)

Letrozol

Tamoxifè

337

66

70

Semiglazov,2005

Exemestà

Tamoxifeno

151

57

70

Semiglazov,2006

Anastrozole/Exemestane

Adriamicina-Taxol

239

57

51

Respecte a QT 2 mesos

Resposta clínica

i durada del tractament neoadjuvant

Resposta per Mamografiia tractament amb exemestà Barnadas, BJC 2009:442 N=55

Resposta clínica

i durada del tractament neoadjuvant

1. Paephe, ASCO 2003, Abstract 321, N=29 2. Renshaw, ASCO 2004, Abstract 405, N=142 3. Barnadas, BJC 2009, 442 (respuesta Mx), N=55 4. Mustacchi, Ann Oncol 2009, 655 (Mx), N=85

0 1m 2m 3m 4m 5m 6m.. 8m… 12m

3. Exemestane RR:4% RR12% RR 23%

4. Exemestane RR:45% RR:73%

2. Letrozol RC:9.5% 36%RC

1. Letrozol RR:57% RR80%

I quin és el millor inhibidor de l’aromatasa en

el contexte neoadjuvant???

ACOSOG Z1031

N=375

1ary Objective: cRR

2ary Obj: BCS,Ki67,

PEPI (post-Rx samples)

PAM50 (pre-Rx samples)

Allred Score 6 to 8

Ellis MJ, J Clin Oncol 29:2342-2349.

ACOSOG Z1031: Resposta clínica

Median age: 66 y

ACOSOG Z1031: Resultats quirúrgics

En pacients considerades marginalment candidates a CC: 83% CC

(sense diferències entre grups de tractament)

Taxa de conversió

a cirurgia conservadora:

51%

IA Neoadjuvant

Ellis MJ, J Clin Oncol 29:2342-2349

Factors predictors de resposta clínica

a HT neoadjuvant

Resposta clínica a HT neoadjuvant

en funció H-score/Allred score RE

IMPACT trial (duradatx.3m)

P024 (durada tx.4m)

The P value for a linear logistic model was .0013 for letrozole and .0061 for tamoxifen according the Wald test.

Resposta clínica a HT neoadjuvant

en funció H-score/Allred score RP

P024 (durada tx.4m)

RR RP+

(3-8)

RP-

(0-2)

L 63% 41%

T 43 28

P values for linear logistic models were .0015 and .0165 for letrozol and tamoxifen, respectively

Factors predictors de resposta clínica

en estudi ACOSOG Z1031

Luminal A: 39.9%

Luminal B:55.8%

PAM 50 en 213 pacients

Similar resposta clínica

i iguals resultats quirúrgics

Ellis MJ, J Clin Oncol 29:2342-2349

Factors pronòstics i dades

anatomopatològiques

després de HT neoadjuvant

Troballes AP després HT neoadjuvant: Cicatriu central

QT (%, N) HT (%, N)

Cicatriu radial relacionada amb resposta clínica a letrozol (p=0.03)

scattered Central scar

Julian HS, SABCS 2006 #4050

Patrons de regresió tumoral

Tractament neoadjuvant: RCp

Estudio N Tto RCp (%)*mama RCp*Mama + axila

P024 (4m)

N=337

Letrozol

Tamoxifè

2 (1.3%)

3 (1.7%)

1 (0.6%)

1 (0.6%)

CRAD2222

N=270

Letrozol (L)

L + RAD001

NR 1 (0.7%)

2 (1.4%)

Semiglazov

N=151

Exemestà

Tamoxifeno

2 (2.6)

2 (2.6)

NR

Semiglazov

N=239

IA (A/Exe)

QT: Adria-Taxol

3%

6%

NR

Mustacchi

N=117

Exemestà 0% 0%

Barnadas

N=55

Exemestà 1 (1.8%)

1 (1.8%)

% respecte població total assignada a cada branca, incluint subgrup sense cirurgia

I quin és el marcador intermig

d’eficàcia a HT heoadjuvant

si gairebé no hi ha RCp?

Ki-67: marcador intermig

d’eficàcia de HT neoadjuvant

Determinació IHQ de Ki-67

amb l’anticos Mib-1

en un tumor altament

proliferatiu (A)

i en un tumor amb baixa

proliferació (B)

Urruticoechea A et al, J Clin Oncol 2005:7212

HT neoadjuvant: SLE en funció de Ki67

Tertils de log Ki67 basal, Ptrend= 0.07

Tertils de log Ki67 dia +15, Ptrend= 0.008

IMPACT trial (N=158 /221, F/U: 37 m) Factors pronòstics independents:

Tamany tumoral Ki67 día +15 RE día +15

(eliminats de multivariat: nivells de Ki67 y RE basals)

Dowsett, JNCI 2007;99:167

Años 85%

75%

60% Anastrozol vs tamoxifè vs combinació x 3 m

Factors pronòstics després de HT neoadjuvant:

Preoperative Endocrine Prognostic Index

• P024: letrozol vs tamoxifè

neoadjuvant, tamoxifè adjuvant en totes les pacients, QT adjuvant a criteri de l’ investigador

• Anàlisi multivariat en 158 de 337 pacients inicials

• Validació en IMPACT (203 de 221 pacientes)

Anastrozol vs tamoxifè vs combinació neodjuvant,= HT adjuvant, QT adjuvant a criteri investigador

Ellis MJ, J Natl Cancer Inst 2008;100: 1380

Multivariate

analysis RFS BCSS

Factor definitions HR

95% CI

Multivariate P Value

HR

95% CI

Multivariate

P Value

Clinical Response 1.72

(0.96-3.09)

0.07 1.1

(0.5-2.5)

0.78

Tumor size

(T3/4 v T1/2)

3.0

(1.54-5.91)

0.001 4.4

(1.7-11.3)

0.002

Node status (Yes v No)

2.8

(1.31-6.10)

0.009 3.2

(0.9-11.2)

0.07

Ki67 level per log (2.7 fold)

increase

1.3

(1.05-1.50)

0.01

1.4

(1.1-1.8)

0.02

ER Allred

(0-2 v 3-8)

2.6

(1.1-6.0)

0.03 6.3

(2.1-18.7)

<0.001

Grade

(2/3 vs 1)

2.72

(0.95-7.8)

0.06 4.62

(0.6-35)

0.1

Outcome prediction for ER positive breast cancer

based on postneoadjuvant endocrine therapy tumor characteristics

A

t su

rger

y

Ellis MJ, J Natl Cancer Inst 2008;100: 1380

10%

RFS BCSS

Pathology,

Biomarker status

HR

Points HR Points

Pathological Tumor size

T1/2

T3/4

_

2.8

0

3

_

4.4

0

3

Node status Negative Positive

_

3.2

0

3

_

3.9

0

3

Ki67 level

0-2.7% >2.7-7.3% >7.3-19.7% >19.7-53.1%

>53.1%

_

1.3

1.7

2.2

2.9

0

1

1

2

3

_

1.4

2.0

2.7

3-8

0

1

2

3

3

ER Allred

0-2

3-8

2.8

_

3

0

7.0

_

3

0

The preoperative endocrine prognostic index (PEPI) : Risk Score

At

surg

ery

Ellis MJ, J Natl Cancer Inst 2008;100: 1380

Ellis MJ, J Natl Cancer Inst 2008;100: 1380

ACOSOG Z1031:

KI67 i PEPI score en funció branca de tractament

Similar descens en Ki67

0

5

10

15

20

25

30

35

40

1

% pacientes Anastrozol

Letrozol

Exemestane

Similar % de pacients amb PEPI score=0

15%

Factors pretractament predictors

d’obtenir un PEPI score=0

Pacients potencialment candidates a obviar QT

Estudi ACOSOG Z1031

ACOSOG Z1031:Cohort B

Cohort B Number of Participants: 515-567

4 estudis de IA vs tamoxifen… +1

P024

Letrozol IMPACT

Anastrozol

Anastrozol + tamoxifè

PROACT

Anastrozol

Semiglazov

Exemestà

BIG 1-98

ATAC

TEAM

Adjuvància

STAGE trial

Goserelin + anastrozol

Goserelin + tamoxife

ABCSG-12

Estudi STAGE

• Fase III, randomitzat, doble cec, multicèntric

• ER+, HER2-, tumor operable

• N = 197

• Goserelina + tamoxifè /anastrozol x 24 set.

• Obj 1ari : cRR (calipers) 70.4 vs 50.5% (p<0.004)

Masuda N, Lancet Oncol 2012: 345

Premen

QT vs HT en pacients RH+ (HER2-)

QT vs HT neoadjuvant en CM RH+

Semiglazov, Cancer 2007:244

RR (%)

RCp

(%)

PD CC

IA x 3m

Adria-Taxol x4

64

64

3

6

9

9

33

24

(p=0.058)

Surgery

Postmenop

QT vs HT neoadjuvant en CM RH+

Pre /postmenop

RR (MRI)

%

RCp

mama

%

N-

%

PD

%

CC

%

IA x24s

EC→doc

48

66

p=0.07

0

6

29

36

4

0

56

47

Alba E, Ann of Oncol 2012: 3069

IHC defined luminal disease (ER+/PR+/HER2−/cytokeratin 8/18+) ER+= Allred score 3-8 1ary objective: cRR by MRI

GEICAM/2006-03 study

T> 2cm or less if N+

Postoperative treatment at investigator’s discretion

QT vs HT neoadjuvant en CM RH+

HT neoadjuvant en combinació

amb teràpies biològiques

IA + target therapy

IA + placebo

16-24w

HT neoadjuvant + teràpies biològiques

Estudi

(Durada tt)

N RR

Palpació

(%)

RR

ECO

(%)

RR

Mx

(%)

CC i

(Conver.

a CC)(%)

Resultats

Baselga (16s)

Letrozol+plac

L + RAD001

(everolimus)

270

59.1

68.1

(p ajust 0.06)

47

58

36.2

39.4*

NR

Ln Ki67<1

d+15 N=173

30

57

Guarneri (6m)

L + placebo

L + lapatinib

(RH+HER2-)

92 ECO ; 8 pac mx i/o palpació

63 58

70 69

71 (46)

62 (59)

PI3KCAmut

RR 63

93

Diferències estadísticament significatives

Baselga, JCO 2009:2630 * 17% Mx no realitzades, Rcp (mama + axila) en 3 pacients, 2 amb

L+RAD001 y 1 amb L

Guarneri V, JCO 2014:1050. No RCp

ECO, 81p

37%

> Toxicitat en branca experimental

HT neoadjuvant : estudis en marxa

Estudis

(Durada tt)

Grup cooperatiui

Pob

(durada)

N Objectius

Primaris

Obj.

2aris

Fulvestrant HD

Fulv+ Anastrozol

Anastrozol

Alliance for Clinical Trials in Oncology

Post

E II i III

Allred score

6-8 i HER2-

( 6m)

? cRR

% pts amb PEPI 0

Validació px PEPI 0

pCR

TREND trial

L + triptorelina

L+ Degarelix

IBCSG

Prem

ER i PR

>50% i

HER2-

(6m)

50 Temps fins E2≤2.72

pg/mL o ≤10 pmol/L)

Tolerabilitat,

canvi en Ki67,

PEPI score,

RR

HT neoadjuvant: Conclusions (1)

• Els IA x 3-4 m ofereixen major taxa de respostes clíniques i de conversió a cirurgia conservadora respecte a tamoxifè, sense diferències clíniques i biològiques relevants entre els diferents IA (Estudi ACOSOG Z1031)

• La resposta clínica augmenta amb tractaments perllongats (>3-4 mesos) .

• Taxa de PD durante tt neoadjuvant amb IA 10%.

• Taxes de RCp anecdòtiques (end-point no vàlid en estudis clínics).

• Ki67 als 15 dies o després de 3-4 mesos de tractament és un factor pronòstic de SLR més potent que el KI67 basal. La pèrdua d’ expressió del RE (als 15 dies o després de 3-4 m) s’associa amb mal pronòstic

HT neoadjuvant: Conclusions (2)

• Disponible model pronòstic (PEPI) en funció de dades anatomopatològiques relevants després de neoadjuvància (pT, pN, estat RE y Ki67)

• Els pacients amb PEPI score =0 podrien no precisar QT.

• El subtipus luminal A es relaciona amb una major probabilitat d’obtenir un PEPI score de 0.

• Valor pronòstic de PEPI pendent de major seguiment i de confirmació en estudis fase III (ACOSOG Z1031, estudi fulvestrant,anastrozol vs combinació )

• Els resultats amb IA són similars als obtinguts amb QT, amb menor toxicitat, en un estudio fase II randomizat en pacients postmenopàusiques. Actualment menor aplicabilitat en pacients premenopàusiques

Moltes gràcies