Download - 3. ANTINEOPLÁSICOS
ANTINEOPLÁSICOS
FARMACOLOGIA III
CONTENIDO
INTRODUCCIÓN.................................................................................................................................................4
BIOLOGÍA DEL CÁNCER....................................................................................................................................4
FACTORES DE RIESGOS...................................................................................................................................2
CRECIMIENTO CELULAR Y TUMORAL.............................................................................................................2
RESULTADOS DE LAS ALTERACIONES GENÉTICAS/EPIGÉNETICAS...........................................................3
ONCOGENES....................................................................................................................................................3
GENES SUPRESORES DE TUMOR.....................................................................................................................3
MUTACIONES DE P53.......................................................................................................................................4
VÍAS DE SEÑALIZACIÓN DE LA CÉLULA TUMORAL......................................................................................4
ESTADIFICACIÓN SEGÚN TNM........................................................................................................................5
CICLO CELULAR.................................................................................................................................................6
EFECTOS DE LOS ANTINEOPLÁSICOS...........................................................................................................8
TIPOS DE CÁNCER............................................................................................................................................8
TRATAMIENTO...................................................................................................................................................9
CIRUGÍA...........................................................................................................................................................9
RADIOTERAPIA.................................................................................................................................................9
QUIMIOTERAPIA...............................................................................................................................................9
FÁRMACOS ANTINEOPLÁSICOS....................................................................................................................12
CONCEPTOS BÁSICOS DE LA QUIMIOTERAPIA ANTINEOPLÁSICA...................................................................12
TOXICIDAD.................................................................................................................................................12
ÍNDICE TERAPÉUTICO.................................................................................................................................12
USO DE FÁRMACO ANTINEOPLÁSICOS.......................................................................................................12
RESISTENCIA..............................................................................................................................................12
CLASIFICACIÓN DE FÁRMACOS ANTINEOPLÁSICOS...........................................................................................13
AGENTES ALQUILANTES.................................................................................................................................13
CARACTERÍSTICAS.....................................................................................................................................14
MECANISMO DE ACCIÓN............................................................................................................................14
RESISTENCIA..............................................................................................................................................14
TOXICIDAD.................................................................................................................................................14
FÁRMACOS.................................................................................................................................................15
1
ANTIMETABOLITOS........................................................................................................................................16
METOTREXATO...........................................................................................................................................16
5-FLUOROURACILO (5-FU)..........................................................................................................................17
PRODUCTOS NATURALES...............................................................................................................................18
ANTRACICLINAS.........................................................................................................................................18
BLEOMICINA...............................................................................................................................................18
ALCALOIDES DE LA VINCA.........................................................................................................................19
TAXANOS...................................................................................................................................................19
INHIBIDORES DE LA TOPOISOMERASA.......................................................................................................21
TERAPIA HORMONAL......................................................................................................................................22
GLUCOCORTICOIDES..................................................................................................................................22
HORMONAS SEXUALES..............................................................................................................................22
AGENTES MISCELÁNEOS................................................................................................................................22
L-ASPARRAGINASA.....................................................................................................................................22
HIDROXIUREA............................................................................................................................................23
BORTEZOMIB.............................................................................................................................................23
INHIBIDORES DE TIROSIN KINASA..............................................................................................................23
ANTICUERPOS MONOCLONALES O TERAPIAS DIRIGIDAS...........................................................................24
INHIBIDORES DE m-TOR............................................................................................................................26
OTROS MODIFICADORES DE LA RESPUESTA BIOLÓGICA...............................................................................27
AGENTES DIFERENCIADORES........................................................................................................................27
INHIBIDORES DE LA HISTONA DEACETILASA.................................................................................................28
BIBLIOGRAFÍA.................................................................................................................................................29
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INTRODUCCIÓN
Cáncer o tumores malignos se definen como un crecimiento incontrolado de células
con el potencial de producir invasión local o metástasis distantes.
Cancer is a disease in which normal cells are transformed into neoplastic cells
through alteration of their genetic material, leading to expression of oncogenes,
inhibition of tumor suppressor genes, and uncontrolled growth. (1)
Las células cancerosas pueden diseminarse a otras partes del cuerpo por el sistema
sanguíneo y por el sistema linfático.
El cáncer es la principal causa de muerte a escala mundial.
Los principales tipos de cáncer son los siguientes:
֍ Mama
֍ Pulmonar
֍ Hepático
֍ Gástrico
֍ Colonrectal
֍ Esófago
֍ Cervicouterino
Los que más muertes causan cada año son los cánceres de pulmón, hígado,
estómago, colon y mama.
Los cánceres causados por infecciones víricas (hepatitis B (VHB) y C (VHC) o por el
Virus de Papiloma Humano (VPH)), son responsables de hasta un 20% de las
muertes por cáncer en los países de ingresos bajos y medios.
Más del 60% de los nuevos casos anuales totales del mundo se producen en África,
Asia, América Central y Sudamérica → representan el 70% de las muertes por
cáncer en el mundo.
BIOLOGÍA DEL CÁNCER
Durante la transformación de las células de normales a cancerosas, las células
tumorales atraviesan una gran cantidad de cambios.
Cuando se transforman en tumorales, adquieren una variedad de características que
las ayudan a sobrevivir, proliferar, invadir y crecer.
Estos cambios incluyen :
֍ Producción de nuevos vasos sanguíneos (angiogénesis) para aportar los
nutrientes necesarios para el crecimiento continúo del tumor.
֍ Acciones fisiológicas que bloquean los intentos del cuerpo de deshacerse de las
células cancerosas por medio de respuestas inmunológicas.
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֍ Células cancerosas aprenden a moverse de su lugar inicial a un nuevo sitio, a
veces distante, en el cuerpo. (metástasis).
Una serie de pasos complejos, interdependientes, e interactivos debe tener lugar
antes de que una única célula tumoral desarrolle metástasis.
Después de la transformación neoplásica, la proliferación de células de cáncer de
primera debe ser soportada por el órgano huésped.
Para que la masa del tumor a exceda de 1 a 2 mm de diámetro, la angiogénesis
debe tener lugar.
Algunas células tumorales desarrollan motilidad y son capaces de invadir el estroma
del huésped, con el aumento típico de entrada al sistema de circulación a través de
los capilares y vénulas de paredes delgadas (por ejemplo, los canales linfáticos)
Mientras que la gran mayoría de las células circulantes mueren, el desprendimiento
y la embolización de células tumorales individuales o agregados multicelulares se
produce, y la detención células supervivientes en las células capilares de órganos
distantes, donde se adhieren a cualquiera de las células endoteliales capilares o a
las membranas endoteliales expuestas.
Esto es seguido por la extravasación de células tumorales en el parénquima del
órgano, donde los receptores de células tumorales responden a factores de
crecimiento paracrinos y proliferan.
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Para que la metástasis progrese, las células tumorales deben seguir evadiendo las
defensas del huésped y la angiogénesis debe volver a ocurrir.
FACTORES DE RIESGOS
Aproximadamente un 30% de las muertes por cáncer son debidas a cinco factores
de riesgo conductuales y dietéticos:
֍ Índice de masa corporal elevado
֍ Ingesta reducida de frutas y verduras
֍ Falta de actividad física
֍ Consumo de tabaco
֍ Consumo de alcohol
CRECIMIENTO CELULAR Y TUMORAL
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RESULTADOS DE LAS ALTERACIONES GENÉTICAS/EPIGÉNETICAS
ONCOGENES
Proliferación de las células normales → estricta
verificación y es regulada por mecanismos de
señalización intrínsecos y por el microambiente
extrínseco.
Falla en estos mecanismos regulatorios → base
para proliferación celular descontrolada y la
tumorogénesis.
Son versiones alteradas de los genes normales
(protooncogenes) → adquirido la función de mutaciones puntuales, amplificación
para copiar genes o translocarse.
Los resultados son proliferación celular, crecimiento, sobrevida, invasión y
angiogénesis
Existen varias categorías de oncogenes :
֍ Factores de Crecimiento: sis, trk
֍ Receptores de FC: ERFR, HER/2neu, c-kit, PDGFR, VEGFR invasión y
angiogénesis
֍ Tirosin Kinasas: bcr, Syk-ZAP-70, BTK
֍ Serina-treonina kinasas: Raf, Akt, MAPK, ciclinas dependientes de kinasas,
Aurora Kinasas.
֍ GTP asas: K-Ras, N-Ras, H-Ras, Cdc-42, Rac, Ral
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֍ Proteínas citoplasmicas: Bcl-2, survivin
֍ Factores de transcripción: c-myc, jun, fos, Nf-kB
GENES SUPRESORES DE TUMOR
Son genes vigilantes de entrada que funcionan para frenar la proliferación celular y
mantener la homeostasis celular.
Los ejemplos clásicos incluyen:
֍ PTEN, NF1, NF2, y APC: reguladores negativos de proliferación.
֍ INK4a-ARF: Controla el ciclo celular.
֍ P-53: Es el interruptor maestro de apostosis.
֍ BRCA1/BRCA2: Juegan un papel importante en la respuesta al daño del ADN.
֍ VHJ: Regula negativamente la angiogénesis.
MUTACIONES DE P53
El supresor tumoral p53 es el gen más mutado en los canceres humanos.
P53 → activado en respuesta al estrés como daño del ADN, hipoxia y activación de
oncogenes.
Codifica un factor de transcripción que primariamente activa genes responsables de
la detención del ciclo celular y la apoptosis.
VÍAS DE SEÑALIZACIÓN DE LA CÉLULA TUMORAL
Células cancerígenas adquieren varios rasgos
patológicos intrínsecos → las liberan desde la
señalización homeostasica de las células vecinas →
dotan a las células con la capacidad de destruir los
tejidos circundantes y proliferarse.
Vías de señalización adquiridas por la célula tumoral:
֍ Las células tumorales pueden generar su propio
factor de crecimiento:
Estimulando la liberación de factores de
crecimiento que se unen a la matriz extracelular, aumentando su
sensibilidad a las señales de crecimiento por la sobreexpresión de
receptores o porque proliferan independientemente de las señales de
crecimiento por la activación de las vías de señalización.
֍ Insensibilidad a las señales anti-crecimiento:
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Una proliferación celular aberrante está restringida por inhibidores del
crecimiento como el Factor de Crecimiento de transformación Beta
(TGF beta) → secretado por otras células
en el microambiente.
֍ Evasión de la apoptosis
֍ Potencial de replicación ilimitado
֍ Angiogénesis
֍ Invasión a los tejidos y metástasis
֍ Evasión del Sistema inmune
֍ Reprogramación del metabolismo
ESTADIFICACIÓN SEGÚN TNM
El sistema TNM es uno de los sistemas de estadificación de mayor uso.
Este sistema ha sido aceptado por la International Union Against Cancer, UICC, y por
el American Joint Committee on Cancer, AJCC.
La etapa o estadio describe la extensión o gravedad del cáncer que aqueja a una
persona.
El conocer la etapa de la enfermedad ayuda al médico a planear el tratamiento y a
calcular el pronóstico de la persona.
El sistema de estadificación TNM está basado en la extensión del tumor (T), si las
células del cáncer se han diseminado a los ganglios linfáticos (N) cercanos
(regionales), y si ha ocurrido una metástasis (M) distante a otras partes del cuerpo.
La mayoría de los tumores se pueden describir como de estadio 0, estadio I, estadio
II, estadio III o estadio IV.
Exámenes físicos, estudios de imágenes, pruebas de laboratorio, informes de
patología e informes de cirugía proporcionan información para determinar la etapa
del cáncer.
La letra T, seguida por un número que va del 0 al 4, indica el tamaño del
tumor y la propagación.
La letra N, seguida por un número que va del 0 al 3, indica si el cáncer se
ha propagado a los ganglios linfáticos cercanos.
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La letra M, seguida por un 0 o un 1, expresa si el cáncer se ha extendido a
otros órganos distan.
CICLO CELULAR
El ciclo celular es un modelo para explicar las funciones celulares, entre ellas la
división celular.
Es necesario conocer el ciclo celular para una adecuada utilización de los
antineoplásicos, ya que algunos actúan dañando el ADN.
Interfase → período de tiempo que transcurre entre dos mitosis, y que comprende
los períodos G1, S, y G2.
֍ Durante la interfase Se produce la duplicación de todos los componentes
fundamentales de la célula → DNA, RNA y proteínas
֍ Síntesis de lípidos, enzimas, membranas que se requieren para la división.
Fase M → donde se culmina la mitosis.
Período entre las fases M y S, se le conoce como G1 y al período entre S y M se le
conoce como G2.
Periodo G1, llamado primera fase de crecimiento, se inicia con una célula hija que
proviene de la división de la célula madre.
La célula aumenta de tamaño, se sintetiza nuevo material citoplasmático, sobre
todo proteínas y ARN.
Después de la mitosis y antes de replicación del ADN, las células bien diferenciadas
entran en una fase de reposo aparente, a veces permanente, llamada G0.
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En el período G0, la célula se encuentra en estado quiescente, cumpliendo con su
función correspondiente, aunque en esta fase la célula no está preparándose para la
división, llegan las señales para la producción de proteínas para la siguiente fase del
ciclo.
El período S o de síntesis, en el que tiene lugar la duplicación del ADN.
Cuando acaba este período, el núcleo contiene el doble de proteínas nucleares y de
ADN que al principio y hay síntesis de proteínas.
En el período G2, se sigue sintetizando ADN, RNA y proteínas.
El final de este período queda marcado por la aparición de cambios en la estructura
celular, que se hacen visibles con el microscopio y que nos indican el principio de la
mitosis o división celular.
Se realizan reparaciones en el DNA.
Muchas de los antineoplásicos actúan por medio del bloqueo de una o más etapas
del ciclo celular.
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EFECTOS DE LOS ANTINEOPLÁSICOS
TIPOS DE CÁNCER
Carcinoma: Es el tumor maligno que se origina en la capa que recubre (células
epiteliales) los órganos. Aproximadamente el 80% de los tumores cancerosos son
carcinomas.
Sarcoma: Se trata de un tumor maligno que se origina en los tejidos conectivos,
tales como los cartílagos, la grasa, los músculos o los huesos.
Leucemia: Cáncer de la médula ósea o hematológico. Las personas con leucemia
presentan un aumento notable en los niveles de glóbulos blancos o leucocitos
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Linfoma: Se denomina así al cáncer del sistema linfático. El sistema linfático es una
red de ganglios y vasos finos que existe en todo el cuerpo.
TRATAMIENTO
El objetivo del tratamiento es:
֍ Curar a los pacientes
֍ Prolongarles la vida
֍ Mejorar la calidad de vida
Algunos de los tipos más frecuentes de cáncer, como los de mama, cuello del útero
y de colon-recto, arrojan tasas elevadas de curación si son detectados precozmente
y tratados adecuadamente.
Los principales métodos de tratamiento incluyen:
CIRUGÍA
Método más empleado para aquellos tumores pequeños y localizados en un lugar
concreto.
Para que sea completamente eficaz se precisa extirpar parte del tejido que rodea el
tumor para asegurar así que todas las células cancerosas han sido extirpadas.
Si el cáncer se ha extendido a otras zonas, a través de la sangre o de la linfa, habrá
que realizar otros tratamientos, bien sean añadidos a la cirugía o únicos y distintos a
ella.
RADIOTERAPIA
Utiliza partículas de alta energía capaces de penetrar al cuerpo.
A través de una máquina, llamada acelerador lineal, se genera y dirigen esas
partículas hacia el lugar concreto donde se tengan que aplicar.
Las demás zonas del cuerpo se protegen para no recibir la radiación.
Puede utilizarse como tratamiento único en aquellos casos en que los tumores sean
especialmente sensibles a la radiación y no haya señales de que se haya extendido
hacia ningún otro lugar.
Puede emplearse como tratamiento supletorio a la cirugía, para aplicarlo
previamente a ésta, y disminuir así el tamaño del tumor y que sea más fácil su
extirpación.
QUIMIOTERAPIA
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Actúa sobre las células que se dividen con gran rapidez, que es lo que suelen hacer
las cancerosas.
Algunos medicamentos quimioterápicos actúan interrumpiendo la fase donde la
célula cancerosa se divide y esto hace que el tiempo de crecimiento sea mayor y
que la célula muera.
Otros medicamentos intervienen en todas las fases de la célula.
Como las células cancerosas son más frágiles que las normales, resultan más
afectadas que las normales, por lo que la acción de los medicamentos recae sobre
todo en ellas.
Otros fármacos cambian las condiciones externas del organismo para que les sean
desfavorables a esas células.
֍ Éste sería el caso de las hormonas que pueden bloquear la acción de
determinadas sustancias y con ello no favorecer el crecimiento de las células
malignas.
En los últimos años, se están empleando combinaciones de quimioterápicos porque
se ha comprobado que su acción conjunta es más eficaz para destruir el cáncer.
Se suelen combinar medicamentos anticancerígenos con modos de acción distintos
y capacidad para producir efectos diferentes.
Hay tratamientos que contienen un medicamento que interviene en una fase de la
célula, otro que interviene en otra fase y una hormona que cambia las condiciones
externas a las células.
Estas combinaciones pretenden ser más eficaces sobre las células cancerosas y
menos dañinas para las células normales.
Los medicamentos quimioterápicos pueden administrarse de diferentes formas:
֍ A través de un comprimido por vía oral
֍ Mediante un suero o inyección intravenosa
֍ Por inyección intramuscular o mediante una inyección a través de una punción
en la médula ósea.
El trasplante de médula ósea se realiza cuando se ha producido un daño en la
médula ósea que le impida realizar las funciones que, antes de la quimioterapia,
estaba realizando.
Estas funciones consisten en la formación de las células sanguíneas, papel
fundamental para la vida humana.
La quimioterapia se administra para destruir las células cancerosas pero, al mismo
tiempo, puede dañar la médula ósea y otros órganos.
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֍ Por esto generalmente no se suelen utilizar dosis muy elevadas.
Cuando el cáncer no desaparece con una dosis moderada de quimioterapia y se
requiere, para la curación, administrar otra mucha mayor, junto con el empleo en
ocasiones de radioterapia, será necesario realizar un trasplante de médula ósea
porque ésta va a ser destruida por la quimioterapia.
A la administración de quimioterapia previa al trasplante, se le denomina
acondicionamiento.
Con este trasplante se administra células madre que son productoras de las células
que forman la sangre.
Las células madre se pueden conseguir directamente de la médula ósea o de la
sangre periférica.
Si se extraen de la médula, habrá que realizar múltiples aspiraciones en los huesos
de la cadera (crestas iliacas) bajo anestesia general.
En la médula ósea existe una célula madre por cada 2.000 células, para conseguir
un número suficiente de células madre hay que extraer casi un litro de médula, por
este motivo hay que realizar múltiples pinchazos y el paciente tiene que estar
anestesiado.
Otro método consiste en emplear citoquinas, que son una especie de "hormonas de
la médula ósea" que hacen salir las células madre a la sangre periférica y son
recogidas con unos separadores celulares mediante un procedimiento denominado
aféresis o leucoféresis, a través de una máquina similar a la de diálisis.
Una vez extraídas, se colocan en una bolsa de transfusión para administrarlas por
vía intravenosa al paciente compatible o bien se congela a -200º C, en el caso de
trasplante autólogo.
Cuando la médula se introduce en el interior del torrente sanguíneo a través de un
catéter central, estas células madre se dirigen hacia las cavidades de los huesos
donde implantan, maduran y se multiplican, así el paciente puede producir de nuevo
células sanguíneas sanas.
En ocasiones, este procedimiento supone la única posibilidad de curación para
algunos pacientes con leucemia u otras enfermedades como aplasia medular,
mieloma múltiple, linfoma maligno, talasemia mayor, etc...
Existen dos tipos de trasplante de células madre, el alogénico y el autológico.
Trasplante alogénico → células que se trasplantan, sean de médula ósea o de
sangre periférica, son de un donante, familiar o no, cuyo tipo tisular es casi idéntico
al del paciente.
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Trasplante autólogo → obtener médula ósea del propio paciente, mientras la
enfermedad está en remisión, para mantenerla congelada y realizar el trasplante
después de aplicarle al paciente una dosis alta de quimioterapia.
֍ Este tipo de trasplante se realiza cuando no existe un posible donante o se
considera que el riesgo es muy elevado con el trasplante alogénico, por el
posible rechazo que pueda sufrir el paciente.
Si no tiene un hermano gemelo, las posibilidades de conseguir un donante
compatible no son superiores al 35%.
El trasplante autólogo tiene menos riesgos que el alogénico al no existir el rechazo.
Sin embargo, hay mayor índice de recidivas porque es posible que al extraer la
médula del propio paciente quede alguna célula cancerosa que produzca después
del trasplante que la enfermedad reaparezca.
Una vez que se ha realizado el trasplante, la médula tarda en reconstituirse unas 3-
4 semanas.
Durante este período, denominado aplasia, el paciente no posee un número de
células sanguíneas suficiente como para mantenerse con vida.
Debido a esto, el riesgo de sufrir infecciones o hemorragias es elevado, por lo que
debe permanecer en el hospital, para recibir transfusiones, antibióticos o
tratamientos para estimular el crecimiento de los granulocitos.
FÁRMACOS ANTINEOPLÁSICOS
CONCEPTOS BÁSICOS DE LA QUIMIOTERAPIA ANTINEOPLÁSICA
TOXICIDAD
Los fármacos antineoplásicos afectan tanto a las células normales como a las
células tumorales.
De forma especial a aquéllas con mayor tasa de replicación como: epitelio, médula
ósea y células germinales.
ÍNDICE TERAPÉUTICO
I T= DL50DE50
=1
USO DE FÁRMACO ANTINEOPLÁSICOS
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Reducir en lo posible la masa tumoral inicial (cirugía, radioterapia).
Comenzar el tratamiento lo más precozmente posible.
Administrar la máxima dosis tolerada por el paciente.
֍ Esto se ve limitado al aparecer los efectos adversos.
RESISTENCIA
Las células cancerosas pueden tener resistencia natural a los fármacos.
Desarrollan mecanismos complejos de resistencia contra los antineoplásicos
(resistencia adquirida) y se da a través de los siguientes mecanismos:
֍ Modificación de las características de la proteína blanco
֍ Aumento del proceso de inactivación farmacológica (biotransformación)
֍ Disminución de los mecanismos de penetración del fármaco
֍ Incremento de los mecanismos de salida o expulsión
֍ Aumento en la velocidad de reparación del ADN alterado por el medicamento
֍ Resistencia múltiple a varios fármacos: expresión excesiva de una bomba de
salida general de fármacos (glucoproteína P).
La resistencia a gran cantidad de medicamentos se ha relacionado con una mayor
expresión de un gen normal, que codifica para un transportador activo dependiente
de ATP, llamado glicoproteina P.
Este transportador se encarga de expulsar de las células sustancias extrañas, como
fármacos, entre estos algunos antineoplásicos.
Se ha observado experimentalmente que esta resistencia se puede revertir con la
utilización de bloqueadores de canales de calcio como verapamilo, que se sabe
bloquea a la glicoproteína P, lo que está dando lugar a la búsqueda nuevos fármacos
que inhiban este transportador, para disminuir la resistencia.
La resistencia a los antineoplásicos se minimiza usando terapias de corto plazo,
intermitentes, intensivas y el uso de combinaciones de fármacos.
La quimioterapia combinada no solo disminuye la resistencia sino que hace la
terapia más eficaz.
Estos protocolos dependen del tipo de cáncer, de su estado de avance y del
paciente.
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CLASIFICACIÓN DE FÁRMACOS ANTINEOPLÁSICOS
AGENTES ALQUILANTES
Los agentes alquilantes dañan directamente el ADN evitando la reproducción de las
células cancerosas.
Como clase de medicamentos, estos agentes no son específicos de la fase; en otras
palabras, actúan en todas las fases del ciclo celular.
Los agentes alquilantes se usan para tratar muchas clases diferentes de cánceres,
incluso la leucemia, el linfoma, la enfermedad de Hodgkin, el mieloma múltiple y el
sarcoma, al igual que cánceres de pulmón, de seno y de ovarios.
En este grupo se incluyen:
֍ Bendamustina , Busulfan, Carmustina, Clorambucil, Ciclofosfamida,
Dacarbazina, Ifosfamida, Melfalan, Tiotepa.
Estos fármacos provocan importante mielosupresión y alteraciones
gastrointestinales y el uso prolongado puede deprimir la gametogénesis, sobre
todo en hombres, además son teratogénicos en el primer trimestre de embarazo.
CARACTERÍSTICAS
Son compuestos muy reactivos.
Forman de enlaces covalentes entre grupos alquilo y moléculas nucleófilas.
MECANISMO DE ACCIÓN
Producen entrecruzamientos ADN-ADN.
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No son ciclo específicas, aunque se postula que tienen mayor eficacia al final de la
fase S y G1.
Forman enlaces covalentes con grupos nucleofílicos del ADN, impidiendo su
replicación y la división celular, no distinguen entre las células de ciclo activo y
las que están en reposo.
El principal sitio de alquilación es el N7 de guanina, pero pueden ser alquiladas
otras bases nitrogenadas.
La mayoría de los agentes alquilantes son bifuncionales, es decir que transfieren
dos grupos alquilos al ADN.
RESISTENCIA
Aumenta la reparación ADN
Disminuye transporte
Inactivación de agentes alquilantes
TOXICIDAD
Toxicidad de médula ósea
֍ Producen mielosupresión aguda con disminución del conteo de granulocitos
periféricos
֍ Pueden causar leucemia aguda.
֍ El riesgo de leucemia debido a los agentes alquilantes depende de la dosis.
Riesgo es menor con dosis más bajas, pero que aumenta conforme se
incrementa la cantidad total del medicamento usado.
El riesgo de leucemia después de la administración de agentes
alquilantes es el mayor aproximadamente de cinco a 10 años después
del tratamiento.
Toxicidad de la mucosa
֍ Dividen las células de la mucosa y los folículos del cabello
Neurotoxicidad
֍ IfIosfamida es el agente más neurotóxico de esta clase.
֍ Produce alteración del estado mental, epilepsia generalizada, ataxia cerebelar.
FÁRMACOS
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MOSTAZAS NITROGENADAS
Ciclofosfamida y Ifosfamida
֍ Son pro-fármacos
֍ Vía de administración oral
֍ Se usan en el tratamiento de cistitis hemorrágica y carcinoma de vejiga
Mecloteramina
֍ Muy irritante
֍ Vía de administración I.V.
֍ Se usa en el tratamiento de linfomas
Melfalán
֍ Vía de administración oral
֍ Se usa para cáncer de ovario, mieloma
Clorambucilo:
֍ Vía de administración oral
֍ Se usa en el tratamiento de linfomas
NITROSUREAS
Carmustina (I.V.), Lomustina (oral)
֍ Muy liposolubles. Atraviesan BHE
֍ Actúan incluso en fase de reposo (G0)
֍ Se usan en el tratamiento de Linfomas (Hodgkin y otros); mielomas, tumores
cerebrales.
ALQUILSULFONATOS
Busulfán
֍ Acción especiada sobre médula ósea
֍ Se usa en el tratamiento de Leucemia mielocítica crónica.
ALQUILANTES ATÍPICOS
Procarbazina
֍ Metabolismo por P450 → acción alquilante y generación de radicales libres.
֍ Acción esterilizante, mutagénica, carcinogénica.
֍ Se usa en el tratamiento de Linfomas (Hodgkin)
COMPLEJOS DE PLATINO
Cisplatino , Carboplatino, Oxaliplatino
MECANISMO DE ACCIÓN
Acción similar a agentes alquilantes
Inhibición de replicación y transcripción
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Mayor actividad en fase S
INDICACIONES
Carcinoma de testículo y ovario, otros carcinomas
EFECTOS ADVERSOS:
Actividad mutágenica, carcinógenica y teratógenica
Cisplatino: nefrotoxicidad, ototoxicidad
Carboplatino: menor nefrotoxicidad
ANTIMETABOLITOS
Actúan sobre la fase S del ciclo celular.
Análogos estructurales de metabolitos.
Disminuye biodisponibilidad de precursores de nucleótidos de purina y pirimidina, ya
que interfieren con la síntesis de ARN y ADN.
Fármacos que pertenecen a esta familia:
֍ Metotrexato , 5-Fluorouracilo, Citarabina, 6-mercaptopurina, 6-
tioguanina.
METOTREXATO
INDICACIONES
Leucemia linfocítica aguda
Carcinomas (mama, cabeza y cuello, pulmón de células pequeñas)
MECANISMO DE ACCIÓN
VÍAS DE ADMINISTRACIÓN
Oral, I.M., I.V., intratecal.
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No atraviesa la BHE
MECANISMOS DE RESISTENCIA
Mecanismos activos de entrada a la célula
Síntesis de dihidrofolato reductasa
Producción de una enzima con menor afinidad por el fármaco
EFECTOS ADVERSOS
Mielosupresión
Toxicidad pulmonar en niños
Alteración de las pruebas de función hepática
Estomatitis
Diarrea
Neurotoxicidad (vía intratecal)
A altas dosis: nefrotoxicidad
Antídoto: Leucovorina
5-FLUOROURACILO (5-FU)
Otros análogos del Fuorouracilo: Floxuridina, Capecitabina, Tegafur
INDICACIONES
Adenocarcinomas del aparato digestivo (colon, páncreas)
Adenocarcinoma de mama
MECANISMO DE ACCIÓN
Inhibe Timidilato sintetasa
VÍAS DE ADMINISTRACIÓN
Vía I.V.
Atraviesa la BHE
EFECTOS ADVERSOS
Mielosuopresión
Neurotoxicidad
Mucositis
Eritrodisestesia palmar y plantar (Síndrome Mano-pie)
Diarrea
La administración previa de Metotrexato aumenta su actividad
PRODUCTOS NATURALES
ANTRACICLINAS
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Antibiótico
Daunorubicina (S. peucetius)
Doxorubicina (derivado 14-OH)
MECANISMO DE ACCIÓN
Inhibición topoisomerasa II, ya que se intercala en el ADN.
Producción de radicales libres al intercalarse en el ADN.
RESISTENCIA
Proteína transportadora P170
Modificaciones de topoisomerasa-II
USOS
Amplio espectro antitumoral
EFECTOS ADVERSOS
Daunorubicina
֍ Mielosupresión, alopecia, cardiotoxicidad, mucositis
Doxorubicina
֍ Mielosupresión, cardiotoxicidad, mucositis, diarrea, alopecia.
֍ Otros: epirrubicina, idarrubicina, mitoxantrona
BLEOMICINA
Antibiótico
Familia de glucopéptidos (S. verticillis)
MECANISMO DE ACCIÓN
Inhibe la síntesis de ADN, específicamente sobre la fase S y G2
Al intercalarse en el ADN, se produce:
֍ Generación radicales libres
֍ Ruptura específica de ADN y no de ARN ni proteínas
VÍA DE ADMINISTRACIÓN
I.V. (infusión continua)
INDICACIONES
Carcinoma testicular y de ovario; linfomas de Hodgkin; otros carcinomas
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EFECTOS ADVERSOS
Lesiones cutáneas, fibrosis pulmonar, estomatitis, fiebre, reacciones de hipersensibilidad,
fenómeno de Raynaud.
ALCALOIDES DE LA VINCA
Fijadores de tubulina
Fármacos que pertenecen a este grupo:
֍ Vincristina , Vinblastina.
֍ Vindesina (análogo semisintético)
CARACTERÍSTICAS
Específicos de fase M (detienen la mitosis en metafase)
Amplio espectro antitumoral
INDICACIONES
Linfomas, leucemia linfobástica aguda en niños, carcinomas
RESISTENCIA
Transporte al interior celular
Capacidad de fijación a tubulina
EFECTOS ADVERSOS
Poco tóxicas
Toxicidad específica: neuropatía periférica e íleo paralítico
TAXANOS
Fijador de tubulina
Fármacos que pertenecen a este grupo son:
֍ Paclitaxel o Taxol
֍ Docetaxel
֍ Carbazitaxel
INDICACIONES
Paclitaxel: cáncer de ovario y mama (metastásico)
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MECANISMO DE ACCIÓN
Actúa sobre los microtúbulos de las células cancerosas.
El mecanismo de acción de los taxanos difiere del de los alcaloides del vinca aunque ambos
tipos de fármacos se fijan a la tubulina.
Docetaxel estimula el ensamblaje de los microtúbulos y estabiliza su formación inhibiendo
su despolimerización.
֍ Estos microtúbulos son muy estables y no funcionales.
֍ Microtúbulos son importantes componentes del huso mitótico en las células normales.
֍ Además actúan como citoesqueleto manteniendo la forma, la movilidad celular, el
transporte intracelular y capacidad de las células para actuar como ligandos,
modulando diversas interacciones con factores de crecimiento.
֍ Microtúbulos de forman por polimerización de la tubulina, un heterodímero que consta
de dos subunidades alfa y beta.
El equilibrio entre los heterodímeros de la tubulina y los microtúbulos está controlado por
unas proteínas denominadas MAPS (microtubule assembly proteins).
Docetaxel se une a los microtúbulos en un lugar diferente de las MAPS del que lo hacen la
colchicina, la Vinblastina y las epipodofilotoxinas y diferente del punto de unión del
paclitaxel, lo que explica la diferencia en la actividad y resistencia.
A diferencia de otros fármacos que actúan sobre la tubulina, el Docetaxel no altera el
número de heterodímeros, pero estabiliza la tubulina en condiciones en que la
polimerización tiene lugar normalmente.
Al impedir los procesos normales de formación-despolimerización de los microtúbulos, el
Docetaxel provoca la muerte celular.
Los estudios "in vitro" indican que el Docetaxel es dos veces más potente que el Paclitaxel
como estabilizador de los microtúbulos, siendo igualmente más potente como estimulante
del ensamblaje de la tubulina y como inhibidor de la despolimerización de los microtúbulos.
Los efectos citotóxicos se deben a que el Docetaxel bloquea algunos de componentes
críticos en la fase S de la división celular que son esenciales para la mitosis.
En presencia del Docetaxel se observan importantes daños celulares en los productos de la
mitosis, con acumulación de células multinucleadas no viables.
Igualmente, el Docetaxel afecta la organización del centrosoma en la fase S, lo que
ocasiona una mitosis incompleta y la muerte de la célula.
Docetaxel es tóxico solamente en las células en mitosis y sólo afecta parcialmente las
células en la fase G1.
Paclitaxel , en cambio, produce la muerte celular al interferir con la formación del huso
mitótico.
Docetaxel no actúa sobre el ADN o ARN celulares, ni tampoco afecta a la síntesis de
proteínas.
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EFECTOS ADVERSOS
Mielosupresión, reacciones de hipersensibilidad, neuropatía.
Elevación de las transaminasas (Paclitaxel y Docetaxel)
Transporte al interior celular
Capacidad de fijación a tubulina
RESISTENCIA
La resistencia a los taxanos puede tener lugar por diferentes mecanismos:
֍ La alteración de las subunidades alfa y beta de la tubulina puede reducir la
polimerización a microtúbulos.
Cuando esto ocurre, la administración de un taxano puede normalizar el
ensamblaje de los microtúbulos.
֍ Por resistencia a múltiples fármacos, se debe a un sobre-expresión del gen
MDR-1, que codifica una glicoproteína de membrana P-gp que actúa como una
bomba, extrayendo el fármaco del interior de la célula.
INHIBIDORES DE LA TOPOISOMERASA
Topoisomerasas: enzimas que controlan la estructura del ADN durante la replicación
y transcripción
INHIBIDORES DE TOPOISOMERASA I
En general, relativamente poco tóxicos
Amplio espectro antitumoral
Fármacos que pertenecen a este grupo
֍ Camptotecina (Camptotheca acuminata)
֍ Irinotecán , Topotecán (análogos)
MECANISMO DE ACCIÓN
Actúan en el desenrrollamiento de ADN, causando que la hebra de ADN se rompa.
Son específicos de la fase S.
EFECTOS ADVERSOS
Nauseas, vómitos, calambres abdominales, Mielosupresión, elevación de las transaminasas
INHIBIDORES DE TOPOISOMERASA II
Inhibición de la función mitocondrial
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Fármacos que pertenecen a este grupo:
֍ Etopósido , Tenipósido
MECANISMO DE ACCIÓN
Inhiben la capacidad de restaurar la estructura del ADN hendido, lo que resulta en un doble
rompimiento de la hebra.
Actúan sobre la fase S y G2.
INDICACIONES
Cáncer de pulmón de células pequeñas, carcinoma testicular
EFECTOS ADVERSOS
Mielosupresión, nauseas, vómitos, hipotensión, alopecia, mucositis.
TERAPIA HORMONAL
GLUCOCORTICOIDES
Proliferación leucocitaria en Leucemias y linfomas
HORMONAS SEXUALES
Antiestrógenos: Tamoxifeno, Raloxifeno.
֍ Prevención de Cáncer de mama.
Inhibidores de aromatasa: Inhiben la síntesis de estrógenos. Formestano
֍ Cáncer de mama
Antiandrógenos: Flutamida, Ciproterona.
֍ Cáncer de próstata.
Inhibidores de 5α-reductasa: Finasteride
֍ Cáncer de próstata.
Agonistas de GnRH: Inhiben la secreción de FSH y LH. Goserelina, Buserelina
֍ Cáncer de próstata y de mama
AGENTES MISCELÁNEOS
L-ASPARRAGINASA
INDICACIONES
Leucemia linfoblástica aguda
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MECANISMO DE ACCIÓN
Inhibe la síntesis de proteínas al convertir a la asparragina en ácido aspártico y amoniaco.
Son específicos en la fase G1.
EFECTOS ADVERSOS
Escalofríos, fiebre, pancreatitis, elevación de las transaminasas hepáticas, nefroxicidad.
HIDROXIUREA
INDICACIONES
Tratamiento de melanoma, Leucemia mieloide crónica refractaria, cáncer de ovario
metastásico, manejo adyuvante de pacientes con células falciformes.
MECANISMO DE ACCIÓN
Inhibe a la ribonucleótido reductasa y la síntesis de ADN.
Es específico de la Fase S
EFECTOS ADVERSOS
Mielosupresión, escalofríos, elevación de enzimas hepáticas, elevación de Creatinina y de
BUN.
BORTEZOMIB
INDICACIONES
Tratamiento de mieloma múltiple, linfomas.
MECANISMO DE ACCIÓN
Inhibe la proteosoma 26S. La cual es una enzima compleja que regula la homeostasis
celular de las proteínas.
EFECTOS ADVERSOS
Neuropatía periférica, mielosupresión, prolongación del segmento Q-T,
Elevación de las enzimas hepáticas, edema, hipotensión.
INHIBIDORES DE TIROSIN KINASA
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Inhiben las señales de transducción, dentro de la cascada de señalización celular,
afectando la síntesis de ADN, crecimiento celular, proliferación, migración,
angiogénesis y apoptosis.
Fármacos que pertenecen a este grupo:
֍Dasatinib , Nilotinib, Erlotinib, Lapatinib, Pazopanib, Sorafenib,
Sunitinib, Imatinib.
IMATINIB
MECANISMO DE ACCIÓN
Inhibe a los receptores de tirosin kinasa BCR-ABL , así como otros receptores de Tirosin Kinasa como:
KIT, SCF/c-KIT, PDGFα y PDGFβ
Imatinib también puede inhibir los eventos celulares mediados por la activación de estos receptores.
EFECTOS ADVERSOS
Mielosupresión, hepatotoxicidad, artralgia, mialgia, síndrome de Stevens-Johnson.
INDICACIONES
Tratamiento de LMC con Cromosoma de Filadelfia positivo
Tratamiento de Tumores del Estroma Gastrointestinal (GIST)
Tratamiento de Enfermedad Mielodisplásica proliferativa
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ANTICUERPOS MONOCLONALES O TERAPIAS DIRIGIDAS
MECANISMO DE ACCIÓN
Afectar las vías de señalización celular inhibiendo la interacción ligando-receptor.
Estimulan los mecanismos de defensa de la célula huésped, causando actividad
antitumoral.
Se pueden combinar con proteínas, toxinas o agentes citotóxicos que interrumpen la
síntesis de proteínas.
RITUXIMAB: MABTHERA®
MECANISMO DE ACCIÓN
Se une al antígeno CD20.
Induce la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (ADCC).
Induce Citotoxicidad dependiente del complemento.
INDICACIONES:
Tratamiento Linfomas No Hodgkin de linfocitos B.
Tratamiento de LNH de células B difusas con CD20 positivo.
EFECTOS ADVERSOS:
Mielosupresión, rash, síndrome de liberación de citokinas.
TRASTUZUMAB: HERCEPTIN®
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MECANISMO DE ACCIÓN
Se une al dominio extracelular del receptor HER-2 (EFGR).
Induce la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (ADCC), inhibiendo la proliferación de las
células que sobre expresan HER-2.
INDICACIONES
Tratamiento adyuvante de cáncer de mama con sobreexpresión de HER-2 (receptor 2 de
factor de crecimiento epidérmico humano).
Tratamiento de cáncer de mama metastásico con sobreexpresión de HER-2.EFECTOS ADVERSOS:
Disfunción ventricular, reacciones de hipersensibilidad, efectos pulmonares.
BEVACIZUMAB: AVASTIN®
MECANISMO DE ACCIÓN
Se une y neutraliza el VEGF, inhibiendo la angiogénesis.
INDICACIONES
Tratamiento de cáncer colorectal metástasico.
Tratamiento de cáncer de pulmón de células no pequeñas.
Tratamiento de cáncer de mama con HER-2 negativo.
Tratamiento de cáncer renal metástasico.EFECTOS ADVERSOS
Leucopenia, síndrome nefrótico, tromboembolismo, falla congestiva cardiaca.
OTRO ANTICUERPOS MONOCLONALES
Alentuzumab : Se une a CD52.
Cetuximab: MAb quimérico se une al EGFR, inhibiendo la unión con el ligando.
Eculizumab : MAb contra las proteínas del C5.
Ofatumumab : Se une a CD20 e induce citotoxicidad dependiente del complemento (ADCC).
Panitumumab : Mab que se une al EGFR, inhibiendo la unión con el ligando.
INHIBIDORES DE m-TOR
MECANISMO DE ACCIÓN
Inhiben la activación de la
proteína mTor (mammalian
target of rapamycin).
Esta proteína está activada en
múltiples tumores y su
activación es capaz de generar
la angiogénesis y de evitar la
apoptosis, lo que conduce a su
crecimiento desordenado.
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EFECTOS ADVERSOS DE EVEROLIMUS
Colesterol, y TGC, hiperglicemia, estomatitis, hipofosfatemia, mielosupresión,
Transaminasas, edema periférico.
EFECTOS ADVERSOS DE TENSIROLIMUS
Edema, dolor en el pecho, hipercolesterolemia, rash, hiperlipidemia, tos, edema.
OTROS MODIFICADORES DE LA RESPUESTA BIOLÓGICA
Los interferones son un grupo de tres proteínas liberadas por los leucocitos en
respuesta a los microorganismos invasores, con la misión de mejorar la reacción del
sistema inmunitario contra el cáncer.
֍ El interferón α está aprobado para el tratamiento de algunos tipos de cáncer,
como el melanoma y la leucemia mieloide crónica.
Las interleucinas son proteínas que incrementan el crecimiento y la actividad de
las células inmunitarias del organismo.
֍ Hasta ahora se han identificado diez interleucinas, pero la IL-2 está autorizada
como tratamiento contra el cáncer, sobre todo en los cánceres renales y
melanomas que han metastatizado.
Pertenecen a este grupo
֍ Citoquinas: IFN, IL-2 (aldesleukina o proleukina)
MECANISMO DE ACCIÓN
Modifican las interacciones entre el tumor y el organismo en que se aloja.
AGENTES DIFERENCIADORES
TRIÓXIDO DE ARSÉNICO (ASO3)
MECANISMO DE ACCIÓN
Causa apoptosis de las células leucémicas.
INDICACIONES
Inducción de la remisión en pacientes con Leucemia promielocítica aguda.
EFECTOS ADVERSOS
Prolongación del segmento QT, taquicardia, anormalidades electrolíticas, leucocitosis
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TRETINOÍNA
MECANISMO DE ACCIÓN
Produce diferenciación terminal y apoptosis
INDICACIONES
Inducción de la remisión en pacientes con Leucemia promielocítica aguda
EFECTOS ADVERSOS
Dolor de cabeza, fiebre, debilidad, leucocitosis, sangrados, hipercolesterolemia.
INHIBIDORES DE LA HISTONA DEACETILASA
VORINOSTAT
MECANISMO DE ACCIÓN
Inducen la detención del ciclo celular y la apoptosis.
INDICACIONES
Tratamiento de linfoma de células T.
EFECTOS ADVERSOS
Mielosupresión, disgeusia, xerostomia, prolongación del segmento QT.
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BIBLIOGRAFÍA
1. Brenner. Pharmacology Review. 4ed.
2. Santana, Prof. Carlina. Fármacos Antineoplásicos. 2015.
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