DOSIS RESPUESTADr.AM Rosario Borrego

La correspondencia entre la cantidad de txico y la magnitud del efecto es lo que seconoce como la relacin dosis-efecto o dosis-respuesta

Curvas Dosis-RespuestaLa curva dosis-efecto se construye graficando en las ordenadas los Efectos (E) causados en el organismo expuesto a una sustancia qumica y en las absisas las Dosis (D) a las que fue expuesto.

Tipos de Efectos txicosEfecto txico gradual:Efecto txico cuntico:

Aumenta de forma progresiva con el incremento de la dosis hasta llegar a una dosis (Dmax) en la que se obtiene un efecto mximo (Emax)La representacin grfica ideal: hiprbole La representacin grfica real: curva sigmoidea (una recta en escala semilogartmica) debido a una regin de homeostasis (resistencia, reparacin, etc.) a bajas dosis.

Efecto txico gradual:

Hormesis (hormetinas): Presentacin de efectos beneficiosos a dosis bajas y adversos a dosis altas

Efecto txico cuntico:Produce respuestas de todo o nada que se representan en funcin del % de individuos de la poblacin total (frecuencia) que manifiesta el efecto para una dosis dada. LETALIDAD

Estudio de la CurvaLa curva debe pasar por el origen (valor de cero cuando la dosis es cero) a valores muy bajos de la dosis, la curva es horizontal

Es la representacin grfica que expresa la relacin entre la dosis administrada y la respuesta obtenida. La representacin puede ser lineal o semilogartmica.

Regin NOAEL (No Observed Adverse Effects Level): la regin de la curva donde los efectos no son medibles (clculo de ndices de toxicidad) NOAEL (Non Observed Adverse Effects Level)es el nivel de exposicin experimental que representa el mximo nivel probado al cual no se observan efectos txicos.

LOAEL (lowest observed adverse effect level)El nivel experimental ms bajo, en el estudio crtico , en el que se observa que se produce el efecto adverso

- regin lineal: la pendiente de la curva crece con la dosis, hasta que se llega a una pendiente mxima (la respuesta es directamente proporcional a la dosis). Aproximadamente del 16 al 84% de la respuesta mxima - A dosis mayores la pendiente empieza a decrecer hasta que la curva se vuelve asinttica a un valor mximo de la respuesta (Emax y Dmax)

Parmetros toxicolgicosDE50 (CE50) (Dosis Efectiva, nivel 50%).Para representar las curvas dosis-efecto por un nmero se suele utilizar la dosis que produce una respuesta igual a la mitad de Emax: DE50.

efectos graduales: la DE50 es la dosis que produce una respuesta igual a la mitad de la respuesta mxima.efectos cunticos: la DE50 es la dosis que produce una respuesta determinada en el50% de la poblacin. DL50 (CL50)(Dosis Letal, nivel 50%).es la dosis a la cual el 50% de la poblacin que recibe esa dosis muere

Potencia vs. EficaciaLa Potencia hace referencia al rango de dosis dentro del cual una sustancia produce respuestas crecientes. La curva del txico (o droga) ms potente aparece ms cercana al origen. La potencia de un droga est influenciada por factores tales como la absorcin, el metabolismo, etc.

La eficacia es una medida de la capacidad intrnseca de la droga para producir un efecto. Est relacionada a una accin ms fundamental de la droga. Se estima midiendo la altura mxima de la curva dosis-respuesta (Emax)

INDICES DE TOXICIDADLos ndices de toxicidad son los parmetros toxicolgicos que se utilizan en la evaluacin de riesgos y se obtienen de los estudios de dosis-respuesta. Los valores de estos parmetros son los que se comparan con las dosis suministradas que se estiman en los estudios de exposicin a txicos ambientales.La mayora de los valores publicados de los ndices de toxicidad se calcularon en base a efectos observados experimentalmente en exposiciones controladas de animales de laboratorio.

Concepto de toleranciaExiste un nivel de dosis suministrada (Dosis umbral) en el que el organismo puede tolerar la exposicin sin manifestar ningn dao (para poblaciones sensibles)

Dosis de Referencia (DdR) (RfD)Es el nivel de exposicin diaria que no produce un riesgo apreciable de dao enpoblaciones humanas, incluyendo las subpoblaciones sensibles

La DdR se calcula en base al NOAEL o al LOAEL.El primer paso es obtener el valor de NOAEL de la sustancia para la va de exposicin, tipo de efecto y perodo de exposicin. Si no se ha determinado el NOAEL se usa el LOAEL. Se calculan diferentes DdR dependiendo de la va de entrada del txico, perodo de exposicin evaluado y de tipo de efecto agudo observado.

La DdR se deriva a partir del NOAEL o LOAEL aplicando una serie de Factores de Incertidumbre (FI) y un Factor Modificador (FM).Para calcular la DdR se divide el NOAEL (o LOAEL) por el producto de todos los FIs yFM.DdR = NOAEL / FIs x FMDonde FIs es el producto de todos los FI,FM es el factor modificador

los FI representan incertidumbres inherentes a la extrapolacin de los datos experimentales disponibles.

Las bases para la aplicacin de los FI son:

Se usa un FI de 10 para tomar en cuenta las diferencias interespecies entre el hombre y los animales de estudio cuando el NOAEL se obtuvo de experimentos con animales.

Se usa un FI de 10 para tomar en cuenta la variabilidad en la poblacin general. Tiene por objeto proteger a las subpoblaciones ms sensibles (nios, ancianos)

- Se usa un FI de 10 cuando el NOAEL se obtuvo de un estudio subcrnico y se desea estimar la DdRc

- Se usa un FI de 10 cuando se usa el LOAEL en lugar del NOAEL. Este factor intenta considerar la incertidumbre asociada con la extrapolacin de LOAEL a NOAEL

El FM se aplica: entre 0 y 10 para reflejar una evaluacin cualitativa profesional de las incertidumbres adicionales en el estudio crtico y en la base de datos que no se hayan mencionado entre los FI precedentes. El valor normal del FM es 1.