Dolor neuropatico en Diabetes Mellitus

Hugo César Arbañil HuamánJefe del Servicio de Endocrinología “Fausto

Garmendia” – Hospital Nacional Dos de Mayo

Descripcion de neuropatia en escritos Hittitas

‘Si el rey Hattusili III es curado del fuego que quema sus pies, Yo dare una taza dorada con

asa de lapis lazuli en honor de la diosa Ningal’

Reyna Puduhepa, aprox 1250 AC

El rey no podra asistir al matrimonio de su hija

Maathorneferure a causa de sus pies que queman.

Öztürk, 2006

Neuropatia en Diabetes

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

Sintomas

Hallazgo fisico

Electrofisiologia

Prevalencia %

Adaptado de: A. Vinik

Neuropatia esta generalmente subdiagnosticada

EndocrinologoNo-endocrinologo

Herman W et al. Presented at: 63rd Annual Scientific Sessions of the AmericanDiabetes Association. New Orleans, LA; June 13-17, 2003. Abstract 830-P.

Herman et al. Diabetes Care. 2005;28:1480.

Dia

gn

ost

.Co

rrec

to (

%)

Por cada error hecho x desconocimiento, 10 se hacen por no buscar

0

20

40

60

80

100

Noneuropatia

(n=4628)

Neuropatia leve(n=2209)

neuropatia severa(n=541)

Neuropatias diabeticas

N de fibra larga N. De pequeña fibra

N. Motora proximal

Mononeuropatias agudas Atrapamiento

Perd. sensib: 0 – +(termica alodinia)Dolor: + – +++Reflejo Tendon: N –

Deficit motor: 0

Perd. Sensib. : 0 – +++ (tacto vibracion)Dolor : + – +++Reflejo Tendon : N – Deficit motor: 0 – +++

Perd. Sensib.: 0 – +

Dolor: + – +++Reflejo Tendon:

Deficit motor Proximal: + – +++

Perd. Sensib.: 0 – +

Dolor: + – +++Reflejo Tendon: N

Deficit motor: + – +++

Perd. Sensib. Area del nervio: + – +++Dolor : + – ++Reflejo Tendon : N

Deficit motor: + – +++

N, normal Vinik A et al. Clin Geriatr Med. 2008;24:407.

III VI

Troncal

cubital

MedianPopliteo lateral

Una mirada simple de: polineuropatia

Motor Sensitiva Autonomica

Mielinizada Mielinizada Finamente mielinizada

Amielinica Finamente mielinizada

Amielinica

A alpha A alpha/beta A delta C A delta C

Large

Control musc.

Tacto, vibracion, percepcion de posicion

Percepcion frio, dolor

Percepcion calor, dolor

Frec.card, P.A. sudoración, función GI

Small

Vinik AI, et al. Nature Clinical Practice Endocrinol Metab. 2006;2:269-281.

NEUROPATIA DIABETICA EN EL HOSPITAL DOS DE MAYO

• PERIODO DE ESTUDIO 1990 - 1995• 1072 HOSPITALIZACIONES, 922 PACIENTES.

< 5 AÑOS< 5 AÑOS

5-10 AÑOS5-10 AÑOS

> 10 AÑOS> 10 AÑOS

DIABETES 1DIABETES 1

25.8 %25.8 %

59.5 %59.5 %

90 %90 %

DIABETES 2DIABETES 2

15.3 %15.3 %

79.1 %79.1 %

86.3 %86.3 %

DM1DM1

5858

12%12%6.89%6.89%

4242

26.19%26.19%

2020

20%20%

N. AUTONOMICAN. AUTONOMICAN. DOLOROSAN. DOLOROSA

N. AUTONOMICAN. AUTONOMICA

N. AUTONOMICAN. AUTONOMICA

TIEMPO DE ENFERMEDADTIEMPO DE ENFERMEDAD

NN

<5 años<5 años

NN

>>5 - <10 años5 - <10 años

NN

>10 años>10 años

ALTA PREVALENCIA DE DOLOR NEUROPATICO Y NEUROPATIA AUTONOMICA EN DIABETICOS TIPO 1

ADULTO (H2M)

DM2DM2

163163

1.2%1.2%0%0%

6767

16.4%16.4%

169169

18.8%18.8%

TEST DE T PAREADO : T=3.326, P=0.045TEST DE T PAREADO : T=3.326, P=0.045

PREVALENCIA DE LA NEUROPATÍA DIABÉTICA DOLOROSA CON EL CUESTIONARIO DN4 EN PACIENTES

CON DIABETES TIPO 2 EN LIMA, PERÚ.

• La frecuencia de dolor neuropático fue de (31%), se observó que la localización del dolor con mayor frecuencia fue en miembros inferiores 94%. Los opiodes y anti-inflamatorios no esteroideos fueron las drogas más usadas entre los pacientes con dolor neuropático con 10 y 9% respectivamente, el 70% no tenía terapia alguna. Se encontró una asociación estadísticamente significativa (p<0.05) entre el dolor neuropático diabético con la edad y tiempo de diagnóstico de diabetes.

• Helard Manrique Hurtado1,2, Alberto Noe2, José Solís Villanueva1,2, Jorge Calderón Ticona1,2.

Neuropatia de fibra larga

• Presentación clínica– Percepción de vibracion alterada– Dolor es tipo A-delta, profundo, “como

roer”– Entumecido, ataxia– Atrofia de musculos peq. De manos y

pies "intrinsic minus"– Debilidad– Aumento flujo sang. “pies calientes”

• Riesgo– Caidas y fracturas– Neuropatía de Charcot

Strotmeyer E, et al. J Bone Min Res. 2006;21:1803-1810.

Neuropatia de fibra pequeña

- Dolor es tipo fibra C, quemante, superficial, alodinia

– Hiperestesia temprana, hiperalgesia, función neurovascular alterada

– Hipoestesia tardia e hipoalgesia– Umbral alterado de temperatura y

dolor, IENF disminuida– Sudoración disminuida– Fuerza NORMAL, reflejos, y

EMG!!!

Vinik AI, et al. Exp. Clin. Endocrinol Diabetes. 2001;1099(Suppl 2):S451-S473.

Control

Sindrome metabolico

Diabetes

IENF perdidas en Neuropatia DBT

Vinik AI, et al. Nature Clinical Practice Endocrinol Metab. 2006;2:269-281.

Minimum Criteria for Diagnosis of DSP

• Clinical methods are not sufficient– eg, ankle reflexes not sensitive enough– Do not account for anthropometric parameters

(age, height...)

• Validated tests of nerve function are required• ≥2 abnormalities

– Neuropathic symptoms (NSS ≥2)– Neuropathic signs (NIS ≥2)– Nerve conduction (NC)– Quantitative sensory tests (QST)– Quantitative autonomic test (QAT), with one of the

two being 3 or 5

American Diabetes Association. Muscle Nerve. 1988;11:661.Dyck et al. Neurology. 1993;43:817.DSP, distal symmetric polyneuropathy

ExamenTests sensoriales

Modalidad sensitiva Fibra nerv. Instrumento

Vibracion A (larga) 128 HzDiapazon

Dolor (pinprick) C (pequeña) Neuro-tips

Presion A, A (larga) 1 g y 10 gMonofilamento

Tacto suave A, A (larga) Algodon

Cold A (pequeña) Diapazon frio

Modelo multivariado

Todos los sujetos (n = 393)

Edad (años)

Peso (kg)

Diabetes

Enf. Arterial Periferica (ABI < 0.9)

Sujetos con DM (n = 195)

Edad (años)

Peso (kg)

Enf. Arterial Periferica (ABI < 0.9)

Albuminuria (mg/L)

OR (95% CI)

1.08 (1.02, 1.14)

1.03 (1.00, 1.05)

2.61 (1.09, 6.24)

5.72 (2.44, 13.39)

OR (95% CI)

1.08 (1.00, 1.16)

1.03 (1.00, 1.06)

9.27 (3.44, 25.0)

1.19 (0.95, 1.51)

P valor

.0085

.0415

.0305

< .0001

P valor

.0389

.0539

< .0001

.1378

Ziegler D, et al. Eur J Pain. 2008, doi:10.1016/j.ejpain.2008.07.007.

ABI = ankle brachial index; OR = odds ratio; CI = confidence interval

F. De R. Para dolor neuropáticoMONICA/KORA Augsburg Surveys S2+S3

Prevalencia de Polineuropatia y dolor Neuropatico

MONICA/KORA Augsburg Surveys S2S3

Ziegler D et al. Diabetes Care. 2008;31:464.Ziegler D et al. Eur J Pain. 2009; in press.

0

5

10

15

20

25

30

Control Glucosa alterada de

ayuno

IGT Diabetes

PolineuropatiaDolor Neuropatico

Pac

ien

tes

(%)

El Dolor es una experiencia sensorial y

emocional desagradable, asociada con una

lesión tisular real o potencial o descrita en

términos de tal lesión.

DEFINICIÓN DEL DOLOR DE LA I.A.S.P.

2

DOLOR NEUROPÁTICO

Dolor producido por una disfunción parcial o

completa del sistema nervioso periférico o

central, en donde se alteran los mecanismos

de control y modulación de las vías de

transmisión nociceptiva.

I.A.S.P.

1

Dolor: nociceptivo y neuropático

Característica Dolor nociceptivo Dolor neuropático

Mecanismo Estimulación de receptores periféricos del dolor

Injuria del sistema nervioso central /periférico

Características clínicas Somático: localizado o difuso, persistente o intermitente

HiperalgesiaAlodiniaParestesias o disestesias

Respuestas a analgésicos Usualmente responde a analgésicos convencionales

Respuesta pobre a analgésicos, requiere adyuvantes

Evolución Agudo o crónico A menudo crónico

Ejemplo Dolor de origen inflamatorio o por daño del tejido: OA; AR

AlgodistrofiaNeuralgias

Incidencia/Prevalencia

Hasta el 7,7% de los habitantes de Europa tiene dolor neuropático

– 3 millones de personas; el 7,5% en el Reino Unido

– 2,5 millones de personas; el 6,4% en Francia– 3,5 millones de personas; el 6% en Alemania– 2,1 millones de personas; el 7,7% en España

Con frecuencia está subdiagnosticado y subtratado

Bennett G. Hosp Pract. 1998;95-114; Patient Flow Study. Mercer Management Consulting; 2 de julio de 2002; Dickinson T. Trends in Pharmacol Sci. 2003;24:555-557.

SÍNDROMES CLÍNICOS QUE CURSAN CON DOLOR NEUROPÁTICO I

Lesión de Raíces y Nervios Periféricos

• Neurotoxinas (arsénico,alcohol, etc.).• Diabetes.• Amiloidosis.• Síndrome de Fabry.• Yatrogenia farmacológica (isoniacida).• Alteraciones nutricionales (Pelagra, Beri-Beri).• Polirradiculoneuritis autoinmunes.• Neuralgia del Trigémino.• Muñón y/o miembro fantasma doloroso.• Plexopatías por avulsión.

6

SÍNDROMES CLÍNICOS QUE CURSAN CON DOLOR NEUROPÁTICO II

Lesión en Médula espinal

• Lesión medular traumática.

• Enfermedades desmielinizantes.

• Mielitis necrotizantes.

• Siringomielia.

• Malformaciones arterio-venosas.

• Tumores medulares.

7

SÍNDROMES CLÍNICOS QUE CURSAN CON DOLOR NEUROPÁTICO III

Lesión en Troncoencéfalo

• Trastornos vasculares (trombosis Art. Vertebral o cerebelosa postero-inferior = Síndrome Wallemberg).

• Desmielinización (frecuente en neuralgia V par).

• Anestesia dolorosa x cirugía ablativa o neurolísis.

8

SÍNDROMES CLÍNICOS QUE CURSAN CON DOLOR NEUROPÁTICO IV

Lesión en el Tálamo

• Síndrome talámico de Dejerine & Roussy.

9

SÍNDROMES CLÍNICOS QUE CURSAN CON DOLOR NEUROPÁTICO V

Lesión en el Córtex

• Lesiones en sustancia blanca cortical y subcortical,

con interrupción vías sensoriales

tálamo-corticales que simula

el dolor talámico.

10

- Actividad patológica de los nociceptores y axones lesionados. (hiperexcitabilidad, y dolor evocado y espontáneo).

- La pérdida mantenida de Fibras C provoca reorganización anatómica en el asta posterior medular. (fibras largas mielínicas crecen e invaden láminas no nociceptivas).

- Reacc. Inflamatorias en los troncos nerviosos (activ ectópica en F aferentes dolor espontáneo y alodínia).

- Aumento de la actividad del SNS (Liberación NA del SNS y expresión de nuevos receptores en N nociceptivas aferentes).

- Cambios neuroplásticos a nivel central.

MECANISMOS FISIOPATOLÓGICOS DEL DOLOR NEUROPÁTICO

3

Vías de transmisión

III

IIIIV

V

VI

VII

Laminación de Rexed

Fibras A-mecanoreceptorNormalmente no

nociceptivas

Fibras Cnociceptor

termoreceptor

mecanoreceptor

Fibras A-nociceptor

mecanoreceptor

Adaptado de Siddal & Cousins. In: Cousins & Bridenbaugh, eds. Neural Blockade. 1998:675-699.

Daño tisular Inflamación Terminales simpáticas

Umbral disminuido de los nociceptores Descargas ectópicas Acumulación anormal de canales de Na+

‘SOPA’ DE SENSIBILIZACIÓN

Iones hidrógeno Histamina Purinas LeucotrienosNoradrenalina Iones potasio Citoquinas NeuropéptidosBradicinina Prostaglandinas 5-HT Factor de crecimiento

nervioso

SENSIBILIZACION PERIFÉRICA

C. Wolfe 3/01

trauma metab isquémico tox compresión inmune infec.

excitabilidad periférica, sensibilización central, reorg sináptica/ fenotípica desinhibición

Dolor Neuropático

Enfermedad

Mecanismos

Síntomas

Síndrome

Dolor espontáneo Dolor evocado

Enfoque del Dolor NeuropáticoEnfoque del Dolor NeuropáticoEnfoque del Dolor NeuropáticoEnfoque del Dolor Neuropático

Polineuropatia diabetica dolorosa

EFNS Canadian IASP1a Linea TCA

GabapentinaPregabalina

TCA GabapentinaPregabalina

TCA, GabapentinaPregabalinaSNRIs

2a Linea SNRI

LamotriginaOpioidesTramadol

SNRITop. Lidocaina

OpioidesTramadol

3a Linea TramadolCR opioide

Antiepileptico MexiletineNMDA antagonistTop. Capsaicin

4a Linea Cannabinoide, metadona, lamotrigina, topiramato, acido valproico

ALAD: A. Tioctico

Neuropatia diabetica dolorosaOdds Ratios y NNTs para calmar dolor al 50%

• Antidepresivos triciclicos: 22.24 (NNT=3.4)¡¡¡¡(desipramina, imipramina, amitriptylina)

• ACDs tradicionales: 5.33 (6.0)(carbamazepina, valpraoto, oxcarbazepina)

• Opioides y tramadol: 4.25 (3.1)¡¡¡¡

• ACDs nueva generación: 3.25(gabapentina, pregabalina 300−600 mg*) (3.3−4.1)

¡¡¡¡

• SNRI (duloxetina 60/120 mg*): 2.55/2.1 (7.2/4.2) Wong M et al. BMJ. 2008;335:87.

Chong MS, Hester J. Drugs. 2007;67:569.*FDA-approved indication.

AgenteDosis de inicio

y titulac. Dosis usual

de mant. Efect. Adverso

Comentario

Antidepresivos Triciclico

Amitriptilina

Nortriptilina

Desipramina

Imipraminea

10-25 mg/d Aumento semanal por 10 mg/d

50-150 mg/d

Boca seca, mareos, ret. Urinaria, arritmia, ortostatismo, ganancia de peso

Efecto anticolinergico, glaucoma , prostatismo , CV

Analgesicos para Manejode dolor neuropatico

..

Agente Dosis inicial y

titulación Dosis de manten.

Efectos Adversos

Comentarios

Anticonvulsivos

Gabapentina A 300 mg/d; aumentar semanal 300 mg/d

300-1200 mg tres veces al dia

Adormecimiento, mareos, edema periferico, vision borrosa

Ajustar dosis a IRC

Pregabalina A 75-100 mg/d; aumento sem.por 50-150 mg/day

Usamos de inicio 300 a 600, luego bajamos……

150-300 mg ,Dos veces al dia

Adormecimiento, mareos, edema periferico, vision borrosa

Ajustar a IRC

Carbamazepina C 100 mg 1 vez x dia; aumentar por 100-200 mg/d en forma semanal

200-400 mg 3 veces al dia

Adormecimiento,mareos, vision borrosa, ataxia, cefalea , nausea, rash

1a tic douloureux (trigeminal neuralgia); monitoreo func. Hepatica, hgma, es inductor enzimático….

Analgesicos para Manejode dolor neuropatico

Doses are based on clinical experience and may deviate from those recommended in the product monograph.Doses are based on clinical experience and may deviate from those recommended in the product monograph.

Resumen y Conclusiones: Neuropatias DBT

• Neuropatias DBT son grupo heterogeneo de alteraciones que ocurren en cerca de 50% de pac. Con DM, aproximadamente 40% son dolorosas.

• Pueden haber mononeuropatias y 1/3 hacen s.de atrapamiento.

• Debe hacerse buen Dx diferencial VS sindromes que enmascaran otro Dx.

• La polineuropatia simetrica distal es la + frecuente, usualmente mixta sensoriomotora que involucra fibras largas y cortas……..

• Control metabolico ( glucosa y lipidos) son claves en Tx, asimismo el manejo de factores de R macrovasculares……...

Conclusiones

• Diagnostico requiere presencia o ausencia de Sint. Acompañado por signos objetivos de neuropatia o evidencia histologica de perdida de IENF

• Electrofisiologia o test de función cuantitativa se pueden usar para confirmar, Pero pueden ser negativos en neuropatias de fibra corta.

• El uso de nuevos anticonvusivos sobre todo pregabalina permiten un adecuado control, solos o en combinación con otros Tx……

GRACIAS POR VUESTRA ATENCION ¡¡¡¡¡¡¡