dm dra. herrera
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DM para la dra. Herrera en el HDPB, 2014.TRANSCRIPT
Insulina | Visto: 43671
La insulina es un polipéptido formado por 51 residuos de aminoácidos y fue la primera estructura primaria de proteína que se determinó (Sanger y cols., 1951) y la primera proteína sintetizada (Katsoyannis, 1961; Zanh y cols., 1964; Niu y cols., 1963).
Figura 9: Insulina
Esta sustancia se segrega en el páncreas, más concretamente en las células b en los llamados islotes de Langerhans, en forma de precursor inactivo, la proinsulina, que una vez sintetizada se transfiere, en un proceso dependiente de energía, al aparato de Golgi. La estructura activa está compuesta de dos cadenas unidas por dos puentes de disulfuro.
Una vez en el aparato de Golgi, se almacena en forma de gránulos y es liberada por medio de un proceso de emiocitosis. De la insulina que llega al hígado, prácticamente la mitad es eliminada y la que alcanza la circulación periférica tiene una vida media de unos 20 minutos y es, posteriormente destruida por la insulinasa del hígado y del riñón.
La secreción de insulina en respuesta a la glucosa se realiza en dos pasos, en el primero se libera la hormona previamente sintetizada y, en el segundo, se debe a la conversión de precursores. La liberación de la insulina se halla bajo la acción de los estimulantes de los receptores b, como el isoprotenerol, y es inhibida por agentes bloqueantes b, como el propanolol. Su liberación se inhibe por los estímulos vagales, por la Adrenalina, noradrenalina, serotoninay por la 2-desoxiglucosa.
La respuesta insulínica es muy elevada durante la infancia y la adolescencia, sin que existan diferencias con respecto a la tolerancia a la glucosa en los distintos grupos.
Alrededor de 1890 Mering y Minkowsky habían demostrado que la extirpación del páncreas produce, en animales de laboratorio, un padecimiento similar a la diabetes mellitus. Posteriormente, Banting y colaboradores, lograron extraer el principio activo del páncreas y demostraron su utilidad terapéutica tanto en perros diabéticos como en humanos; estos estudios se realizaron entre 1921 y 1922 y algún tiempo después recibió el premio Nobel de Fisiología y Medicina. En 1926 ya se contaba con insulina cristalina, y cuarenta años después Langer estableció su secuencia de aminoácidos, por el que obtuvo el premio Nobel de Química.
Los estudios acerca de la insulina han continuado avanzando. Actualmente podemos cuantificar con precisión la cantidad de insulina que hay en la sangre y en los diversos tejidos (metodología que está asociada a otro premio Nobel); además existen muy diversos preparados de insulina con diferentes velocidades de absorción para un mejor tratamiento de los pacientes.
La insulina es la principal hormona encargada de disminuir los niveles de glucosa en sangre. Esta hormona aumenta el transporte de glucosa al interior de las células y su conversión a glucógeno; además aumenta la oxidación del azúcar. Favorece el proceso de síntesis de lípidos y disminuye tanto la movilización de grasa de los depósitos, como su oxidación en el hígado; además, aumenta el transporte de algunos aminoácidos en las células blanco. Estas acciones ocurren rápidamente, no obstante, se sabe que la insulina ejerce acciones más tardías, por ejemplo el ser un factor de crecimiento celular.
El conocimiento de la estructura del receptor de la insulina ha sido muy importante, es una proteína de peso molecular aproximado de 310.000 Daltones que está formada por dos subunidades llamadas alfa con peso de 125.000 y dos beta con peso aproximado de 90.000 Daltones, enlazadas por uniones disulfuro. Parece existir sólo un gen para el receptor de la insulina, pero por procesamiento alternativo del ARN que lo codifica, da origen a los dos subtipos de receptores para la hormona. Hay evidencia de que el receptor es sintetizado como una sola proteína y posteriormente es dividido y procesado. El procesamiento de este precursor del receptor no sólo involucra el fraccionamiento en sus subunidades, sino que además participan otros procesos como la incorporación de azúcares. Parece que este procesamiento ocurre en vesículas especializadas del aparato de Golgi.
Las subunidades alfa contienen el sitio de fijación de la insulina. Hay evidencia de que podría existir más de un sitio para la hormona y de que quizá haya cierta interacción de un sitio con el otro. Kasuga y Kahn demostraron que el receptor tiene actividad de proteína quinasa de tirosina. Posteriormente el gen que codifica el receptor de la insulina fue clonado y ha sido expresado en muchos sistemas, así como sujeto a diferentes manipulaciones (mutaciones, formación de quimeras, etc.) para avanzar en el mecanismo de su acción. El receptor se fosforila tanto por su propia actividad de tirosina quinasa (autofosforilación) como por otras quinasas (fosforilación heteróloga).
Una las principales acciones de la insulina es disminuir la concentración de glucosa en la sangre, lo cual se logra al aumentar el transporte de azúcar al interior de las células. En cuanto a los mecanismos por los que esto se produce, se sabe que el transporte de la glucosa se lleva a cabo por medio de un transportador específico, el cual se ha aislado, e incluso reconstituido, en membranas artificiales.
El cómo aumenta la insulina el transporte del azúcar, se han buscado posibles activadores sin encontrarse ninguno. Recientemente se ha descubierto que el número de transportadores en la membrana plasmática aumenta considerablemente bajo la acción de la insulina. Al igual que con los receptores, los transportadores se localizan no sólo en la membrana plasmática, sino también en vesículas intracelulares. Además se ha visto que bajo la acción de la insulina los transportadores intracelulares de glucosa se incorporan a la membrana plasmática; por lo tanto, el número de transportadores disminuye en las vesículas intracelulares y aumenta en la membrana plasmática. Al terminar la acción de la insulina el proceso se revierte.
Mecanismo de acción de la insulinaLa insulina actúa en varias reacciones celulares. Primero, se une a receptores específicos que se encuentran en las células efectoras, la interacción que se produce entre esta sustancia y sus receptores va seguida de la disminución de los niveles intracelulares de AMPc. La insulina
una vez unida a sus receptores impide el aumento de AMPc provocado por el glucagón y las Catecolaminas y modera los niveles hepáticos de AMPc. Por lo tanto, una de las acciones de la insulina es modular la actividad de las hormonas dependientes del AMPc.
Cuando se une a los receptores también facilita la penetración de la glucosa y de aminoácidos a las células del tejido adiposo y muscular por medio de diferentes mecanismos. En este caso, la insulina interviene de manera indirecta en el transporte de los ácidos grasos por la célula adiposa, puesto que estimula la producción de lipoproteínlipasa, una enzima que también estimula la hidrólisis de los triglicéridos plasmáticos.
Este polipéptido también influye de manera significativa en las vías metabólicas que siguen tanto la glucosa, los aminoácidos y los ácidos grasos después de la penetración en la célula. Básicamente, la insulina:
Estimula las vías que dan lugar a la producción de energía a partir de la glucosa, a una acumulación de energía en forma de glucógeno y de grasas.
Estimula la síntesis de diversos tipos de proteínas, al mismo tiempo que interfiere en sus vías de degradación.
Interfiere en la gluconeogénesis.
Actúa como antagonista con las acciones mediadas por el AMPc.
Aumenta la captación celular de sodio, potasio y de fosfato inorgánico, independientemente de la utilización de la glucosa.
Estimula la síntesis de mucopolisacáridos.
Diabetes mellitus: introducción
La diabetes mellitus (DM) comprende un grupo de trastornos metabólicos
frecuentes que comparten el fenotipo de la hiperglucemia. Existen varios tipos
diferentes de DM debidos a una compleja interacción entre genética, factores
ambientales y elecciones respecto al modo de vida. Dependiendo de la causa de
la DM, los factores que contribuyen a la hiperglucemia pueden ser descenso de la
secreción de insulina, decremento del consumo de glucosa o aumento de la
producción de ésta. El trastorno de la regulación metabólica que acompaña a la
DM provoca alteraciones fisiopatológicas secundarias en muchos sistemas
orgánicos, y supone una pesada carga para el individuo que padece la
enfermedad y para el sistema sanitario. En Estados Unidos, la DM es la primera
causa de nefropatía en etapa terminal (end-stage renal disease, ESRD), de
amputaciones no traumáticas de extremidades inferiores y de ceguera en
adultos. Dado que está aumentando su incidencia en todo el mundo, seguirá
siendo una de las primeras causas de morbilidad y mortalidad en el futuro
próximo.
Clasificación
La DM se clasifica con base en el proceso patógeno que culmina en
hiperglucemia, en contraste con criterios previos como edad de inicio o tipo de
tratamiento (fig. 323-1). Las dos categorías amplias de la DM se designan tipo 1
y tipo 2 (cuadro 323-1). La DM de tipo 1A es resultado de la destrucción
autoinmunitaria de las células beta, que ocasiona deficiencia de insulina. Los
individuos con DM de tipo 1B carecen de inmunomarcadores indicadores de un
proceso autoinmunitario destructivo de las células beta pancreáticas. Sin
embargo, desarrollan deficiencia de insulina por mecanismos no identificados y
son propensos a la cetosis. Son relativamente pocos los pacientes con DM de tipo
1 incluidos en la categoría 1B idiopática; muchos de ellos son de ascendencia
afroestadounidense o asiática.
Cuadro 323-1. Clasificación etiológica de la diabetes mellitus
I. Diabetes de tipo 1 (destrucción de las células beta, que habitualmente provoca déficit
absoluto de insulina)
A. Inmunitaria
B. Idiopática
II. Diabetes de tipo 2 (varía entre resistencia a la insulina predominante con déficit
relativo de insulina y defecto secretor de insulina predominante con resistencia a la
insulina)
La DM de tipo 2 es un grupo heterogéneo de trastornos que se suelen
caracterizar por grados variables de resistencia a la insulina, trastorno de la
secreción de ésta y aumento de la producción de glucosa. Diversos mecanismos
genéticos y metabólicos de la acción de la insulina, su secreción, o ambas,
generan el fenotipo común de la DM de tipo 2 (véase más adelante en este
capítulo). Los diferentes procesos patógenos en esta última tienen implicaciones
terapéuticas potenciales importantes, puesto que se dispone de agentes
farmacológicos dirigidos contra trastornos metabólicos específicos. La DM de tipo
2 es precedida por un período de homeostasis anormal de la glucosa clasificado
como trastorno de la glucosa en ayunas (impaired fasting glucose, IFG) o
trastorno de la tolerancia a la glucosa (impaired glucose tolerance, IGT).
Dos aspectos de la clasificación actual de la DM difieren de las clasificaciones
previas. En primer lugar, se han vuelto obsoletos los términos diabetes mellitus
insulinodependiente (insulin-dependent diabetes mellitus, IDDM) y diabetes
mellitus no insulinodependiente (noninsulin-dependent diabetes mellitus,
NIDDM). Como muchos individuos con DM de tipo 2 acaban requiriendo
tratamiento con insulina para el control de la glucemia, el empleo del término
NIDDM generaba confusión considerable. Una segunda diferencia es que la edad
ha dejado de emplearse como criterio en el nuevo sistema de clasificación.
Aunque la DM de tipo 1 se desarrolla con más frecuencia antes de los 30 años,
puede producirse un proceso de destrucción autoinmunitaria de las células beta a cualquier edad. De hecho, se estima que entre 5 y 10% de las personas que
padecen DM después de los 30 años tiene DM de tipo 1A. De modo similar,
aunque es más típico el desarrollo de DM de tipo 2 con el paso de los años,
también se da en niños, en especial en adolescentes obesos.
Otros tipos de DM
Otras causas de DM son defectos genéticos específicos de la secreción o acción
de la insulina, alteraciones metabólicas que trastornan la secreción de insulina y
un sinnúmero de situaciones que alteran la tolerancia a la glucosa (cuadro 323-
1). La diabetes de tipo adulto de comienzo en la juventud (maturity onset
diabetes of the young, MODY) es un subtipo de DM que se caracteriza por
herencia autosómica dominante, comienzo precoz de la hiperglucemia y trastorno
de la secreción de insulina (que se tratará más adelante en este capítulo). Las
mutaciones del receptor de insulina causan un grupo de trastornos poco
frecuentes caracterizados por resistencia grave a la insulina.
La DM puede ser el resultado de enfermedad exocrina pancreática cuando se
destruye gran parte de los islotes pancreáticos (>80%). Las hormonas que
antagonizan la acción de la insulina pueden producir DM. Por este motivo, la DM
es a menudo una manifestación de ciertas endocrinopatías, como acromegalia y
síndrome de Cushing. La destrucción de los islotes pancreáticos se ha atribuido a
infecciones víricas, pero son una causa extremadamente rara de DM. La rubeola
congénita incrementa en gran medida el riesgo de DM; sin embargo, la mayoría
de estos individuos también poseen inmunomarcadores que indican destrucción
autoinmunitaria de las células beta.
Diabetes gravídica
Durante el embarazo se puede desarrollar y descubrir por primera vez
intolerancia a la glucosa. La resistencia a la insulina relacionada con las
alteraciones metabólicas del final del embarazo aumenta las necesidades de
insulina y puede provocar hiperglucemia o intolerancia a la glucosa. La diabetes
mellitus gravídica (gestational diabetes mellitus, GDM) se ve en alrededor de 4%
de los embarazos en Estados Unidos; la mayoría de las mujeres recuperan una
Epidemiología
La prevalencia mundial de la DM se ha incrementado en grado impresionante
durante los dos últimos decenios. De manera similar, están aumentando también
las tasas de prevalencia del IFG. Aunque la prevalencia tanto de la DM de tipo 1
como de la DM de tipo 2 está aumentando en todo el mundo, cabe esperar que la
del tipo 2 aumente con más rapidez en el futuro a causa de la obesidad creciente
y la reducción de la actividad física. La DM se incrementa con la edad. En el año
2000 se estimaba que la prevalencia de la diabetes era de 0.19% en personas
menores de 20 años, y de 8.6% en las mayores de esa edad. En los individuos de
más de 65 años la prevalencia de DM fue de 20.1%. La prevalencia es semejante
en varones y mujeres dentro de la mayor parte de los grupos de edad, pero es
ligeramente más elevada en los varones mayores de 60 años.
Existe considerable variabilidad geográfica en la incidencia de diabetes de tipo 1 y
tipo 2. Por ejemplo, Escandinavia tiene la tasa máxima del tipo 1 (en Finlandia, la
incidencia por año es de 35/100 000). La frecuencia de DM de tipo 1 es mucho
más baja en la cuenca del Pacífico (en Japón y China, la incidencia anual es de
uno a tres por 100 000); Europa (norte) y Estados Unidos comparten una
frecuencia intermedia (ocho a 17/100 000 por año). Se piensa que buena parte
del aumento del riesgo de DM de tipo 1 es el reflejo de la frecuencia de alelos del
antígeno leucocítico humano (human leukocyte antigen, HLA) de alto riesgo en
grupos étnicos de diferentes zonas geográficas. La prevalencia de DM de tipo 2 y
su precursora, la IGT, es máxima en determinadas islas del Pacífico, intermedia
en países como India y Estados Unidos, y relativamente baja en Rusia y China.
Es probable que esta variabilidad se deba tanto a factores genéticos como
ambientales. La prevalencia de la DM varía también entre las diferentes
poblaciones étnicas dentro de un país determinado. En el año 2000, la prevalencia de la DM en Estados Unidos fue de 13% en afroestadounidenses,
10.2% en hispanoestadounidenses, 15.5% en nativos (amerindios y esquimales
de Alaska) y 7.8% en blancos no hispanos. El inicio de la DM tipo 2 ocurre, en
promedio, a edad más temprana en los grupos étnicos distintos del blanco no
hispano.
Diagnóstico
El National Diabetes Data Group y la Organización Mundial de la Salud han
propuesto criterios diagnósticos para la DM (cuadro 323-2) basados en las
siguientes premisas: 1) el espectro de la glucosa plasmática en ayunas (fasting
plasma glucose, FPG) y la reacción a una carga oral de glucosa varían entre los
individuos normales, y 2) la DM se define como nivel de glucemia al que ocurren
las complicaciones específicas de la diabetes más que como desviaciones a partir
de una media basada en la población. Por ejemplo, la prevalencia de la
retinopatía en los amerindios estadounidenses (específicamente los pimas)
empieza a incrementarse a una FPG que pasa de 6.4 mmol/L (116 mg/100 ml)
(fig. 323-2).
Criterios diagnósticos de la diabetes mellitus
Síntomas de diabetes más concentración de glucosa sanguínea al azar 11.1 mmol/L
(200 mg/100 ml)a o bien
Glucosa plasmática en ayunas 7.0 mmol/L (126 mg/100 ml)b o bien
Glucosa plasmática a las 2 h 11.1 mmol/L (200 mg/100 ml) durante una prueba de
tolerancia a la glucosac
Factores de riesgo de diabetes mellitus de tipo 2
Antecedentes familiares de diabetes (p. ej., progenitor o hermano con diabetes de
tipo 2)
Obesidad (BMI 25 kg/m2)
Inactividad física habitual
Raza o etnicidad (p. ej., afroestadounidense, hispanoestadounidense, amerindio,
ascendencia asiática, isleño del Pacífico)
IFG o IGT previamente identificados
Antecedentes de GDM o nacimiento de un niño que pesa >4 kg
Hipertensión (presión arterial 140/90 mmHg)
Concentración de colesterol de HDL 35 mg/100 ml (0.90 mmol/L), concentración de
triglicéridos 250 mg/100 ml (2.82 mmol/L) o ambas cosas
Síndrome de ovario poliquístico o acantosis nigricans
Antecedentes de enfermedad vascular
Biosíntesis, secreción y acción de la insulina
Biosíntesis
La insulina es producida por las células beta de los islotes pancreáticos. Inicialmente se sintetiza como un
polipéptido precursor con una única cadena de 86 aminoácidos, la preproinsulina. El procesamiento proteolítico
posterior elimina el péptido señal amino terminal, generando la proinsulina. La proinsulina está emparentada
en su estructura con los factores de crecimiento afines a la insulina I y II, que se unen débilmente al receptor
de insulina (cap. 317). La escisión de un fragmento interno de la proinsulina de 31 residuos genera el péptido
C y las cadenas A (de 21 aminoácidos) y B (30 aminoácidos) de la insulina, unidas entre sí por puentes
disulfuro. La molécula de insulina madura y el péptido C se almacenan juntos y se segregan simultáneamente
desde los gránulos secretorios de las células beta. Como el péptido C es menos sensible a la degradación
hepática que la insulina, constituye un marcador útil de la secreción de insulina y permite diferenciar la
insulina de origen endógeno y exógeno en el estudio de la hipoglucemia (cap. 324). En la actualidad, la
insulina humana se produce por tecnología de DNA recombinante; las modificaciones estructurales de uno o
más residuos son útiles para variar sus características físicas y farmacológicas (véase más adelante en este
capítulo).
Secreción
La glucosa es el regulador esencial de la secreción de insulina por la célula beta pancreática, aunque también
ejercen su influencia aminoácidos, cetonas, diversos nutrimentos, péptidos gastrointestinales y
neurotransmisores. Las concentraciones de glucosa que pasan de 3.9 mmol/L (70 mg/100 ml) estimulan la
síntesis de insulina primordialmente al intensificar la traducción y el procesamiento de la proteína. La glucosa
comienza a estimular la secreción de insulina cuando aquélla es introducida en la célula beta por el
transportador de glucosa GLUT2 (fig. 323-3). La fosforilación de la glucosa por glucocinasa es el paso limitante
de la velocidad que controla la secreción de insulina regulada por glucosa. El metabolismo ulterior de la
glucosa 6-fosfato por la vía de la glucólisis genera trifosfato de adenosina (adenosine triphosphate, ATP), que
inhibe la actividad de un canal de K+ sensible a ATP. Este canal consiste en dos proteínas separadas: una es el
receptor de ciertos hipoglucemiantes orales (p. ej., sulfonilureas, meglitinidas), y el otro es una proteína de
canal de K+ rectificadora hacia el interior. La inhibición de este canal de K+ induce la despolarización de la
membrana de la célula beta, lo que abre canales de calcio dependientes de voltaje (con entrada consecuente
de calcio en la célula) y estimula la secreción de insulina. Las características de la secreción de insulina revelan
un patrón pulsátil de descarga de la hormona, con ráfagas secretorias pequeñas aproximadamente cada 10
min superpuestas a oscilaciones de mayor amplitud de 80 a 150 min. Las comidas y otros estímulos mayores
de la secreción de insulina inducen grandes descargas (incrementos de cuatro a cinco veces el valor basal) de
secreción de insulina que suelen durar 2 a 3 h antes de volver a la cifra de referencia. Los trastornos de estos
patrones secretorios normales constituyen uno de los signos más tempranos de disfunción de la célula beta en
la diabetes mellitus.FIGURA 323-3.
Diabetes y anormalidades de la secreción de insulina estimulada por glucosa. La glucosa y otros nutrimentos regulan la
secreción de insulina por la célula beta pancreática. La glucosa es transportada por el transportador GLUT2; el
metabolismo subsecuente de la glucosa por la célula beta modifica la actividad del canal de iones, lo que tiene como
consecuencia secreción de insulina. El receptor SUR es el sitio de fijación para fármacos que actúan como secretagogos
de la insulina. Las mutaciones en los sucesos o las hormonas cuyos nombres se han subrayado en la figura son causas
de diabetes del tipo de inicio en la madurez que ocurre en personas jóvenes o de otras formas de diabetes. SUR,
receptor de sulfonilurea (sulfonylurea receptor); ATP, trifosfato de adenosina; ADP, difosfato de adenosina (adenosine
diphosphate). (Adaptado de WL Lowe, en JL Jameson [ed]: Principles of Molecular Medicine. Totowa, NJ, Humana,
1998.)
Acción
Una vez que se secreta la insulina hacia la sangre venosa portal, casi 50% de ella se degrada en el hígado. La
insulina que no extrae el hígado llega a la circulación general, donde se fija en receptores de sus sitios diana.
La insulina que se fija a su receptor estimula la actividad intrínseca de cinasa de tirosina, lo que da por
resultado autofosforilación del receptor y reclutamiento de moléculas de señalización intracelulares, como los
sustratos del receptor de insulina (insulin receptor substrates, IRS) (fig. 323-4). Estas proteínas adaptadoras y
otras inician una cascada compleja de reacciones de fosforilación y desfosforilación, que en último término
provocan los amplios efectos metabólicos y mitógenos de la insulina. Por ejemplo, la activación de la vía de la
cinasa de fosfatidilinositol-3' (cinasa de PI-3) estimula la transposición de los transportadores de glucosa (p.
ej., GLUT4) a la superficie celular, un suceso crucial para la captación de glucosa por el músculo y el tejido
adiposo. La activación de otras vías de señalización del receptor de insulina induce la síntesis de glucógeno, la
síntesis de proteínas, la lipogénesis y la regulación de diversos genes en células que reaccionan a la insulina.
FIGURA 323-4.Vía de transducción de señales de la insulina en el músculo esquelético. El receptor de la insulina tiene actividad
intrínseca de cinasa de tirosina y entra en interacción con proteínas sustratos del receptor de insulina ([insulin receptor
substrates, IRS] y Shc). Se fijan a estas proteínas celulares diversas proteínas de "acoplamiento" e inician las acciones
metabólicas de la insulina [GrB-2, SOS, SHP-2, p85, p110 y cinasa de fosfatidilinositol-3' (phosphatidylinositol-3'-
kinase, cinasa de PI-3)]. La insulina incrementa el transporte de glucosa por medio de la cinasa de PI-3 y la vía Cbl, lo
que a su vez promueve la transposición de vesículas intracelulares que contienen el transportador de glucosa GLUT4
hacia la membrana plasmática. (Adaptado de WL Lowe, en JL Jameson [ed]: Principles of Molecular Medicine. Totowa,
NJ, Humana, 1998; A Virkamaki et al: J Clin Invest 103:931, 1999. Para encontrar detalles adicionales consulte a
Saltiel y Kahn, 2001.)
La homeostasis de la glucosa refleja un equilibrio preciso entre la producción hepática de glucosa y la
captación y utilización periféricas de esta sustancia. La insulina es el regulador más importante de este
equilibrio metabólico, pero los efectos de otras vías, como aferencias nerviosas, señales metabólicas y
hormonas (p. ej., el glucagon) generan un control integrado del aporte y la utilización de glucosa (cap. 324;
véase la fig. 324-1). En el estado de ayuno, las concentraciones bajas de insulina incrementan la producción
de glucosa al promover la gluconeogénesis y la glucogenólisis hepáticas. El glucagon estimula también la
glucogenólisis y la gluconeogénesis por el hígado y la médula renal. Las concentraciones bajas de insulina
disminuyen la síntesis de glucógeno, reducen la captación de glucosa en los tejidos sensibles a insulina y
promueven la movilización de los precursores almacenados. En el período posprandial la carga de glucosa
incrementa la concentración de insulina y disminuye la de glucagon, lo que tiene como consecuencia inversión
de estos procesos. La mayor parte de la glucosa posprandial es utilizada por el músculo esquelético, efecto
que se debe a la captación de glucosa estimulada por insulina. Otros tejidos, principalmente el cerebral,
utilizan la glucosa de una manera independiente de la insulina.
Patogenia
Diabetes mellitus de tipo 1
La DM de tipo 1A se desarrolla como resultado de los efectos sinérgicos de
factores genéticos, ambientales e inmunitarios que terminan por destruir las
células beta pancreáticas. En la figura 323-5 se muestra esquemáticamente el
desarrollo temporal de la DM de tipo 1A en función de la masa de células beta.
Los individuos con predisposición genética tienen una masa normal de células
beta en el momento del nacimiento, pero comienzan a perderla por destrucción
inmunitaria a lo largo de meses o años. Se piensa que este proceso
autoinmunitario es desencadenado por un estímulo infeccioso o ambiental, y que
es mantenido por una molécula específica de las células beta. En la mayoría de
los individuos aparecen inmunomarcadores después del suceso desencadenante
pero antes de que la enfermedad se manifieste en clínica. Después empieza a
declinar la masa de las células beta, y se trastorna progresivamente la secreción
de insulina, a pesar de mantenerse una tolerancia normal a la glucosa. La
velocidad de declive de la masa de células beta es muy variable de un individuo a
otro, y algunos pacientes avanzan rápidamente al cuadro clínico de diabetes,
mientras en otros la evolución es más lenta. Las características de la diabetes no
se hacen evidentes sino hasta que se han destruido la mayoría de las células beta
(alrededor de 80%). En este punto, todavía existen células beta residuales, pero
son insuficientes para mantener la tolerancia a la glucosa. Los sucesos que
desencadenan la transición entre la intolerancia a la glucosa y la diabetes franca
se asocian a menudo a un aumento de las necesidades de insulina, como puede
ocurrir durante las infecciones o la pubertad. Después de la presentación inicial
de una DM de tipo 1A, puede haber una fase de "luna de miel" durante la cual es
posible el control de la glucemia con dosis bajas de insulina o incluso, en raras ocasiones, prescindiendo de ésta. Sin embargo, esta fase fugaz de producción de
insulina endógena por las células beta residuales desaparece cuando el proceso
autoinmunitario termina por destruir las pocas que quedan, y el sujeto sufre un
déficit completo de insulina.
Fisiopatología
La diabetes de tipo 2 se caracteriza por tres alteraciones fisiopatológicas:
trastorno de la secreción de insulina, resistencia periférica a ésta y producción
hepática excesiva de glucosa. La obesidad, en especial la visceral o central (como
es evidente en el índice cintura-cadera), es muy frecuente en esta forma de diabetes. La resistencia a la insulina que acompaña a la obesidad aumenta la
resistencia a la insulina determinada genéticamente de la DM de tipo 2. Los
adipocitos secretan cierto número de productos biológicos (leptina, factor de
necrosis tumoral alfa, ácidos grasos libres, resistina y adiponectina) que modulan
la secreción de insulina, la acción de la insulina y el peso corporal, y pueden
contribuir a la resistencia a la insulina. En las fases tempranas del trastorno, la
tolerancia a la glucosa permanece normal, a pesar de la resistencia a la insulina,
porque las células beta pancreáticas compensan aumentando la producción de
insulina (fig. 323-6). A medida que avanzan la resistencia a la insulina y la
hiperinsulinemia compensadora, los islotes pancreáticos se tornan incapaces de
mantener el estado de hiperinsulinismo. Se desarrolla entonces IGT,
caracterizado por grandes elevaciones de la glucemia posprandial. Cuando
declina todavía más la secreción de insulina y aumenta la producción hepática de
glucosa, aparece la diabetes manifiesta con hiperglucemia en ayuno. Finalmente
ocurre el fallo de las células beta. A menudo están elevados los marcadores de la
inflamación como IL-6 y proteína C reactiva en la diabetes de tipo 2.
Complicaciones agudas de la diabetes mellitus
La cetoacidosis diabética (diabetic ketoacidosis, DKA) y el estado hiperosmolar
hiperglucémico (hyperglycemic hyperosmolar state, HHS) son complicaciones
agudas de la diabetes. La DKA se consideraba antes una piedra angular de la DM
de tipo 1, pero ocurre también en personas que carecen de las manifestaciones
inmunitarias de la DM de tipo 1A y que pueden tratarse de manera subsecuente
con agentes orales para reducir la glucemia (estos individuos con DM de tipo 2
son a menudo de origen hispano o afroestadounidense). El HHS se observa de
manera primordial en individuos con DM de tipo 2. Ambos trastornos se
acompañan de deficiencia de insulina absoluta o relativa, deficiencia de volumen
y anormalidades del equilibrio acidobásico. Tanto DKA como HHS existen a lo
largo de un continuo de hiperglucemia con cetosis o sin ella. En el cuadro 323-4
se indican las semejanzas y las diferencias metabólicas entre la DKA y el HHS.
Ambos trastornos se acompañan de complicaciones potencialmente graves si no
se diagnostican y tratan con oportunidad.
Cetoacidosis diabética
Manifestaciones clínicas
En el cuadro 323-5 se indican los síntomas y signos físicos de la DKA, que suelen desarrollarse en plazo de 24 h. La DKA puede ser el complejo sintomático inicial
que culmina en el diagnóstico de DM de tipo 1, pero ocurre con más frecuencia
en personas que experimentan diabetes establecida. A menudo son prominentes
náuseas y vómitos, y su presencia en un individuo diabético justifica la valoración
de laboratorio en busca de DKA. El dolor abdominal puede ser intenso y dar la
impresión de pancreatitis aguda o estallamiento de víscera. La hiperglucemia
produce glucosuria, deficiencia de volumen y taquicardia. Puede ocurrir
hipotensión a causa de la deficiencia de volumen combinada con vasodilatación
periférica. Dos signos clásicos de este trastorno son respiración de Kussmaul y
aliento afrutado (por acidosis metabólica y aumento de los cuerpos cetónicos).
Letargo y depresión del sistema nervioso central pueden evolucionar hasta el
coma en caso de DKA grave, pero deben inducir de inmediato la valoración en
busca de otros motivos del trastorno del estado mental (infección, hipoxia, etc.).
Se observa edema cerebral, que es una complicación extremadamente grave de
la DKA, con mayor frecuencia en niños. Durante la exploración física deben
buscarse signos de infección, que puede desencadenar DKA, incluso aunque no
haya fiebre. Otro factor precipitante es la isquemia hística (tisular) (cardíaca,
cerebral).
Síntomas
Náuseas y vómitos
Sed y poliuria
Dolor abdominal
Disnea
Sucesos desencadenantes
Administración inadecuada deinsulina
Infección (neumonía, UTI, gastroenteritis, sepsis)
Infarto (cerebral, coronario, mesentérico, periférico)
Drogas (cocaína) Embarazo
Datos exploratorios
Taquicardia
Sequedad de mucosas y disminución de la turgencia cutánea
Deshidratación e hipotensión
Taquipnea, respiración de Kussmaul y dificultad respiratoria
Sensibilidad con la palpación abdominal (puede remedar pancreatitis aguda o
abdomen agudo quirúrgico)
Letargo, embotamiento y edema cerebral, y posiblemente coma
Fisiopatología
La DKA es el resultado de déficit de insulina combinado con exceso de hormonas
antagonistas (glucagon, catecolaminas, cortisol y hormona del crecimiento). Para
que se desarrolle una DKA es especialmente necesaria la combinación de déficit
de insulina y exceso de glucagon. El descenso de la proporción entre insulina y
glucagon incrementa gluconeogénesis, glucogenólisis y formación de cuerpos
cetónicos en el hígado, además de aumentar el suministro al hígado de sustratos
procedentes de la grasa y el músculo (ácidos grasos libres, aminoácidos).
La combinación de déficit de insulina e hiperglucemia disminuye las
concentraciones de fructosa-2,6-fosfato en el hígado, lo que altera la actividad de
la fosfofructocinasa y de la fructosa-1,6-bisfosfatasa. El exceso de glucagon
disminuye la actividad de la cinasa de piruvato, mientras que el déficit de insulina
aumenta la actividad de la carboxicinasa de fosfoenolpiruvato. Estas alteraciones
hepáticas desplazan la manipulación del piruvato hacia la síntesis de glucosa y lo
apartan de la glucólisis. Las concentraciones incrementadas de glucagon y
catecol-aminas en caso de valores bajos de insulina promueven la glucogenólisis.
La deficiencia de insulina reduce también las concentraciones del transportador
de glucosa GLUT4, lo que trastorna la captación de glucosa por el músculo
esquelético y el tejido graso y reduce el metabolismo intracelular de este azúcar
(fig. 323-4).La cetosis es el resultado de un incremento notable de los ácidos grasos libres
procedentes de los adipocitos, con el resultado de un desplazamiento hacia la
síntesis hepática de los cuerpos cetónicos. El descenso de los valores de insulina,
combinado con elevaciones de catecolaminas y hormona del crecimiento,
aumenta la lipólisis y la liberación de ácidos grasos libres. Normalmente, estos
ácidos grasos libres son convertidos en triglicéridos y lipoproteínas de muy baja
densidad (very low density lipoproteins, VLDL) en el hígado, pero en la DKA la
hiperglucagonemia altera el metabolismo hepático favoreciendo la formación de
cuerpos cetónicos, a través de la activación de la enzima palmitoiltransferasa de
carnitina I. Esta enzima es crucial para la regulación del transporte de ácidos
grasos al interior de las mitocondrias, donde ocurre la oxidación beta y la
conversión en cuerpos cetónicos. Al pH fisiológico, los cuerpos cetónicos existen
en forma de cetoácidos, que son neutralizados por bicarbonato. Al agotarse los
depósitos de bicarbonato sobreviene la acidosis metabólica. A ella contribuye
también el aumento de la producción de ácido láctico. El incremento de los ácidos
grasos libres aumenta la producción hepática de VLDL, y la depuración de VLDL
está también disminuida por la menor actividad de la lipasa de lipoproteína
sensible a insulina. La intensidad de la hipertrigliceridemia puede ser suficiente
para provocar pancreatitis.
El desencadenante de la DKA es un valor insuficiente de insulina plasmática
(cuadro 323-5). Más a menudo, la DKA es precipitada por un aumento de las
necesidades de esta hormona, como sucede encaso de enfermedades
intercurrentes. El problema se complica cuando el paciente o el personal sanitario
no aumentan adecuadamente la dosis de insulina. En ocasiones, el
desencadenante de la DKA es la omisión absoluta de insulina por el paciente o el
personal sanitario (en un diabético de tipo 1 hospitalizado). Los pacientes que
emplean dispositivos de infusión de insulina con insulina de acción corta tienen
más potencial de DKA, porque incluso una breve interrupción del suministro de
insulina (p. ej., a causa de una avería mecánica) provoca rápidamente un déficit
de insulina.
Anormalidades de laboratorio y diagnóstico Es fundamental diagnosticar a tiempo la DKA, lo que permite iniciar rápidamente
el tratamiento. La DKA se caracteriza por hiperglucemia, cetosis y acidosis
metabólica (con aumento de la brecha aniónica) además de algunas otras
alteraciones metabólicas secundarias (cuadro 323-4). En ocasiones está elevada
sólo en grado mínimo la glucosa sérica. Es frecuente que el bicarbonato sérico
sea <10 mmol/L, y el pH arterial oscile entre 6.8 y 7.3, dependiendo de la
gravedad de la acidosis. A pesar del déficit de potasio corporal total, es frecuente
que en el momento de la presentación el potasio sérico esté en el límite alto de la
normalidad o ligeramente elevado, como consecuencia de la acidosis. También
están disminuidas las reservas totales de sodio, cloruro, fósforo y magnesio, pero
su valor sérico no lo refleja con precisión. El decremento de volumen
intravascular se refleja en un ascenso del nitrógeno de la urea sanguínea (blood
urea nitrogen, BUN) y de la creatinina sérica. Las determinaciones de creatinina
sérica pueden estar falsamente elevadas debido a una interferencia provocada
por el acetoacetato. También se encuentran a menudo leucocitosis,
hipertrigliceridemia e hiperlipoproteinemia. La hiperamilasemia puede sugerir un
diagnóstico de pancreatitis, sobre todo si se acompaña de dolor abdominal. No
obstante, en la DKA la amilasa suele ser de origen salival y no es diagnóstica de
pancreatitis. Debe efectuarse determinación de la lipasa sérica si se sospecha
pancreatitis.
El sodio sérico medido está disminuido como consecuencia de la hiperglucemia
[el sodio sérico disminuye 1.6 meq (1.6 mmol/L) por cada 100 mg/100 ml (5.6
mmol/L) de ascenso de la glucosa sérica]. Un valor de sodio sérico normal en
caso de DKA indica un déficit de agua más profundo. En unidades
"convencionales", la osmolalidad sérica calculada [2 x (sodio sérico + potasio
sérico) + glucosa plasmática (mg/100 ml)/18 + BUN/2.8] está ligera o
moderadamente elevada, aunque en un grado menor que en caso de HHS (véase
más adelante en este capítulo).
En la DKA, el cuerpo cetónico -hidroxibutirato se sintetiza tres veces más rápido
que el acetoacetato; sin embargo, es éste el que se detecta de manera
preferencial con un reactivo de uso frecuente en la detección de cetosis (nitroprusiato). Existen concentraciones importantes de cetonas séricas (por lo
común positivas a una dilución de 1:8 o más). A menudo se utiliza una pastilla o
barra de nitroprusiato para detectar cetonas en orina; ciertos fármacos, como
captoprilo o penicilamina, pueden provocar reacciones falsamente positivas. Los
valores séricos o plasmáticos de -hidroxibutirato reflejan con más precisión el
verdadero valor corporal de cetonas.
El espectro de alteraciones metabólicas de la DKA comienza con acidosis ligera,
en la cual una hiperglucemia moderada evoluciona hacia parámetros de mayor
gravedad. No necesariamente existe correlación estrecha entre el grado de
acidosis y la hiperglucemia, porque diversos factores influyen en el nivel de
hiperglucemia (ingestión oral, glucosuria). La cetonemia es un dato sistemático
en la DKA, y la diferencia de la hiperglucemia simple. El diagnóstico diferencial de
la DKA incluye cetoacidosis por inanición, cetoacidosis alcohólica (bicarbonato
>15 meq/L) y otras acidosis con aumento de la brecha aniónica (cap. 42).
Tratamiento
En el cuadro 323-6 se esboza el tratamiento de la DKA. Una vez instaurados la
reposición de líquidos por vía intravenosa y el tratamiento con insulina, se debe
buscar y tratar enérgicamente el agente o suceso que desencadenó el episodio de
DKA. Si el paciente está vomitando o su nivel de conciencia está alterado, es
necesario introducir una sonda nasogástrica para evitar la aspiración de
contenido gástrico. Para el éxito del tratamiento de la DKA es crucial vigilar de
cerca al paciente y reevaluarlo con frecuencia, con el fin de asegurarse de la
mejoría del enfermo y de las alteraciones metabólicas. Una gráfica detallada debe
registrar las variaciones cronológicas de las constantes vitales, los ingresos y
egresos de líquidos y los parámetros analíticos en función de la insulina
administrada.
Tratamiento de la cetoacidosis diabética
1. Confirmar el diagnóstico (glucosa plasmática elevada, cetonas séricas positivas,
acidosis metabólica).
2. Ingreso en el hospital; puede ser necesario el internamiento en la unidad de
cuidados intensivos para la vigilancia frecuente o si el pH es <7.00 o el paciente ha
perdido el conocimiento.
3. Valorar: Electrólitos séricos (K+, Na+, Mg2+, Cl–, bicarbonato, fosfato)
Estado acidobásico (pH, HCO3
–, PCO2, -hidroxibutirato)
Función renal (creatinina, excreción urinaria)
4. Reemplazar líquidos: 2-3 L de solución salina al 0.9% durante la primera a las tres
primeras horas (5-10 ml/kg/h); de manera subsecuente, solución salina al 0.45% a la
dosis de 150-300 ml/h; cambiar a solución glucosada al 5% con solución salina al
0.45% a la dosis de 100-200 ml/h cuando la glucosa plasmática llegue a 250 mg/100
ml (14 mmol/L).
5. Administrar insulina regular: IV directa (0.1 U/kg) o IM (0.4 U/kg) y acto seguido 0.1
U/kg/h en solución IV continua; aumentar 2 a 10 veces la dosis si no hay reacción en
plazo de 2 a 4 h. Si la concentración sérica inicial de potasio es <3.3 mmol/L (3.3 meq/
L), no administrar insulina sino hasta que la concentración de potasio se haya corregido
a >3.3 mmol/L (3.3 meq/L).
6. Valorar al paciente: Investigar lo que precipitó la crisis (no obedeció la prescripción,
infección, traumatismo, infarto, consumo de cocaína). Iniciar la investigación apropiada
del suceso precipitante (cultivos, CXR, ECG).
7. Medir la glucosa capilar cada 1 a 2 h; medir los electrólitos (en particular K+,
bicarbonato, fosfato) y la brecha aniónica cada 4 h durante las primeras 24 h.
8. Vigilar presión arterial, pulso, respiraciones, estado mental e ingreso y excreción de
líquidos cada 1 a 4 h.
9. Reemplazar K+: 10 meq/h cuando el K+ plasmático sea <5.5 meq/L y se normalicen
el ECG, la excreción de orina y la creatinina urinaria; administrar 40 a 80 meq/h cuando
el K+ plasmático sea <3.5 meq/L o si se administra bicarbonato. 10. Proseguir con las medidas anteriores hasta que el paciente se encuentre estable, se
llegue a la glucemia deseada de 150 a 250 mg/100 ml y se haya resuelto la acidosis. La
posología de la insulina puede disminuirse hasta 0.05 a 0.1 U/kg/h.
11. Administrar insulina de acción intermedia o prolongada tan pronto como el paciente
vuelva a comer. Permitir la superposición entre la venoclisis de solución de insulina y la
inyección subcutánea de ésta.
Después del bolo inicial de solución salina normal, se realiza la reposición del
déficit de sodio y de agua libre durante las 24 h siguientes (con frecuencia el
déficit es de 3 a 5 L). Una vez lograda la estabilidad hemodinámica y una diuresis
adecuada, se cambia el líquido intravenoso a solución salina al 0.45% a un ritmo
de 200 o 300 ml/h, dependiendo del déficit de volumen calculado. Este cambio
ayuda a reducir la tendencia a la hipercloremia de las fases posteriores de la
DKA. Como alternativa, el uso inicial de solución intravenosa de Ringer con
lactato puede reducir la hipercloremia que se observa a menudo con la solución
salina normal.
Deberá administrarse de inmediato un bolo intravenoso (0.15 U/kg) o
intramuscular (0.4 U/kg) de insulina regular (cuadro 323-6), y el tratamiento
subsecuente deberá proporcionar concentraciones continuas y suficientes de
insulina circulante. Se prefiere la administración intravenosa (0.1 U/kg/h) porque
garantiza una distribución rápida y permite el ajuste de la venoclisis conforme el
paciente va reaccionado al tratamiento. Debe proseguirse con la insulina regular
por vía intravenosa hasta que se resuelva la acidosis y el paciente se encuentre
estabilizado desde el punto de vista metabólico. Al irse resolviendo la acidosis y
la resistencia a la insulina relacionadas con la DKA, podrá reducirse la velocidad
de la administración intravenosa de insulina (a un ritmo de 0.05 a 0.1 U/kg/h).
En cuanto el paciente vuelve a tomar alimentos por vía oral, se debe administrar
insulina de acción intermedia o prolongada junto con la insulina regular, porque
esto facilita la transición a un régimen de insulina ambulatoria y acorta la estancia hospitalaria. Es fundamental continuar la infusión de insulina hasta
haber logrado valores adecuados de insulina por vía subcutánea. Incluso breves
períodos de administración inadecuada de insulina en esta fase de transición
pueden ocasionar la recidiva de la cetoacidosis diabética.
La hiperglucemia suele mejorar a un ritmo de 4.2 a 5.6 mmol/L (75 a 100
mg/100 ml/h) como resultado de la eliminación de glucosa mediada por insulina,
el decremento de la liberación hepática de glucosa y la rehidratación. Esta última
disminuye las catecolaminas, aumenta la pérdida de glucosa por la orina y
expande el volumen intravascular. El declive de la glucosa plasmática en la
primera o las primeras 2 h puede ser más rápido, y fundamentalmente está
relacionado con la expansión de volumen. Cuando la glucosa plasmática alcanza
13.9 mmol/L (250 mg/100 ml) se debe añadir glucosa al goteo de solución salina
al 0.45% para mantener la glucosa plasmática en el orden de 11.1 a 13.9 mmol/
L (200 a 250 mg/100 ml), y se debe mantener la infusión de insulina. La
cetoacidosis empieza a resolverse porque la insulina reduce la lipólisis, aumenta
la utilización periférica de las cetonas por el cuerpo, suprime la formación
hepática de cuerpos cetónicos y promueve la regeneración de bicarbonato. Sin
embargo, la acidosis y la cetosis se resuelven más lentamente que la
hiperglucemia. A medida que mejora la cetoacidosis, el -hidroxibutirato se
convierte en acetoacetato. Puede parecer que aumentan las concentraciones de
cuerpos cetónicos con los métodos de laboratorio basados en la reacción del
nitroprusiato, que sólo detectan los valores de acetoacetato y acetona. La
mejoría de la acidosis y de la brecha aniónica como resultado de la regeneración
de bicarbonato y del descenso de los cuerpos cetónicos se refleja en el valor de
bicarbonato sérico y del pH arterial. Dependiendo del ascenso del cloruro sérico
se normalizará la brecha aniónica (pero no el bicarbonato). A menudo sobreviene
acidosis hiperclorémica [bicarbonato sérico de 15 a 18 mmol/L (15 a 18 meq/L)]
después del tratamiento con buenos resultados, y se resuelve de manera gradual
conforme los riñones regeneran el bicarbonato y excretan cloruro.
Las reservas de potasio se agotan en caso de DKA [el déficit estimado es de 3 a 5
mmol/kg (3 a 5 meq/kg)]. Durante el tratamiento con insulina y líquidos, diversos factores contribuyen al desarrollo de hipopotasiemia. Entre ellos están el
transporte de potasio al interior de las células mediado por insulina, la resolución
de la acidosis, que también promueve la entrada de potasio al interior de las
células, y la pérdida de sales potásicas de ácidos orgánicos por la orina. debido a
ello, la reposición de potasio debe comenzar en cuanto se demuestre una diuresis
adecuada y un potasio sérico normal. Si el valor de potasio sérico está elevado, la
reposición de potasio debe aplazarse hasta que se normalice. Es razonable incluir
20 a 40 meq de potasio en cada litro de líquido intravenoso, pero pueden ser
necesarios más suplementos. Para reducir la cantidad de cloruro administrado se
puede emplear fosfato o acetato potásicos en lugar de cloruro potásico. El
objetivo es mantener el potasio sérico por encima de 3.5 mmol/L (3.5 meq/L). Si
la concentración sérica inicial de potasio es menor de 3.3 mmol/L (3.3 meq/L),
no debe administrarse insulina sino hasta que el potasio se haya complementado
a >3.3 mmol/L (3.3 meq/L).
A pesar del déficit de bicarbonato, no suele ser necesario restituir este ion. De
hecho, se ha planteado que la administración de bicarbonato y la corrección de la
acidosis con rapidez pueden trastornar el funcionamiento cardíaco, reducir la
oxigenación hística y propiciar hipopotasiemia. Los resultados de la mayor parte
de los estudios no se inclinan a favor de la restitución sistemática de bicarbonato,
y en un estudio con niños se encontró que la administración de bicarbonato se
acompañaba de aumento del riesgo de edema cerebral. Sin embargo, en
presencia de acidosis grave (pH arterial menor de 7.0 después de la hidratación
inicial), la ADA recomienda administrar bicarbonato [50 mmol/L (meq/L) de
bicarbonato de sodio en 200 ml de solución salina al 0.45% durante 1 h si el pH
es de 6.9 a 7.0, o bien 100 mmol/L (meq/L) en 400 ml de solución salina al
0.45% durante 2 h si el pH es menor de 6.9]. Puede ocurrir hipofosfatiemia por
el aumento de la utilización de glucosa, pero no se ha demostrado en ensayos
clínicos aleatorizados que la administración de fosfato sea beneficiosa en la DKA.
Si el fosfato sérico es menor de 0.32 mmol/L (1.0 mg/100 ml) se debe considerar
la administración de suplementos de fosfato y vigilar el calcio sérico. En el
transcurso de la cetoacidosis es posible que se presente hipomagnesemia, que
también puede requerir suplementos.Con tratamiento adecuado, la mortalidad de la DKA es baja (<5%) y está más
relacionada con el suceso subyacente o desencadenante, como infección o infarto
de miocardio. La principal complicación no metabólica de la DKA es el edema
cerebral, que ocurre más a menudo en niños a medida que se resuelve la DKA.
No están bien establecidos la etiología y el tratamiento óptimo del edema
cerebral, pero se debe evitar la reposición excesiva de agua libre. En ocasiones la
DKA se complica con trombosis venosa y síndrome apneico del adulto.
Tras el éxito del tratamiento de la DKA, el médico y el paciente deben revisar la
secuencia de sucesos que condujeron a ella para evitar recidivas futuras. La
educación del paciente sobre los síntomas de la DKA, sus factores
desencadenantes y el tratamiento de la diabetes durante las enfermedades
intercurrentes tiene importancia capital. Durante las enfermedades, o cuando
existen dificultades de ingestión oral, los pacientes deben: 1) medir a menudo la
glucemia capilar; 2) medir las cetonas en orina cuando la glucosa sérica es
mayor de 16.5 mmol/L (300 mg/100 ml); 3) beber líquidos para mantener la
hidratación; 4) continuar aumentando la insulina, y 5) pedir ayuda médica si
ocurren deshidratación, vómitos persistentes o hiperglucemia incontrolada.
Aplicando estas estrategias es posible detectar y tratar adecuadamente una DKA
temprana en el paciente ambulatorio.
Estado hiperosmolar hiperglucémico
Manifestaciones clínicas
El paciente prototípico en estado hiperosmolar hiperglucémico (HHS) es un
anciano con DM de tipo 2 que tiene antecedentes de varias semanas de duración
con poliuria, pérdida de peso y decremento de la ingestión oral que culminan en
confusión mental, letargo o coma. Los datos de la exploración física reflejan
deshidratación profunda e hiperosmolalidad y revelan hipotensión, taquicardia y
trastorno del estado mental. Es notable la ausencia de síntomas como náuseas,
vómitos y dolor abdominal, así como de la respiración de Kussmaul característica
de la DKA. Con frecuencia el HHS es precipitado por una enfermedad concurrente
grave, como infarto del miocardio o accidente vascular cerebral. Otros factores precipitantes frecuentes son sepsis, neumonía y otras infecciones, y es
indispensable investigar su presencia. Asimismo, pueden contribuir también al
desarrollo de este trastorno padecimientos debilitantes (accidente vascular
cerebral previo o demencia) y situaciones sociales que obstaculizan la ingestión
de agua.
Fisiopatología
El déficit relativo de insulina y el aporte insuficiente de líquidos son las causas
que subyacen al HHS. El déficit de insulina aumenta la producción hepática de
glucosa por el músculo esquelético (véase lo tratado anteriormente en la DKA).
La hiperglucemia induce una diuresis osmótica que provoca disminución del
volumen intravascular, que se exacerba todavía más por el aporte insuficiente de
líquidos. No se comprende por completo la ausencia de cetosis en el HHS.
Probablemente, el déficit insulínico es sólo relativo y menos grave que en el caso
de la DKA. En algunos estudios se han encontrado concentraciones más bajas de
hormonas contrarreguladoras y de ácidos grasos libres en el HHS que en la DKA.
También es posible que el hígado sea menos capaz de sintetizar cuerpos
cetónicos, o que el cociente insulina/glucagon no favorezca la cetogénesis.
Alteraciones de laboratorio y diagnóstico
En el cuadro 323-4 se resumen las características analíticas del HHS. Las más
destacadas son la acusada hiperglucemia [la glucosa plasmática puede ser
superior a 55.5 mmol/L (1 000 mg/100 ml)], la hiperosmolalidad (>350 mosm/L)
y la hiperazoemia prerrenal. El sodio sérico medido puede ser normal o
ligeramente bajo a pesar de la notable hiperglucemia. El sodio sérico corregido
suele estar aumentado [se añade 1.6 meq al sodio medido por cada 5.6 mmol/L
(100 mg/100 ml) de incremento en la glucosa sérica]. A diferencia de lo que
sucede en la DKA, no suele haber acidosis ni cetonemia, o éstas son leves. Puede
haber una discreta acidosis con brecha aniónica secundaria al aumento del ácido
láctico. Si existe cetonuria moderada se debe a la inanición.
Tratamiento
La disminución de volumen y la hiperglucemia son características destacadas tanto en el HHS como en la DKA. En consecuencia, en el tratamiento de ambos
procesos existen varios elementos compartidos (cuadro 323-6). En los dos es
crucial la vigilancia cuidadosa del estado de hidratación, de los valores de
laboratorio y de la velocidad de infusión de insulina. Es necesario buscar y tratar
enérgicamente problemas de base o desencadenantes. En caso de HHS, las
pérdidas de líquidos y la deshidratación son más intensas que en caso de DKA, a
causa de la duración más prolongada de la enfermedad. El paciente con HHS
suele ser más anciano y es más probable que presente un estado mental
alterado, y por tanto es más propenso a sufrir un suceso potencialmente fatal con
los procesos comórbidos asociados. Incluso con tratamiento adecuado, la
mortalidad del HHS es sustancialmente más elevada que la de la DKA (hasta
15% en algunas series clínicas).
Al principio, la reposición de volumen debe estabilizar el estado hemodinámico
del paciente (1 a 3 L de solución salina normal al 0.9% en el transcurso de las
primeras 2 o 3 h). Como el déficit de líquidos del HHS se ha acumulado a lo largo
de un período de días o semanas, la rapidez de la corrección del estado
hiperosmolar debe equilibrar la necesidad de reponer agua libre y el riesgo de
que una corrección excesivamente rápida empeore el estado neurológico. Si el
sodio sérico es mayor de 150 mmol/L (150 meq/L), se debe emplear solución
salina al 0.45%. Una vez lograda la estabilidad hemodinámica, la administración
de líquidos intravenosos se orienta a compensar el déficit de agua libre
empleando líquidos hipotónicos (inicialmente solución salina al 0.45% y después
dextrosa al 5% en agua [5% dextrose in water, D5W]). El déficit de agua libre
calculado (que en promedio es de 9 a 10 L) debe corregirse durante uno o dos
días (velocidades de infusión de soluciones hipotónicas de 200 a 300 ml/h). Suele
ser necesario reponer potasio, guiándose por determinaciones séricas repetidas.
En los pacientes que toman diuréticos el déficit de potasio puede ser bastante
grande e ir acompañado de déficit de magnesio. En el transcurso del tratamiento
es posible la hipomagnesemia, que es susceptible de mejorar empleando KPO4 e
instaurando medidas de nutrición.
Como en la DKA, la rehidratación y la expansión de volumen disminuyen inicialmente la glucosa plasmática, pero también se necesita insulina. Un régimen
razonable para el HHS empieza con un bolo intravenoso de 5 a 10 U de insulina
seguido de una infusión de ésta a velocidad constante de 3 a 7 U/h. Lo mismo
que en la DKA, se debe añadir glucosa al líquido intravenoso cuando la glucemia
plasmática desciende a 13.9 mmol/L (250 mg/100 ml), y la velocidad de infusión
de la insulina ha de reducirse entre 1 y 2 U/h. La infusión de insulina debe
continuar hasta que el paciente reinicia la dieta y se le puede pasar a un régimen
de insulina subcutánea. El paciente debe ser dado de alta con tratamiento
insulínico, aunque en algunos casos se puede intentar más tarde un ensayo con
antidiabéticos orales.
Complicaciones crónicas de la DM
Las complicaciones crónicas de la DM pueden afectar muchos sistemas orgánicos y son responsables de gran
parte de la morbilidad y mortalidad que acompañan a este trastorno. Las complicaciones crónicas pueden
dividirse en vasculares y no vasculares (cuadro 323-7). A su vez, las complicaciones vasculares se subdividen
en microangiopatía (retinopatía, neuropatía y nefropatía) y macroangiopatía (cardiopatía isquémica,
enfermedad vascular periférica y enfermedad cerebrovascular). Las complicaciones no vasculares comprenden
problemas como gastroparesia, disfunción sexual y afecciones de la piel. El riesgo de complicaciones crónicas
aumenta con la duración de la hiperglucemia; suelen hacerse evidentes en el transcurso del segundo decenio
de la hiperglucemia. Como la DM de tipo 2 puede tener un período prolongado de hiperglucemia asintomática,
muchos individuos con DM de tipo 2 presentan complicaciones en el momento del diagnóstico
Complicaciones crónicas de la diabetes mellitus
Microvasculares
Enfermedades oculares
Retinopatía (no proliferativa y proliferativa)
Edema de la mácula
Neuropatías
Sensitivas y motoras (moneuropatías y polineuropatías)
Vegetativas
Nefropatías
Macrovasculares
Arteriopatía coronaria
Enfermedad vascular periférica
Enfermedad vascular cerebral
Otras
Del tubo digestivo (gastroparesia, diarrea)
Genitourinarias (uropatías y disfunción sexual)
Dermatológicas
Infecciosas
Cataratas
Glaucoma
Las complicaciones microangiopáticas de la DM de tipos 1 y 2 son el resultado de la hiperglucemia crónica. Los
ensayos clínicos aleatorizados con inclusión de un elevado número de pacientes de ambos tipos de diabetes
han demostrado de manera concluyente que la reducción de la hiperglucemia crónica evita o reduce
retinopatía, neuropatía y nefropatía. Otros factores, definidos de forma incompleta, también regulan el desarrollo de complicaciones. Por ejemplo, a pesar de padecer una diabetes prolongada, algunos sujetos
jamás sufren de nefropatía o retinopatía. En muchos de estos pacientes el control de la glucemia no se
diferencia del de quienes sí desarrollan complicaciones microangiopáticas. Por estas observaciones se
sospecha que existe una vulnerabilidad genética al desarrollo de determinadas complicaciones.
Son menos concluyentes las pruebas de que la hiperglucemia crónica sea un factor causal en el desarrollo de
complicaciones macrovasculares. Sin embargo, los casos de arteriopatía coronaria y la mortalidad son dos a
cuatro veces mayores en los pacientes con diabetes mellitus de tipo 2. Estos acontecimientos están
correlacionados con las concentraciones plasmáticas de glucosa en ayunas y posprandiales al igual que con la
hemoglobina A1C. Otros factores (dislipidemia e hipertensión) desempeñan también funciones importantes en
las complicaciones macrovasculares
Mecanismos de las complicaciones
Aunque la hiperglucemia crónica es un factor etiológico importante en las complicaciones de la DM, se ignora
el mecanismo o los mecanismos a través de los cuales provoca tanta diversidad de daños celulares y
orgánicos. Para explicar el modo en que la hiperglucemia podría provocar las complicaciones crónicas de la
diabetes se han propuesto cuatro teorías principales que no se excluyen mutuamente