3.1 fisiopato dm 1 dra v.tapia
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FISIOPATOLOGIAFISIOPATOLOGIADIABETES MELLITUSDIABETES MELLITUS
TIPO – 1TIPO – 1
Dra M. Verónica Tapia CorvalánDra M. Verónica Tapia CorvalánUnidad de DiabetesUnidad de DiabetesHSJDD La SerenaHSJDD La Serena
06-04-200906-04-2009
DEFINICIONDEFINICION“ “ La diabetes La diabetes 11 es el resultado de es el resultado de
un largo proceso inmunológico un largo proceso inmunológico que determina la destrucción que determina la destrucción selectiva de las células beta selectiva de las células beta
pancreáticas,pancreáticas, en individuos genéticamente en individuos genéticamente
predispuestos”predispuestos”
INCIDENCIA DE LA DM TIPO 1 EN INCIDENCIA DE LA DM TIPO 1 EN ALGUNOS PAÍSESALGUNOS PAÍSES
0 5 10 15 20 25 30 35 40
Incidencia / 100.000 jóvenes < 15 años
Adaptado de DIAMOND Project GroupDiabetes Care 23:1516-26, 2000
FinlandiaSueciaCanadáNoruegaReino UnidoNueva ZelandiaPuerto RicoDinamarcaEstados UnidosPortugalAustraliaHolandaEspañaBélgicaItalia, SerdeñaItaliaAlemaniaGreciaAustriaHungríaFranciaBulgariaUruguayBrasil EsloveniaArgentinaRusiaPoloniaColombiaCubaJapónChileMéxicoParaguayChinaPerúVenezuela
PROYECCION DE DMPROYECCION DE DM PERIODO DE 1994 – 2010 PERIODO DE 1994 – 2010
McCarty & Zimmet. 1994
Paci
ente
s (m
illon
es)
00
5050
100100
150150
200200
250250
1994 2000 2010
Tipo 1Tipo 1 Tipo 2Tipo 2
DIABETES MELLITUS TIPO - 1DIABETES MELLITUS TIPO - 1
Trastorno metabólico caracterizado por:Trastorno metabólico caracterizado por:
• destrucción selectiva de las células Beta destrucción selectiva de las células Beta
• en sujetos genéticamente predispuestos en sujetos genéticamente predispuestos
• deficiencia absoluta de insulina deficiencia absoluta de insulina
• tendencia a la cetoacidosis tendencia a la cetoacidosis
• necesidad de tratamiento con insulina para necesidad de tratamiento con insulina para vivir (insulinodependientes)vivir (insulinodependientes)
Se distinguen 2 sub-gruposSe distinguen 2 sub-grupos:
DM autoinmuneDM autoinmune:: con marcadores positivos en 85-95% se asocia con antígenos HLA = DR3 -DR4 -DQA - DBQ . antic. anti-islotes (ICA) . antic. anti-decarboxilasa del ac. Glutámico (anti GAD) . antic. anti-tirosina fosfatasas (IA2 e IA2 β) . antic. anti-insulina (IAA)
DM IdiopáticaDM Idiopática: : igual comportamiento metabólico, pero sin asociación con marcadores de
autoinmunidad ni de HLA
Herencia:Susceptibilidad genética
Antígenos HLA
DIABETES tipo- 1
Factores ambientalesgatillantes:
endógenos ó exógenos
+
MECANISMO DE DAÑO BETA INSULAR
Susceptibilidad genéticaFactor gatillante ambiental
Actividad autoinmunePérdida de masa de células beta
Diabetes inicial
Insulinopenia severa DM tipo 1
Evolución NaturalEvolución Natural
Se presenta la enfermedad cuando el 90% de las células beta han sido destruidas
EVOLUCION NATURAL DE DIABETES - 1
HERENCIA CONCORDANCIA 50% EN GEMELOS HOMOCIGOTOS
Regiones cromosomales asociadas a genes de susceptibilidad DM1 Los más importantes son los locus IDDM1 correspondientes a antígenos del complejo mayor de histocompatibilidad (HLA), responsables de:
- la respuesta inmunológica
- la presentación antigénica
Los genes predisponentes están localizados en HLA : DQ y DR
Los antígenos de superficie DR3 y DR4 se presentan en
- mas del 90% de los DM-1 caucásicos
- 40% de población sana
otro importante locus de susceptibilidad es el IDMM2 El alelo I en VNTR confiere protección a la enfermedad, en cambio el
alelo III si se hereda por línea paterna tiene una fuerte predisposición a DM-1
Combinación susceptible
Combinación susceptible (>)
Combinación protectora
Modelo auto-inmunológico basado en la expresión en la superficie de la célula Beta de la molécula HLA-DQ, cuyas cadenas alfa y beta se pueden unir al autoantígeno para ser presentada al linfocito T, al activarse da la respuesta inmune
diabetogénico
Célula Beta
Célula Beta
Célula Beta
Célula Beta
Autoantígenoliberado
Antígenoexógeno
HLA-II
Linfocito Tcooperador
Producciónde citoquinas
Linfocito T activa:- monocitos- macrófagos- cel. dendríticas
CITOLISIS CitoquinasVirustoxinas
Mecanismos de daño celular pancreático en DM-1
Presentadora de antígenosTransformación
Célula beta presentadora de antígeno
Presentación específica de moléculas HLA clase II que permiten la autodestrucción de las células beta
(Marcadores genéticos de la enfermedad)
Linfocito TCélula betapresentadora demoléculas HLA
receptor HLAHLA
péptidopéptido
CD4CD4
Interacción Célula Beta- Autoanticuerpo (AA)
linfocito Tcélula betapresentador demoléculas HLA
receptor
CD4CD4
ICA
AA
péptido antigénico: GAD, CMV, CoxB4, ABBOS
Lisis Directa: Rubéola Parotiditis
IA-2
AA
ICA69
AA
AAGAD 37
AA GAD65
HLA
RESPUESTA HUMORAL = AUTO- RESPUESTA HUMORAL = AUTO- ANTICUERPOSANTICUERPOS
Anti-islotes pancreáticos = ICA Anti-tirosina fosfatasa = I A-2 Anti-decarboxilasa del ac. glutámico = Anti GAD Anti-insulina = IAA
RESPUESTA CELULARRESPUESTA CELULAR Hay cambios en el nº y actividad de los linfocitos. - > nº de Linfocitos T activado - menor número de Linfocitos T supresores - aumento de las células Natural Killer
DIABETES TIPO DIABETES TIPO 1 1 AUTOINMUNIDADAUTOINMUNIDAD
ICAICA No B específico
reacciona con otras cel. Insulares (+)75% al debut de
DM-1mas frecuente en > 12 años DM con ICA(+) confirma DM-1
Anti GADAnti GAD2 isoformas de 65 y 67
kD60 - 80% al inicio
Mas frecuente en > 12 años
IA 2IA 2Anti-tirosina fosfatasa en 45 - 75%
Mas frecuente en < 12 años
Ac anti-insulina IAA 30%Ac anti-insulina IAA 30%
Ac anti-proinsulina 25%Ac anti-proinsulina 25%
ICA 12 (ó SOX13) 18%ICA 12 (ó SOX13) 18%
FRECUENCIA DE ANTICUERPOSInmunidad humoral
Factores ambientales en DM-1Factores ambientales en DM-1
Infecciones ViralesInfecciones Virales - Coxsackie B4 - Coxsackie B4
- Rubeóla Congénita- Rubeóla Congénita
- Citomegalovirus- Citomegalovirus
Aspectos nutricionalesAspectos nutricionales - Péptido ABBOS presente en albúmina de - Péptido ABBOS presente en albúmina de
leche de vaca. Con > título de Ac anti BSAleche de vaca. Con > título de Ac anti BSA
Teoría de la HigieneTeoría de la Higiene - falta de contacto con patógenos en infancia - falta de contacto con patógenos en infancia Aumento de enfermedades autoinmunes en Aumento de enfermedades autoinmunes en
animalesanimalesHipótesis aceleradoraHipótesis aceleradora - Tasa de crecimiento acelerado - Tasa de crecimiento acelerado
en < 3 años con > crecimiento y obesoen < 3 años con > crecimiento y obeso
- Mayor requerimiento de insulina generaría- Mayor requerimiento de insulina generaría
Apoptosis de célula BApoptosis de célula B
StressStress
PACIENTE CON DIABETES PACIENTE CON DIABETES TIPO-1TIPO-1