dl administracion transdermica2008

8/14/2019 DL ADMINISTRACION TRANSDERMICA2008

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ADMINISTRACION TRANSDERMICA

DE MEDICAMENTOS


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ADMINISTRACION

TRANSDERMICA DEMEDICAMENTOS

D.LUIDAFAF FARMACIA Y BIOQUIMICA

UNMSM2008


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Dispensacin de medicamentos

La administracin de Sustancias Activas(SA) a la circulacin general a travs de lapiel es una alternativa a la va oral.

Los pacientes pueden olvidar la medicacin,especialmente si es varias veces al da.

Adems, evitan la va Gastrointestinal sinirritacin y evitando la inactivacin delprimer paso por el hgado.

Las formas orales general picos y valles deS.A. en la concentracin sangunea


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Absorcin Transdrmica

Ocurre a travs de un proceso lentode difusin dirigido por la gradienteentre la alta concentracin en el

sistema de dispensacin y laconcentracin cero de la piel.

As, el sistema de dispensacin debemantenerse en contacto contnuo conla piel por un tiempo considerable(horas a das)


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Reglas generales que gobiernan laabsorcin percutnea

Los investigadores han encontrado lassiguientes reglas generales quegobiernan la difusin pasiva de S.A. atravs de la piel:

1. El estrato corneo controla la velocidad de

absorcin de las molculas pequeashidroflicas o polares


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2. Las molculas hidrofbicas pequeas soncontroladas por la velocidad de particindel estrato corneo en la epidermis

acuosa.3. La velocidad de difusin de S.A. a travs

de la piel disminuye con aumento de supeso molecular. Molculas mayores a

1000 daltons se piensa que alcanzan ellmite. Sin embargo, hay evidencia quepolisacricos >50,000 daltons en tamaopueden atravesar el estrato corneo.

DALTONS: http://en.wikipedia.org/wiki/Atomic_mass_unit


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4. La oclusin de la piel resulta enhidratacin del estrato corneo, causandoincremento de la permeacin de

esteroides y otras molculas.5. El dao de la piel destruye las

propiedades de barrera del estratocorneo. La velocidad de difusin de la

piel mejora significativamentesimplemente pegndole una cintaadhesiva.


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Estructura de la Piel


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Absorcin de Sustancias Activas

La liberacin del P.A. desde unaformulacin aplicada en la superficiede la piel y su transporte hacia lacirculacin sistmica o suconcentracin local es un proceso que

incluye varios pasos.


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a) Disolucin del P.A. y liberacin desde laformulacin.

b) Particin desde la formulacin hacia la

capa mas externa de la piel: estratocorneo.

c) Difusin dentro del estrato corneo.

d) Particin desde el estrato corneo hacia ladermis, y

e) Difusin hacia los capilares sanguneos y/openetracin a los tejidos subyacentes


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La penetracin de los P.A. a travs de lazona lipdica del estrato corneo es unproceso lento, seguido de una rpida

difusin a travs de la epidermis y ladermis papilar.

Ambos procesos se realizan por difusinpasiva.

La velocidad y magnitud de estetransporte estn gobernadas por la leyde Fick,


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Ley de Fick

La velocidad de difusin esdirectamente proporcional alcoeficiente de difusin y al departicin del P.A. y su solubilidad enel medio acuoso que rodea lamembrana, e inversamente

proporcional al grosor de lamembrana a ser atravesada.

http://www.sc.ehu.es/sbweb/fisica/transporte/difusion/difusion.htm,http://www.ucm.es/info/termo/PDFS/practica7.pdf
http://www.sc.ehu.es/sbweb/fisica/transporte/difusion/difusion.htmhttp://www.sc.ehu.es/sbweb/fisica/transporte/difusion/difusion.htm


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Esquema de absorcin por la Piel


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Rutas

Los P.A. aplicadas por va epicutnea puedenatravesar la piel por diferentes rutas:

a) Intercelular: ms comn, sust. no polares b) Transcelular: sustancias polares

c) Transfolicular

d) Va glndula sebcea

e) Va glndula sudorpara f) Mixta


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Factores que limitanla penetracin de S.Activas

Las S.A. deben pasar a travs detodas las estructuras de la piel paraalcanzar niveles de concentracin

efectiva local o sistmica. Los factores que determinan la

penetracin de S.A. son dependientesde:

a) El pacienteb) El Principio Activo (P.A.)

c) La Formulacin


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Factores dependientes del Paciente

Estructura de la piel

pH

Temperatura microambiental Estado de hidratacin

Vellosidades

Metabolismo epidermal de P.A. Secreciones sebceas y sudorparas


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Factores dependientes del P.Activo

a) Peso molecular

b) Tamao molecularc) Grado de ionizacin

d) Solubilidad

e) Coeficiente de particin y HLB


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Factores dependientes de laFormulacin

Vehculo semislido (Ungento ocrema) con S.A. ensuspensin/solucin.

1. Liberacin de S.A.

2. Difusin hasta alcanzar interfaseformulacin:piel

3. Penetracin del P.A. comprendemltiples procesos:


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Penetracin del principio activo

a) Disolucin y liberacin dentro y desde laformulacin.

b) Particin dentro del estrato corneoc) Difusin a travs del estrato corneod) Particin desde el estrato corneo hacia

la fase acuosa de la epidermis

e) Difusin a travs de la dermisf) Acceso a la circulacin sistmica y/otejidos circundantes.


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Propiedades de las S.A. relacionadas:a) Ley de Fickb) Coeficiente de Difusin

c) Coeficiente de Particind) Solubilidade) Gradiente de concentracin de S.A.f) Actividad termodinmica de la

formulacing) Estructura qumica de la S.A.h) Temperatura corporal


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Factores que afectan la Penetracinde S.A.

Caractersticas fsico-qumicas: Tamao Carga elctrica

Solubilidad Irritacin, etc

Caractersticas cintico / dinmicas:

Biotransformacin cutnea Baja potencia Alta extraccin en sangre, etc


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Productos de absorcin transdrmica

Sistemas teraputicos transdrmicos: PARCHES

Partes: a) Un soporte impermeable

b) Un reservorio con la S.A. consustancias que controlan la liberacin.

c) Un adhesivo que mantiene el parche

en contacto con la piel. d) Una cubierta protectora que se retira

antes de aplicar el parche.


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Parches

Tipos:

Sistema reservorio

Sistema matriz (S.A. en el adhesivo)


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Caractersticas de algunas SA deadministracin transdrmica


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Parche tipo reservorio


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El soporte impermeable es la superficievisible del parche aplicado.

La pelcula protectora se retira antes deaplicar el parche.

La S.A. se dispersa en excipientes lquidosinactivos en el reservorio.

La membrana que controla la liberacin espolipropileno microporoso y controla la

velocidad que la S.A. se transfiere delreservorio a la superficie de la piel. La capa de adhesivo contiene algo de S.A.


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Inclusin de un compartimento con lquidoconteniendo una SA en solucin o suspensinseparado de la pelcula protectora por unamembrana semipermeable y adhesivo.

El componente adhesivo responsable de laadhesin a la piel puede incorporarse como unacapa contnua entre la membrana y la pelculaprotectora o en forma concntrica alrededor dela membrana.


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Parche tipo matriz


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Parche tipo matriz

La S.A. se dispersa completamenteen el adhesivo.

La pelcula protectora se retira antesde aplicar el parche.

El soporte del parche permanece al

aplicarse.


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Parche tipo matriz

Incluye una matriz semislida conteniendo una SA ensolucin o suspensin en contacto directo con lapelcula de proteccin.

El componente responsable de la adhesin a la piel seincorpora como una capa y forma una configuracinconcntrica alrededor de la matriz semislida.


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Pelcula simple: SA en adhesivo

La SA directamente en contacto conel adhesivo en contacto con la piel.

El adhesivo sirve para fijar el sistemaa la piel, y tambin como base de laformulacin, conteniendo la SA y losexcipientes bajo la forma de una

pelcula.


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Multicapas SA en adhesivo

SA incorporada en el adhesivo.

Comprende la adicin de unamembrana entre dos capas de SA enadhesivo o la adicin de mltiplescapas de SA en adhesivo en un solosoporte.


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Parches: caractersticas comunes

Los excipientes son igual que aquellos encontrados enproductos tpicos tradicionales como ungentos,cremas y lociones.

El soporte en ambos parches es pelcula poliester,

copolmero etileno alcohol polivinlico (EVA) oPoliuretano. La pelcula removible frecuentemente es tela de

poliester. El adhesivo generalmente es un polmero acrlico y

poliisobutileno. La tecnologa del soporte y pelcula removible estn

relacionadas a la industria de bandas adhesivas.


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Parches: Formulacin

La cantidad y velocidad de absorcintransdrmica depende de muchosfactores, incluyendo:

La naturaleza de la S.Activa La concentracin de S.A. en el reservorio

/ matriz El rea de la piel cubierta por el parche

El exceso de S.A. para mantener lagradiente de S.A. favorable a laabsorcin.


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D-TRANS

Puede administrar hasta 20 mg por da deSustancia Activa.

Desarrollado por ALZA, son parches

transparentes que pueden colocarse endiferentes lugares en el cuerpo,dependiendo del compuesto a utilizarse.

Dependiendo de la SA, el sistema incorpora

una serie de pelculas delgadas flexibles: unsoporte, un reservorio de SA y un adhesivo.


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D-TRANS

Puede suministrar SA a travs de la piel intacta porperiodos de hasta 1 semana con una sola aplicacin.


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D-TRANS


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D-TRANS

Tipo Reservorio: Duragesic: Fentanil

Testoderm-TTS: Testosterona

Tipo Matriz: Testoderm: 17-Estradiol

Climara:17-Estradiol (3M)

Prostep: Nicotina (Elan)


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Parches: Futuro

Hace 15 aos el parche de Nicotinarevolucion el mtodo para dejar defumar

Pacientes se han tratado conNitroglicerina, Escopolamina,Estradiol a travs de parches.

El nmero de S.A. en parches se haincrementado pero no hay muchoscambios en la composicin de losparches.


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Parches: Futuro

Razones del desarrollo lento: Solo puede fabricarse por empresas

especializadas.

Las empresas prefieren tener controlde sus proyectos.

Solo cantidad limitada de S.A. pueden

utilizarse en funcin de su pesomolecular, lipofilicidad, y potenciarequerida para parches.


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Mejoras en penetracintransepitelial

Se utiliza gran nmero de sustanciaspara mejorar la penetracin de S.A.

Son muy pocas las que producen unmejoramiento notable.

Irritacin cutnea es un factor a

considerar.


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Mecanismos de accin

Mecanismos poco conocidos,probablemente mltiples efectos

Se han propuesto muchas acciones,que se pueden clasificar en:

a) Acciones que aumentan lapenetrabilidad en la piel

b) Acciones que modifican laspropiedades fsico-qumicas de las S.A.


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Acciones que aumentan lapenetrabilidad en la piel

Desnaturalizacin o modificacin de laqueratina intracelular: aumento dehidratacin = aumento difusin de SA

en estrato corneo. Alteracin de los desmosomas que

mantienen la cohesin entre loscorneocitos = desordenamiento de la

estructura del estrato corneo con unaumento de la difusibilidad


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Acciones que aumentan lapenetrabilidad en la piel

Modificacin del dominio lipdico =reduccin de la resistencia de labarrera epidrmica

En la dermis, estimulacin /modificacin del metabolismo celularcon la consecuente hiperplasia.

Inhibicin del metabolismo celular condisminucin del espesor de la piel.


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Acciones que modifican las propiedadesfsico-qumicas de las S.A.

Aumento del coeficiente de particinde la S.A: en la piel al aumentar la

actividad temodinmica de la S.A. enel vehculo.

Adicin de sustancias facilitadoras dela permeabilidad.


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Caractersticas del facilitador idealde absorcin

Atxico: no irritante e hipoalergnico.

Rpida accin.

Tipo y duracin de actividadpredecible y reproducible.

Sin actividad farmacolgica sistmica.

Con efecto reversible. Compatible con S.A. y excipientes.


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Facilitadores Qumicos

Sustancias que producen una actividadtermodinmica muy alta, produciendo: Prdida de solvente: evaporacin o difusin Polmero de matriz: toma el agua de la piel

circundante Alta concentracin de SA en la matriz

Uso de solventes permeables (transportan la SA) Parches tipo reservorio: ej. Alcohol etlico

Un componente que facilita la permeacin a

travs del estrato corneo: ej. Tensioactivo Es posible emplear sustancias que combinen

varias caractersticas


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Sustancias empleadas para facilitarla absorcin

Derivados de terpeno y ciertosfenoles: Linalol, alfa terpineol y

carvacrol se han estudiado conHaloperidol.

Limoneno, mantona y eugenolmejoran la absorcion de tamoxifeno.Floretina (polifenol) mejora laabsorcin de Lignocana.


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Facilitadores Qumicos


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Spray transdrmico dosificado

MDTSTM, desarrollado originalmente en laFacultad de Farmacia Victoriana (MonashUniversity).

Es una solucin tpica conteniendo SA

disuelta en lquido voltil/no voltil. Una aplicacin de una dosis medida a la

piel intacta, resulta en evaporacin delsolvente voltil, dejando el facilitador depenetracin y la SA para una rpida

particin en el estrato corneo durante elprimer minuto de aplicacin, resultando enun estrato corneo funcionando comoreservorio.


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Spray transdrmico dosificado

Representacin esquemtica del proceso de particin

para una formulacin spray tpica de secado rpido


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Mejora de absorcin por aplicacinde energa

Existe la posibilidad de transferir S.A.

a travs de la piel por aplicacin dealguna forma de energa.


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Mtodos fsicos para facilitar laabsorcin transepitelial de S.A.

La mayora basados en aplicacin decorriente y/o campos elctricos.

Se aplican para:

a) Promover la absorcin de S.A. quenormalmente no atraviesan la barreracutnea (alto peso molecular)

b) Aumentar la absorcin de aquellos que

alcanzan concentraciones subteraputicas.c) Reducir los periodos de latencia de

productos aplicados tpicamente.


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Mtodos fsicos para facilitar laabsorcin transepitelial de S.A.

Ultrasonido (Sonoforesis) : consiste en laintroduccin de sustancias dentro del organismo atravs de la energa ultrasnica; lo que tiene departicular que se introducen en el organismosmolculas enteras.

Estas molculas se desdoblan en el interior de lostejidos objeto de tratamiento, en sustancias yradicales mediante procesos qumicos naturales, y semezclan con otros elementos existentes en el cuerpo.

Bsicamente, es un tratamiento transdrmico queutiliza los ultrasonidos para facilitar la penetracin delos medicamentos aplicados de manera tpica.


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Mtodos fsicos para facilitar la absorcin

transepitelial de S.A: ULTRASONIDO

Mejora la absorcin alterando laestructura del estrato corneo.

Cambio principal: aparicin decavidades: cavitacin

Ondas de baja frecuencia(16-20kHz)mejora hasta en 1000 veces la

absorcin de ciertas S.A: insulina,eritropoyetina e interferon.


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Ultrasonido


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transepitelial de S.A: IONTOFORESIS

Es la utilizacin de una corrientegalvnica que, por repulsinelectrosttica, logra la penetracin de

las SA hacia la profundidad de lostejidos, donde ejercen su accinfarmacolgica.

La SA a utilizar depende de losefectos teraputicos que se deseenobtener, pero siempre debe estar enforma inica.


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Aplicacin de pequeas corrientes elctricas(0.5 mA/cm2) a travs de electrodos.

La corriente elctrica acta como un

transportador de S.A. a travs de la piel. Mecanismos:

a) Replecin de iones

b) Disminucin de la resistencia de la piel

aumentando la permeabilidad c) Electrosmosis.


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La eficiencia de la iontoforesisdepende de las propiedades

fsicoqumicas de las molculas(polaridad / valencia) y de lainteraccin P.A. / formulacin.

Ha sido reportada para anestsicos

locales y S.A. antiinflamatorias.


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IONTOFORESIS


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Mtodos fsicos para mejorar la absorcin transepitelial de S.A:ELECTROPERMEABILIZACION

Aplica pulsos de corriente elctrica(100-1000V/ cm) sobre la piel porperiodos cortos (micro-milisegundos)

La corriente elctrica induce laformacin de poros acuosos en elestrato corneo, formando una nueva

ruta para la absorcin de sustanciasactivas.


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ELECTROPERMEABILIZACION


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E-TRANS

Sistemas diseados para suministrarun amplio rango de compuestos atasas teraputicamente tiles.

Puede acoplarse al sistemaMacroflux que puede mejorar la

velocidad de transporte de SA atravs de la piel.


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E-TRANS

Suministra SA local o sistmicamente usando unbajo nivel de energa elctrica para activar eltransporte de SA a travs de la piel intacta.

Puede ser ideal para tratar desordenes

caracterizados por inicio de sntomas episdicos oespordicos y para SA que requieren absorcinprecisa en altas dosis transdrmicas.

Puede programarse para una variedad de patronesde SA para alcanzar el rgimen de dosis ptimo.

Cubre las necesidades de una bomba IV sin aguja.


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E-TRANS

Usa potencial elctrico para liberacin no invasivade SA a travs de la piel intacta para aplicacinlocal y sistmica.

Consiste de una fuente de energa conectada aun par de electrodos en contacto con reservorioinicamente conductor que, al conectarse, entraen contacto con la piel.

Como el suministro de SA es proporcional a la

corriente elctrica aplicada, el sistema tiene elpotencial de dosificacin precisa as como segnpatrones de demanda.


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E-TRANS


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Otros mtodos fsicos para mejorar laabsorcin transepitelial de S.A.


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Otros mtodos fsicos para mejorar la absorcin

transepitelial de S.A: MICROAGUJAS

Agujas microscpicas suficientementegrandes para crear orificios en elestrato corneo de la piel y permitir el

paso de molculas sin generar dolor.


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transepitelial de S.A: MICROAGUJAS

Aguja hipodrmica N.26 Ordenamiento de agujas Agujas de silicona 150

Microtubos de metal 150 Microagujas 500 Microagujas ampliado


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Macroflux

Diseado para la administracinconveniente sin dolor de protenasteraputicas y vacunas.


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Macroflux Incorpora una malla de titanio delgada con

microproyecciones que, cuando se aplican a la piel,crea rutas superficiales a travs del estrato corneopermitiendo el transporte de macromolculas.

Permite la opcin de recubrimiento de la S.A. en lasmicroproyecciones para su absorcin en la piel ousando un reservorio de S.A. para aplicacionespasivas contnuas o electrotransporte.

Adems, la creacin de rutas de transporte permite

un mejor control de la distribucin de S.A. a travsdel rea del parche y reduccin de la irritacinpotencial de la piel.


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Macroflux


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Macroflux

O d f i j l b i


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transepitelial de S.A: INYECCION JET

Inyeccin a alta presin / velocidaddentro de la piel de gotas de lquido opartculas slidas conteniendo la

Sustancia Activa.

Ot t d f i j l b i


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Dispositivo con un resorte, del tamao de unalinterna tipo lapicero, en cuyo interior lleva unajeringa de policarbonato con un embolopequeo.

La jeringa incorpora un pequeo orificioprecisamente moldeado, en el lugar de unaaguja convencional.

El resorte proporciona la energa para operar eldispositivo, forzando al lquido a salirrpidamente, lo cual forma una especie deaguja lquida a una presin suficiente parapenetrar la superficie de la piel.

Ot t d f i j l b i


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Ot t d f i j l b i


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transepitelial de S.A: PowderJect

Propulsin de partculas de SA slidaen la piel por medio de flujo de gasde alta velocidad.

Mtodo de administracintransdrmica sin aguja, no causadolor, ni sangrado y dao menor a lapiel.

Pueden aplicarse SA y vacunas,molculas pequeas, pptidos,protenas y genes

Ot t d f i j l b i


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Ot t d f i j l b i


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El mecanismo del PowderJect abre unrecipiente de gas, dejando que el Helio aalta presin ingrese a una cmara, al final

de la cual est un cartucho conteniendo SAo vacuna entre dos membranas depolicarbonato.

A la presin diseada de ruptura, ocurre la

ruptura instantnea de ambas membranas,formando una onda que baja por el cabezala velocidades de 600-900 m/s.



Ot t d f i j l b i


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Las partculas tienen suficientemomento para penetrar la piel,mientras el Helio sale por los orificios.

Partculas muy finas de polvo pasan atravs del estrato corneo de la piel.Penetrando el nivel requerido en eltejido.

Luego la SA se disuelve o difunde enel torrente sanguneo para obtener elefecto teraputico deseado.


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O d f l b l l


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Otros mtodos fsicos para mejorar la absorcin transepitelial

de S.A:PERMEABILIZACION TERMICA

Formacin de canales acuosos en elestrato corneo de la piel, tras laaplicacin de pulsos trmicos.



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transepitelial de S.A: LIPOSOMAS

Estructuras concntricasbiocompatibles formadas por bicapaslipdicas que rodean una fase acuosa.

Transportan S.A. hidrofbicas ohidroflicas, pudiendo entregar losP.A. intracelularmente.


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Dispensacin de Liposomas

Vesculas lipoidales microparticuladas Transporte de SA: quimioterpicos,

antgenos, material gentico,inmunomoduladores, etc Estructuras vesiculares basados en

compartimentos acuosos

Tpicamente fosfolpidos (neutros ocargados negativamente) y/o colesterol


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Tiempo de circulacin sangunea muycorto

Se han desarrollado liposomas

estabilizados estricamente paraincrementar el tiempo de circulacinsangunea

Protegidos con una cubierta de

polmero

Liposomas


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Liposomas

Esferas microscpicas de lpidosusados para encapsular y administrarSA a reas especficas del organismo.

Los liposomas convencionales handemostrado ser muy efectivos condeterminadas SA y reducir ciertas

toxicidades.


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STEALTH

Liposomas que evaden elreconocimiento por el sistema inmunedebido a su cubierta nica de

Polietilen glicol (PEG)


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Referencias GUY, R.H.,HADGRAFT, J., Transdermal Drug DElivery,

2nd.Ed, Marcel Dekker Inc, 2003 VILLARINO, N.F., LANDONI, M.F.,Administracin

Transdrmica de Frmacos: Una alternativa teraputica,Analecta Veterinaria 2006;26(1):28-37

SCHEINDLIN,S., Transdermal drug delivery: past,present, future, Molecular Interventions 4:308-312(2004)

RATHBONE,M.J., et.al., Modified Release Drug DeliveryTechnology,Marcel Dekker Inc. 2002,Cap. 39 y

siguientes. http://www.alza.com/alza/technologies http://solutions.3m.com/wps/portal/3M/en_WW/DDS/Dr

ugDeliverySystems/
http://www.alza.com/alza/technologieshttp://www.alza.com/alza/technologies


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