REV NEUROL 2002; 35 (1): 50-52

M. RUFO-CAMPOS

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Recibido: 11.03.02. Aceptado tras revisión externa sin modificaciones: 14.03.02.

Sección de Neuropediatría. Hospital Infantil. Hospitales Universitarios Vir-gen del Rocío. Sevilla, España.

Correspondencia: Dr. Miguel Rufo Campos. Colombia, 10. E-41013 Sevilla.E-mail: mrufoc@telefonica.net

2002, REVISTA DE NEUROLOGÍA

DYSMORPHOLOGY, GENETICS AND INFANTILE NEUROLOGY

Summary. Introduction. Dysmorphology is a relatively modern science which is very wide, continuously advancing and inevitablyrelated to infantile neurology and genetics. Development. A neuropaediatrician, before making indiscriminate use of such majorcomplementary investigations as neurogenetics and imaging techniques to diagnose a dysmorphic syndrome, should obtain adetailed clinical history and, particularly, a very careful physical examination, including adequate neurological examination.Thus in neuropaediatrics the final diagnosis and early determination of normality or abnormality is based on two things: theclinical semiology derived from the clinical history and neurological examination, and complementary investigations (sophis-ticated or not) which make us relate these findings to clinical data. Results. A large proportion of neurological disorders,especially those involving the intellect, are found in patients with some type of chromosome anomaly, which cause less than 6%of all malformations of the central nervous system. At the present time a wide range of dysmorphic syndromes are recognized,with or without accompanying chromosome anomalies. Many of these are also associated with mental deficiency or signs ofneurological deficiency. Genetic studies should be requested when monogenetic disorders or mitochondrial disorders aresuspected, and in multifactorial disorders. It has been shown that the presence of minor dysmorphic defects in children withepileptic seizures is associated with a much worse prognosis, possibly because it is also associated with cerebral malformations.Often these minor anomalies are seen in similar form in close relations of the children involved. It is therefore necessary to takecare in evaluation of these defects. [REV NEUROL 2002; 35: 50-2]Key words. Childhood. Dysmorphology. Genetics. Minor morphological anomalies.

INTRODUCCIÓN

La dismorfología es una ciencia relativamente actual y muy am-plia, que se encuentra en continuo desarrollo, ya que de formaconstante aparecen nuevas enfermedades y se describen nuevossíndromes, circunstancia que no ocurría con anterioridad. Comodesde el punto de vista práctico el neuropediatra se ve imposibi-litado para conocer todos los síndromes y las enfermedades ge-néticas que existen actualmente, se aconseja, ante un paciente conrasgos dismórficos, recoger una serie de signos y síntomas guía,para intentar llegar a un diagnóstico de sospecha o, al menos, paraidentificar el mecanismo desencadenante del defecto. Afortuna-damente existen una serie de bases de datos que, a partir de unoo varios signos guía, nos llevan de la mano hacia un diagnósticoorientativo. A partir de aquí, existen una serie de exámenes com-plementarios, como la realización de un cariotipo, análisis bio-químicos, estudios moleculares de ADN, estudios enzimáticos,neuroimagen, etc., de los que debemos aprender cuándo es pre-ciso solicitarlos, y que van a servir de gran ayuda para plasmar eldiagnóstico de certeza, que, al fin y al cabo, es lo que demandanlos familiares [1].

A pesar de que el rápido progreso de los métodos de diagnós-tico actuales haga pensar que el impresionante desarrollo de laneurología pediátrica se basa únicamente en medios complemen-tarios tan importantes como la neurogenética y los métodos dediagnóstico por la imagen, su utilización indiscriminada no sejustifica nunca, si antes no hemos agotado todas las sospechasdiagnósticas que se obtienen mediante una anamnesis detallada,y, especialmente, tras un minucioso examen físico que incluya,

Dismorfología, genética y neurología infantil

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de forma obvia, una adecuada exploración neurológica. Así pues,el diagnóstico último en neuropediatría y, sobre todo, la consta-tación de forma precoz de la existencia de una normalidad oanormalidad neurológica, va a basarse en dos pilares fundamen-tales: la semiología clínica obtenida de la historia clínica y delexamen neurológico, y aquellos exámenes complementarios, so-fisticados o no, que nos hagan relacionar sus hallazgos con losdatos obtenidos en la clínica [2].

Por regla general, la maduración y el desarrollo del sistemanervioso central (SNC) está representado por una serie de pro-cesos que siguen un código genético programado con anterio-ridad, y que posteriormente va a tener una expresión tanto espa-cial como temporal. Puede ocurrir que se produzcan determina-dos errores en el desarrollo embrionario, con el consiguienteprogreso de varios tipos de malformaciones, tanto del SNC comode otros determinados tejidos [3]. Dichos errores se puedenproducir bien por defectos genéticos, bien por lesiones adquiri-das durante la vida fetal o mediante una agresión durante elperíodo neonatal. Será obligación del neuropediatra pensar enellos ante cualquier paciente que presente crisis epilépticas oretraso en el desarrollo madurativo, y muy especialmente si enel examen físico ha revelado algún rasgo dismórfico o algunaanomalía orgánica que nos oriente hacia este tipo de patología.Pero, de la misma manera, es preciso realizar una aproximacióndiagnóstica que nos sirva para solicitar únicamente aquellosexámenes complementarios esenciales para que el profesionalobtenga el diagnóstico de certeza, y que también tenemos laobligación de conocer.

Tras los iniciales trabajos de Schwalbe, en 1906 [4], numero-sos estudios experimentales y clínicos han desarrollado las basescientíficas que dan lugar a la patogenia de las malformacionescongénitas. Pero es necesario aclarar que desde el punto de vistamorfológico, y a veces también desde el punto de vista funcional,las malformaciones constituyen un estado patológico, y en nin-gún caso serán una de las múltiples variaciones configurativas dela normalidad orgánica [5].

VI CONGRESO NACIONAL DE LA SENP. DISMORFOLOGÍA

DISMORFOLOGÍA

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BASES GENÉTICAS DEL DIAGNÓSTICOEN NEUROLOGÍA INFANTIL

Las anomalías de los cromosomas, cuantitativas o estructurales,autosómicas o gonosómicas, se acompañan habitualmente de unaanomalía en el funcionamiento del cerebro. Existe una estima-ción directa de su frecuencia que varía del 60 al 70% de todos losabortos espontáneos precoces, entre un 5 y un 10% de todos losrecién nacidos muertos, y uno de cada 150 niños nacidos vivos.Cuando se han realizado estudios en personas adultas, se ha de-mostrado que, de entre 300 y 500 adultos, uno es portador de unaanomalía cromosómica equilibrada [6].

Un gran porcentaje de las alteraciones neurológicas, especial-mente aquellas que cursan con afectación de la función intelec-tual, se encuentra en los pacientes que presentan algún tipo deanomalía cromosómica. Se conoce que dichas alteraciones cro-mosómicas son las responsables al menos del 6% de todas lasmalformaciones del SNC. Cuando se ha realizado un amplio es-tudio comparativo entre sujetos sanos y afectos de retraso mental,se ha podido demostrar un porcentaje del 6,2% de anomalíascromosómicas en los sujetos retrasados, frente a un 0,7% de lapoblación control [7]. A pesar de que a menudo se compatibilizanmínimas anomalías de los cromosomas autosómicos con una in-teligencia normal, pueden detectarse pequeñas deleciones o trans-locaciones gracias a las modernas técnicas de laboratorio.

En la actualidad se reconoce una amplia gama de síndromesdismórficos, con o sin anomalías cromosómicas acompañantes;muchos de ellos se acompañan también de un cuadro de deficien-cia mental o de signos neurológicos deficitarios [8].

Cuando en la práctica diaria nos enfrentamos a un pacientecon sospechas de una posible alteración cromosómica, debemosrealizar, en primer lugar, un árbol genealógico; seguidamente,una exploración física, que en este caso debe ir siempre acompa-ñada de una precisa definición de los rasgos dismórficos encon-trados. En determinadas circunstancias, el neuropediatra debeproceder, además, a tomar el peso, la talla, y una serie de medidasantropométricas, para valorarlas según las tablas de percentiles.

Si hemos detectado rasgos dismórficos o malformaciones, espe-cialmente si se acompañan de un claro retraso mental, indicaremosla realización de un cariotipo, en función del desarrollo tecnológicode nuestro ámbito de acción. Además de un bandeo cromosómico a500 y 800 bandas, en la actualidad existe la posibilidad de reconocermicrodeleciones cromosómicas que no se pueden realizar con lastécnicas de bandeo de alta resolución, pero sí mediante las técnicasde citogenética molecular. Debemos recordar que los estudios degenética molecular deben solicitarse ante la sospecha de enfermeda-des monogénicas, mitocondriales y multifactoriales.

ANOMALÍAS MORFOLÓGICAS MENORES.SU IMPORTANCIA EN NEUROLOGÍA INFANTIL

Existen una serie de rasgos o signos, denominados anormalida-des dismórficas menores, tales como anomalías en la implanta-ción del pelo, epicanto, hipertelorismo, ptosis, alteraciones en lospabellones auriculares, clinodactilia, campodactilia, grados me-nores de hipospadias, hipoplasia de labios mayores, etc., que sonextremadamente comunes. Tanto es así, que se ha llegado a en-contrar una anomalía de forma aislada hasta en un 14% de todoslos recién nacidos [9]. No obstante, la presencia aislada de estasanomalías no se relaciona con un incremento apreciable en lafrecuencia de retraso mental o de malformaciones mayores. Pero,sin embargo, cuando estaban presentes dos de estas anomalías

menores, casi el 11% de la muestra tenían malformaciones mayo-res o retraso mental. Si pasamos a tres o más anomalías menores,la posibilidad de tener retraso o anomalías mayores se elevabahasta un 90%. En 1988, Jones definía estas pequeñas alteracionescomo ‘cuadros morfológicos no habituales que no conllevan con-secuencias cosméticas o médicas graves para el paciente’ [10].

Algunos trabajos [11] han podido demostrar que la presenciade defectos dismórficos menores en niños afectos de crisis epilép-ticas se asocia con un pronóstico mucho más pobre, posiblementecomo resultado de relacionarse de igual forma con malformacio-nes cerebrales. En muchas ocasiones, estas pequeñas anomalíasse presentan con las mismas características en familiares cerca-nos de los niños afectados; por ello, de la misma manera, senecesitará ser cuidadoso a la hora de evaluar estos defectos.

Por último, hay que prestar una especial atención a cada una delas anomalías dismórficas con patrones en los dermatoglifos digi-tales y palmares, ya que al formarse entre la 13.ª y la 19.ª semanafetal, reflejan todo el desarrollo de este período. De hecho, el hallaz-go de patrones dermatoglíficos anormales se suele acompañar decomplejos síndromes dismórficos –como el trirradio palmar axialdistal en el síndrome de Down–, a pesar de que, en definitiva, unhallazgo simple no puede ser específico de ningún cuadro clínico.

Las malformaciones viscerales se asocian con mucha frecuen-cia a trastornos del desarrollo del SNC, bien al formar parte de unextenso síndrome malformativo o de forma aislada. Por ello, siem-pre que observemos la existencia de una alteración visceral en unniño con un trastorno neurológico, habrá que pensar que esteúltimo tiene un origen malformativo. De hecho, trabajos recien-tes [12] encuentran, por ejemplo, que el 29% de los niños afectosde hipoplasia cardíaca izquierda mostraban importantes malfor-maciones cerebrales, tales como holoprosencefalia o agenesia decuerpo calloso, y, en menor porcentaje, microcefalia. Y de formasorprendente, sólo el 17% de estos pacientes mostraron un sín-drome malformativo reconocido.

DELIMITACIONES NOSOLÓGICAS

Cuando en neurología infantil se tratan procesos que tienen unorigen dismórfico o malformativo, es necesario utilizar el mismolenguaje, para poder unificar esfuerzos, trabajos, porcentajes y,en definitiva, para que el profesional siempre pueda informar alos padres con una base científica, lógica y cierta. Para ello, hayque establecer conceptos puntuales, que determinen el contenidode cada uno de ellos. Afortunadamente, existen dos trabajos [13,14]que, desde 1982, aúnan, aclaran y recomiendan los principalesconceptos que se derivan de los errores de la morfogénesis. Algu-nas definiciones que nos interesan son:

– Deformación. Es una alteración de la forma, del moldeamien-to, que se produce por un factor de tipo mecánico. Las defor-maciones se originan en el período fetal, y tienen un pronós-tico diferente en función de que la deformación sea de origenextrínseco –entonces tiene un bajo riesgo– o intrínseco –don-de el riesgo de recurrencia es mucho más alto–. Las deforma-ciones ocurren, por ejemplo, cuando la madre tiene una mal-formación uterina, o el feto viene en presentación de nalgas.

– Malformación. Son un defecto primario, resultado de un pro-ceso del desarrollo intrínsecamente anómalo; tiene un origenpor lo general genético, ya que se produce durante el períodoembrionario. Su riesgo de recurrencia es alto (entre el 1 y el25%); son claros ejemplos la presencia de un labio leporinoo de una atresia de esófago.

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– Disrupción. Se llama así a la destrucción de un proceso quese desarrollaba de forma normal, y que originariamente tam-bién era normal. Su riesgo de recurrencia es bajo y puedeproducirse tanto en el período embrionario como en el fetal.Siempre que nos encontremos con una disrupción, hay quebuscar un factor ambiental que la cause. Son ejemplos de lamisma la embriofetopatía alcohólica y las amputaciones quese producen por la existencia de bridas amnióticas.

– Displasia. Este concepto se refiere a la presencia de una or-ganización anómala de las células, de la que resulta un tejidomorfológicamente anormal. El ejemplo más frecuentementeutilizado en neuropediatría es el de la presencia de displasiascorticales; con él nos referimos a la existencia de una cortezacerebral mal estructurada, mal organizada. Su riesgo de recu-

rrencia varía en función de que se trate de una mutación re-ciente (riesgo bajo) o no (riesgo alto); se produce en el períodoembrionario, y tiene, por lo general, un origen genético.

– Síndrome. Es la ocurrencia, no al azar y en un mismo indivi-duo, de dos o más anomalías que se relacionan desde el puntode vista etiológico.

– Asociación. Son procesos malformativos que todavía no seencuentran perfectamente encuadrados desde el punto de vis-ta etiopatogénico ni sindrómico. Un ejemplo típico es la de-nominada asociación VATER.

– Secuencia. Son defectos ‘en cascada’ derivados de una mal-formación primitiva. Por ejemplo, la secuencia oligoamnios:falta de líquido amniótico, hipoplasia pulmonar, deformida-des esqueléticas, facies de Potter, etc.

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DISMORFOLOGÍA, GENÉTICA Y NEUROLOGÍA INFANTIL

Resumen. Introducción. La dismorfología es una ciencia relativamenteactual y muy amplia, que se encuentra en continuo desarrollo, y queforzosamente se va a relacionar con la neurología infantil y la genética.Desarrollo. El neuropediatra, antes de utilizar de forma indiscriminadamedios complementarios tan importantes como la neurogenética y losmétodos de imagen en el diagnóstico de un síndrome dismórfico, debeobtener una anamnesis detallada, y especialmente, un minucioso exa-men físico que incluya una adecuada exploración neurológica. Así pues,el diagnóstico último en neuropediatría, y sobre todo la constatación deforma precoz de la existencia de una normalidad o anormalidad neuro-lógica, va a basarse en dos pilares fundamentales: la semiología clínicaobtenida de la historia clínica y el examen neurológico, y aquellos exá-menes complementarios (sofisticados o no) que relacionen sus hallazgoscon los datos obtenidos en la clínica. Resultados. Un gran porcentaje delas alteraciones neurológicas, especialmente aquellas que cursan conafectación de la función intelectual, se encuentra en los pacientes quepresentan algún tipo de anomalía cromosómica, que son las responsa-bles de al menos el 6% de todas las malformaciones del sistema nerviosocentral. En la actualidad se reconoce una amplia gama de síndromesdismórficos, con o sin anomalías cromosómicas acompañantes, muchosde los cuales se acompañan también de un cuadro de deficiencia mentalo signos neurológicos deficitarios. Los estudios de genética moleculardeben solicitarse ante la sospecha de enfermedades monogénicas, mito-condriales o multifactoriales. Se ha podido demostrar que la presenciade defectos dismórficos menores en niños afectos de crisis epilépticas seasocia a un pronóstico mucho mas pobre, posiblemente como resultadode asociarse de igual forma a malformaciones cerebrales. En muchasocasiones, estas pequeñas anomalías se presentan con las mismas carac-terísticas en familiares cercanos de los niños afectados, por lo que deigual forma se deberá ser cuidadoso a la hora de evaluar estos defectos.[REV NEUROL 2002; 35: 50-2]Palabras clave. Anomalías morfológicas menores. Dismorfología.Genética. Infancia.

DISMORFOLOGIA, GENÉTICA E NEUROLOGIA INFANTIL

Resumo. Introdução. A dismorfologia é uma ciência relativamente ac-tual e muito ampla, que se encontra em evolução contínua, e que forço-samente se relaciona com a neurologia pediátrica e a genética. Desen-volvimento. Antes de utilizar indiscriminadamente meios complementarestão importantes, como a neurogenética e os métodos de neuroimagemno diagnóstico de uma síndroma dismórfica, o neuropediatra deve obteruma anamnese detalhada, e especialmente, um exame minucioso queinclua um adequado exame neurológico. Assim, pois, o diagnósticofinal em neuropediatria, e sobretudo a constatação precoce da existên-cia de uma normalidade ou anomalia neurológica, basear-se-á em doispilares fundamentais: a semiologia clínica obtida a partir da históriaclínica e do exame neurológico, e aqueles exames complementares,sofisticados ou não, que nos permitam relacionar os seus achados comos dados obtidos na clínica. Resultados. Uma grande percentagem dasalterações neurológicas, especialmente aquelas que cursam com o en-volvimento da função intelectual, encontra-se nos doentes que apresen-tam algum tipo de anomalia cromossómica, as responsáveis de pelomenos 6% de todas as malformações do sistema nervoso central. Actu-almente é conhecida uma vasta gama de síndromas dismórficos, com ousem anomalias cromossómicas acompanhantes, muitas das quais tam-bém são acompanhadas por um quadro de deficiência mental ou sinaisneurológicos deficitários. Os estudos da genética molecular devem sersolicitados perante a suspeita de doenças monogénicas, doenças mito-condriais e nas doenças multifactoriais. Foi possível demonstrar que apresença de defeitos dismórficos minores em crianças com crises epi-lépticas associam-se a um prognóstico muito pior, possivelmente porassociar-se de igual forma a malformações cerebrais. Em muitas oca-siões, estas pequenas anomalias apresentam-se com as mesmas carac-terísticas em familiares próximos das crianças afectadas, pelo que deigual forma será necessário ser-se cuidados aquando da avaliaçãodestes defeitos. [REV NEUROL 2002; 35: 50-2]Palavras chave. Anomalias morfológicas minores. Dismorfologia.Genética.