diseÑo experimental y optimizaciÓn de ......2016/06/04 · - inspección visual de la gráfica. -...
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DISEÑO EXPERIMENTAL Y
OPTIMIZACIÓN DE SISTEMAS
CON MÚLTIPLES RESPUESTAS
Parte 4: Respuestas múltiples
Héctor GoicoecheaE-mail: [email protected]
http://www.fbcb.unl.edu.ar/laboratorios/ladaq/
Hasta ahora se estudiaron sistemas que
requerían de un modelo para una respuesta
dada.
¿Que pasa cuando se tiene más de una
respuesta?Variables de salida-
Respuestas
Variables de entrada (Factores) controlables (x)
Variables (Factores) no controlables (z)
Procesoy1
….
ym
x1
….
xk
Múltiples respuestas analizando factores
Se
seleccionan
7 factores
de los 9
estudiados
Múltiples respuestas analizando factores
Se puede considerar que:
• Un factor significativo puede no ser tenido en
cuenta en la optimización.
Por ejemplo un factor 4, categórico (adición de sal):
En la extracción de esta
sustancia estudiada, conviene
trabajar sin sal
Se seleccionan 4 factores de los 9 estudiados
Considerando el tipo de respuesta, su probabilidad y su importancia,
podemos simplificar aún más el sistema.
Por ejemplo, la respuesta 3 es la menos importante
Múltiples respuestas analizando factores
R1
Time
Superficie de respuesta. Modelo
y = b0 + b1 x1+ b2 x2 + b12 x1 x2 + b11 x12 + b22 x2
2
tiempo = b0 + b1 voltaje+ b2 pH + b12 voltaje x pH +
+ b11 voltaje2 + b22 pH2
Múltiples respuestas - Optimización
R1
Time
Superposición de gráficas de contorno
Múltiples respuestas
Una opción es la resolución
gráfica superponiendo
gráficas de contorno y
definiendo entornos óptimos
de trabajo
Superposición de gráficas de contorno
A medida que aumenta la
cantidad de factores o de
respuestas se incrementa la
complejidad
Superposición de gráficas de contorno
Superposición de gráficas de contorno
Superposición de gráficas de contorno
Superposición de gráficas de contorno
Resolución 1
Compromiso
Uso de la
función deseabilidad
Función deseabilidad parcial
Maximización
Minimización
Llevar a un valor objetivo
Deseabilidad global: D
in
i
i
i
inn
rrrrrrddxxdxdD
1
1
1
22
11 )......(
Nº R1 d1 R2 d2 R3 d3 R4 d4 R5 d5 D
1
2
.
.
300
Para cada par de factores, manteniendo el resto en un
valor constante, se puede graficar la función
deseabilidad
Zona experimental donde se
cumplen los criterios en
mayor o menor medida
Zona experimental donde no
se cumplen algunos de los
criterios (D = 0)
Combinación de factores donde se
cumplen en mayor medida todos los
criterios, generando la mejor
respuesta
Consideraciones generales
1 – Se debe buscar una zona óptima por:
- Inspección visual de la gráfica.
- Por búsqueda con algoritmos en espacio experimental
(simplex).
2 – Se buscan condiciones experimentales donde se cumplen los
criterios, no necesariamente D = 1. Se obtiene una zona.
3 – La potencia de la prueba está en construir modelos que sean
estadísticamente significativos.
4 – También se pueden optimizar regiones de los factores.
5 – Verificación experimental.
Ejemplos
Optimización de un método de microextracción
para la determinación de antiinflamatorios y
antiepilépticos en aguas por HPLC
L. vera-Candioti, MD Gil García, M. Martínez Galera, H.C. Goicoechea. J. Chromatogr. A 1211 (2008) 22–32.
SPME-LC cromatograma de una mezcla de los 8 compuestos a 10 ppb
1- Carbamazepina
2- Piroxicam
3- Sulidac
4- Ketoprofeno
5- Naproxeno
6- Diflunisal
7- Indometacina
8- Diclofenac
Selección de factores
Factores Efecto Condiciones finales
Solvente de remojo + ACN 0.025 M
KH2PO4 (50:50 v/v)
Tiempo de remojo + Optimización
Tiempo desorción - 2 min
Velocidad de agitación + Optimización
Tiempo de extracción + Optimización
Temperatura - Temperatura ambiente
pH - pH = 3
Fuerza iónica - Sin sal
Solvente orgánico - Sin solvente orgánico
Diseño implementado
Obtención de los modelos
RSM: se encontró un modelo que explique el
área relativa de cada compuesto
Criterios de optimización
Respuesta Criterio LI x 10-3 LS x 10-3 Importancia
CBZ Maximizar 153 206 5
PIR Maximizar 164 240 5
SUL Maximizar 333 518 3
KETO Maximizar 246 434 4
NAPRO Maximizar 1187 2180 1
DIFLU Maximizar 717 1186 2
INDO Maximizar 447 927 2
DICLO Maximizar 348 690 3
Tiempo agitación Minimizar 21.25 43.75 5
35
Criterios de optimización: maximización del área de CBZ
36
Criterios de optimización: minimización del tiempo de
análisis
37
Criterios de optimización: minimización de un factor,
el tiempo de agitación
Tiempo de remojo
(min)
Velocidad de
agitación (rpm)
Tiempo de agitación
(min)
D
5.0 1400 44 0.766
Mejor solución sin optimizar el factor tiempo de agitación:
Tiempo de remojo
(min)
Velocidad de
agitación (rpm)
Tiempo de agitación
(min)
D
7.0 1136 27 0.202
Mejor solución optimizando el factor tiempo de agitación:
39
Ejemplo 2
Formulación de un comprimido en el cual hay 20% de
droga y el resto corresponde a una mezcla de 3
excipientes:
1- Lactosa
2- Avicel PH 101 (una celulosa microcristalina)
3- Hidroximetilpropilcelulosa (HMPC)
El objetivo es determinar la mezcla que mejor cumpla
con las siguientes especificaciones:
1- Fuerza de rotura (kg) < 1.30
2- % Porosidad > 3.0
3- 11.4 < Tiempo de desintegración (min) < 18.9
4- Diámetro medio (mm) >1260
5- % Liberación de droga > 84
40
Se realiza un diseño simplex-cemtroide con réplica (7 x
2 = 14 puntos) y tres puntos de chequeo según figura
siguiente, dando un total de 17 ensayos:
Diseño implementado
41
42
Características del diseño
43
Modelado de cada una de las respuestas
44
Obtención de los modelos
45
Obtención de los modelos
46
Obtención de los modelos
Obtención de los modelos
48
Aplicación de las herramientas de diagnóstico
49
Criterios de optimización
50
Solución y predicción de checkpoints
51
Gráfica de la función D
Otro caso interesante:
Determinación 21 compuestos en cama de pollo.
Optimización simultánea de 21 respuestas
“Simultaneous multi-residue determination of twenty one veterinary drugs in
poultry litter by modeling three-way liquid chromatography with fluorescence and
UV detection data”
C.M. Teglia, P.M. Peltzer, S.N. Seib, M.J. Culzoni, H.C. Goicoechea
Talanta, enviado.
Se ensayaron 3 solventes extractivos, puros y en
mezclas: agua, acetonitrilo y metanol
Diseño Simplex Lattice
Respuesta
%
Modelo Probabilidad Falta de
ajuste
Recuperación
TMP Cúbico <0.0001 0.4464 56
% IMI Cúbico <0.0001 0.1648 76
% CLE Cuatdrático 0.0002 0.3285 101
% ENR Cuatdrático <0.0001 0.1648 26
% DIF Cuatdrático <0.0001 0.1242 61
% CLT Lineal <0.0001 0.4153 23
% CRP Cuatdrático <0.0001 0.5770 69
% CFT Lineal <0.0001 0.1764 56
% PRT Cúbico <0.0001 0.3032 101
% FLU Lineal 0.027 0.2353 25
% PNS Cuatdrático <0.0001 0.4500 53
% MBT Cuatdrático <0.0001 0.3125 78
% ALB Cuatdrático <0.0001 0.7280 37
% FEN Cuatdrático <0.0001 0.7114 59
% DIA Cuatdrático <0.0001 0.3746 108
% FNX Lineal 0.0420 0.7256 93
Progesterona
Clembuterol
Febendazol
Zonas prohibidas
Zonas permitidas
59
59