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DISEÑO DE LA PROFILAXIS QUIRÚRGICA Y DEL TRATAMIENTO EMPÍRICO DE LOS PACIENTES COLONIZADOS POR BGN MULTIRRESISTENTES

Luisa Sorlí

E. Infecciosas

Hospital del Mar

FACTORES DE RIESGO DE LAS INFECCIONES DE LOCALIZACIÓN QUIRÚRGICA

Grado intrínseco de contaminación microbiana de la localización de un determinado procedimiento

Duración del acto operatorio

Susceptibilidad del huésped para la infección

OBJETIVO DE LA PROFILAXIS

Erradicación o retrasoen el crecimiento de los microorganismospresentes en el lugar

de la intervenciónquirúrgica

CARÁCTERÍSTICAS DEL ANTIBIÓTICO

Cubrir los microorganismos más frecuentes

Buen perfil farmacocinético

Buen perfil de seguridad

”Respetuoso” con el desarrollo de resistencias, pero considerando los patrones de resistencia del centro

Bajo coste

RETOS Y OPORTUNIDADES EN PROFILAXIS PREQUIRÚRGICA

Momento de la

administraciónAntibiótico

Dosis Regimen de tratamiento

High prevalenceof extended-spectrum beta-lactamase-producing enterobacteriaceaein bacteremia after transrectalultrasound-guided prostate biopsy: A need forchanging preventive protocol. Horcajada J.P. et al., Urology 2009;74(6):1195-9

Incidencia de bacteriemia después de biopsia prostática 4.4%

66% E. coli, 22.2% K. pneumoniae, 11.1% M. morganii y E. cloacae

55% Cipro R o Intermedio, 44.4% BLEE

High prevalenceof extended-spectrum beta-lactamase-producing enterobacteriaceaein bacteremia after transrectalultrasound-guided prostate biopsy: A need forchanging preventive protocol. Horcajada J.P. et al., Urology 2009;74(6):1195-9

PROTOCOLO ANTIGUO

Amoxiciclina/clavulánico 500 mg cada 8 horas 1 días antes del procedimiento, el día del procedimiento y el día después

Pacientes alérgicos: gentamicina 240 mg 1 hora antes del procedimiento + ciprofoxacino 750 mg cada 12 horas el día de antes, el día del procedimiento y un día después

NUEVO PROTOCOLO

Cefoxitina 2 gr una hora antes del procedimiento y ciprofloxacino 750 mg cada 12 horas el día antes, el día del procedimiento y 3 días después

Pacientes alérgicos: gentamicina 240 mg una hora entes del procedimiento, y ciprofloxacino 750 mg cada 12 horas el día de antes, el día del procedimiento y 3 días después

High prevalence of extended-spectrum beta-lactamase-producing enterobacteriaceae in bacteremia after transrectalultrasound -guided prostate biopsy: A need for changing preventive protocol. Horcajada J.P. et al., Urology 2009;74(6):1195-9

High prevalence of extended-spectrum beta-lactamase-producing enterobacteriaceae in bacteremia after transrectalultrasound -guided prostate biopsy: A need for changing preventive protocol.

Horcajada J.P. et al., Urology 2009;74(6);1195-9

High prevalence of extended-spectrum beta-lactamase-producing enterobacteriaceae in bacteremia after transrectalultrasound -guided prostate biopsy: A need for changing preventive

protocol. Horcajada J.P. et al., Urology2009;74(6):1195-9

Cussans A., et al. BJU Int 2016; 117: 725–731

RESULTADOS

2484 (54.3%) recibieron profilaxis con quinolonas vs 2087 (45.7%) tratamiento dirigido por frotis rectal

Resistencia a quinolonas del 22.8%

Infección y sepsis post-biopsia: 4.55% y 2.21% en el grupo de tratamiento empírico con quinolonas comparado con 0.72% y 0.48% en el grupo de tratamiento dirigido

NNT 27 pacientes

Cussans A., et al. BJU Int 2016; 117: 725–731

CONCLUSIÓN

Rectal culture-guided targeted antimicrobial prophylaxis reduces the incidence of post-operative infectious complications in men at high risk for infections submitted

to transrectal ultrasound prostate biopsy-results of a cross-sectional study. Boeri L., et al. Plos One 2017; 12(1): e0170319

Valoración de riesgo pre-quirúrgico de infecciones por bacterias resistentes: Exposición a antibióticos en los 6 meses previos

Presencia de bacterias resistentes a quinolonas

Sanitarios y viajeros a áreas endémicas

Rectal culture-guided targeted antimicrobial prophylaxis reduces the incidence of post-operative infectious complications in men at high risk for infections submitted

to transrectal ultrasound prostate biopsy-results of a cross-sectional study. Boeri L., et al. Plos One 2017; 12(1): e0170319

Overall Rectal Swab

(N=17)

Non-swab

(N = 36)

p value

Fever > 38ºC

13 (24.5) 1 (5.9) 12 (33.3) 0.03

Infectiouscomplications

12 (22.6) 1 (5.9) 11 (30.6) 0.04

100% UTI E. coli

77.7% FQ-R E. coli

TRANSPLANTE DE ÓRGANO SÓLIDO

IMPORTANCIA DEL PROBLEMA

Changing trends in the aetiology, treatment and outcomes of bloodstream infection occurring in the first year after solid organ transplantation: a single-centre prospective cohort study. Oriol I., et al. Transpl Int 2017;30:903-913


Microorganism orgroup

OrganTransplanted

Prevalence Risk factors Mortality

ESBL Liver

Kidney

Lung

Heart

7%

3-11%

2%

5%

Pre-trasnplant ESBL carriage, MELD > 25, reoperationDouble kidney/pancras trasnplantation, previous use of antibiotics, posttransplantdyalisis requirement, posttransplanturinary obstructionNA

NA

30-day mortality15-26%

30-day mortality14%

30-day mortality17%30-day mortality15%

Bartoletti, M. et al. Infect Dis Clin North Am. 2018;32:551-580


Microorganism orgroup

OrganTransplanted

Prevalence Risk factors Mortality

CRE Liver

Kidney

Lung

Heart

5%-19%

2%-26%

0.4%-20%

2%-17%

RRT; mechanical ventilation > 48 h; HCV recurrence, colonization at any time withCR-KPMultiorgan transplantation, the use of a ureteral stent

NA

NA

In-hospital mortality 18%

In-hospital mortality 33—41%30-day mortality26%50%

MDR-Pseudomonasaeruginosa

LiverKidneyLungHeart

4%6%-9%14%19%

Previous transplantationHospital-adquired BSIICU admission in the previous yearSeptic shock

37%-38%NA1-y 27%NA


RECOMENDACIONES DE PROFILAXIS PRE-QUIRÚRGICA

AST ESCMID GESITRA-EIMC/REIPI

Universal screening of transplant candidate forESBL-producingEnterobacteriaceae

Not recomended Not recomended in endemic areas, recomendedduring outbreaks

Not recomended

Universal screening of transplantcandidate/recipient for CRE

Not recomended Not recomended in endemic areas, recomendedduring outbreaks

Recomended at transplantationAfter trasnplantation, in accordance withinstitutional policy

Universal screening of transplant candidate forMDR nonfermenters

Not recomended Not recomended in endemic areas, recomendedduring outbreaks.Recomended screening of respiratory samples in lungtransplant candidates

Not recomended routinelly




Accept donor with MDR Enterobacteriaceae-positive cultures

Topic not discussed Topic not discussed Accept ESBL-E carriersAccept donor with non-bacteriemic, non-graft-related CRE infection. In thiscase, recipients should receive a 7-d CRE treatment at minimum

Accept donor with MDR nonfermenting positive cultures

Topic not discussed Topic not discussed Accept donors with positive MDR-P. aeruginosa only in exceptional casesAccept donor with CR-AB except lungsand kidneys




Antibiotic prophylaxis in ESBL carriers

Standard prophylaxisnot exceeding 48 h of duration, withexception for lungtrasnplant recipients

Topic not discussed Specific prophylaxis is recommended, avoiding carbapenem when possibleConsider nebulized antibiotic in colonized lung trasnplant recipients, orrecipients of colonized graft

Prophylaxis in other GN-MDR

Standard prophylaxis Topic not discussed Adopt surgical prophylaxis in accordance with local patternsLung trasnplant recipients shouldreceive prophylaxis driven bypretrasnplant culturesColonized lung candidate or recipientsshould receive nebulized colistinperioperatively


CIRUGÍA HEPATO-BILIAR

CIRUGÍA PROTÉSICA

RESULTADOS

1007 pacientes: 393 PTC y 614 PTR

23 (2.3%) desarrollaron infección protésica 13 (56%) estafilocócicas (10 S. aureus)

6 (26%) enterobacterias

1 P. aeruginosa, 1 Streptococcus oralis, 2 cultivos negativos

Factores de riesgo: cirugía previa, índice de Charlson, IMC, duración del procedimiento

La pauta de profilaxis ampliada fue un factor protector (P = 0.036)

CONCLUSIONES

1. Aunque de momento no existe una fuerte evidencia, la profilaxis quirúrgica dirigida

en pacientes colonizados por BGN multirresistentes debe ser considerada en

pacientes de alto riesgo y cirugías con alta tasa de complicaciones infecciosas

2. Los regímenes elegidos para realizar estas profilaxis, deberían ser “sostenibles

ecológicamente” y evitar en la medida de lo posible el uso de carbapenémicos

TRATAMIENTO EMPÍRICO DE LOS PACIENTES COLONIZADOS POR BGN MULTIRRESISTENTES

To check or not to check. Rectal ESBL colonization in hospitalized elderlypatients. Goltsman G., et al. Am J Infect Control 2018;46:1236-39

AllN=219

REP n=133 (60.7%)

Febrilen=73 (54.9%)

UEP N=44 (60.3%)

UEN N=12 (16.4%)

REN n=86 (30.3%)

Febrilen=39 (45.3%)

UEP N=5 (12.8%)

UEN N=15 (38.5%)

Bloodstream infections in haematological cáncer patients colonized bymultidrug-resistant bacteria. Cattaneo C. et al., Ann Hematol 2018;97:1717-26

144 pacientes

64 ESBL 85 CRE 9 VRE

Bloodstream infections in haematological cáncer patients colonized bymultidrug-resistant bacteria. Cattaneo C. et al., Ann Hematol 2018;97:1717-26

37 (25.7%) desarrollaron al menos un episodio de bacteriemia

23 (62.2%) desarrollaron la bacteriemia por el mismo microorganismo: 15.6 ESBL

14.1% CRE

11.1% VRE

Relationship between digestive tract colonization and subsequent ventilator-associatedpneumonia related to ESBL-producing Enterobacteriaceae.

Houard M., Et al. Plos one 2018;13:e201688

410 pacientes con VAP: 43 (10.5%) ESBL VAP

19% VAP polimicrobiana

46% VAP por otras bacterias multirresistentes

Único factor de riesgo para desarrollar neumonía por ESBL: Colonización previa por ESBL (OR[95% CI]=23 [10-55], p < 0.001)

VPP bajo (43.6%) pero VPN 97.3%

QUÉ CARACTERÍSTICAS DEBERÍA CUMPLIR EL TRATAMIENTO EMPÍRICO?

Cubrir el microorganismo aislado en el cultivo de vigilancia activa

“Ecológicamente respetuoso”

Tener en cuenta los costes

Adecuación al foco de la infección

ESTABILIDAD DE VARIOS 𝛃𝛃-LACTÁMICOS E INHIBIDORES DE 𝛃𝛃-LACTAMASAS

Compound AmpC TEM SHV CTS-M OXA-1 OXA-48 KPC IMP/VIM/NDM

Inhibitors- Clavulanate- Sulbactam- Tazobactam- Avibactam

Not inhibNot inhibNot inhibInhibited

InhibitedInhibitedInhibitedInhibited



Weak inhiWeak inhiWeak inhi?



Not inhibNot inhibNot inhibNot inhib

Β-lactams- Piperacilina- Ceftazidima

LabileLabile

LabileLabile

LabileLabile

LabileLabile

LabileStable

LabileStable

LabileLabile

LabileLabile

MEM/IMP Stable Stable Stable Stable Stable Labile Labile Labile

Ertapenem Mod stab Stable Stable Stable Stable Labile Labile Labile

Aztreonam Labile Labile Labile Labile Stable Labile Labile Stable

ESTABILIDAD DE VARIOS 𝛃𝛃-LACTÁMICOS E INHIBIDORES DE 𝛃𝛃-LACTAMASAS

Acinetobacter Burkholderia Pseudomonas

Compound Native OXA-23/24/58 Native Native

Inhibitors- Clavulanate- Sulbactam- Tazobactam- Avibactam

Not InhibitedNot InhibitedNot InhibitedNot Inhibited

Β-lactams- Piperacilina- Ceftazidima

Adquired RAdquired R

LabileLabile

VariableVariable

ActiveActive

MEM/IMP Active Labile Variable Active

Ertapenem Inherently inactive Inherently inactive Inherently inactive Inherently inactive

Aztreonam Inherently inactive Inherently inactive Inherently inactive Active

PROPUESTA DE TRATAMIENTO EMPÍRICO EN UN CONTEXTO EPIDEMIOLÓGICO SIN CARBAPENEMASAS NI RESISTENCIAS A CARBAPENEMICOS

Sospecha de infección por bacterias multirresistentes

Paciente ambulatorio: ertapenem

Infección sistémica

Evitar cefalosporinas, trimetroprim y quinolonas

Paciente ingresado: meropenem o regimenes basados en ahorradores de

carbapenémicosButiérrez-Gutiérrez B. et al., Clin Microbiol Infect 2019;25:932-942Hawkey P.M., et al. J. Antimicrob Chemother 2018;73:iii2-iii78)

PROPUESTA DE TRATAMIENTO EMPÍRICO EN UN CONTEXTO EPIDEMIOLÓGICO SIN CARBAPENEMASAS Y SIN RESISTENCIA A CARBAPENÉMICOS

Sospecha de infección por bacterias multirresistentes

Parenteral: Amoxicilina-clavulánicoPiperacilina-TazobactamGentamicina o Amikacina

Susceptibilidad actual o pasada concocida e infección urinaria

Evitar cefalosporinas, trimetroprim y quinolonas

Tratamiento oral y seguimiento:Fosfomicina o nitrofurantoína o

amoxicilina-clavulánico

MEROPENEM VS PIPERACILINA-TAZOBACTAM

MEROPENEM

Relación con la aparición de P. aeruginosa MR

Impacto en la aparición de carbapenemasas

Superioridad demostrado en un ensayo clínico

PIPERACILINA-TAZOBACTAM

Régimen ahorrador de carbapenémicos

Experiencia clínica

Efecto inóculo

Outcome clínico con CMI > 2 mg/L

SITUACIÓN CLÍNICA DEL PACIENTE Y

EPIDEMIOLOGÍA LOCAL

Current options for the treatment of infections due to extended-spectrumbeta-lactamase-producing enterobacteriaceae in different groups of patients.

Guitiérrez-Gutiérrez B., et al. Clin Microbiol Infect 2019;25:932-942

GRUPOS DE TRATAMIENTO

G1 G2 G3

Infecciones severas o no severas de

fuentes de alto riesgo y/o pacientes

severamente ID

Pacientes con infecciones no

severas y fuente de

riesgo intermedio

Pacientes con infecciones no severas y una fuente de bajo

riesgo



CarbapenémicosImipenem, meropenem, doripenem Infecciones de G1Ertapenem Infecciones G2-G3

Pacientes con ITU en régimen ambulatorioBLIBLs

Piperacilina-tazobactam Pacientes del grupo G2-G3Amoxicilina-Ac. Clavulánico Switch a tratamiento oral



Nuevos BLIBLsCeftazidima-avibactam Reservar para el tratamiento de

infecciones causadas por OXA-48 y KPCCeftolozano-tazobactam Potencial opción grupos 2 y 3

Colonización por P. aeruginosa



OtrosCefamicinas Podrían ser una opción en el G3 (MIC

bajas y dosis altas)Tigeciclina Alergias, infecciones polimicrobianas (IIA,

IPPB)Aminoglicósidos G3Fosfomicina G3

ENTEROBACTERIAS PRODUCTORAS DE CARBAPENEMASAS

EXISTE ALGUNA ALTERNATIVA?

𝛃𝛃-lactamases

Serines

Classe A

BLEE KPC

Classe C

Amp C

Classe D

OXA

Metalo

Classe B

NDM-1 VIM-1

AZTREONAM

Piperacilina/TazobactamAmoxicilina-clavulánico

AVIBACTAM

PROPUESTA DE TRATAMIENTO EMPÍRICO EN UN CONTEXTO EPIDEMIOLÓGICO CON CARBAPENEMASASY/O RESISTENCIAS A CARBAPENEMICOS

Resistencia a carbapenémicos en el pasado o infección relacionada con asistencia sanitaria en países o hospitales con contexto epidemiológico de resistencias a carbapenémicos

KPC-carbapenemasas:- Colistina +

meropenem (en función de sensibilidad). Consdierar añadir tigeciclina

- Ceftazidima-avibactam+ meropenem

OXA-48:- Aztreonam o

ceftazidima- Ceftazidima/avibactam

si R o desconocido

Metallo-𝛽𝛽-carbapenemasas- Fosfomicina y colistina- Considerar tigeciclina

Psedomonas aeruginosa

Butiérrez-Gutiérrez B. et al., Clin Microbiol Infect 2019;25:932-942Hawkey P.M., et al. J. Antimicrob Chemother 2018;73:iii2-iii78)

ALGUNAS CUESTIONES EN EPC….

No existen ensayos clínicos y los estudios que hay son heterogéneos

La mayoría de los estudios están hechos con KPC

No existe mucha información con ceftazidima-avibactam

Los datos sugieren que en pacientes graves y fuentes de infección “no urinarias”, podría estar indicada la biterapia

CARBAPENÉMICOS

Con MIC < 4 mg/L y administrados en perfusión continua, se podrían alcanzar objetivos farmacodinámicos

Sin embargo, no existen datos suficientes en la clínica para recomendarlos en monoterapia aunque sean sensibles, fuera de la infección de orina

En infecciones causadas por KPC, es adecuado añadir meropenem a otros fármacos activos, si la MIC es < 8 mg/L. No existen datos suficientes en OXA-48 y MBL

Ojo!!! Su uso puede favorecer la aparición de altos niveles de resistencia (alteraciones de permeabilidad, expresión de carbapenemasas….

Rodríguez-Baño J., et al. Clin Microbiol Rev 2018;14;31(2)Hawkey P.M., et al. J. Antimicrob Chemother 2018;73:iii2-iii78)

DOBLE CARBAPENÉMICO

Bulik CC., et al. , et al., Antimicrob Agents Chemother 2011Oliva A., et al., J. Antimicrob Chemother 2014Souli M., et al., Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2017Galani I., et al. J Med Microbiol 2018

HIPÓTESIS: Las KPC tienen una alta afinidad por ertapenem. Esto permitiría una combinación sinérgica si la CMI

de meropenem es < 128 mg/L

Existen datos recientes para OXA-48

Existen algunas experiencias clínica con buenos resultados IMPACTO ECOLÓGICO

Effect of appropriate combination therapy on mortality of patients with bloodstream infections due to carbapenemase-producing enterobacteriaceae (increment): a

retrospective study. Gutiérrez-Gutiérrez B., et al., Lancet Infect Dis 2017;17:726-734

NO COLISTINA EN MONOTERAPIA

POLIMIXINAS Aunque los datos existentes no son robustos, se recomienda su uso en

tratamiento combinado

Posible escenario: ITU no graves en pacientes con función renal preservada

Luque S., et al. Antimicrob Agents Chemother 2017;25:61(8).

Sorli L., et al. J Infect 2019;79:253-261

OTRAS OPCIONES TERAPÉUTICAS

TIGECICLINA

Puede ser útil como parte del tratamiento contra algunas infecciones causadas por EPC

Deben utilizarse altas dosis

AMINOGLICOSIDOS

Puede ser útil como parte del tratamiento en pacientes con shock séptico y sin otras opciones de tratamiento.

Podrían ser una buena opción de tratamiento en ITU no complicadas

FOSFOMICINA

No existe suficiente información sobre su uso en infecciones producidas por EPC

Puede ser una opción en pacientes sin otras opciones (dosis 16-24 gr al día en combinación)

Tratamiento oral de ITU no complicadasRodríguez-Baño J., et al. Clin Microbiol Rev 2018;14;31(2)Hawkey P.M., et al. J. Antimicrob Chemother 2018;73:iii2-iii78)

AZTREONAM

𝛃𝛃-lactamases

Serines

Classe A

BLEE KPC

Classe C

Amp C

Classe D

OXA

Metalo

Classe B

NDM-1 VIM-1

AZTREONAM

AZTREONAM

CEFTAZIDIMA-AVIBACTAM

𝛃𝛃-lactamases

Serines

Classe A

BLEE KPC

Classe C

Amp C

Classe D

OXA

Metalo

Classe B

NDM-1 VIM-1

AVIBACTAM


Series de casos de tratamiento dirigido o tratamiento de rescate: Administración como tratamiento combinado en un 30-100% de los casos

Mortalidad: 7.6%-39% para pacientes con bacteriemias y 8%-100% en total

Sin diferencias de curación ni mortalidad entre los pacientes tratados con mono o biterapia

Comparación con otros regímenes de tratamiento: Ceftazidima-avibactam superior en curación clínica

Rodríguez-Baño J., et al. Clin Microbiol Rev 2018;14;31(2)

Colistin Versus Ceftazidime-avibactam in the Treatment of Infections Due to Carbapenem-Resistant Enterobacteriaceae. van Duin D., et al. Clin Infect Dis 2018;66:163-171


A la espera de resultados de ensayos clínicos, parece el pilar del tratamiento de las infecciones graves producidas por KPC y OXA-48

Falta información para dar una recomendación clara en relación a la monoterapia o terapia combinada

OjO!!!! Desarrollo de resistencias intra-tratamiento

PSEUDOMONAS AERUGINOSA MULTIRRESISTENTE

Resistance profile Resistance mechanims High-risk clones wherethey are more frequent

Treatment options

PTZ R, CAZ R, ATM R, MER R, TOL/TZ S, CAZ/AVI S, AMK S, COL S

AmpC overexpression + OprD deficiency

ST175 COL, POLY-B, TOL/TZ, CAZ/AVI, AMK

PTZ R, CAZ R, ATM S, MER R, TOL/TZ R, CAZ/AVI R, AMK S, COL S

MBL production ST235, ST111 COL, POLY-B, AZM, AMK

PTZ R, CAZ R, ATM R, MER R, TOL/TZ R, CAZ/AVI S, AMK S, COL S

Class A carbapenemasse(GES) or combinations of certain ESBLs with OprDdeficiency

ST235 COL. POLY-B, CAZ/AVI

Horcajada JP., et al. Clin Microbiol Rev 2019;28;32(4)

Antibiotic selection in the treatment of acute invasive infections by Pseudomonasaeruginosa: Guidelines by the Spanish Society of Chemotherapy.

Mensa J. et al. Rev Esp Quimiter 2018;31:78-100

COLISTINA EN ITULuque S., et al. Antimicrob Agents Chemother 2017;25:61(8).

Sorli L., et al. J Infect 2019;79:253-261

CONCLUSIONES

El tratamiento antibiótico empírico de pacientes colonizados, debería incluir al menos un agente activo contra los microorganismos aislados en los frotis de vigilancia

Los tratamiento elegidos deberían considerar el impacto ecológico de su uso

El estado del paciente y el foco de la infección deben tenerse muy en cuenta a la hora de diseñar el tratamiento empírico

Tener en cuenta las características del antibiótico elegido: metabolismo, farmacocinética…..

ESPECIALIDAD DE ENFERMEDADES INFECCIOSAS YA!!!!!

MOLTES GRÀCIES

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