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DIRECTIVA SANITARIA N° -MINSA/DIGEMID.V.01. DIRECTIVA SANITARIA QUE REGULA LOS ESTUDIOS DE EQUIVALENCIA TERAPÉUTICA PARA DEMOSTRAR LA

INTERCAMBIABILIDAD DE MEDICAMENTOS

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DIRECTIVA SANITARIA Nº -MINSA/DIGEMID. V.01.

DIRECTIVA SANITARIA QUE REGULA LOS ESTUDIOS DE EQUIVALENCIA TERAPÉUTICA PARA DEMOSTRAR LA INTERCAMBIABILIDAD DE MEDICAMENTOS

I. FINALIDAD

Asegurar la eficacia, seguridad y calidad de los medicamentos que se comercializan en el país.

II. OBJETIVOS

2.1 Objetivo General

Establecer las condiciones y requisitos que deben cumplir los estudios de equivalencia terapéutica para demostrar la intercambiabilidad de medicamentos multifuentes, en concordancia con las recomendaciones internacionalmente vigentes.

2.2 Objetivos específicos

2.2.1 Establecer los criterios técnicos para realizar estudios de equivalencia terapéutica in vivo entre medicamentos.

2.2.3 Establecer los criterios técnicos para demostrar equivalencia terapéutica entre medicamentos mediante estudios in vitro.

III. ÁMBITO DE APLICACIÓN

La presente Directiva Sanitaria es de aplicación obligatoria para:

a) Los laboratorios nacionales y extranjeros y droguerías, titulares de registro sanitario de medicamentos nacionales e importados que deben demostrar equivalencia terapéutica;

b) Los patrocinadores, investigadores, instituciones de investigación, centros de investigación y organizaciones de investigación por contrato (OIC) que realicen estudios in vivo para demostrar equivalencia terapéutica.

c) Los laboratorios fabricantes nacionales certificados en Buenas Prácticas de Manufactura y Buenas Prácticas de Laboratorio que realicen estudios in vitro para demostrar equivalencia terapéutica.

d) El Centro Nacional de Control de Calidad del Instituto Nacional de Salud y laboratorios de la RED nacional de laboratorios oficiales de control de calidad, que realicen estudios in vitro y para demostrar equivalencia terapéutica.

e) Los laboratorios que se dedican exclusivamente al análisis de control de calidad de productos farmacéuticos que cuenten con certificados en Buenas Prácticas de Laboratorio que realicen estudios in vitro para demostrar equivalencia terapéutica.

IV. BASE LEGAL

4.1 Ley Nº 29459, Ley de los Productos Farmacéuticos, Dispositivos Médicos y Productos Sanitarios.

4.2 Decreto Supremo N° 016-2011-SA, que aprueba el Reglamento para el Registro, Control y Vigilancia Sanitaria de Productos Farmacéuticos, Dispositivos Médicos y Productos Sanitarios, y modificatoria.

4.3 Decreto Supremo Nº 017-2006-SA, que aprueba el Reglamento de Ensayos Clínicos en el Perú.

4.4 Decreto Supremo Nº 006-2007-SA, que aprueba modificaciones al Reglamento de Ensayos Clínicos en el Perú.



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V. DISPOSICIONES GENERALES

5.1 Para efectos de la presente Directiva Sanitaria, se adoptan las siguientes definiciones operativas:

1. Alternativa farmacéutica: Medicamentos que contienen la misma cantidad molar de las mismas fracciones farmacéuticamente activas, pero difieren en la forma farmacéutica (por ejemplo: comprimidos, cápsulas) o en la composición química (por ejemplo: sal, éster). Las alternativas farmacéuticas proveen la misma cantidad de fracción activa por la misma vía de administración, pero no son consideradas equivalentes farmacéuticos. Ellos pueden o no ser equivalentes terapéuticos.

2. Biodisponibilidad: Velocidad y cantidad con la cual la fracción activa es absorbido desde la forma farmacéutica y se encuentra disponible en forma inalterada en la circulación general. Se asume, en consecuencia, que en un mismo individuo, una concentración plasmática esencialmente similar en el curso del tiempo, resultará en una concentración esencialmente similar en el sitio de acción.

3. Bioequivalencia: Comparación de las biodisponibilidades de un producto multifuente y un producto de referencia. Dos medicamentos son bioequivalentes si son equivalentes farmacéuticos o alternativas farmacéuticas y sus biodisponibilidades, en términos de Cmáx, y AUC, después de su administración en la misma dosis molar, bajo las mismas condiciones son similares a tal punto que cabe prever que sus efectos serán esencialmente los mismos.

4. Bioexención: Excepción de realizar estudios in vivo para demostrar equivalencia terapéutica.

5. Biolote: Muestra de lotes de escala industrial, o lotes pilotos no menores a un 10% del tamaño del lote de producción fabricados con equipamiento, maquinaria y procesos similares a los que se planifican para los lotes de producción comercial.

6. Centro de Investigación: Unidad funcional de la Institución de Investigación, donde se conduce un ensayo clínico y que cumple con los requisitos mínimos establecidos en el anexo 05 de la presente Directiva y los dispuestos en el Reglamento de Ensayos Clínicos u otras que se adecuen a la naturaleza del estudio definidas en el Manual de Procedimientos de Ensayos Clínicos.

7. Comité Institucional de Ética en Investigación: Instancia de la Institución de Investigación que es constituida por profesionales de diversas disciplinas y miembros de la comunidad, encargado de velar por la protección de los derechos, seguridad y bienestar de los sujetos en investigación, y de exigir que el patrocinador/investigador brinde una garantía pública de esa protección, a través, entre otras cosas, de la revisión y aprobación/opinión favorable del protocolo del estudio, la capacidad del investigador(es) y lo adecuado de las instalaciones, métodos y material que se usarán al obtener y documentar el consentimiento informado de los sujetos en investigación. No tiene fines de lucro.

8. Estudios de equivalencia: Permiten determinar la equivalencia terapéutica entre el producto multifuente y el de referencia, empleando metodología in vivo o in vitro.

9. Estudios de bioequivalencia: Son estudios farmacocinéticos in vivo en seres humanos, en los cuales se mide el Ingrediente farmacéutico activo (IFA) y/o su(s) metabolito(s) en función del tiempo, en un fluido biológico accesible como sangre, plasma, suero u orina para obtener medidas farmacocinéticas, como área bajo la curva (AUC) y concentración máxima (Cmax) que representan exposición sistémica.



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10. Equivalentes farmacéuticos: Medicamentos que contienen la misma cantidad molar de IFA, en la misma forma farmacéutica, están destinados a ser administrados por la misma vía y cumplen con estándares de calidad idénticos o comparables.

11. Equivalentes terapéuticos: Equivalentes farmacéuticos o alternativas farmacéuticas que después de la administración en la misma dosis molar, sus efectos con respecto a eficacia y seguridad, serán esencialmente los mismos, cuando sean administrados a pacientes por la misma vía de administración bajo las condiciones especificadas en el inserto.

12. Institución de Investigación: Instituciones autorizadas por el Ministerio de Salud, como: Hospitales, Clínicas, Institutos públicos y/o privados u otras, donde funcionan los Centros de Investigación que realizan ensayos clínicos.

13. Farmacocinética lineal: Relación de proporcionalidad directa existente entre la magnitud de las dosis administradas y las concentraciones plasmáticas del medicamento, o entre las respectivas áreas bajo la curva.

14. Fracción activa: Es el término usado para la entidad terapéuticamente activa en la formulación final de medicamentos, independientemente de la forma del IFA.

15. Ingrediente farmacéutico activo (IFA): Cualquier sustancia o mezcla de sustancias destinadas a ser usadas en la fabricación de un medicamento como un compuesto terapéuticamente activo (ingrediente).

16. Intercambiabilidad: Cualidad de ser medicamento intercambiable. La intercambiabilidad incluye la equivalencia de la forma farmacéutica así como la equivalencia de las indicaciones e instrucciones para su uso.

17. Líder del mercado: Medicamento que al ser registrado ante la Autoridad Nacional de Productos Farmacéuticos, Dispositivos Médicos y Productos Sanitarios, ha demostrado calidad, seguridad y eficacia; y además es el más utilizado en el país.

18. Matriz biológica: Material de origen biológico en el cual se encuentra el IFA de interés.

19. Medicamentos de uso crítico: Son aquellos en los cuales las diferencias relativamente pequeñas de la dosis o concentración conducen a fallas terapéuticas y/o reacciones adversas graves que pudieran ser eventos persistentes, irreversibles, lentamente reversibles o potencialmente mortales.

20. Medicamentos de alta variabilidad farmacocinética: Son aquellos productos que contienen IFA con un coeficiente de variación (CV) intraindividual igual o mayor al 30% (CV% obtenido a partir de la raíz cuadrada de los cuadrados medios residuales del ANOVA, multiplicada por 100).

21. Medicamento intercambiable: Es aquél que es terapéuticamente equivalente al producto de referencia y que puede ser intercambiado con éste en la práctica clínica.

Para algunos medicamentos la intercambiabilidad es adecuadamente demostrada por la implementación de las Buenas Prácticas de Manufactura y evidencia de conformidad en las especificaciones farmacopeicas relevantes.

22. Medicamentos genéricos (medicamentos multifuentes): Son todos los medicamentos diferentes al innovador. Son equivalentes farmacéuticos o alternativas farmacéuticas que pueden o no ser equivalentes terapéuticos. Los medicamentos multifuentes que hayan demostrado equivalencia in vivo



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o in vitro, se consideran terapéuticamente equivalentes al producto de referencia y pueden ser declarados intercambiables.

23. Organización de Investigación por Contrato (OIC): Organización pública o privada, nacional o extranjera, a la cual el patrocinador transfiere algunas de sus tareas y obligaciones mediante la suscripción de un contrato. Deben ser sociedades u organizaciones que se desarrollan en el ámbito de la salud.

24. Patrocinador: Persona individual, grupo de personas, empresa, institución u organización, incluidas las académicas, con representatividad legal en el país, que asume la responsabilidad de la iniciación, mantenimiento y/o financiación de estudios de bioequivalencia terapéutica in vivo.

25. Perfil de disolución: Curva que caracteriza la cinética de disolución cuando se representa gráficamente la cantidad o porcentaje del medicamento disuelto en función del tiempo.

26. Periodo de lavado: Tiempo trascurrido entre dos administraciones de dosis sucesivas, necesario para que la cantidad remanente en el cuerpo sea una fracción insignificante de la cantidad inicial presente.

27. Producto de referencia o comparador: Medicamento con el cual el producto multifuente pretende ser intercambiable.

28. Producto innovador: Generalmente es aquél que es autorizado por primera vez en el mundo sobre la base de documentación de calidad, seguridad y eficacia.

29. Profármaco: IFA que sin poseer la actividad farmacológica deseada, la adquiere después de la administración del medicamento.

30. Riesgo sanitario alto: Probabilidad de aparición de complicaciones de la enfermedad, amenazantes para la vida o para la integridad psicofísica de la persona y/o de reacciones adversas graves (muerte, hospitalización del paciente, prolongación de la hospitalización, discapacidad significativa o persistente, incapacidad o amenaza de muerte), determinadas por una o más de las siguientes condiciones:

a) Ventana terapéutica estrecha

b) Necesidad de monitoreo de concentraciones sanguíneas para el control e individualización de la dosificación

c) Consecuencias clínicas serias por sobredosificación (toxicidad) o subdosificación (falta de efecto)

d) Reacciones adversas serias relacionadas con la dosis

e) Curva dosis-respuesta empinada

f) Farmacocinética no lineal en el rango terapéutico

31. Riesgo sanitario intermedio: Probabilidad de aparición de complicaciones de la enfermedad, no amenazantes para la vida o para la integridad psicofísica de la persona y/o de reacciones adversas, no necesariamente graves, relacionados a las condiciones señaladas en el numeral 30.

32. Riesgo sanitario bajo: Probabilidad de aparición de una complicación menor de la enfermedad y/o de reacciones adversas leves, relacionados a las condiciones señaladas en el numeral 30.

33. Sistema de Clasificación Biofarmacéutica (SCB): Marco científico para clasificar los IFA sobre la base de su solubilidad acuosa y su permeabilidad intestinal en 4 clases (I, II, III y IV). Cuando se combinan con la disolución del medicamento, el SCB toma en cuenta tres factores: disolución, solubilidad y permeabilidad intestinal que rigen la velocidad y cantidad de



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absorción (exposición) de IFA desde una forma farmacéutica sólida oral de liberación inmediata.

34. Sujeto en investigación: Es el individuo que participa voluntariamente en estudios de equivalencia terapéutica y puede ser una persona sana o un paciente.

35. Ventana terapéutica: Intervalo de concentraciones plasmáticas de fármaco dentro del cual la posibilidad de obtener la respuesta clínica deseada con una baja probabilidad de efectos tóxicos. Este intervalo se establece entre las concentraciones mínimas que pueden producir efectos terapéuticos y las concentraciones mínimas que pueden generar efectos tóxicos.

5.2 El contenido de la documentación requerida para los estudios de equivalencia terapéutica se presentaran de acuerdo a lo indicado en la presente directiva sanitaria, y cuando corresponda en casos no contemplados en ésta, deberá ceñirse a las recomendaciones de la Organización Mundial de la Salud (OMS), Conferencia Internacional de Armonización (ICH), Agencia Europea de Medicamentos (EMA), Dirección General de Productos de Salud y Alimentos de Canadá (Health Canada), o Administración de Medicamentos y Alimentos de los Estados Unidos (US FDA).

5.3 Los medicamentos genéricos (medicamentos multifuentes), deben cumplir con los mismos estándares de calidad, eficacia y seguridad que el producto de referencia, debiéndose presentar evidencia que demuestre que el producto en estudio, es intercambiable con el producto de referencia.

5.4 Para asegurar la intercambiabilidad, el medicamento genérico (medicamento multifuente), debe ser equivalente terapéutico al producto de referencia.

5.5 La equivalencia terapéutica se puede determinar mediante estudios in vivo y estudios in vitro.

5.6 Para determinadas formas farmacéuticas indicadas en el numeral 5.12, la intercambiabilidad se garantiza aplicando las Buenas Prácticas de Manufactura y comprobando el cumplimiento de las especificaciones pertinentes de la farmacopea correspondiente.

5.7 Las formas farmacéuticas sólidas de administración oral de liberación inmediata que sean equivalentes farmacéuticos y que cumplan con lo señalado en el ítem 5.15, podrán optar por estudios in vitro (bioexenciones) para demostrar su equivalencia terapéutica.

5.8 Cuando el medicamento contenga más de un IFA, se debe realizar el perfil de disolución o la bioequivalencia para cada uno de ellos, según corresponda.

5.9 Los estudios de equivalencia terapéutica para demostrar la intercambiabilidad de los medicamentos que se presenten ante la ANM deben contener el Protocolo del estudio, así como el Reporte del estudio, los cuales deben desarrollarse de acuerdo al esquema establecido en los anexos 01 y 02 o 03 y 04 de la presente Directiva, según corresponda.

5.10 En el caso de medicamentos que estén reconocidos como equivalentes terapéuticos y que posteriormente sufran cambios o se realice en ellos una reformulación o se produzcan cambios en el lugar o en el proceso de manufactura, que puedan traer como consecuencia variaciones en la biodisponibilidad del mismo, deberán presentar estudios de equivalencia según corresponda, de acuerdo a lo establecido en Cambios en Escala y posteriores a la aprobación (Scale-Up and Postapproval Changes – SUPAC).

5.11 Para aquellos medicamentos que se presentan en más de una concentración, en la misma forma farmacéutica y del mismo fabricante, el estudio de bioequivalencia se realizará con el de mayor concentración, cuyos resultados pueden ser extrapolables para concentraciones menores, siempre y cuando



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cumpla las siguientes condiciones: proporcionalidad en la fórmula cualicuantitativa, farmacocinética lineal, procesos de fabricación validados y perfil de disolución similar. Dosis menores podrán ser usadas por razones de seguridad, siempre y cuando presenten sustento técnico.

5.12 Los siguientes medicamentos no requieren estudios de equivalencia terapéutica, siempre y cuando se garantice las Buenas Prácticas de Manufactura y cumplimiento de las especificaciones de la farmacopea correspondiente.

a) Productos farmacéuticos destinados a ser administrados por vía parenteral

(por ejemplo: por vía intravenosa, subcutánea o intramuscular) como una solución acuosa que contenga el mismo ingrediente farmacéutico activo, en la misma concentración molar que el producto de comparación, y excipientes de la misma función en concentraciones comparables.

b) Productos equivalentes farmacéuticos que sean soluciones para uso oral

(por ejemplo: jarabes, elixires y tinturas) que contengan el ingrediente farmacéutico activo en la misma concentración molar que el producto de comparación y, que no contengan excipientes que afecten la motilidad gastrointestinal o la absorción del fármaco.

c) Productos equivalentes farmacéuticos cuya presentación sea un polvo que

deba reconstituirse como una solución y la solución resultante cumpla con los criterios señalados en los literales a) o b).

d) Productos equivalentes farmacéuticos que se presentan en forma de

gases. e) Productos equivalentes farmacéuticos de uso ótico u oftálmico preparados

como soluciones acuosas que contienen los mismos ingredientes farmacéuticos activos, en la misma concentración molar y excipientes de la misma función, en concentraciones comparables.

f) Productos equivalentes farmacéuticos que sean productos tópicos

preparados como soluciones acuosas y que contengan los mismos ingredientes farmacéuticos activos, en la misma concentración molar y excipientes de la misma función, en concentraciones comparables.

g) Productos equivalentes farmacéuticos que sean soluciones acuosas para

ser inhaladas mediante nebulizadores o gotas nasales, que se administrarán usando un dispositivo esencialmente similar y contengan los mismos ingredientes farmacéuticos activos en la misma concentración y esencialmente y excipientes de la misma función, en concentraciones comparables. Para los tipos de productos señalados en los literales b), c), e), f) y g) corresponde al solicitante demostrar que los excipientes que contiene el producto equivalente farmacéutico tienen la misma función y que su concentración es comparable a la del producto de comparación. Tratándose de los productos comprendidos en los literales e) y g), cuando sus excipientes sean diferentes, el solicitante debe demostrar que no existen motivos para suponer que su uso pueda afectar la seguridad o la eficacia del producto. Esta información debe ser proporcionada por el solicitante, y de no tenerla, deberá realizar los estudios apropiados para demostrar que las diferencias en los excipientes o los dispositivos no afectarán el desempeño del producto.



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5.13 Los siguientes medicamentos requieren estudios de equivalencia terapéutica in vivo:

a) Medicamentos para administración oral de liberación inmediata, con acción

sistémica cuando se dan uno o más de los siguientes criterios:

a.1) Medicamentos de uso crítico.

a.2) Ventana terapéutica (margen de seguridad) estrecha y/o curva dosis-respuesta empinada.

a.3) Evidencia documentada de problemas de biodisponibilidad o bioinequivalencia relacionados al IFA o sus formulaciones (no relacionadas a problemas de disolución).

a.4) Evidencia científica de que polimorfos del IFA, excipientes y/o los procesos farmacéuticos empleados en la manufactura podrían afectar la bioequivalencia.

b) Medicamentos no orales y no parenterales diseñados para actuar mediante absorción sistémica (como parches transdérmicos, supositorios, gel de testosterona, anticonceptivos insertados en piel y otros).

c) Medicamentos de liberación modificada diseñados para actuar mediante absorción sistémica.

d) Productos de combinación a dosis fija con acción sistémica, donde al menos uno de los IFA requiere estudios in vivo.

e) Medicamentos diferentes a soluciones para uso no sistémico (para aplicación oral, nasal, ocular, dérmica, rectal, vaginal, etc.) y concebidos para actuar sin absorción sistémica. En estos casos, la equivalencia se establece a través de estudios comparativos: clínicos, farmacodinámicos, estudios dermatofarmacocinéticos y/o estudios in vitro. En ciertos casos, por razones de seguridad, puede requerirse la medición de la concentración del IFA, por ejemplo a fin de evaluar la absorción sistémica no deseada.

5.14 Los estudios de equivalencia terapéutica deben realizarse con muestras provenientes de lotes (biolote) de escala industrial. Cuando esto no fuera posible se deberán utilizar lotes obtenidos a escala piloto siempre y cuando su tamaño no sea inferior al 10% del lote a escala industrial o a 100 000 unidades, lo que sea mayor. Una cantidad menor debe justificarse.

5.15 Para los siguientes medicamentos equivalentes farmacéuticos se puede optar por la bioexención mediante estudios in vitro para establecer equivalencia terapéutica:

a) Medicamentos sólidos orales de liberación inmediata y de disolución rápida (> 85% liberados en 30 min) que contengan IFA(s) que pertenecen a la Clase I del SCB, siempre que no contengan excipientes que afecten la absorción del fármaco.

b) Medicamentos sólidos orales de liberación inmediata y disolución muy rápida (> 85% liberados en 15 min) que contengan IFA(s) que pertenecen a la Clase III del SCB siempre que contengan los mismos excipientes en cantidades similares que el producto comparador.

c) Nuevas dosificaciones de medicamentos con IFA destinados a ser absorbidos para su distribución sistémica, siempre que sean elaborados por el mismo laboratorio fabricante, en las mismas instalaciones de manufactura, con los mismos procedimientos y además que cumplan con las siguientes condiciones:



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i. Tener farmacocinética lineal en el rango de dosis terapéutica.

ii. Tener similar composición cualitativa de las diferentes dosificaciones.

iii. Tener similar proporción entre IFA y excipientes para las diferentes dosificaciones, o en el caso de contenidos muy bajos de IFA, la proporción entre los excipientes sea la misma.

iv. Haber realizado un estudio para establecer equivalencia terapéutica para al menos una de las dosificaciones del producto (usualmente la dosificación mayor, a menos que se haya elegido la dosificación menor por razones de seguridad, en este caso se debe asegurar que con las dosis mayores no hay problemas de solubilidad).

Se exceptúan las formas farmacéuticas con recubrimiento entérico de liberación prolongada, las que deben ser evaluadas caso a caso.

d) Medicamentos aprobados como equivalentes terapéuticos que presenten alguna de las siguientes modificaciones:

i. Cambios en su formulación como: colorantes, saborizantes, preservantes.

ii. Cambios menores en el método de fabricación, siempre que sean elaborados por el mismo laboratorio fabricante, en las mismas instalaciones de manufactura y haya demostrado su equivalencia terapéutica antes de la modificación, por métodos in vivo o in vitro y las dos versiones cumplan los requisitos de estudios de disolución descritos en los literales a), y b) del presente numeral, según corresponda.

5.16 Los medicamentos multifuentes con registro sanitario vigentes que al ser evaluados demuestren ser intercambiables con el medicamento de referencia, consignaran en sus rotulados la leyenda “Medicamento intercambiable”

VI. DISPOSICIONES ESPECÍFICAS

6.1 ESTUDIOS DE EQUIVALENCIA TERAPÉUTICA IN VIVO

Los estudios de equivalencia terapéutica in vivo incluyen: a) estudios farmacocinéticos (bioequivalencia); b) estudios farmacodinámicos; y c) ensayos clínicos comparativos.

6.1.1 ESTUDIOS FARMACOCINÉTICOS (BIOEQUIVALENCIA)

6.1.1.1 Consideraciones generales a. Los estudios de bioequivalencia realizados en el extranjero deben ceñirse a esta

Directiva Sanitaria, siguiendo las normas de Buenas Prácticas Clínicas (OMS, ICH, Documento de las Américas- Conferencia Panamericana para la Armonización de la Reglamentación Farmacéutica), y de acuerdo a los principios éticos contenidos en la Declaración de Helsinki y sus actualizaciones; y los estudios realizados en Perú, deben cumplir lo señalado en el Reglamento de Ensayos clínicos.

b. Los estudios para establecer equivalencia terapéutica in vivo (bioequivalencia) en el

país, deben realizarse en Centros de Investigación de Instituciones de Investigación, inscritas en el Registro de Centros de Investigación del Instituto Nacional de Salud para la realización de ensayos clínicos.

c. Los estudios para establecer equivalencia terapéutica in vivo (bioequivalencia) en el extranjero, deben realizarse en Centros certificados o autorizados por las entidades señaladas en el ítem 8.1. En el caso de los centros de otros países, la ANM



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evaluara el centro de investigación pudiendo realizar inspecciones en caso de ser necesario.

d. La ANM registrará todos los centros certificados o autorizados nacionales y extranjeros para la realización de estudios de equivalencia terapéutica in vivo.

6.1.1.2 Principios éticos

a) Los estudios de bioequivalencia deben ejecutarse según principios científicos reconocidos y con respeto a la integridad física y psicológica de los sujetos de investigación involucrados.

b) El protocolo del estudio debe estar aprobado por un Comité Institucional de Ética en Investigación.

c) Se debe considerar los objetivos específicos, problemas y la relación riesgo/beneficio del estudio propuesto y que el diseño escogido sea científica y éticamente justificado.

d) Se podrán incluir en el estudio, sujetos de investigación sanos o enfermos (en determinados casos), quienes deben estar plenamente informados de las características del estudio y firmar su consentimiento informado.

6.1.1.3 Patrocinador

a) Debe verificar que los Centros de Investigación cumplan los requisitos respecto a instalaciones, personal y equipamiento establecidos en el Anexo 05 de la presente Directiva y los dispuestos en el Reglamento de Ensayos Clínicos y en el Manual de Procedimientos de Ensayos Clínicos. Asimismo asume las responsabilidades correspondientes al Patrocinador, establecidas en el Reglamento de Ensayos Clínicos.

b) Podrá delegar sus funciones a una Organización de Investigación por Contrato (OIC) manteniendo la responsabilidad por la ejecución y resultados del estudio.

6.1.1.4 Investigadores

a) El investigador principal, nacional o extranjero debe ser un profesional de la salud que acredite capacitación y conocimiento de las teorías farmacocinéticas, principalmente de los estudios de biodisponibilidad y bioequivalencia.

b) El equipo de investigación debe estar conformado por profesionales de la salud y por al menos un Químico Farmacéutico que tengan una adecuada experticia, calificación y competencia para participar en el estudio propuesto, en lo que corresponda.

6.1.1.5 Protocolo del estudio

a) El protocolo de estudio y sus anexos deben ser aprobados por un Comité Institucional de Ética en Investigación.

En el caso de tratarse de un estudio realizado en el país el Comité Institucional de Ética en Investigación deberá ser registrado en el Instituto Nacional de Salud (INS).

Asimismo, en el caso de estudios realizados en el país el protocolo debe contar con la opinión técnica de la ANM, cuando la opinión técnica sea no favorable esta será vinculante.

b) El protocolo y sus anexos deben indicar el objetivo, procedimientos y justificación del estudio en seres humanos, la naturaleza y el grado de cualquier riesgo



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conocido, la metodología, criterios para la aceptación de bioequivalencia y asegurar que los sujetos en investigación elegidos para el estudio sean informados antes de firmar su consentimiento, así como, consignar la información requerida en el Anexo 01 de la presente Directiva. Se debe establecer las responsabilidades para el Patrocinador y la Institución de Investigación en todas las etapas del estudio y, de ser el caso, de la Organización de Investigación por Contrato (OIC).

c) El investigador y/o la Institución de Investigación es responsable de asegurar que el protocolo sea estrictamente desarrollado y no se realice cambios en el estudio sin un acuerdo con el Patrocinador, excepto cuando sea necesario eliminar un riesgo o un peligro evidente para el sujeto en investigación.

d) El estudio de bioequivalencia se debe realizar de acuerdo al protocolo firmado por la Institución de Investigación y el Patrocinador, cualquier enmienda posterior a la aprobación del protocolo debe ser autorizada previamente por la ANM en caso de estudios realizados en el extranjero y el INS en coordinación con la ANM en el caso de estudios realizados en el país.

6.1.1.6 Diseño del estudio

a) El diseño habitual es un estudio de dos secuencias (Test y Referencia - TR/RT), dos períodos (Período 1/Período 2), dos tratamientos (T/R), cruzado, al azar, con una dosis única en cada período, no replicado y balanceado (igual número de sujetos en cada secuencia) en sujetos sanos.

Secuencia Periodo

1 Lavado 2

1 (RT) R ---- T

2 (TR) T ---- R

b) Se pueden adoptar otros diseños bien establecidos y estadísticamente apropiados, los que deben ser justificados por el Patrocinador.

c) El período de lavado debe ser igual en todos los sujetos y su duración será de por lo menos cinco (05) veces la vida media del IFA.

d) En la evaluación pre-dosis, particularmente en el segundo período, no debe haber trazas de la dosis anterior o estas deben ser menores al 5% de la concentración máxima (Cmáx) obtenida en el primer período. Si un sujeto en investigación posee valores pre-dosis por encima del 5% de Cmáx, debe ser excluido del estudio.

1. Diseños alternativos

a) Para medicamentos administrados en sujetos en investigación sanos a dosis

usuales, que son muy potentes y tóxicos debido a que pueden causar reacciones adversas serias o que se requiera altas dosis, se recomienda utilizar la menor dosis. Sin embargo, si la farmacocinética de la dosis menor no es proporcional a la dosis mayor o si el IFA presenta problemas de solubilidad, no es apropiado extrapolar los resultados de bioequivalencia de las dosis menores a las altas.

b) Para medicamentos administrados en sujetos en investigación sanos que

muestren un efecto farmacológico inaceptable, puede requerirse realizar los estudios en sujetos en investigación (en condición estable de su enfermedad durante todo el estudio), mediante diseños: de grupos paralelos, de dosis múltiples, del estado estacionario, cruzados; los que deberán ser justificadas por el Patrocinador.



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c) Para medicamentos de alta variabilidad el diseño más adecuado es el diseño replicado de dos secuencias (TR/RT) y cuatro períodos.

2. IFA con vida media larga (> 24 horas.)

a) Se puede realizar un estudio cruzado de dosis única, siempre que el periodo de

lavado sea adecuado (mínimo cinco vidas medias del IFA o su(s) metabolitos) y no exceda de tres a cuatro semanas. Si el estudio cruzado resulta problemático por el excesivo periodo de lavado, puede recurrirse a un diseño de grupos paralelos.

b) En ambos diseños los tiempos de recolección de las muestras deben ser los

apropiados para asegurar el tránsito gastrointestinal completo (entre dos y tres días) del medicamento y la absorción del IFA; siendo la recolección de muestras sanguíneas hasta las 72 horas, a menos que periodos menores sean justificados.

3. Estudios de dosis múltiples

a) Los estudios de dosis múltiple se aplican cuando el IFA es muy potente o tóxico para ser administrado a sujetos en investigación sanos aun en dosis única. Por lo que se recomienda realizar un estudio cruzado de dosis múltiples en pacientes sin interrumpir el tratamiento.

b) Los resultados pueden ser evaluados sobre parámetros farmacocinéticos o farmacodinámicos, pero debe tenerse en cuenta que estos últimos requieren, en general un mayor número de pacientes. En estos estudios, la dosificación será la establecida en el inserto del producto de referencia y el período de lavado será no menor a tres vidas medias (tres veces el tiempo de vida media terminal).

c) Estos estudios se aplican también en IFA que presentan una cinética no lineal al estado estacionario, cuando la sensibilidad del método no permite caracterizar adecuadamente el perfil farmacocinético después de la administración de dosis única y para formas farmacéuticas de liberación extendida con tendencia a la acumulación.

4. Medicamentos de liberación modificada.

a) Comprende a los medicamentos de liberación retardada y liberación extendida (conocidos como liberación controlada, liberación prolongada y liberación sostenida).

b) Todos los medicamentos de liberación modificada deben presentar datos sobre su biodisponibilidad.

c) Para establecer los estudios de bioequivalencia de los productos de liberación modificada, debe realizarse un estudio de dosis única no replicado cruzado y en ayunas comparando la dosis más alta del producto multifuente y el comparador. Se prefieren los estudios de dosis única, debido a la mayor sensibilidad para detectar la liberación del IFA a partir de la forma farmacéutica en la circulación sistémica. Para medicamentos de liberación extendida con tendencia a la acumulación, deben considerarse estudios de dosis múltiples.

d) Los estudios de bioequivalencia con medicamentos de liberación modificada, deben realizarse en ayunas y con alimentos, debido a que estos pueden modificar la liberación del IFA desde la forma farmacéutica. En caso de omisión de uno de estos estudios el Patrocinador debe justificarlo.

e) Los criterios de aceptación de bioequivalencia para productos de liberación modificada, son esencialmente los mismos que para los productos de liberación inmediata.



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6.1.1.7 Sujetos en investigación 1. Número de sujetos en investigación

El número de sujetos en investigación siempre debe ser justificado por el Patrocinador y no debe ser menor de doce (seis sujetos en investigación en cada secuencia).

En el protocolo debe figurar el cálculo, fórmula o método utilizado y especificar la variabilidad intraindividual, la máxima diferencia a ser detectada (20%; 0,20), el nivel de significancia de 95% (error de Tipo I o Alfa = 0,05) y la potencia al 80% (error tipo II o Beta = 0,20).

2. Pérdidas y Retiros

El Patrocinador debe seleccionar un número suficiente de sujetos en investigación considerando las posibles pérdidas o retiros del estudio. Debido a que el reemplazo de sujetos en investigación durante el estudio puede complicar el modelo y análisis estadísticos, generalmente no se recomienda reemplazar las pérdidas. Las razones para el retiro de sujetos en investigación (por ejemplo: efectos adversos serios o razones personales) deben ser informadas. El Patrocinador que desee reemplazar las pérdidas durante el estudio o consideren un diseño con sujetos en investigación adicionales deben indicar esta intención en el protocolo. Es apropiado reclutar para el estudio un número de sujetos en investigación superior que el requerido según el cálculo del tamaño de la muestra. Estos sujetos en investigación se designarán como extras. En el protocolo debe quedar claramente establecido si las muestras obtenidas de los sujetos en investigación “adicionales” serán analizadas, o si estas muestras no serán consideradas en el estudio estadístico.

3. Selección de sujetos en investigación

En el protocolo deben figurar los criterios de inclusión y exclusión. Si el IFA está indicado en sujetos en investigación de ambos sexos, debe incluirse de manera proporcional, salvo que razones de seguridad impidan hacerlo. En el protocolo debe señalarse que el Investigador se asegurará que las mujeres no estén embarazadas ni se embaracen durante el estudio, lo que debe confirmarse antes del primer y segundo periodo o según corresponda.

a) Criterios de inclusión

a.1) Hombres y mujeres con edad entre 18 hasta 55 años.

a.2) Tener un índice de masa corporal (IMC) con valores entre 18.5 y 27.

a.3) Tener historia clínica, examen físico, electrocardiograma (ECG), exámenes de laboratorio complementarios con resultados dentro de los rangos normales.

a.4) Aceptar y firmar libremente el consentimiento informado.

b) Criterios de exclusión: Cualquiera de los siguientes criterios excluirá al sujeto en investigación del estudio:

b.1) Sujetos cuyos resultados de los siguientes exámenes se encuentran fuera de los valores normales:

1. Examen físico, electrocardiograma (ECG);

2. Análisis hematológico: hemoglobina, hematocrito, recuento diferencial de leucocitos y recuento de plaquetas;

3. Análisis bioquímico: urea, creatinina, bilirrubina total, albúmina, glucosa en ayunas, fosfatasa alcalina, transaminasas (TGO, TGP), colesterol total, triglicéridos y ácido úrico;



_______________________________________________________________________________________________

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4. Análisis serológico: Hepatitis B, C y VIH;

5. Examen general de orina;

6. Examen de heces (coproparasitológico);

7. Radiografía de tórax;

8. Exámenes especiales de acuerdo al medicamento con que se trabaja.

b.2) Sujetos que han participado en cualquier estudio o hayan ingerido cualquier

fármaco experimental dentro de los tres (03) meses que anteceden al inicio del estudio.

b.3) Mujeres con resultado positivo de embarazo.

b.4) Tener una medicación regular dentro de las dos (02) semanas que anteceden al inicio del estudio, o empezar cualquier medicación una semana antes del estudio, incluyendo recursos terapéuticos naturales.

b.5) Sujetos que han sido sometidos a cualquier tipo de cirugía gastrointestinal, haber sido hospitalizados por cualquier motivo hasta ocho (08) semanas antes del inicio del estudio.

b.6) Sujetos con historia de abuso de alcohol, drogas ilícitas o ingerir bebidas alcohólicas dentro de las 24 horas que anteceden al periodo de internamiento para iniciar el estudio.

b.7) Sujetos con historia de enfermedad hepática, renal, pulmonar, gastrointestinal, hematológica, psiquiátrica o epiléptica, hipotensión o hipertensión de cualquier etiología, que necesite tratamiento farmacológico o tener historia de infarto leve de miocardio, angina y/o insuficiencia cardiaca.

b.8) Sujetos que han donado o perdido 450 mL o más de sangre dentro de los tres (03) meses que anteceden al estudio, o más de 1500 mL dentro de los doce (12) meses precedentes al estudio.

b.9) Sujetos que ingieren más de cinco (05) tazas de café o té por día.

b.10) Sujetos fumadores.

b.11) Sujetos con antecedentes de hipersensibilidad.

b.12) Sujetos con cualquier condición que les impida participar en el estudio por razones éticas y de seguridad, según criterio del Investigador.

4. Supervisión del estado de salud de los sujetos en investigación durante el

estudio

El estado de salud de los sujetos en investigación, debe ser estrictamente supervisado antes, durante y después del estudio, especialmente en lo referente a la aparición de eventos adversos, así como a la presentación de toxicidad o enfermedades intercurrentes.

Cuando se trate de estudios realizados en el país, el Investigador debe comunicar los eventos adversos serios y las reacciones adversas inesperadas al INS y a la ANM, por ser medicamentos ya utilizados por la población.

5. Consideraciones para la fenotipificación genética

La fenotipificación de la actividad metabolizadora es importante en los estudios de medicamentos con velocidad de eliminación elevada que son metabolizados por enzimas que están sujetas a polimorfismo genético, como por ejemplo el propanolol. En esos casos, los metabolizadores lentos tendrán una biodisponibilidad mayor del medicamento de origen, mientras que la biodisponibilidad de los posibles metabolitos activos será inferior.



_______________________________________________________________________________________________

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La fenotipificación de los sujetos debe considerarse para los estudios de medicamentos cuyo metabolismo está ligado a un fenotipo y para los cuales se utilizará un diseño de grupos paralelos, con la finalidad de distribuir uniformemente a los metabolizadores rápidos o lentos en ambos grupos de sujetos.

La fenotipificación también es importante por razones de seguridad, para la determinación de los tiempos de muestreo y los períodos de lavado en estudios de diseño cruzado.

6.1.1.8 Estandarización del estudio

Para reducir la variabilidad no dependiente de los productos en estudio, se debe estandarizar las siguientes condiciones:

a) Dieta.

b) Ingesta de líquidos.

c) Ingesta de sustancias tales como determinados jugos de fruta, alcohol, cafeína.

d) Administración de medicamentos antes y durante el estudio.

e) Postura.

f) Actividad física.

g) Especificaciones respecto al momento (día, hora) en que los sujetos en investigación reciben los medicamentos del estudio:

g.1) Los sujetos deben recibir los medicamentos en estudio luego de una noche por lo menos con 10 horas de ayuno.

g.2) En la mañana del estudio, los sujetos no pueden ingerir agua una hora antes a la toma del medicamento.

g.3) Durante la noche anterior, se permite la ingesta de agua.

g.4) La dosis de cada uno de los medicamentos en estudio (multifuente y referencia) debe ser ingerida con un volumen estandarizado de agua entre 150 y 250 mL.

g.5) Recién dos horas después de la toma del medicamento se debe permitir la ingesta de agua.

g.6) A las cuatro horas posteriores a la toma del medicamento se debe permitir la ingesta de una comida estándar, que debe ser igual para todos los sujetos en investigación y en ambos períodos del estudio.

g.7) Si en el prospecto del producto de referencia se establece que debe tomarse con alimentos, el estudio de bioequivalencia debe realizarse con la ingesta de alimentos; asimismo, las formulaciones de liberación modificada requieren un diseño de estudio que incluya alimentación. La comida de prueba debe contener el 50% de las calorías totales provenientes de lípidos y poseer un alto contenido calórico (800 a 1000 calorías), de las cuales, 500 a 600 calorías provendrán de los lípidos, 250 calorías de los hidratos de carbono y 150 calorías de las proteínas. Los medicamentos se deben administrar después de los treinta (30) minutos de la ingesta de la comida.

6.1.1.9 Medicamentos en estudio

1. Selección del producto de referencia (comparador)

La Autoridad Nacional de Productos Farmacéuticos, Dispositivos Médicos y Productos Sanitarios (ANM), mediante Resolución Directoral, determina los medicamentos de referencia que se usarán como comparadores para realizar los estudios para establecer equivalencia terapéutica.



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La ANM determina el producto de referencia según los siguientes criterios en orden de prioridad:

a) La primera elección debe ser siempre el producto innovador fabricado en el primer país de origen, el cual cuenta con un expediente completo sobre su calidad, eficacia y seguridad, siempre que éste sea el mismo registrado y comercializado en el Perú y que esté correlacionado de manera confiable con los datos clínicos de seguridad y eficacia del producto innovador registrado y comercializado en el país de origen, es decir que el producto de referencia elegido en un país haya demostrado ser bioequivalente con el producto de referencia con el que se demostró la eficacia y seguridad en fases I-III (ya sea mediante estudio in vivo (BE) mediante una bioexención con determinación f

2 o

mediante SUPAC.

b) La segunda elección debe ser siempre el producto innovador fabricado, registrado y comercializado en el Perú, siempre que esté correlacionado de manera confiable con los datos clínicos de seguridad y eficacia del producto innovador registrado y comercializado en el país de origen.

c) La tercera elección debe ser el producto innovador fabricado en origen alterno (no es fabricado en el primer país de origen), registrado y comercializado en el Perú, siempre que esté correlacionado de manera confiable con los datos clínicos de seguridad y eficacia del producto innovador registrado y comercializado en el país de origen.

d) La cuarta elección y en caso de que no se cumplan las condiciones anteriores, la ANM podrá elegir como producto de referencia el producto sugerido en las listas de la Organización Mundial de la Salud (OMS), aunque no haya sido comercializado en el Perú.

e) La quinta elección corresponde al producto innovador importado de un país ICH (International Conference on Harmonization) u observador ICH donde ha sido aprobado con base en demostración de seguridad y eficacia.

f) La sexta elección corresponde al producto líder del mercado que haya demostrado su calidad, eficacia y seguridad.

En caso que el producto de referencia nacional deje de ser comercializado en el Perú, la ANM podrá elegir un nuevo producto de referencia, siguiendo el mismo orden de prioridad establecidos en los literales a) al f).

El producto de referencia será proporcionado por el solicitante del Registro Sanitario a los Centros de Investigación cuando corresponda.

Tratándose de medicamentos innovadores, y a fin que estos sean considerados como productos de referencia, la ANM, podrá solicitar al titular del registro sanitario de dicho medicamento innovador, de ser necesario, los resúmenes de estudios biofarmacéuticos, de farmacocinética humana e información adicional.

2. Producto genérico (medicamento multifuente)

El medicamento genérico (medicamento multifuente) a ser usado en el estudio de bioequivalencia debe ser idéntico al producto que se comercializará (o en comercialización), el que debe elaborarse cumpliendo las Buenas Prácticas de Manufactura de Productos Farmacéuticos. Las muestras deben ser tomadas a partir de un biolote.

En el protocolo y en el informe final, debe figurar la fórmula cuali-cuantitativa, el número de lote y la fecha de vencimiento del producto multifuente, así como los requisitos de calidad de obras oficiales o técnica propia cuando no se encuentre en ellas. El contenido de IFA en el producto multifuente no debe diferir en +/- 5% en relación al producto de referencia.

3. Requisitos de calidad



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El producto de referencia y multifuente debe demostrar que cumplen las especificaciones (identificación, contenido, disolución y uniformidad de contenido).

Los controles de calidad del producto de referencia y multifuente se deben realizar antes de iniciar el estudio de bioequivalencia.

Los lotes del producto de referencia y multifuente deben poseer al menos un año de vigencia antes de su fecha de vencimiento, al momento de realizar el estudio.

Junto con el reporte del estudio de bioequivalencia se debe adjuntar los resultados de los controles de calidad realizados en los lotes del producto de referencia y multifuente.

6.1.1.10 Conducción del estudio

1. Selección de la dosis

En los estudios de bioequivalencia se debe utilizar la mayor dosis comercializada del medicamento, salvo que por razones de seguridad deba utilizarse una dosis menor. Puede utilizarse dosis más elevadas si existen problemas analíticos siempre que no se supere la dosis máxima recomendada. En caso se emplee una dosis menor debe justificarse y establecerse en el protocolo.

2. Tiempos de muestreo

Las muestras deben tomarse con una frecuencia que permita determinar los siguientes parámetros farmacocinéticos: Concentración máxima (Cmáx), Área Bajo la Curva (AUC) tanto a tiempo t como su extrapolación a tiempo infinito (AUC0-t y AUCt-infinito ó AUC total), tiempo de vida media (t½) y constante de eliminación terminal (Ke).

Como mínimo se tomará una muestra pre-dosis, dos muestras antes de Cmáx, dos muestras alrededor de Cmáx y tres o cuatro muestras durante la fase de eliminación.

En los estudios de dosis única, los muestreos se deben efectuar por un periodo de tiempo suficiente para determinar experimentalmente al menos el 80% del AUC de la concentración plasmática extrapolada al infinito.

3. Toma de las muestras y su recolección

Se tomaran muestras de sangre para determinar la concentración del IFA, siendo la matriz biológica el plasma o suero. Si las concentraciones en sangre son demasiado pequeñas para ser detectadas y una cantidad apropiada (alrededor de 40%) del fármaco se elimina inalterada en orina, entonces este fluido puede servir como la matriz biológica a muestrear.

Las muestras de sangre deben procesarse y almacenarse por un periodo no mayor de doce (12) meses, bajo condiciones estandarizadas que no permitan la degradación del IFA. Los controles de calidad (QC´s) se deben preparar en la matriz de interés (sangre o plasma) con concentraciones bajas, medias y altas de la curva de calibración. Dichas muestras deben almacenarse y ser analizadas junto con las muestras del estudio. El procedimiento de recolección de la muestras debe especificarse en el protocolo del estudio.

4. Parámetros farmacocinéticos a ser valorados

A. En los estudios de dosis únicas:

a. Área Bajo la Curva concentración/tiempo, desde tiempo 0 a tiempo t (AUC0-t): Para su cálculo se empleará generalmente el método de integración trapezoidal, lineal o logarítmica; cualquier otro método debe ser especificado. El AUC0-t debe ser por lo menos el 80% de AUC0-

Infinito.



_______________________________________________________________________________________________

17

b. Área Bajo la Curva concentración/tiempo desde tiempo 0 a tiempo infinito (AUC0-Infinito): calculada mediante la fórmula:

AUC0-Infinito = AUC0-t +(Cúlt. / )

Donde:

Cúlt: es la última concentración medida.

: es la velocidad de eliminación terminal

c. Concentración máxima (Cmáx): es la máxima concentración obtenida del IFA o metabolito.

Los parámetros AUC0-t, AUC0-Infinito y Cmáx deben encontrarse dentro de los límites de bioequivalencia para considerar al producto multifuente bioequivalente con el producto de referencia.

d. Tiempo máximo (Tmáx): establece el tiempo transcurrido desde la administración del fármaco hasta alcanzar la concentración pico Cmáx.

Adicionalmente deben calcularse:

e. Vida media (t1/2): vida media terminal en la matriz biológica (sangre, plasma o suero).

f. Constante de eliminación (kel): es la velocidad de eliminación terminal (calculada con un método apropiado que debe establecerse en el protocolo).

B. En los estudios en el estado estacionario:

a. AUC: Área bajo la curva en un intervalo de dosis , en el estado estacionario.

b. Cmáx: es la máxima concentración obtenida.

c. Cmin: es la mínima concentración encontrada al final de un intervalo de dosis.

d. Fluctuación %: (Cmáx – Cmin/ Cmin)*100. En caso de que Cmin, sea muy pequeña, se empleará como denominador Cpromedio, calculada con la siguiente fórmula:

Cprom= AUC0-t /

Este parámetro evalúa la fluctuación de concentración entre dos administraciones.

C. Cuando se utilicen muestras de orina:

a. Ae: recuperación urinaria acumulativa.

[Excreción urinaria acumulativa desde la administración a tiempo t (Aet), Excreción urinaria acumulativa extrapolada al infinito (Ae∞)]

b. Velocidad de excreción urinaria (dAe/dt). Estos parámetros reemplazan a AUC y Cmáx.

5. Estudios de metabolitos

En las siguientes situaciones se debe medir los metabolitos en vez del fármaco madre cuando:

a) El fármaco en estudio es un profármaco.

b) Los niveles alcanzados por el fármaco madre son muy bajos como para establecer una medición exacta en la matriz biológica (sangre, plasma o suero).

c) El fármaco madre es inestable en la matriz biológica.



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d) La formación de un metabolito activo contribuye significativamente a la seguridad y/o eficacia de la droga por metabolismo presistémico (fenómeno de primer paso), intestinal, hepático, etc. En este caso es recomendable la valoración del fármaco madre y del metabolito activo.

Cuando se mida el metabolito activo, el período de lavado y el tiempo de muestreo deben ser ajustados de acuerdo al perfil farmacocinético del metabolito.

6. Estudios con alimentos para la determinación de la bioequivalencia

Tratándose de:

a) Formulaciones de liberación inmediata

Los estudios de bioequivalencia deben ser realizados con alimentos cuando el producto cause alteraciones gastrointestinales o si el rotulado señala la administración con alimentos.

b) Formulaciones de liberación modificada

Los estudios de bioequivalencia deben ser realizados con alimentos para evaluar su efecto y asegurar la ausencia de “dosis descarga” (falla de formulación al liberarse la dosis de una sola vez y no en un periodo de tiempo extendido).

6.1.1.11 Cuantificación del IFA

La metodología analítica utilizada para la cuantificación del IFA y/o metabolitos, debe estar caracterizada, validada y documentada. Asimismo debe estar descrita en el protocolo y en el informe final. El objetivo de la validación es demostrar que un método particular usado para la determinación cuantitativa de un analito en una matriz biológica dada, tal como sangre, plasma, suero u orina, es confiable y reproducible a sus propósitos.

En la etapa analítica de los estudios de bioequivalencia, deben aplicarse las Buenas Prácticas de Laboratorio de Productos Farmacéuticos. Los métodos bioanalíticos deben cumplir los requerimientos de selectividad, precisión, exactitud, límite de cuantificación, función respuesta y estabilidad.

Detallar la metodología analítica utilizada para la determinación del IFA, considerando los siguientes parámetros de validación:

a) Selectividad.

b) Curva de calibración: linealidad.

c) Estándares control de calidad.

d) Precisión Intra-día (CV%).

e) Precisión Inter-día (CV%).

f) Exactitud Intra-día.

g) Exactitud Inter-día.

h) Límite de cuantificación: LOQ.

i) Límite de detección: LOD.

j) Recuperación (%).

k) Contaminación (Carry Over).

l) Estabilidad del automuestreador.

m) Estabilidad de congelamiento y descongelamiento.

n) Estabilidad de corto plazo a temperatura ambiente.

o) Estabilidad a largo plazo.

p) Estabilidad de la solución madre (solución stock).



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19

Todas las muestras de ambos periodos de un determinado sujeto en investigación deben ser analizadas en una misma corrida analítica.

6.1.1.12 Análisis estadístico

Los procedimientos estadísticos realizados para determinar si dos medicamentos son bioequivalentes deben señalarse claramente en el protocolo y en el informe final.

La metodología estadística debe estar basada en una determinación del intervalo de confianza de 90% para la razón de las medias geométricas de los parámetros farmacocinéticos (Cmáx, AUC0-t y AUC0-Infinito) transformados logarítmicamente de los productos en estudio (producto multifuente/producto de referencia) y la aplicación de dos pruebas de hipótesis unilaterales (two one-sided test) con un nivel de significancia de 5%. Para establecer la bioequivalencia farmacocinética, los límites del intervalo de confianza calculado deben estar dentro de un intervalo predeterminado por la autoridad reguladora.

El análisis estadístico debe comprender las siguientes etapas:

1. Trasformación logarítmica de los parámetros farmacocinéticos dependientes de la concentración (Cmáx, AUC0-t y AUC 0-Infinito).

2. Análisis de varianza (ANOVA) de los parámetros farmacocinéticos trasformados logarítmicamente, donde se deben evaluar todos los factores que intervienen en el estudio, es decir, factor tratamiento, periodo, secuencia, sujetos y efecto residual (que incluye toda fuente de variación no conocida).

3. Aplicación de pruebas estadísticas para establecer si existe una diferencia significativa entre el producto multifuente y el producto de referencia. Las dos pruebas estadísticas para establecer bioequivalencia son:

a) Construcción de un intervalo de confianza de 90% para la diferencia de las medias de los parámetros farmacocinéticos trasformados logarítmicamente, del producto multifuente y producto de referencia.

b) Dos pruebas de hipótesis unilaterales (two one-sided test).

Para el análisis de los parámetros de estudios de dosis múltiples o datos urinarios acumulados se debe seguir el mismo procedimiento.

Para Tmax se debe emplear estadística descriptiva, y en el caso de que requiera análisis estadístico, este debe estar basado en métodos no paramétricos y se debe realizar a los datos no transformados logarítmicamente.

En el protocolo debe especificarse los métodos para identificar y manejar posibles valores extremos (outliers). Asimismo, debe señalarse y discutirse las posibles explicaciones farmacocinéticas y médicas para tales valores.

Los parámetros farmacocinéticos dependientes de la concentración (Cmáx, AUC0-t y AUC0-Infinito) deben transformarse logarítmicamente, utilizando logaritmos naturales (ln); sin embargo, se puede utilizar también logaritmos de base 10. El informe final debe indicar sin ambigüedad que logaritmos fueron utilizados, y el uso de los mismos debe ser consistente a lo largo del informe. Si la distribución de los datos trasformados logarítmicamente no es normal, se puede considerar el empleo de métodos no paramétricos siempre que la justificación para el empleo de estos métodos se haya señalado a priori en el protocolo.

6.1.1.13 Criterios para la aceptación de Bioequivalencia

a) Razón de Áreas Bajo la Curva (AUC0-t y AUC0-Infinito).

El Intervalo de Confianza de 90% de estas razones debe encontrarse comprendido entre 0,80 y 1,25 (80 y 125 %). Si la ventana terapéutica del IFA es estrecha, este



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Intervalo de Confianza puede estrecharse de 90 a 111%, basándose en fundamentos clínicos de eficacia y seguridad.

b) Razón de Cmáx

El Intervalo de Confianza de 90% debe hallarse comprendido entre 0,80 y 1,25 (80 y 125 %). En caso exista mayor variabilidad de Cmáx, este Intervalo de Confianza puede ampliarse a 0,75-1,33, lo cual debe fundamentarse clínicamente, tomando en cuenta la eficacia y seguridad del medicamento.

c) Tmax

El análisis estadístico de Tmax se debe realizar si existe evidencia clínica documentada de rápido comienzo de acción del IFA o información sobre efectos adversos relacionados. Dadas las características de Tmax se debe utilizar un Intervalo de Confianza de 90% no paramétrico, el cual deberá ser clínicamente relevante.

6.1.1.14 Presentación de resultados

Deben tabularse las concentraciones del IFA en plasma (sangre o suero) para cada sujeto en investigación, el tiempo de muestreo y la formulación del medicamento multifuente y de referencia. Asimismo, deben identificarse las desviaciones del protocolo, como muestras perdidas o recolección de muestras tardías. Deben presentarse dos gráficos por cada sujeto en investigación y dos gráficos para los valores promedio de todos los sujetos en investigación, uno lineal (no transformados logarítmicamente) y otro semilogarítmico, considerando las concentraciones del medicamento multifuente y de referencia frente a los tiempos muestrales. Asimismo, se debe presentar un gráfico resumen con los datos promedio no transformados logarítmicamente de cada tiempo de todos los sujetos.

Se debe adjuntar al estudio los cromatogramas de como mínimo el 20% del total de voluntarios, seleccionados al azar de manera que haya igual número de cromatogramas de voluntarios que recibieron la secuencia RT y TR, con sus respectivas curvas de calibración y controles de calidad; sin embargo, la ANM podrá exigir la totalidad de los cromatogramas.

Se debe presentar con el estudio todos los datos, incluyendo los voluntarios que hayan abandonado el estudio.

Además, debe presentarse toda la información correspondiente a los aspectos de seguridad (eventos y efectos adversos).

Al solicitar la inscripción y reinscripción en el registro sanitario, los resultados deben ser presentados a la ANM, según lo dispuesto en los formatos del Anexo 02 de la presente Directiva, para su evaluación.

El Investigador Principal debe suscribir el Reporte del Estudio de Bioequivalencia (Anexo 02), debiendo ser también suscrito por el profesional responsable de la evaluación bioanalítica y el profesional responsable de la evaluación estadística.

Se debe dejar constancia del paquete estadístico utilizado.

6.1.1.15 Consideraciones Especiales

1. Combinaciones a dosis fija

Cuando la equivalencia terapéutica de productos en combinación a dosis fija (CDF) es evaluada por estudios in vivo, el diseño del estudio debe seguir los mismos principios generales descritos en el numeral 6.1.1.7 de la presente Directiva. El medicamento multifuente en combinación a dosis fija debe ser comparado con el equivalente farmacéutico CDF de referencia. En el caso que este producto no esté disponible en el mercado, pueden ser usados productos separados, administrados en libre combinación. Los tiempos de muestreo deben ser escogidos de tal forma que deben permitir evaluar adecuadamente los parámetros farmacocinéticos de todos los IFA. Los métodos bio-



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analíticos deben ser validados para todos los IFA evaluados y los análisis estadísticos deben ser desarrollados para todos los IFA con los datos farmacocinéticos obtenidos. El intervalo de confianza de 90 % del cociente prueba/referencia de todos los IFA debe estar dentro de los límites de aceptación.

2. Aplicación del área bajo la curva trunca en la determinación de bioequivalencia

El AUC trunca se usa en los siguientes casos:

a) Cuando se presenten concentraciones bajas en la porción terminal de la curva concentración plasmática versus tiempo, las cuales no pueden ser cuantificables por medio de un método analítico sensible y validado adecuadamente.

b) Para productos de IFA con tiempo de vida media larga.

Las ventajas para el uso de AUC trunca son:

c) Colectar mayor cantidad de muestras de sangre alrededor del Tmax, para dar mayor precisión en la estimación de Tmax y Cmax.

d) No requerir mayor sensibilidad del estudio para definir la fase de disposición. 6.1.2 ESTUDIOS FARMACODINÁMICOS Y ENSAYOS CLÍNICOS COMPARATIVOS.

Los ensayos clínicos comparativos y farmacodinámicos, se rigen por el Reglamento de Ensayos Clínicos en el Perú y su modificatoria, teniendo en cuenta las recomendaciones de la Organización Mundial de la Salud (OMS), Food Drug Administration (US FDA) y European Medicines Agency (EMA).

6.2 ESTUDIOS DE EQUIVALENCIA TERAPÉUTICA IN VITRO (BIOEXENCIONES) 6.2.1 Consideraciones generales

6.2.1.1 La ANM autoriza y lleva un Registro de los laboratorios que podrán realizar estudios in vitro para establecer equivalencia terapéutica. El registro y actualización de información del mismo se realizará a través del Portal Institucional de la ANM.

6.2.1.2 Los estudios in vitro para establecer equivalencia terapéutica en el país, podrán realizarse en el Centro Nacional de Control de Calidad (CNCC) del Instituto Nacional de Salud (INS), y laboratorios de la RED nacional de laboratorios oficiales de control de calidad, o laboratorios fabricantes nacionales certificados en Buenas Prácticas de Manufactura y Buenas Prácticas de Laboratorio, o en los laboratorios que se dedican exclusivamente al análisis de control de calidad de productos farmacéuticos que cuentan con certificados en Buenas Prácticas de Laboratorio vigentes.

En caso que al laboratorio que se dedica exclusivamente al análisis de control de calidad se le suspenda la certificación en Buenas Prácticas de Laboratorio, perderá su condición de laboratorio habilitado para realizar estudios in vitro para establecer equivalencia terapéutica.

6.2.1.3 Los estudios para establecer equivalencia terapéutica in vitro en el extranjero, deben realizarse en Centros certificados o autorizados por las entidades señaladas en el ítem 8.1.

6.2.1.4 El propietario o representante legal de los laboratorios que se dedican exclusivamente al análisis de control de calidad, conjuntamente con quien ejerce la responsabilidad técnica del mismo, deberá comunicar a la ANM que en sus instalaciones se realizarán estudios in vitro para establecer equivalencia terapéutica, a fin que la Autoridad verifique, en el establecimiento, las condiciones técnicas para el desarrollo de dichos estudios en el plazo no mayor de treinta (30) días calendario de recibida la comunicación.

La comunicación tendrá carácter de declaración jurada en la que se garantizará que se cumple con los requisitos respecto a instalaciones, equipos, documentación y personal establecidos en el Anexo 06 de la presente Directiva.



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Verificada, por parte de la ANM, en las instalaciones del laboratorio el cumplimiento de las condiciones técnicas establecidas en el Anexo 06 de la presente Directiva, la Autoridad anotará en el correspondiente Registro los datos generales de dicho laboratorio.

6.2.1.5 Tratándose de medicamentos formulados como profármacos que deban demostrar equivalencia terapéutica, el interesado podrá optar por realizar estudios comparativos in vitro de acuerdo al avance científico, previa opinión favorable emitida por la ANM. Emitida la opinión técnica favorable el interesado procederá a realizar el estudio.

6.2.1.6 La ANM, mediante Resolución Directoral, determina los medicamentos de referencia

que se usarán como comparadores para realizar los estudios para establecer equivalencia terapéutica, según los criterios previstos en el numeral 6.1.1.9 acápite 1 de la presente Directiva.

6.2.2 Requerimientos 6.2.2.1 Una bioexención basada en el Sistema de Clasificación Biofarmacéutica (SCB) debe

considerar:

a) La solubilidad y la permeabilidad del IFA.

b) La similaridad del perfil de disolución del medicamento multifuente y del producto de referencia en un medio de pH 1.2, 4.5 y 6.8.

c) Los excipientes empleados en la formulación.

d) Los riesgos de una decisión de bioexención incorrecta en términos de margen terapéutico e indicaciones clínicas para el IFA.

Para que los resultados de un estudio de disolución in vitro sean considerados como criterio de equivalencia, se deben comparar los perfiles de disolución del producto multifuente respecto del producto de referencia, en idénticas condiciones experimentales y determinar su nivel de similitud a través del cálculo del Factor de Similitud.

Los excipientes incluidos en la composición de las formas farmacéuticas de liberación inmediata no deben afectar la motilidad gastrointestinal u otros procesos que involucren la absorción del IFA, y no deben interaccionar con el IFA de manera que no altere la farmacocinética del mismo.

En la evaluación de los excipientes empleados en la formulación del producto multifuente se tendrá en consideración:

a) la experiencia de formulaciones que han sido aprobadas a partir de estudios de bioequivalencia in vivo en la Agencia Europea de Medicamentos (EMA), Dirección General de Productos de Salud y Alimentos de Canadá (Health Canada), o de la Administración de Medicamentos y Alimentos de los Estados Unidos (FDA), y

b) que el excipiente no afectará inesperadamente la biodisponibilidad del producto, si el producto multifuente contiene excipientes que se han empleado previamente en cantidades similares en otras formulaciones del mismo IFA. Cuando la formulación contenga excipientes distintos o cantidades muy diferentes de los mismos excipientes no se considerará el uso del procedimiento de bioexención.

6.2.2.2 El producto de referencia (comparador), producto multifuente y los requisitos de calidad se deben sujetar a lo establecido para los estudios de bioequivalencia (Medicamentos en estudio).

6.2.3 Requisitos del estudio de disolución

En este estudio, se considera que un medicamento es de disolución rápida cuando no menos del 85% de la cantidad rotulada del IFA se disuelve dentro de 30 minutos y es de disolución muy rápida cuando no menos del 85% de la cantidad rotulada del IFA se disuelve en 15 minutos, usando el Aparato I (canastilla) de la Farmacopea de los Estados Unidos (USP) a 100



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rpm o el Aparato II (paleta) a 75 rpm en un volumen de 900 mL o menos en cada uno de los siguientes medios: solución de pH 1.2; 4.5 y 6.8.

a) Condiciones experimentales

En un estudio de perfil de disolución, se deben seleccionar condiciones óptimas para obtener una adecuada diferenciación, una predicción del comportamiento in vivo y una posible correlación in vivo-in vitro.

Las condiciones experimentales deben ser idénticas para el producto multifuente y para el producto de referencia.

b) Cantidad de unidades

Se debe realizar el perfil de disolución en 12 unidades posológicas como mínimo, de por lo menos dos lotes de fabricación, tanto del producto multifuente como del de referencia.

c) Tiempos de toma de muestras

Se debe recolectar las muestras en un número suficiente de veces para caracterizar el perfil de disolución del medicamento usando como mínimo, cuatro tiempos de muestreo, sin considerar el tiempo cero, y éstos deben ser los mismos para ambos perfiles.

En ambos productos, una vez obtenido el 85% disuelto, es suficiente un punto de muestreo adicional.

d) Métodos

Los métodos de disolución más comúnmente empleados son: la canastilla y la paleta de la USP. Estos métodos son suficientemente flexibles para permitir evaluar las características de disolución de una gran variedad de productos, por lo que se recomienda su uso, a menos que se demuestre que no son satisfactorios, en cuyo caso se pueden emplear métodos alternativos (celda de flujo u otros).

Las pruebas de disolución deben realizarse en un Aparato I USP a 100 rpm o en un Aparato II USP a 75 rpm, salvo casos excepcionales debidamente documentados.

e) Medios de disolución

Se usa 900 mL o menos de los siguientes medios de disolución a los siguientes pH:

e.1) Solución de pH 1.2 HCl 0,1 N o fluido gástrico simulado USP sin enzimas;

e.2) Solución buffer de pH 4.5 y;

e.3) Solución buffer de pH 6.8 o fluido intestinal simulado USP sin enzimas.

Tratándose de los medios de disolución comprendidos en los numerales e.1) y e.3), en caso de cápsulas y comprimidos recubiertos de gelatina, se puede usar fluidos gástrico o intestinal simulado USP con enzimas según corresponda.

f) Temperatura

Todos los ensayos de disolución de formas farmacéuticas orales, de liberación inmediata, se deben realizar a 37 ± 0,5°C.

g) Método Analítico

El método analítico que se utilice para cuantificar el IFA debe estar debidamente validado y cumplir con requisitos apropiados de linealidad, exactitud, precisión, estabilidad y rango. Además, se recomienda documentar la especificidad del método, la influencia del sistema de filtración de las muestras extraídas desde los vasos de disolución, la estabilidad del analito en las soluciones y la precisión intermedia y los límites de cuantificación y detección del analito. Se debe utilizar una curva de calibración apropiada, construida con el estándar de referencia del IFA, para interpolar las concentraciones de fármaco disuelto. Se deben usar estándares de referencia primarios o estándares secundarios trazados con un estándar primario, los cuales



_______________________________________________________________________________________________

24

deben ser provistos por el solicitante del Registro Sanitario al laboratorio que realice estudios in vitro para establecer equivalencia terapéutica, cuando corresponda.

h) Calibración y verificación de equipos

Se debe validar todas las variables involucradas en el sistema, tanto las de la metodología analítica como las del aparato de disolución.

Antes de realizar el estudio, se debe:

a) Realizar una inspección visual general del equipo: limpieza, detección de grietas, roturas, etc.

b) Realizar inspección del equipo que comprenda: geometría, nivel del baño y vibración externa presente.

c) Realizar inspección del sistema de agitación: verticalidad y centrado de los ejes.

d) Verificar el centrado de los vasos.

e) Evitar el bamboleo.

f) Verificar la altura de las paletas o canastillas.

g) Verificar el sistema de muestreo (limpio y uniforme en todos los vasos).

h) Verificar la desgasificación del medio de disolución.

i) Verificar la temperatura del medio de disolución de todos los vasos.

j) Realizar pruebas de confiabilidad del equipo de disolución usando comprimidos calibradores (USP) cuya certificación sea trazable y los resultados de estas pruebas deben estar dentro de los límites de aceptación del lote evaluado.

6.2.4 Criterio de aceptación de equivalencia “in vitro”

Cuando se comparan los productos multifuente y de referencia, se debe comparar los perfiles de disolución usando el factor de similitud (f2), dado por la siguiente ecuación:

100 x /11log x505.0

1

2

2

n

t tt TRnf

Donde:

n = número de tiempos de muestreo

Rt = porcentaje disuelto promedio en el tiempo t del producto de referencia

Tt = porcentaje disuelto promedio en el tiempo t del producto multifuente

Los dos perfiles se consideran similares cuando el valor de f2 ≥ 50 (50 -100).

Para poder utilizar los datos promedios de disolución, el coeficiente de variación en el primer punto de muestreo no debe ser superior al 20% y no superar el 10% en el resto de los puntos de muestreo.

En caso que el coeficiente de variación del porcentaje disuelto en el producto de referencia es mayor al establecido en el párrafo anterior, se debe utilizar una prueba estadística, científicamente sustentable, para establecer un intervalo de confianza.

Cuando los productos, tanto multifuente como de referencia, disuelven el 85% o más de la cantidad declarada del fármaco en menos de 15 minutos usando los tres medios de disolución recomendados, no hace falta la comparación de perfiles mediante el cálculo del factor de similitud (f2).

VII. RESPONSABILIDADES



_______________________________________________________________________________________________

25

7.1 La Autoridad Nacional de Productos Farmacéuticos, Dispositivos Médicos y Productos Sanitarios (ANM), es responsable de la difusión, aplicación y supervisión de la presente Directiva.

7.2 El Instituto Nacional de Salud, y laboratorios de la RED nacional de laboratorios

oficiales de control de calidad son responsables de la aplicación de la presente Directiva en lo que le corresponde.

7.3 Los laboratorios nacionales y extranjeros y droguerías, titulares de registro sanitario

de medicamentos nacionales e importados que requieran demostrar equivalencia terapéutica, son responsables de la aplicación de la presente Directiva.

7.4 Los patrocinadores, investigadores, instituciones de investigación, centros de

investigación y organizaciones de investigación por contrato (OIC) que realicen estudios in vivo para demostrar equivalencia terapéutica, son responsables de la aplicación de la presente Directiva en lo que les corresponda.

7.5 Los laboratorios que se dedican exclusivamente al análisis de control de calidad de

productos farmacéuticos que realicen estudios in vitro para demostrar equivalencia terapéutica, son responsables de la aplicación de la presente Directiva en lo que les corresponda.

VIII. DISPOSICIONES FINALES Y TRANSITORIAS 8.1 Se aceptarán los estudios de equivalencia in vivo e in vitro realizados en los centros

certificados o autorizados por la Agencia Europea de Medicamentos (The European Medicines Agency, EMA), la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (Food and Drug Administration, US FDA), la Dirección General de Productos de Salud y Alimentos de Canadá (Health Canada), Agencia Española de medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS), Agencia Reguladora de Medicamentos y Productos Sanitarios del Reino Unido (MHRA), la Agencia de Productos Medicamentosos de Suecia (MPA), la Agencia Suiza para Productos Terapéuticos (Swissmedic), la Agencia Nacional de Vigilancia Sanitaria (ANVISA), y por la OMS; siempre que el producto multifuente usado en el estudio, sea el que se comercialice o comercializará en nuestro país, respetando el producto de referencia dispuesto en el numeral 8.3 y 8.5 de la presente Directiva y los aprobados posteriormente mediante Resolución Directoral por la ANM. Dichos estudios deberán realizarse de acuerdo a lo dispuesto en la presente Directiva.

Cuando amerite y de acuerdo a evidencia científica, por Resolución Ministerial, a propuesta de la ANM, podrá solicitar estudios con requisitos específicos de equivalencia terapéutica.

8.2 A partir de la entrada en vigencia de la presente Directiva Sanitaria se deben realizar estudios de bioequivalencia a los medicamentos monofármacos que contengan los siguientes IFA(s):

a) Ciclosporina

b) Micofenolato de Mofetilo

c) Acido Micofenolico (como micofenolato sódico)

d) Isotretinoina

Se podrán admitir a trámite las solicitudes de reinscripción en el registro sanitario de estos productos, que a la fecha no cuenten con estudios de bioequivalencia, con la presentación de una carta de compromiso declarando que dichos estudios serán presentados dentro de un plazo que no excederá de doce (12) meses contados a partir de la fecha de entrada en vigencia de la presente Directiva, caso contrario el registro sanitario será cancelado.



_______________________________________________________________________________________________

26

8.3 Establézcase como producto de referencia para los medicamentos señalados en el numeral 8.2, los siguientes productos los mismos que deberán ser adquiridos en el país señalado:

a) NEORAL ® 100 mg cápsulas (NOVARTIS, Estados Unidos).

b) SANDIMMUNE® 100mg capsulas (NOVARTIS, Estados Unidos).

c) CELLCEPT ® 250mg capsulas (ROCHE PALO, Estados Unidos).

d) CELLCEPT ® 500mg tabletas (ROCHE PALO, Estados Unidos).

e) MYFORTIC ® 360mg tabletas de liberación retardada (NOVARTIS, Estados Unidos).

f) ABSORICA ® 40 mg cápsulas (RANBAXY, Estados Unidos)

8.4 A partir de la entrada en vigencia de la presente Directiva se deben realizar estudios in vitro para establecer equivalencia terapéutica, de sólidos orales de liberación inmediata que contengan los siguientes IFA(s):

a) Estavudina

b) Lamivudina

c) Zidovudina

d) Lamivudina/Zidovudina

e) Diazepam

Se podrán admitir a trámite las solicitudes de reinscripción en el registro sanitario de estos productos, que a la fecha no cuenten con estudios in vitro para establecer equivalencia terapéutica, con la presentación de una carta de compromiso declarando que dichos estudios serán presentados dentro de un plazo que no excederá de seis (06) meses contados a partir de la fecha de entrada en vigencia de la presente Directiva, caso contrario el registro sanitario será cancelado.

8.5 Los productos de referencia para los medicamentos comprendidos en el numeral 8.4, son

los siguientes, los mismos que deben ser adquiridos en el país señalado a continuación:

a) Principio activo Estavudina

- ZERIT® 20 mg cápsulas (BRISTOL MEYERS SQUIBB, Estados Unidos).



b) Principio activo Lamivudina

- EPIVIR-HBV® 100 mg tabletas (GLAXOSMITHKLINE, Estados Unidos).

- EPIVIR® 150 mg tabletas (GLAXOSMITHKLINE, Estados Unidos).

c) Principio activo Zidovudina

- RETROVIR® 300 mg tabletas (GLAXOSMITHKLINE, Estados Unidos).

- RETROVIR® 100 mg cápsulas (GLAXOSMITHKLINE, Estados Unidos).

d) Principios activos Lamivudina/Zidovudina

- COMBIVIR® 150 mg/300 mg tabletas (GLAXOSMITHKLINE, Estados Unidos).

e) Principio activo Diazepam

- VALIUM 10mg tabletas (Roche, Estados Unidos).



_______________________________________________________________________________________________

27

8.6 La ANM mediante Resolución Directoral determinará, la gradualidad para la exigencia de presentación de estudios de equivalencia terapéutica, priorizando el riesgo sanitario de los ingredientes farmacéuticos activos.

8.7 La ANM, mediante Resolución Directoral, determina los medicamentos de referencia, según los criterios previstos en el numeral 6.1.1.9 acápite 1 de la presente Directiva, para los medicamentos genéricos (medicamentos multifuentes) que no requieren estudios para demostrar que son intercambiables de acuerdo a lo señalado en el numeral 5.12. de la presente Directiva.

Estos medicamentos genéricos (medicamentos multifuentes) tendrán un plazo no mayor de cinco (5) años a partir de la vigencia de la presente Directiva, para sustentar que son intercambiables con los productos de referencia (equivalencia farmacéutica y formulación con respecto a IFA(s) y excipientes) de acuerdo a lo indicado en los numerales 5.12, junto con la información de la validación de los procesos productivos; exceptuando de presentar la validación de procesos productivos a los medicamentos multifuentes importados y comercializados que provengan de países regulados por autoridades reguladora de medicamentos señalados en el numeral 8.10.

8.8 Se aceptarán los estudios in vitro para establecer equivalencia terapéutica realizados por los laboratorios fabricantes nacionales que cuentan con certificados de Buenas Prácticas de Manufactura y Buenas Prácticas de Laboratorio vigentes, otorgados por la ANM, siempre que los laboratorios cumplan con las condiciones establecidas en el numeral 6.2.1.2.

8.9 Para los fines de reinscripción en el Registro Sanitario de especialidades farmacéuticas, el solicitante debe acreditar la equivalencia terapéutica para demostrar la intercambiabilidad de acuerdo a la gradualidad establecida por la ANM.

8.10 Los titulares de registro que presenten estudios de equivalencia terapéutica para

demostrar la intercambiabilidad de medicamentos deben presentar la información de la Validación de los procesos productivos de los medicamentos multifuente, junto con el protocolo del estudio; se exceptúa a los medicamentos multifuente importados y comercializados en los países regulados por la Agencia de medicamentos de Europa (EMA), Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos(US FDA), la Dirección General de Productos de Salud y Alimentos de Canadá (Health Canada), Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS), Agencia Reguladora de Medicamentos y Productos Sanitarios del Reino Unido (MHRA), Agencia de Productos Médicos de Suecia, Agencia Suiza para los Productos Terapéuticos, y Agencia Nacional de Vigilancia Sanitaria (ANVISA), debido a que el cumplimiento de las BPM es verificada por estas autoridades reguladoras de medicamentos y sustentan la validación del proceso productivo.

8.11 Para el caso del requisito de validación de proceso de fabricación señalado en el numeral

8.10, los interesados podrán presentar el protocolo de validación, hasta por el plazo de cuatro (4) años contados a partir de la entrada en vigencia de la directiva correspondiente.

IX. ANEXOS Anexo 01: Información que debe contener el Protocolo del Estudio de Bioequivalencia. Anexo 02: Información que debe contener el Reporte del Estudio de Bioequivalencia. Anexo 03: Información que debe contener el Protocolo del Estudio in vitro para optar la

Bioxención. Anexo 04: Información que debe contener el Reporte del Estudio in vitro para establecer equivalencia terapéutica. Anexo 05: Requisitos que debe cumplir el Centro de Investigación para el desarrollo de estudios de bioequivalencia. Anexo 06: Requisitos que deben cumplir los laboratorios que realizan estudios de equivalencia terapéutica in vitro. Anexo 07: Símbolos y abreviaturas.

http://www.swissmedic.ch/index.html?lang=en



_______________________________________________________________________________________________

28

ANEXO 01

INFORMACION QUE DEBE CONTENER EL PROTOCOLO DEL ESTUDIO DE

BIOEQUIVALENCIA

El Protocolo debe consignar la siguiente información: I. Datos Generales

Título del estudio Código de identificación del estudio Institución donde se realizará el estudio (fase clínica, analítica y estadística) Nombre del investigador principal y coinvestigadores Nombre de Patrocinador

II. Índice

III. Resumen

a. Título del estudio. b. Productos en estudio (test y referencia): denominación común internacional (DCI),

concentración, nombre comercial, fabricante, lote, fecha de manufactura y fecha de expira.

c. Objetivo d. Diseño del estudio e. Variable principal de evaluación f. Tipo de población g. Número de sujetos h. Período de lavado i. Recolección de la muestra (Nº de muestras y tiempo de muestreo) j. Duración del estudio, fecha de inicio y término. k. Métodos analíticos y equipos l. Software a usar para el análisis estadístico.

IV. Información general 1. Título del estudio 2. Código del estudio 3. Productos en estudio: 3.1. Producto Multifuente: Especificar el DCI de los IFA, nombre comercial, fabricante,

país, forma farmacéutica, concentración, dosis, denominación química, fórmula molecular

3.2. Producto de referencia: Especificar el DCI de los IFA, nombre comercial, fabricante, país, forma farmacéutica, concentración, dosis, denominación química y fórmula molecular y adjuntar el original o fotocopia del inserto del producto de referencia.

4. Nombre y dirección del patrocinador e institución ejecutante. 5. Nombre y dirección del Investigador Principal y coinvestigadores y el Curriculum

vitae de cada uno.

V. Objetivos del estudio VI. Consideraciones éticas VII. Diseño del estudio: Tipo de estudio, descripción del método de aleatorización, período

de lavado. VIII. Selección de sujetos en investigación: Número de sujetos a participar (justificar),

criterios de inclusión y exclusión. Evaluación clínica, exámenes clínicos de laboratorio: electrocardiograma, exámenes hematológicos, bioquímicos, serológicos (hepatitis B, hepatitis C, VIH), beta HCG (para las mujeres) y orina. Criterios para descontinuar y retirase del estudio.



_______________________________________________________________________________________________

29

IX. Estandarización del estudio: Restricciones y prohibiciones (antes, durante y después

del estudio) X. Conducción del estudio

a) Procedimientos clínicos Dosis a administrar (cuando corresponda se debe justificar la selección de dosis a administrar) Vía de administración, frecuencia y duración del tratamiento Cegamiento: Identificar que grupos fueron cegados y en caso de no haber cegamiento proveer una justificación Muestras biológicas a analizar Obtención de las muestras (volumen por muestra y volumen total por sujeto) Tiempos de muestreo Recolección, identificación, manipulación y condiciones de conservación de las muestras Reacciones adversas que pueden presentarse Conducta a seguir frente a las reacciones adversas

b) Análisis de datos: Procedimientos analíticos: Técnica analítica (descripción), método de validación a utilizar, cuantificación del IFA. Parámetros de biodisponibilidad Análisis estadístico: metodología, pruebas, programas informáticos a usar.

c) Archivo de datos d) Confidencialidad

XI. Referencias bibliográficas



_______________________________________________________________________________________________

30

ANEXO 02

INFORMACION QUE DEBE CONTENER EL REPORTE DEL ESTUDIO DE

BIOEQUIVALENCIA

I. Datos Generales Título del estudio Código de identificación del estudio Institución donde se realizó el estudio (fase clínica, analítica y estadística) Nombre del investigador principal, coinvestigadores, responsables de la parte clínica, bioanalitica, estadística y de aseguramiento de la calidad. Nombre de Patrocinador Fecha del estudio Fotocopia de la autorización del estudio clínico y del consentimiento informado

II. Índice

III. Resumen

Título del estudio. Productos en estudio (multifuente y referencia): DCI, concentración, nombre comercial, fabricante, lote, fecha de manufactura y fecha de expiración. Objetivo Diseño del estudio Variable principal de evaluación Tipo de población Número de sujetos Período de lavado Recolección de la muestra (Nº de muestras y tiempo de muestreo) Duración del estudio, fecha de inicio y término. Métodos analíticos y equipos Análisis estadístico Resultados Conclusiones

IV. Consideraciones éticas Nombre del Comité Institucional de Ética en Investigación Fecha de aprobación del protocolo. Fecha de aprobación del consentimiento informado.

V. Productos en estudio

Producto Producto Multifuente Producto de Referencia

BLOQUE DE INFORMACIÓN

IFA(s) (Denominación Común Internacional; Nombre Químico y/o Código)

Nombre comercial

Fabricante (cada estudio será válido sólo para un fabricante y un sitio de fabricación)

País de procedencia

Número de lote

Fecha de manufactura N/A*

Fecha de expiración

Concentración o potencia

Forma farmacéutica



_______________________________________________________________________________________________

31

Tamaño del biolote N/A

Tamaño del lote de producción N/A

Dosis administrada

Vía de administración

BLOQUE DE CALIDAD

Fórmula cualitativa

Especificaciones de calidad del IFA (Certificado de análisis) incluyendo polimorfismo (sólo si es pertinente al IFA estudiado)

Especificaciones de calidad de los excipientes

N/A

Certificado de BPM N/A

ASEGURAMIENTO DE ADQUISICIÓN Y CONSERVACIÓN

Comprobante de compra del producto de referencia

N/A

Documentos que evidencien que se tomaron las medidas necesarias para garantizar la integridad, calidad e identidad durante el almacenamiento y manipulación de los productos

Evaluación del SCB del IFA y de perfiles de Medicamento terminado

* N/A: NO APLICA Adjuntar original o fotocopia del inserto del producto de referencia. VI. Objetivos del estudio VII. Diseño del estudio

Tipo de estudio Descripción del método de aleatorización (Formato 1) Período de lavado

VIII. Sujetos en investigación del estudio Número de sujetos (justificación del tamaño de la muestra) Criterios de inclusión Criterios de exclusión Evaluación clínica, exámenes clínicos de laboratorio: electrocardiograma, exámenes hematológicos, bioquímicos, serológicos (hepatitis B, hepatitis C, VIH), beta HGC (para las mujeres) y orina. (Formato 2) Motivos que llevaron a descontinuar y retirarse del estudio

IX. Estandarización del estudio X. Conducción del estudio

a) Procedimientos clínicos: Dosis administrada (si corresponde con la justificación de la selección de dosis administrada) Vía de administración, frecuencia y duración del tratamiento Cegamiento: Identificar que grupos fueron cegados (monitores del estudio, sujetos y analistas), justificar en caso de no haber cegamiento, identificar quien maneja los códigos del estudio e indicar cuando fueron revelados Muestras biológicas analizadas Obtención de las muestras (volumen por muestra y volumen total por sujeto) Tiempos de muestreo y monitoreo de signos vitales (Formato 3) Recolección, identificación y manipulación de las muestras



_______________________________________________________________________________________________

32

b) Información de los sujetos: 1) Características demográficas basales

Tipo de población (Por ejemplo voluntarios sanos o pacientes) Raza y sexo Características especiales o notables (por ejemplo acetiladores rápidos) Edad, peso, talla e índice de masa corporal: Rango, promedio y desviación estándar. (Se deben incluir datos individuales) (Formato 4)

2) Número de fumadores incluidos en el estudio (cuando corresponda) Cantidad de cigarrillos por sujeto por día Comentario de su impacto en el estudio

3) Comentarios c) Evaluación de seguridad

- Reporte de reacciones adversas: Lista de reacciones adversas por número de sujetos, señalar si la reacción ocurrió luego de la administración del producto multifuente o de referencia, identificar cualquier relación causal y tratamiento requerido - Comentarios

XI. Resultados

a) Presentación de datos Tablas de las concentraciones promedio e individuales de cada sujeto (Formato 5) Gráficas individuales (2 por sujeto) de las concentraciones de los medicamentos versus tiempo (con datos no trasformados y trasformados logarítmicamente) Gráficas de los valores promedio de las concentraciones de los medicamentos versus tiempo (con datos no trasformados y trasformados logarítmicamente)

b) Parámetros farmacocinéticos (Formato 6) Señalar el método para el cálculo de AUC y método de extrapolación. Indicar ubicación en protocolo.

c) Análisis estadístico a. Tabla del Análisis de Varianza con datos logarítmicamente trasformados

(Cmáx, AUC0-t, AUC0-∞)

XII. Análisis de Varianza de dos vías para diseño cruzado 2x2

Fuente de variación GL Suma de cuadrados

Cuadrados medios

F Valor p

Secuencia

Error interindividual

Tratamiento

Período

Error intraindividual

Total

CV interindividual: ………..% CV intraindividual:…………% b. Intervalo de Confianza al 90% para Cmáx, AUC0-t, AUC0-∞

Media Geométrica

Parámetros Test* Referencia* % de Razón de medias geométricas

IC al 90%

AUC0-t (unidades)

AUC0-∞ (unidades)

Cmax (unidades)

* Datos logarítmicamente trasformados

c. Resultados de las dos pruebas t unilaterales para los límites inferiores y límites superiores por Test de Schuirmann



_______________________________________________________________________________________________

33

Se debe adjuntar los resultados del análisis estadístico si el estudio se realiza también con alimentos.

Discusión de los resultados

XIII. Reporte del estudio analítico 1) Técnica analítica

Protocolo analítico Identificación del analito Datos del estándar de referencia y del estándar interno Técnica analítica empleada y su validación (citar referencia) Métodos de detección Fecha de análisis de las muestras de los sujetos Periodo más largo de almacenamiento de las muestras de los sujetos

2) Curvas estándar

Números y concentración de estándares de calibración usados Número de curvas corridas durante el estudio Resumen de los datos descriptivos incluyendo la pendiente, intercepto y coeficientes de correlación Describir el modelo de regresión incluyendo cualquier ponderación. Límite de cuantificación y límite de detección (Resumir la precisión y exactitud del límite de cuantificación interdiario e intradiario)

3) Muestras de control de calidad

Identificar la concentración de las muestras de control de calidad, sus fechas de preparación y las condiciones de almacenamiento empleadas previas a sus análisis. Señalar el número de las muestras de control de calidad por listas de inyección

4) Precisión y exactitud

Precisión y exactitud (interdía e intradía) de los controles de calidad analizados durante el análisis de las muestras de los sujetos

5) Análisis repetidos

a) Señalar las repeticiones e identificar las muestras incluyendo: Valor inicial, razones de la repetición, valor o valores repetidos, valores aceptados y razón para la aceptación.

b) Reportar el número de repeticiones en porcentaje del total de muestras ensayadas

6) Cromatogramas: Señalar en la solicitud el lugar donde los cromatogramas están archivados. Adjuntar cromatogramas de por lo menos el 20% de los sujetos (de dos listas de inyección), hasta un máximo de 5 sujetos. Lo que debe incluir estándares, controles de calidad, muestras de los sujetos al tiempo basal y post dosis para ambos períodos. En cada cromatograma debe señalarse fecha de análisis, código de sujeto, período de estudio, tiempo de muestreo, analito, estándar o control de calidad con sus concentraciones, tiempos de retención del analito y del estándar interno, áreas o alturas de los picos.

Comentarios

XIV. Reporte de la validación bioanalítica (Formato 7)

1. Precisión y exactitud a. Intradía e interdía. b. Intradía e interdía en caso de revalidación (cuando corresponda)



_______________________________________________________________________________________________

34

2. Estabilidad

Estabilidad del automuestrador.

Estabilidad de congelamiento y descongelamiento.

Estabilidad de corto plazo a temperatura ambiente.

Estabilidad a largo plazo.

Estabilidad de la solución madre (solución stock)

3. Selectividad 4. Recuperación 5. Contaminación (Carry Over) 6. Comentarios

XV. Conclusiones y recomendaciones XVI. Referencias Bibliográficas XVII. FORMATOS

Formato N° 1: Esquema de aleatorización Formato N° 2: Resultados de análisis clínicos de sujetos Formato N° 3: Signos vitales de los sujetos (durante el estudio) Formato N° 4: Características demográficas basales Formato Nº 5: Concentración plasmática de voluntarios Formato N° 6: Parámetros farmacocinéticos Formato Nº 7: Reporte de validación bioanalítica Formato Nº 8: Reanálisis de muestras



_______________________________________________________________________________________________

35

Formato Nº 1 Esquema de aleatorización

Sujeto

Periodo I Periodo II

Fecha de ingreso (…/…/…)

Fecha de ingreso (…/…/…)

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

11

12

13

14

15

.

.

.

Colocar “T”, para el medicamento multifuente y “R”, para el medicamento de referencia.

DIRECTIVA SANITARIA N° -MINSA/DIGEMID.V.01. DIRECTIVA SANITARIA QUE REGULA LOS ESTUDIOS DE EQUIVALENCIA TERAPÉUTICA PARA DEMOSTRAR LA INTERCAMBIABILIDAD DE MEDICAMENTOS

_______________________________________________________________________________________________

36

Formato Nº 2 Resultados de análisis clínicos de sujetos

Sujeto Sex

o

Hematología Bioquímica Serológicos* Perfil Hepático O r i n a

Parasitológic

o*

H G C**

E C G*

Hematocrit

o

Hb

Glucos

a

U r e a

Creatinin

a

Colester

ol

Triglicérid

os

Hepatiti

s A

Hepatiti

s C

V I H*

Albúmin

a

Bilirrubi

na T

Bilirrubina directa

Bilirrubin

a indirecta

T G

O

T G

P

Fosfatasa alcalina

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

.

.

.

Valores normale

s

♀ 36-47

♂ 38-54

12–16

13-18

60-100

15-39

0.6-1.1

0.9-1.3

Hasta 200

150-199

Neg

Neg

NR

3,5-5,0

Hasta 1,1

Hasta

0,2

Hasta

0,8

Hasta

40

Hasta

41

Hasta 105

Hasta 115

N

N

Neg

N

Leyenda: Neg - Negativo NR - No reactivo N - Normal (*) Análisis clínicos que no se realizan post estudio (**) Análisis que se realiza también antes del internamiento del segundo periodo Los análisis clínicos que no se incluyen en el presente formato y que por las características del medicamento en estudio, deben realizarse; también deben considerarse en el presente formato.



_______________________________________________________________________________________________

37

Formato Nº 3 Signos vitales de los sujetos (durante el estudio)

Sujetos Signos vitales

Tiempos de muestreo (hrs.)

Basal

1 PA.

Pulso T°

2 PA.

Pulso T°

3 PA.

Pulso T°

4 PA.

Pulso T°

5 PA.

Pulso T°

6 PA.

Pulso T°

7 PA.

Pulso T°

8 PA.

Pulso T°

9 PA.

Pulso T°

10 PA.

Pulso T°

11 PA.

Pulso T°

12 PA.

Pulso T°

13 PA.

Pulso T°

14 PA.

Pulso T°

15 PA.

Pulso T°

. PA.

Pulso T°

. PA.

Pulso T°

. PA.

Pulso T°

Leyenda: PA..: Presión arterial T° : Temperatura



_______________________________________________________________________________________________

38

Formato Nº 4 Características Demográficas Basales

Sujeto Sexo Raza* Edad (años)

Peso (Kg.)

Talla (m)

IMC (Kg/m

2)

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

11

12

13

14

15

.

.

.

Media N/A N/A

DS N/A N/A

Mín N/A N/A

Máx N/A N/A

* Asiática, negra, caucásico, mestizo y otros


_______________________________________________________________________________________________

39

Formato Nº 5

Concentración plasmática de voluntarios*

Sujeto 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 . . . Media

Tiempo de

muestreo (h)

T R T R T R T R T R T R T R T R T R T R T R T R T R T R T R T R T R T R

Leyenda * Colocar las unidades de la concentración (mg/ml, ug/ml, ng/ml) T: Medicamento multifuente R: Medicamento de referencia



_______________________________________________________________________________________________

40

Formato Nº 6 Parámetros farmacocinéticos

Sujeto Cmáx Tmáx AUC0-t T1/2 Ke AUC0-∞

T R T R T R T R T R T R

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

11

12

.

.

.

Media

Mediana

D. S.

MG

CV

Mínimo

1º Cuartil

3º Cuartil

Máximo

Cmáx: Concentración máxima; Tmáx: Tiempo para la concentración máxima; Ke: Constante de eliminación; T1/2: Vida media de eliminación; AUC0-t: Área bajo la curva desde el tiempo 0 hasta el último tiempo medido; AUC0-∞: Área bajo la curva desde el tiempo 0 hasta el infinito Estadísticas resumen (Detallar):



_______________________________________________________________________________________________

41

Formato Nº 7

Reporte de validación bioanalítica

Información requerida Datos

Ubicación del reporte de validación del método bioanalítico

Indicar el volumen(s) y página (s)

Analito Indicar el nombre del analito (s)

Estándar Interno Identificar el estándar interno utilizado

Descripción del Método Breve descripción del método analítico

Limite de cuantificación LOQ, unidades

Recuperación del analito (%) %

Recuperación del estándar interno (%) %

Concentraciones de la curva estándar (unidades/mL)

Rango de la curva estándar y unidades de concentración apropiadas

Concentraciones QC (unidades/mL) Listar todas las concentraciones utilizadas: QCA, QCB, QCC u otros.

Precisión Intradía QC (%) Porcentaje por nivel de QC

Exactitud intradía QC (%) Porcentaje por nivel de QC

Precisión Interdía QC (%) Porcentaje por nivel de QC

Exactitud interdia QC (%) Porcentaje por nivel de QC

Estabilidad a corto plazo (hrs.) Horas a Temperatura ambiente

Estabilidad de la solución stock( días) Días a 4ºC

Estabilidad del automuestreador (hrs.) Horas a 4ºC

Estabilidad de congelamiento – descongelamiento (ciclos)

# ciclos

Estabilidad de almacenamiento a largo plazo (días)

17 Días a -20ºC (u otro)

Integridad de dilución Concentración diluida (Número de veces)

Selectividad Picos no interferentes en muestras de plasma blanco

Contaminación (Carry over) Ausencia de picos en el tiempo de retención del analito en muestras de plasma blanco

Incluir la tabla de cada analito. Adjuntar todos los procedimientos operativos estándar del método de validación.


_______________________________________________________________________________________________

42

Formato Nº 8

Reanálisis de muestras

No. Estudio Información adicional en Volumen(s), Pagina(s)

Razones por las cuales se repitió el ensayo

Numero de muestras reanalizadas Números de datos recalculados usados después

del reanálisis

Numero % total del ensayo Numero % total del ensayo

T R T R T R T R

Farmacocinética

Razón A

Razón B

Razón C

Etc.

Total

1 – Si ninguna repetición fue realizada por razones farmacocinéticas, colocar “0.0.” Incluir la tabla de cada analito.



_______________________________________________________________________________________________

43

ANEXO 03

INFORMACION QUE DEBE CONTENER EL PROTOCOLO DEL ESTUDIO IN VITRO

PARA OPTAR LA BIOEXENCIÓN

El protocolo del estudio debe incluir:

I. Datos Generales:

Título del protocolo Identificación del laboratorio donde se realizó el estudio. Datos del investigador y responsables de la parte analítica. Nombre del laboratorio, droguería o titular de registro sanitario de medicamentos nacionales e importados que requieran demostrar equivalencia terapéutica. Fechas de inicio y de término del estudio, según cronograma propuesto.

II. Cronograma del estudio III. Contenido del Protocolo

Título del estudio

Número y fecha de la versión del protocolo del estudio

Información sobre los IFA(s) referente a aspectos fisicoquímicos, farmacológicos, biofarmacéuticos y perfil de seguridad (incluir referencias bibliográficas)

Antecedentes de estudios in vitro y/o de correlaciones in vivo-in vitro si los hubiera

Objetivos del estudio

Producto en estudio: Proceso de fabricación: Se describirá brevemente el proceso de fabricación, entregando información relevante, como lista de excipientes utilizados indicando procedencia y documentación que avale su calidad, cantidad de excipientes empleados en la formulación y las funciones previstas para cada excipiente, especificaciones de producto terminado.

Metodología operativa: Describir en forma breve la forma como se llevará a cabo el estudio de disolución completo Estudio de disolución: indicar aparato de disolución, soluciones tampones, metodología analítica y validación (describir la metodología a emplear y la forma como se validará: Especificidad, rango, linealidad, exactitud, precisión, precisión intermedia y robustez), la estabilidad de la solución estándar, estabilidad de las muestras e influencia del filtro (describir como se procederá)

Información científica y válida que respalden la solubilidad y permeabilidad del fármaco

IV. Documentación a adjuntar:

Certificados de BPM del laboratorio fabricante del producto multifuente, entregado por la autoridad reguladora correspondiente

Declaración jurada del investigador en el que se responsabiliza de conducir el estudio in vitro.

Curriculum vitae del investigador.

Carta de compromiso del investigador en el que se compromete a realizar el estudio de acuerdo a lo dispuesto en el protocolo.

Información sobre los productos a estudiar Producto multifuente: IFA(s) (Denominación Común Internacional; Nombre Químico y/o Código), nombre comercial, fabricante, lugar y país de procedencia, concentración o potencia, forma farmacéutica, especificaciones de calidad de las materias primas empleadas en la



_______________________________________________________________________________________________

44

fabricación del producto (IFA y excipientes), especificaciones del producto terminado y proyecto de inserto. Producto de referencia: IFA(s) (Denominación Común Internacional; Nombre Químico, nombre comercial, fabricante, país de procedencia, concentración o potencia, forma farmacéutica, formula cualitativa del producto (y cuantitativa si tuviera) y copia de inserto.



_______________________________________________________________________________________________

45

ANEXO 04

INFORMACION QUE DEBE CONTENER EL REPORTE DEL ESTUDIO IN VITRO

PARA ESTABLECER EQUIVALENCIA TERAPEUTICA

El informe de los resultados del estudio deberá incluir:

I. Datos Generales:

Título del estudio Identificación del laboratorio donde se realizó el estudio. Nombre del investigador principal y responsables de la parte analítica. Nombre del laboratorio, droguería o titular de registro sanitario de medicamentos nacionales e importados que requieran demostrar equivalencia terapéutica. Fecha del estudio Fotocopia de la opinión técnica favorable del protocolo correspondiente al estudio in vitro para demostrar equivalencia terapéutica emitida por la ANM.

II. Productos a estudiar

Producto Producto Multifuente Producto de Referencia

BLOQUE DE INFORMACIÓN

IFA(s) (Denominación Común Internacional; Nombre Químico y/o Código)

Nombre comercial

Fabricante

País de procedencia

Número de lotes

Tamaño de los lotes (deben ser lotes pilotos (10% de los lotes de producción), o de 100 000 unid, lo que sea mayor; fabricados con equipamiento, maquinaria y procesos similares a los que se planifican para los lotes de producción comercial.

N/A

Fecha de manufactura N/A*

Fecha de vencimiento

Concentración o potencia

Forma farmacéutica

BLOQUE DE CALIDAD

Formula cualitativa y cuantitativa para el Producto multifuente y cualitativa (y cuantitativa, si es disponible) para Producto de referencia

Especificaciones de calidad del IFA y certificado de análisis del producto terminado para los lotes con los cuales se realiza el estudio

Especificaciones de calidad de los excipientes

N/A

Certificado de BPM N/A

ASEGURAMIENTO DE ADQUISICIÓN Y CONSERVACIÓN

Comprobante de compra del Producto de referencia

N/A



_______________________________________________________________________________________________

46

Documentos que evidencien que se tomaron las medidas necesarias para garantizar la integridad, calidad e identidad durante el almacenamiento y manipulación de los productos

* N/A: No Aplica

III. Cronograma del estudio IV. Informe de Resultados de estudios de disolución in vitro

Equipos empleados adjuntando informe de verificación operacional y performance Metodología analítica y validación: Especificidad, rango, linealidad, exactitud,

precisión, precisión intermedia y robustez. Estabilidad: de la solución estándar y de las muestras Influencia del filtro: En caso de ser necesario. Resultados de liberación-disolución de los productos multifuente y de referencia: %

de fármaco disuelto en cada intervalo de prueba para cada unidad posológica individual, % promedio de fármaco disuelto, el rango (mayor y menor) de disolución y el coeficiente de variación (desviación estándar relativa), para ambos productos, en los tres medios de disolución utilizados, representación gráfica de los perfiles de disolución promedio para ambos productos (multifuente y de referencia) en los tres medios de disolución y resultados del factor de similitud (f2) obtenidos en cada uno de los tres medios ((formato 1, 2 y 3).

Se debe adjuntar antecedentes científicos válidos que respalden la solubilidad y permeabilidad del fármaco V. Conclusiones VI. Formatos Formato Nº 1: Reporte del estudio in vitro para establecer equivalencia. Formato Nº 2: Datos individuales por tableta.

Formato Nº 3: Factor de Similitud (ƒ2) por producto, para lotes 1 y 2 del producto multifuente vs. producto de referencia (Lote PR).



_______________________________________________________________________________________________

47

Formato N° 1

Reporte del estudio in vitro para establecer equivalencia

Condiciones de Disolución Aparato:

Velocidad de agitación:

Medio:

Volumen:

Temperatura:

Especificaciones

Laboratorio donde se realiza la disolución (Nombre y dirección)

Nº de Estudio

Fecha de análisis

Identificación del Producto \ Nº de lote. Fecha de fabricación y vencimiento del producto multifuente y del producto de referencia

Cantidad y forma farmacéutica

Nº de unidades

Tiempo de muestreo (minutos u horas) Ubicación del reporte de estudio

# de reporte de estudio

Producto Multifuente mg Tableta Capsula

12 Promedio

Rango

%CV

# de reporte de estudio

Producto de Referencia mg Tableta Capsula

12 Promedio

Rango

%CV

Indicar las concentraciones en cada medio de disolución para el producto multifuente y producto de referencia


_______________________________________________________________________________________________

48

Formato N° 2

DATOS INDIVIDUALES POR TABLETA

pH del medio de disolución Fecha de muestreo

Muestra de referencia Lote Fecha expiración

Muestra multifuente Lote Fecha expiración

Equipo de disolución: Fecha calibración

MUESTRA REFERENCIA

T (min) Muestra 1

Muestra 2

Muestra 3

Muestra 4

Muestra 5

Muestra 6

Muestra 7

Muestra 8

Muestra 9

Muestra 10

Muestra 11

Muestra 12

Sumatoria % Promedio

CV %

MUESTRA MULTIFUENTE

T (min) Muestra 1

Muestra 2

Muestra 3

Muestra 4

Muestra 5

Muestra 6

Muestra 7

Muestra 8

Muestra 9

Muestra 10

Muestra 11

Muestra 12

Sumatoria % Promedio

CV %



_______________________________________________________________________________________________

49

Formato Nº 3

Factor de Similitud (ƒ2) por producto, para lotes 1 y 2 del producto multifuente vs.

producto de referencia (Lote PR)

Nombre del producto

multifuente

Lote

Fecha de

Vencimiento

Nombre del producto de referencia

Lote

Fecha de

Vencimiento

Productomultifuente Producto de Referencia

Medio Factor de similitud

(f2)

Observaciones por lote

Conclusión por lote

LOTE 1 LOTE PR pH 1.2






CONCLUSIÓN FINAL



_______________________________________________________________________________________________

50

ANEXO 05

REQUISITOS QUE DEBE CUMPLIR EL CENTRO DE INVESTIGACIÓN PARA EL DESARROLLO DE ESTUDIOS DE BIOEQUIVALENCIA

El Centro de Investigación debe estar inscrito en el Registro de Centros de Investigación del Instituto Nacional de Salud para la realización de ensayos clínicos. REQUISITOS QUE DEBEN CUMPLIR PARA DESARROLLAR LA ETAPA CLÌNICA DE LOS ESTUDIOS DE BIOEQUIVALENCIA

Instalaciones: 1. Área de internamiento con espacio adecuado para los sujetos del estudio. 2. Habitaciones y camas necesarias para los sujetos en investigación, lo cual debe

detallarse en el protocolo de estudio. 3. Área de internamiento con servicios higiénicos, fácilmente accesibles y en cantidad

suficiente para el número de sujetos en investigación que participan en el estudio. 4. Consultorio para la evaluación y registro de los sujetos en investigación. 5. Área de acceso restringido para operaciones farmacéuticas (almacén, reempaque,

dispensación y documentación). 6. Área para el procesamiento de muestras. 7. Área para el almacenamiento de las muestras. 8. Área para sujetos en investigación: Se debe planificar un espacio físico cercana al área

de internación para fines de alimentación pre-internamiento. El área no puede estar espacialmente alejada porque dificulta el control del equipo de investigación.

9. Unidad de cuidados intensivos (UCI). 10. Área de emergencia. 11. Área de enfermería. 12. Área de Archivo de Documentación con acceso restringido, alarma de incendios y plan

de contingencia. 13. Deben contar con un laboratorio de análisis clínicos, donde se realicen ensayos

hematológicos, de orina y otros análisis que se especifiquen en el protocolo de estudio y que cuente con una área de toma de muestras.

Personal 1. El personal debe ser calificado, entrenado y en cantidad suficiente para las actividades

que realiza. La cantidad de personas dependerá de la complejidad de los estudios que realiza el Centro de Investigación. El personal responsable de la planificación y conducción del estudio debe ser calificado, con suficientes conocimientos y experiencia en el campo.

2. La conducción de la etapa clínica del estudio de bioequivalencia debe ser llevado a cabo con un grupo de personas con las siguientes responsabilidades: a. Investigador principal: De acuerdo a lo dispuesto en la presente Directiva b. Co-investigadores: De acuerdo a lo dispuesto en la presente Directiva. c. Coordinador(a) de estudio: Responsable de la Garantía de la calidad d. Químico Farmacéutico e. Nutricionista f. Médico(s) de planta en el área de estudio para monitoreo clínico de los sujetos en

investigación. g. Enfermera(s) h. Técnico(s) de enfermería i. Técnico(s) de laboratorio

Equipamiento El Centro de Investigación debe contar por lo menos con lo siguiente:

a. Carro de recuperación completo: Cánula de intubación con cuff, Ambú, laringoscopio, oxígeno y medicamentos necesarios en caso de emergencias.

b. Material de enfermería: Tensiómetro, estetoscopio y termómetros



_______________________________________________________________________________________________

51

c. Centrífuga d. Congeladora a - 20 ºC e. Refrigeradora

REQUISITOS QUE DEBEN CUMPLIR PARA DESARROLLAR LA ETAPA ANALÌTICA DE LOS ESTUDIOS DE BIOEQUIVALENCIA

1. El Centro de investigación debe contar con un sistema de aseguramiento de la

calidad. 2. Instalaciones

El laboratorio debe contar con espacio suficiente e infraestructura adecuada para realizar los análisis requeridos. Áreas separadas para las actividades específicas.

Debe contar con todos los servicios necesarios como agua, electricidad, gas y aire, en forma adecuada e ininterrumpida.

3. Equipos

Los equipos analíticos e instrumentos deben estar calibrados, calificados, con programa de mantenimiento actualizado

Los equipos usados en la ejecución del estudio deben estar identificados para asegurar su trazabilidad.

Contar con un número suficiente de computadoras con capacidad y memoria necesaria para el uso requerido

4. Documentación

Contar con parámetros de validación de los métodos analíticos deben estar descritos en el protocolo.

Deben contar con registros e instructivo de uso de los equipos.

Los métodos usados deben estar descritos y validados.

Debe contar con un procedimiento para la validación de métodos analíticos.

Se debe contar con acceso restringido a la información relacionada con el análisis estadístico

Se debe contar con procedimientos para el ingreso, archivo y almacenamiento de datos.

El análisis estadístico debe estar especificado en el protocolo del estudio

Contar con programas que tengan capacidad de proporcionar información de calidad, confiable y exacta, los cuales deben estar especificados en el protocolo de estudio

Deben contar con procedimiento para el ingreso de datos

Todas las fuentes y datos originales de análisis realizados deben estar archivados en el Centro.

5. Personal

La conducción de la etapa analítica del estudio de bioequivalencia debe ser llevado a cabo por lo menos con un grupo de personas con las siguientes responsabilidades:

a. Director de estudio b. Responsable de aseguramiento de la calidad c. Responsable de control de calidad d. Químico Farmacéutico e. Técnico de laboratorio



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52

ANEXO 06

REQUISITOS QUE DEBEN CUMPLIR LOS LABORATORIOS QUE REALIZAN ESTUDIOS DE EQUIVALENCIA TERAPEUTICA IN VITRO

1. El laboratorio que realiza estudios de equivalencia terapéutica in vitro debe contar con la certificación en Buenas Prácticas de Laboratorio y estar incluido en el Registro de laboratorios que podrán realizar estudios in vitro para establecer equivalencia terapéutica.

2. El laboratorio debe contar con un sistema de aseguramiento de la calidad.

3. Instalaciones

El laboratorio debe contar con espacio suficiente e infraestructura adecuada para realizar los análisis requeridos. Áreas separadas para las actividades específicas.

Debe contar con todos los servicios necesarios como agua, electricidad, gas y aire, en forma adecuada e ininterrumpida.

4. Equipos

Los equipos analíticos e instrumentos deben estar calibrados, calificados, con programa de mantenimiento actualizado

Los equipos usados en la ejecución del estudio deben estar identificados para asegurar su trazabilidad.

Contar con un número suficiente de computadoras con capacidad y memoria necesaria para el uso requerido

5. Documentación

Contar con parámetros de validación de los métodos analíticos deben estar descritos en el protocolo.

Deben contar con registros e instructivo de uso de los equipos.

Los métodos usados deben estar descritos y validados.

Debe contar con un procedimiento para la validación de métodos analíticos.

Se debe contar con acceso restringido a la información relacionada con el análisis estadístico

Se debe contar con procedimientos para el ingreso, archivo y almacenamiento de datos.

El análisis estadístico debe estar especificado en el protocolo del estudio

Contar con programas que tengan capacidad de proporcionar información de calidad, confiable y exacta, los cuales deben estar especificados en el protocolo de estudio

Deben contar con procedimiento para el ingreso de datos

Todas las fuentes y datos originales de análisis realizados deben estar archivados en el laboratorio.

6. Personal

La conducción de la etapa analítica del estudio de bioequivalencia debe ser llevado a cabo por lo menos con un grupo de personas con las siguientes responsabilidades:

a) Director de estudio. b) Responsable de aseguramiento de la calidad. c) Responsable de control de calidad. d) Químico Farmacéutico. e) Técnico de laboratorio.



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53

ANEXO 07

SÍMBOLOS Y ABREVIATURAS

Para efecto de la presente Directiva Sanitaria se entiende por:

Ae Excreción urinaria acumulativa extrapolada a infinito.

Aet Excreción urinaria acumulativa desde la administración al tiempo t.

ANOVA Análisis de varianza.

AUC Área bajo la curva.

AUC 0-t Área bajo la curva de concentración plasmática desde la administración hasta el tiempo t.

B Velocidad de eliminación terminal.

AUC0- Área bajo la curva de concentración plasmática extrapolada a infinito.

BPL Buenas Prácticas de Laboratorio.

BPM Buenas Prácticas de Manufactura.

Cmáx Concentración plasmática máxima.

Cmín Concentración plasmática mínima.

Cúlt Ultima concentración media.

DCI Denominación Común Internacional.

ICH Conferencia Internacional de Armonización.

IFA Ingrediente Farmacéutico Activo.

IMC Índice de masa corporal.

Ke Constante de eliminación Terminal.

Ml Mililitros.

Mm Milímetros.

OMS

R

Organización Mundial de Salud.

Producto de referencia.

SCB Sistema de Clasificación Biofarmacéutica.

Seg Segundos.

SUPAC Scale-Up and Postapproval Changes.

T Producto Test.

T ½ Vida media de eliminación.

Tmáx Tiempo transcurrido desde la administración hasta que se produce la concentración plasmática máxima.

USP Farmacopea de los Estados Unidos.

directiva sanitaria nº -minsa/digemid. v.01. … · 2014-10-27 · producto de referencia o...

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