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Dirección de Prestaciones Económicas y SocialesDirección de Prestaciones MédicasDelegación Norte del Distrito Federal

Dirección de Prestaciones MédicasCoordinación de Investigación en SaludUnidad de Investigación Médica en Bioquímica

25 de febrero, 2015

Identificación de nuevos marcadores genéticos asociados a DT2

Dr. Miguel Cruz LópezJefe e Investigador Titular D

Unidad de Investigación Medica en BioquímicaHospital de Especialidades, Centro Médico Nacional Siglo XXI, IMSS

[email protected]



15o ANIVERSARIO DE INVESTIGACION EN DIABETES TIPO T2Rivera-Hernández A, Cruz M, Kumate J. 2000. La diabetes: un problema de Salud Pública en el mundo. Una nueva perspectiva. VERTIENTES 3:50-55. (ISSN: 1405-7867). IF: 0.0

Cruz M, Montoya C, Gutierrez M, Niels Wacher, Kumate J. 2002. Polimorfismo de genes relacionados con diabetes tipo 2. Revista Médica del IMSS 40:113-125. (ISSN: 0443-5117). IF: 0.0

Cruz M. García M, López E, Valladares A, Sánchez R, Wacher N, Aguilar R, Kumate J. 2005. Genes Candidatos como posibles marcadores de susceptibilidad a diabetes tipo 2. REB 24:81-86. (ISSN: 1665-1995). IF: 0.0

Martínez-Marignac VL, Valladares-Salgado A, Cameron E., Chan A, Perera A, Globus-Goldberg R, Wacher N, Kumate J, McKeigue P, O´Donnell D, Shriver MD, Cruz M, Parra EJ. 2007. Admixture in Mexico City: Implications for Admixture Mapping of Type 2 Diabetes Genetic Risk Factors. Human Genetics. 120:807-819. (ISSN: 0340-6717). IF: 5.069

Parra E, Cameron E, Simmonds L, Valladares A, McKeigue P, Shiver M, Wacher N, Kumate J, Kittles R, Cruz M. 2007. Association of TCF7L2 polymorphisms with type 2 diabetes in Mexico City. Clin Genet. 71:359-66. (ISSN: 0009-9163). IF: 3.128 Cameron E, Martinez-Marignac, VL, Chan A, Valladares A, Simmonds LV, Wacher N, Kumate J, McKeigue P, Shriver MD, Kittles R, Cruz M, Parra EJ. 2007. MGEA5-14 polymorphism and type 2 diabetes in Mexico City. American J Human Biology. 19:593-598. (ISSN: 1042-0533). IF: 2.267

Villarreal Molina MT, Flores Dorantes MT, Arellano Campos O, Villalobos Comparan M, Rodríguez Cruz M, Millar García A, Huertas Vázquez A, Romero Hidalgo MS, Wacher N H., Tusié-Luna MT, Cruz M, Aguilar Salinas CA., Canizalez-Quinteros and The Metabolic Group. 2008. Association of the ATP-Binding Cassette Transporter A1R230C Variant with early-onset type 2 diabetes in a Mexican Population. Diabetes 57:509-513. (ISSN: 0012-1797). IF: 8.261

Palomo-Piñón S, Gutiérrez-Rodríguez ME, Díaz Flores M, Sánchez-Barrera R, Valladares-Salgado A, Utrera-Barillas D, Durán Reyes G, Galván Duarte RE, Trinidad Ramos P, Cruz M. 2009. DD Genotype of ACE in Type 2 Diabetes Mellitus with Renal Disease in Mexican Mestizos. Nephrology 14:235-239. (ISSN: 1440-1797). IF: 1.311 Martínez-Fierro M, Beuten J, Leacha RJ, Parra EJ, Cruz M, Rangel Villalobos H, Riego-Ruiz LR, Ortiz López R, Martínez-Rodríguez HG, Rojas. Martinez A. 2009. Ancestry Informative Markers and Admixture proportions in Northeastern Mexico. Journal of Human Genetics. 54:504-509. (ISSN: 1440-1797). IF: 2.570 Burguete IA, Cruz M, Velasco-Mondragón E, Hsueh Wen-Chi, Lopez-Ridaura R, Hernandez-Ávila M, Cortina B, Gómez Rosa E, Madrid-Marina V. 2010. Association of Gly972Arg variant of IRS-I gene with type 2 diabetes in lean participants of a national health survey in Mexico: a candidate gene study. Metabolism Clinical and Experimental. 59:38-45. (ISSN: 1976-2437). IF: 3.05



Cruz M, Valladares-Salgado A, García Mena J, Edwards M, Martínez Ángeles, Ortega-Camarillo C, Escobedo de la peña J, Burguete García A, Wacher Rodarte N, Ambriz R, Rivera R, D´artote A, Peralta J, Parra E, Kumate J. 2010. Candidate gene association conditioning on individual ancestry in type 2 diabetes and metabolic syndrome patients from Mexico City. Diabetes Metabolism Research and Reviews 26:261-270. (ISSN: 1520-7552). IF: 3.373

Valladares Salgado A, Ángeles Martínez J, Rosas M, García Mena J, Utrera Brillas D, Gómez Díaz R, Escobedo de la Peña J, Parra E, Cruz M. 2010. Association of polymorphisms within the TGF-beta1 gene with diabetic nephropathy and serum cholesterol and triglyceride concentrations. Nephrology 15:644-648. (ISSN: 1440-1797). IF: 1.311

Below JE, Gamazon ER, Morrison JV, Konkashbaev A., Pluzhnikow A, Mckeigue PM, Parra EJ, Elbein SC, Hallman DM, Nicolae DL, Bell GI, Cruz M, Cox NJ, Hanis CL. 2011. Genome-wide Association and meta Analysis in Population from Starr County, Texas and Mexico City identify type 2 diabetes susceptibility loci and Enrichment for eQTLs in Top Signals. Diabetologia 54:2047-2055. (ISSN: 0012-186X). IF: 6.814

Martínez-Gómez LE, Cruz M, Martínez-Nava GA, Madrid-Marina V, Parra E, García-Mena J, Espinoza-Rojo M, Estrada-Velasco B, Piza-Román LF, Aguilera P, and Burguete-García A. 2011. Replication Study of the IRS1, CAPN10, TCF7L2, and PPARG Gene Polymorphisms Associated with Type 2 Diabetes in Two Different Populations of Mexico. Annals of Human Genetics. 75,612–620. (ISSN: 1469-1809) IF: 2.565

Galanter JM, Fernández JC, Gignoux C, Barnholtz-Sloan J, Fernandez C, Via M, Hidalgo-Miranda A, Contreras AV, Uribe-Figueroa L, Raska P, Torres M, Ruiz-Ponte C, Ruiz Y, Salas A, Borjas L, Zabala W, Barreto G, Rondón F, Ibarra A, Taboada P, Porras L, Moreno F, Silva-Zolezzi I, Bigham A, Gutierrez G, Brutsaert T, León-Velarde F, Moore L, Vargas E, Cruz M, Escobedo J, Rodríguez-Santana J, Rodriguez-Cintrón W, Chapela R, Ford JG, Bustamante C, Seminara D, Shriver M, Ziv E, González-Burchard E, Haile R, Parra E†, Carracedo A† for the LACE consortium. 2012. Development of a Panel of Genome-wide Ancestry Informative Markers to Study Admixture Throughout the Americas. PLOS Genet. 8:e1002554. (ISSN: 1553-7390) 8(3):e1002554. IF: 8.694

Martínez-Rodríguez N, Posadas-Romero C, Villarreal-Molina T, Vallejo M, Del-Valle-Mondragón L, Ramírez-Bello J, Valladares A, Cruz M, Vargas-Alarcón G. 2013. Single Nucleotide Polymorphisms of the Angiotensin-Converting Enzyme (ACE) Gene Are Associated with Essential Hypertension and Increased ACE Enzyme Levels in Mexican Individuals. PLoS One. 31;8:e65700. (ISSN: 19326203). PLOS ONE. 8.65-70. IF: 4.2

Parra EJ, Below JE, Krithika S, Valladares A, Barta JL, Cox NJ, Hanis CL, Wacher N, García Mena J., Hu P, Shriver MD. The DIAGRAM Consortium, Kumate J, McKeigue PM, Escobedo J, Cruz M. 2011. Genome-wide association study of type 2 diabetes in a sample from Mexico City and meta-analysis with a Mexican American sample from Starr County, TX. Diabetologia. 54:2038-2046. (ISSN: 0012-186X). IF: 6.814

Iván de Jesús Ascencio-Montiel, Esteban J Parra, Adán Valladares-Salgado, Jaime H Gómez-Zamudio, Jesús Kumate-Rodriguez, Jorge Escobedo-de-la-Peña and Miguel Cruz. 2013. SOD2 gene Val16Ala polymorphism is associated with macroalbuminuria in Mexican Type 2 Diabetes patients: a comparative study and meta-analysis. BMC Medical Genetics, (ISSN 1471-2350) 14:110. IF: 2.33



• Más de 2.8 millones de ejemplos de cambios en una base en la secuencia del genoma(SNPs) (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/ SNP).

• Los SNP forman hasta el 90% de todas las variaciones genómicas humanas, y aparecen cada 100 a 300 bases en promedio

HAP MAP SNPs



Galanter, et. al PLoS Genet. 2012 Mar;8(3):e1002554.



SNP´s SU PAPEL EN DIABETES TIPO 2

Stumvoll, LANCET 2005

Páncreas

Insulina

Lipólisis ProducciónDe glucosa

Grasa

Acidos grasos

Disfunción Células beta

ResistenciaA la insulina

Glucosa en sangre

Incorporaciónde glucosa

HígadoMúsculo

Genes en DT2AdipocinasInflamación HiperglucemiaFFAOtros factores



Primer Escaneo en todo el Genoma en pacientes con DT2

En nuestro estudio de GWA hemos realizado las siguientes contribuciones:1/ identificación de una región con asociación significativa con los triglicéridos cerca del gen APOA5, que se localiza en el cromosoma 11. 2/ confirmación de regiones asociadas con DT2 previamente reportadas (HNF1A, KCNQ1, PTPRD, DGKB-TMEM19, CDKN2A/CDKN2B y el IGF2BP2).3/ identificación de señales en regiones que no se habían identificado en estudios previos, pero que pueden ser relevantes para DT2. 4/ demostración de que una variante localizada en el gen CIT tiene un efecto regulador sobre el gen WFS1, el cual es muy relevante para DT2.

NOTA: MENOS DEL 10% DE LOS GENES ASOCIADOS A DT2 EN EUROPEOS FUERON OBSERVADOS EN NUESTRA POBLACION



Los Estudios de GWAS en DT2 han identificado más de 70 loci de susceptibilidad diabetes.

Aunque los estudios han mostrado que algunas señales se mantienen en los grupos con diferente etnicidad.

Se analizaron los datos generados por GWAS en pacientes con DT2 en poblaciones Europeas, Asiáticas del Este, Sur de Asia y población americana con ancestría Mexicana.

26,488 casos y 83,964 controles mediante meta-análisis trans-étnico.

Se identificaron siete nuevos loci de susceptibilidad con valor significativo (p<5x10-8).

Nat Genet. 2014 Feb 9. doi: 10.1038/ng.2897. [Epub ahead of print] IF: 35.4Genome-wide trans-ancestry meta-analysis provides insight into the genetic architecture of type 2 diabetes susceptibility. DIAbetes Genetics Replication And Meta-analysis (DIAGRAM) Consortium. Collaborators (332)

Segundo Escaneo en todo el Genoma en pacientes con DT2



CDKAL1, CDKN2ACDKN2B

MTNRIB, TCF7L2, ARL15KCNJ11, ADAMTS9, GLIS3

IRS1, PPARGFTO, LPP, TMEM154

Reducción del númerode células beta

Disfunción de lascélulas beta

Obesidad Sin obesidad

Reducción de la secreciónde insulina

Resistencia a la insulina

Predisposición a la diabetes tipo 2

VÍAS IMPLICADAS EN LA PREDISPOSICIÓN GENÉTICA DE LA DIABETES TIPO2



10o ANIVERSARIO DE TRABAJO EN OBESIDAD INFANTIL



Conclusiones/interpretación:

Poseer mayor número de copias del gen le confiere protección contra la obesidad.

La amilasa salival inicia la digestión de carbohidratos, los cuales son altamente consumidos en la alimentación de los mexicanos.




Results: Obese children ingested around of 270 Kcal less than eutrophic

children. However, compared with the eutrophic children, obese children had

significantly worse lifestyle habits; the children with healthy dietary habits

(eating breakfast at home, bringing a school lunch, and not bringing money

to purchase food) had a lower risk of obesity

Conclusions: Poorer eating habits as well as less physical activity were associated with

the risk of obesity. An obesogenic environment could change if teachers and parents worked

together to form healthy food intake and physical activity habits.



Trends Genet. 2013;29:51

U. D. Cuauhtemoc

Unidades deportivas IMSS

U. D. Independencia

U.D. Morelos

U. D. Nezahualcoyotl

La microbiota humana consiste en alrededor de 10 a 100 billones de microorganismos, representando al menos 10 veces más el número de células humanas. 3,500 and 35,000 especies.

La microbiota y su microbioma nos proveen de importantes funciones biológicas y metabólicas que no pueden ser realizadas por el metabolismo humano.

Bacteroidetes Firmicutes



Objetivo: Evaluar si existe asociación entre el perfil de la microbiota intestinal y la obesidad infantil y si estaasociación se modifica dependiendo del patrón de alimentación de una muestra de niños de edad escolar de la Ciudad de México.

Metodología y Resultados: 1042 niños de 6 a 14 años, a todos se les aplicó cuestionario de actividad física, antecedentes patológicos personales y heredofamiliares de obesidad y diabetes tipo 2. Abundancia relativa alta de Firmicutes y una abundancia relativa baja de Bacteroidetes

Conclusiones1. La dieta tradicional mexicana (maíz, frijol y picante) puede considerarse un potencial factor de protección contra obesidad en nuestra población de estudio.

2. Un perfil de abundancia relativa alta de firmicutes y una abundancia relativa baja de bacteroidetes se asocia significativamente con obesidad.

3. La interacción entre la microbiota intestinal y la dieta, particularmente con alto contenido de carbohidratos simples y grasas saturadas, incrementa las posibilidades de presentar obesidad.



UIMB, Hospital de EspecialidadesDr. Adán Valladares-SalgadoDra. Aurora MejíaQuim. Araceli MéndezPasante Miriam SoonPasante Víctor Morales PérezDr. Dagoberto EsparzaDr. Alan ValverdeAux. Alfonso AlcántaraM. en C. Martha SánchezM. en C. Jorge Gutiérrez Dr. Jaime Gómez ZamudioDr. Fernando SuárezSec. Carmen Núñez ReynosoDr. José de Jesús Peralta RomeroDr. Martín Valdez Dr. Diego Fascio CorreaDr. Ramón GómezDra. Ilce RamírezDr. Alberto Méndez M, en C Laura Martínez

Prestaciones Económicas y SocialesDr. Roberto Karam Araujo

Instituto Nacional de Salud Pública

Dra. Ana Isabel Burguete GarcíaMC. Bárbara Ixchel Estrada Dr. Vicente Madrid MarinaDra. Marcia Galván Portillo

U. de Toronto, CanadaDr. Esteban Parra y alumnos de posgrado

Instituto Pasteur, FranciaDr. Philippe FroguelDra. Amelie Bonafont

FUNDACIÓN IMSSDr. Jesús Kumate RodríguezPresidente EjecutivoLic. Patricia Guerra MenéndezSecretaria Ejecutiva

Broad Institute, USADr. David AltshulerDr. José Florez

Hospital Infantil de México, FG.Dr. Samuel FloresDr. Miguel Klunder-Klunder

McMaster University, CanadaDr. David Meyre y Alumnos

Centro Médico SXXI, IMSSDr. Niels Wacher RodarteJefe, UIM Epidemiología Dra. Rita Gómez Díaz

Universidad de Oxford, UKDr. Andrew MorrisDr. Mark McCarthy

U. de Texas y la U. de Chicago, USADra. Nancy CoxDra. Jennifer Below

Autoridades del IMSSDr. José Antonio González A.Dr. Javier DávilaDr. German Fajardo DolciDr. Fabio Salamanca Gómez

University of Gothenburg, SwedenFredrik Bäckhed, PhD, Director

CINESTAV

Dr. Jaime García Mena

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