NOMBRE : ROY PATRICH VELASQUEZ RIVAS

MODULO : II

CODIGO : 8175-F

DIPLOMADO : SALUD OCUPACIONAL

AÑO : 2013

CUESTIONARIO

TOXICOLOGIA INDUSTRIAL

MODULO II

1.- ¿Qué es toxicología? Defina los conceptos de efectos tóxicos, riesgos y xenobióticos.

2.-Mencione los tipos de efectos tóxicos existentes, sus causas y manifestaciones en los

seres vivos. ¿Cuáles son los órganos más afectados por la exposición a sustancias

químicas?

3.- Explique las llamadas relaciones dosis-respuestas y dosis-efecto como conceptos

fundamentales en toxicológica. Justifique su respuesta representándolas gráficamente.

4.- ¿Por qué es utilizada la dosis letal media (LD50) en la clasificación de la toxicidad de

los compuestos?

5.- Explique brevemente los mecanismo por los cuales los xenobióticos dan lugar a

reacciones toxicas.

6.- Desarrolle sus comentariossobre los procesos que dan lugar al cáncer de origen químico.

¿Cómo actúa el sistema inmunitario en defensa contra la exposición ante agentes

infecciosos?

7.- ¿Qué es toxicocinética de un compuesto? Explique los compuestos que son parte de ella.

8.- ¿Qué efectos produce en el organismo la exposición ante dos o más compuestos tóxicos

y cuáles son las posibles interacciones físico-químicas entre las sustancias?

9.- ¿Cuál es el principal objetivo de la toxicología industrial y en que herramientas se basa

para lograrlo?

10.- Comente la relación exposición-riesgo y sus posibles aplicaciones según la teoría de

Lauwerys.

11.- Describa los métodos de control en el caso de exposición a sustancias toxicas ¿Qué

ventajas presenta la monitorización biológica de la exposición sobre sobre la

monitorización ambiental?

12.- Cite los diversos test que se utilizan en la evaluación del grado de exposición para

detectar efectos tóxicos en la salud de los trabajadores.

13.- Refiérase sobre las técnicas analíticas para la identificación y cuantificación de

muestras toxicas.

14.-Exponga la importancia de los cuestionarios en todo proceso analítico de tóxicos ¿Cuál

es el nivel de fiabilidad de un resultado analítico?

15.- ¿En qué consiste la cromatografía de gases? Señale sus principales detectores y para

qué tipo de análisis es apropiado.

16.- ¿Cuál es el mejor métodoanalítico para identificar muestras toxicobiológicas?

Desarrollo brevemente la operatividad de un espectrómetro de masas.

DESARROLLO

1.-La toxicología es el estudio de las interacciones entre sustancias químicas que producen efectos adversos en organismos vivos, investigar su naturaleza, incidencia, mecanismo de

producción, factores influyentes y reversibilidadde dichos efectos adversos. Identifica, estudia y describe, la dosis, la naturaleza, la incidencia, la severidad, la reversibilidad y,

generalmente, los mecanismos de los efectos tóxicos que producen los xenobióticos que dan lugar el organismo. La toxicólogatambién estudia los efectos nocivos de los agentes químicos, biológicos y de los agentes físicos en los sistemas biológicos y que establece,

además, la magnitud del daño en función de la exposición de los organismos vivos a previos agentes, buscando a su vez identificar, prevenir y tratar las enfermedades derivadas

de dichos efectos. Actualmente la toxicóloga también estudia, el mecanismo de los componentes endógenos, como los radicales libres de oxígeno y otros intermediarios reactivos, generados por xenobióticos y endobióticos.

Un efecto toxico es cualquier desviación del funcionamiento normal del organismo que ha

sido producida por la exposición a substancias tóxicas. Sólo se consideran como desviaciones significativas los cambios irreversibles o los cambios que permanecen por un período prolongado después de que la exposición ha

cesado. Por ejemplo; la variación en la relación de masa hepática a masa corporal es una respuesta tóxica, porque persiste varios días o semanas después de que la exposición terminó. El incremento en grasa hepática no se considera como cambio significativo,

porque desaparece en una cuantas horas. El tipo de efecto tóxico que produce una substancia sirve para hacer una clasificación muy

general, pero que es muy útil. Los tóxicos se clasifican en:

o Cancerígenos

o No-cancerígenos

o Tóxicos para el desarrollo

Su grado se evalúa por una escala de intensidad o severidad y su magnitud está relacionada con la dosis (cantidad de sustancia administrada, expresada generalmente por unidad de

peso corporal) o la concentración (sustancia aplicada en el medio) del agente tóxico. El efecto puede ser:

o Cuantal: consistente en la presencia o ausencia de una característica (p. ej. muerte o existencia de tumores).

o Letal: la muerte por acción directa como consecuencia de la exposición a una

determinada concentración de un agente tóxico.

o Subletal: se produce por debajo del nivel que causa la muerte como resultado

directo de la exposición a una determinada concentración de un agente tóxico.

o Agudo: aquel causado por acción de sustancias químicas sobre organismos vivos,

que se manifiesta rápida y severamente (después de un corto período de exposición: 0 - 96 h, típicamente.).

o Crónico: aquel que se produce, en general, después de un prolongado período de

exposición (normalmente se manifiesta después de días o años, según la especie).

o Aditivo: la magnitud del efecto o respuesta simultánea de dos o más sustancias es

igual a la suma de los efectos o respuestas de cada una.

o Combinado: cuando dos o más sustancias aplicadas al mismo tiempo producen

distintos efectos o tienen diferentes modos de acción.

o De potenciación o sinergismo: cuando la toxicidad de una mezcla de agentes químicos es mayor a la esperada por la simple suma de las toxicidades de los agentes individuales presentes en la mezcla.

o De inhibición o antagonismo: cuando la toxicidad de una mezcla de agentes

químicos es menor a la esperada por la simple suma de las toxicidades de los agentes individuales presentes en la mezcla.

El riesgo se define como la frecuencia esperada de que aparezca un efecto nocivo indeseable, por la exposición a un agente químico o físico. Para estimar dicha variable se

tiene que recurrir a datos de dosis/respuesta y dosis efectiva. El término "peligroso" define la capacidad de una substancia de producir efectos adversos en los organismos, y el término "riesgo" describe la probabilidad de que, en una situación

dada, una substancia peligrosa produzca un daño. Se dice que una persona se puso en "riesgo" cuando está "expuesta" a un "peligro" y la magnitud del riesgo es una función de

la peligrosidad de la substancia y de la magnitud de la exposición. RIESGO = f (EXPOSICION, PELIGRO)

Para que exista un riesgo es necesario que se esté expuesto a una substancia y que esta

exposición represente un peligro para la salud. Se necesitan tanto el peligro como la exposición, si alguno de ellos es igual a cero entonces no hay riesgo. Para estimar el riesgo que significa la presencia de un tóxico en un sitio determinado es necesario conocer su

toxicidad, la cantidad de tóxico que entra en contacto con el organismo o población en estudio y las condiciones en las que se da este contacto.

La determinación y caracterización de los riesgos para la salud pública en un sitio determinado se lleva a cabo en cuatro pasos:

o Primera Etapa: Análisis de los datos.

El objetivo de esta parte es identificar la información de buena calidad que existe sobre el sitio y determinar la información que se necesita generar o captar para

hacer la ER. En esta primera etapa se hace la selección preliminar de la lista de los tóxicos sobre los que se hará la evaluación de riesgos.

o Segunda Etapa: Evaluación de la Exposición. Se hace una estimación de la magnitud actual y futura de las exposiciones humanas,

de la frecuencia y duración de estas exposiciones y de las rutas y vías potenciales de exposición.

o Tercera Etapa: Evaluación de la toxicidad. Consiste en obtener la información cualitativa y cuantitativa sobre los distintos tipos

de efectos adversos a la salud (cáncer, no-cáncer y efectos sobre el desarrollo) que producen las substancias, a las que se ha determinado que la población está expuesta o pudiera llegar a estar expuesta. En esta etapa se localiza la mejor información

disponible sobre la magnitud de la respuesta tóxica como una función del nivel de exposición.

o Cuarta Etapa: Caracterización de los riesgos.

Conociendo la magnitud de las exposiciones que se han determinado como posibles

y la toxicidad de las substancias involucradas, se estiman los riesgos para la salud a los que se enfrentan las diferentes poblaciones. Se evalúan los riesgos producidos

por cada tóxico en lo individual bien sea que llegue a los individuos expuestos por una ruta o por varias. Se evalúan también los riesgos que representan las exposiciones a las mezclas de las distintas substancias presentes.

La caracterización de los riesgos consiste en determinar si estos son tolerables o no a la

evaluación de los riesgos presentes o futuros que se pueden presentar en un sitio antes de que se haya hecho intento alguno para controlar o reducir las exposiciones se le conoce como Evaluación de Riesgos de Línea Base (ERLB).

El riesgo depende de:

o Toxicidadintrínseca del toxico (capacidad inherente de la sustancia a producir

lesiones)

o Propiedadesfísicoquímicas (volatilidad, solubilidad, grado de ionización, etc.)

o Circunstanciasespecíficas de exposiciónasociadas con su uso (concentración,

temperatura, duración y frecuencia, parte del cuerpo expuesta, etc.)

Ladenominación de xenobióticos se aplica a los compuestos cuya estructura química en la naturaleza es poco frecuente o inexistente debido a que son compuestos sintetizados por el hombre en el laboratorio. La mayoría han aparecido en el medio ambiente durante los

últimos 100 años. Un xenobiótico es un compuesto ajeno al cuerpo. Las principales clases

de xenobióticos de importancia médica son los fármacos, carcinógenos químicos y varios

compuestos que han llegado a nuestro ambiente de una u otra manera, como bifenilos policlorinados (PCB) y ciertos insecticidas. Existen más de 200,000 compuestos químicos

ambientales fabricados por el ser humano. Gran parte de estos compuestos está sujeto a metabolismo (alteración química) en el cuerpo humano, siendo el hígado el órgano principal en que esto ocurre; en ocasiones, un xenobiótico puede excretarse sin cambio.

Cerca de 30 enzimas catalizan las reacciones que participan en el metabolismo de los xenobióticos.

2) Los tipos de efectos tóxicos son los siguientes:

o Toxicidad local: Es cuando el efecto toxico se manifiesta en el lugar de primer contacto entre el sistema biológico y el toxico (ojos, piel, vías respiratorias, tracto

digestivo) por ingestión, inhalación, contacto con sustancias irritantes

o Toxicidadsistémica: Es cuando es el efecto adverso se produce fuera del lugar de

entrada del toxico. Esta toxicidad requiere la absorción y distribución de la sustancia o de sus metabolitos desde el lugar de contracto inicial hasta el punto

donde ejerce su acción toxica. Algunas sustancias pueden producir efectos locales en su punto de contacto y efectos

sistémicos en su peregrinación por el cuerpo, por ejemplo la hidracina que provoca quemaduras en la piel e irritación en las vías respiratorias superiores, posteriormente induce

efectos sistémicos sobre hígado, riñones, medula ósea. Efectos locales

En la piel

Las sustancias químicas que atacan a la piel producen en ella enrojecimiento o erupciones, dolor, hinchazón, ampollas o quemaduras graves. Las quemaduras pueden ser análogas a las causadas por el fuego.

Las sustancias químicas irritantes producen picor, sensación de quemadura o dolor cuando

entran en contacto por primera vez con la piel, pero no quemaduras si se lava bien la superficie afectada. En cambio, pueden dar lugar a quemaduras si el contacto es

prolongado, por ejemplo en el caso de los sujetos que llevan ropa contaminada durante varias horas.

Algunas sustancias químicas irritantes no producen ningún efecto las primeras veces que entran en contacto con la piel, pero el contacto prolongado da lugar a enrojecimiento o

erupciones. Así ocurre, por ejemplo, tras el uso repetido de un producto de limpieza doméstico.

A veces las personas se hacen sensibles a una sustancia química que utilizan con frecuencia. Al principio no se observa ningún efecto pero al cabo de semanas o meses pueden sufrir una erupción cada vez que la utilizan.

Las sustancias químicas corrosivas o cáusticas producen muy pronto quemaduras

dolorosas y pueden causar la destrucción de la piel. Esta puede presentar ampollas y un color grisáceo o parduzco.

En los ojos

Si entran en contacto con los ojos, las sustancias irritantes o corrosivas pueden provocar un

dolor intenso. A veces se producen rápidamente quemaduras en la superficie ocular, así como reacciones cicatrizales o incluso ceguera. El paciente puede presentar enrojecimiento

ocular y lagrimeo. Las personas afectadas tienden a mantener los ojos cerrados y soportan mal la luz intensa.

En el intestino

Las sustancias irritantes o corrosivas pueden producir lesiones en la boca y la garganta o en la pared interna del intestino. Los sujetos afectados presentan dolor abdominal, vómitos y

diarrea. En el material vomitado y en las heces puede haber sangre. En las quemaduras de la garganta puede aparecer con gran rapidez una hinchazón localizada que impida respirar.

En las vías respiratorias y los pulmones

Algunos gases y vapores pueden tener efectos irritantes en la nariz, la garganta y las vías

respiratorias superiores, provocando tos y ahogo.

Otros producen lesiones en los pulmones, dando lugar a que se acumule agua en su interior. Esto puede suceder al poco tiempo de haberse inhalado la sustancia tóxica o en un plazo de

48 horas. La acumulación de agua en los pulmones impide respirar normalmente y puede crear una sensación de ahogo en la persona afectada, por lo que habrá que hospitalizarla lo antes posible. A este estado se le da el nombre de «edema del pulmón».

Algunos de los gases que causan edema del pulmón irritan también la nariz, la garganta y

las vías respiratorias superiores, provocando tos y sensación de ahogo. Cuando una persona empieza a toser y siente que se ahoga, hay que sacarla de la habitación rápidamente para

que respire aire fresco, si es posible. A menudo esta simple medida evita que permanezca demasiado tiempo en contacto con el gas y sufra una intoxicación. Algunos gases tóxicos, tales como el monóxido de carbono, no ejercen efecto alguno en la nariz y la garganta. Los

gases tóxicos que no provocan tos ni sensación de ahogo son muy peligrosos porque los sujetos afectados pueden ignorar que están respirando un veneno.

La ingestión de destilados de petróleo, tales como el queroseno, puede provocar edema del pulmón. Cuando una persona traga un líquido o sólido cualquiera, la tráquea (caña del pulmón) se cierra, evitando así que la mayor parte de la sustancia ingerida llegue a los

pulmones; sin embargo, aun así puede pasar una pequeña cantidad de líquido. Con la mayor parte de los líquidos esto no tiene importancia, ya que la cantidad es demasiado pequeña

para dañar el pulmón, pero en el caso de los destilados de petróleo basta una cantidad ínfima para provocar el edema del pulmón.

Un aspecto más importante es que cuando el sujeto está inconsciente la tráquea no se cierra, por lo que no hay nada que evite que pasen a los pulmones alimentos, bebidas o vómitos,

provocando obstrucción respiratoria o edema pulmonar. De ahí que sea muy peligroso tratar de administrar alimentos, bebidas o medicamentos a las personas que estén

inconscientes.

En los puntos de inyección

Los tóxicos irritantes inyectados en la piel (p. ej., por picaduras de insectos o mordeduras de serpientes) pueden causar dolor e hinchazón en el punto de inyección. También pueden

sufrir efectos locales las personas que se inoculan accidentalmente medicamentos veterinarios al tratar de administrar una inyección a pájaros u otros animales.

Efectos generales

Las sustancias tóxicas pueden ejercer efectos nocivos de muchos modos:

Causando lesiones en ciertos órganos como el cerebro, los nervios, el corazón, el

hígado, los pulmones, los riñones o la piel. La mayor parte de los tóxicos ejercen un efecto mayor en uno o dos órganos que en otras partes del cuerpo. A esos órganos más afectados se les denomina «órganos diana».

Bloqueando la transmisión de mensajes entre distintos nervios. Impidiendo que el cuerpo funcione normalmente (p. ej., bloqueando el aporte de

energía o de oxígeno).

Efectos en el feto

Algunas sustancias tóxicas pueden ejercer efectos nocivos en el niño cuando aún se encuentra en el útero materno. Esto ocurre sobre todo durante el primer trimestre del embarazo, que es cuando empiezan a formarse el sistema nervioso y los principales

órganos. Las partes del niño más afectadas son los huesos, los ojos, los oídos, la boca y el cerebro. Si las lesiones son muy graves, el niño deja de crecer y muere. Algunas sustancias

tóxicas pueden ser nocivas para el feto y no para la madre, lo cual plantea un problema importante pues nada advierte a ésta de que su hijo está en peligro.

El hecho de que la madre fume o beba bebidas alcohólicas durante el embarazo puede ser nocivo para el feto. También los medicamentos pueden ser peligrosos para éste. Las embarazadas no deben tomar nunca medicamentos que no hayan sido prescritos por un

médico.

Cuándo aparecen efectos generales

Los efectos generales sólo aparecen cuando la cantidad de tóxico en el cuerpo es mayor que la que éste puede eliminar, en cuyo caso la sustancia se acumula y alcanza el «nivel

umbral».

Por lo común, cuando el contacto con el tóxico es breve (exposición aguda) los efectos aparecen poco después de la exposición y no duran mucho. En algunos casos, sin embargo,

los efectos de un tóxico no son visibles durante las horas o incluso los días que siguen a la exposición aguda. En el caso de las personas expuestas durante largo tiempo (exposición crónica), los efectos pueden ser muy duraderos.

Sucede a veces que una persona expuesta a un tóxico no sufre aparentemente ningún efecto

nocivo. Ello puede deberse a que la exposición no ha durado lo bastante para que la dosis absorbida llegue a ser tóxica. También puede ocurrir que la persona haya absorbido la dosis

tóxica pero se encuentre aparentemente bien por ser demasiado pronto para que se manifiesten los efectos de la intoxicación.

A veces es difícil saber si una persona que ha estado expuesta a un tóxico va a sufrir o no

algún efecto nocivo. Antes de enviarla a su casa, por consiguiente, habrá que averiguar:

cuánto tiempo ha pasado desde la exposición; cuánto tiempo suele pasar antes de que se manifiesten los efectos del tóxico

(búsquese el dato correspondiente en la segunda parte de este manual o consúltese

con un centro especializado).

Ante un caso presunto de intoxicación, no estará de más vigilar al sujeto durante un plazo de 12-24 horas para ver si aparece algún efecto nocivo. A veces puede ser necesario

prolongar todavía más ese periodo de vigilancia.

La exposición a una sustancia química no afecta por igual a todas las personas. Algunas pueden ser más sensibles que otras. Los niños y los viejos, por ejemplo, suelen acusar más las intoxicaciones que los adultos jóvenes y, por otra parte, las personas debilitadas porque

comen mal, beben en exceso 0 padecen alguna enfermedad sufren intoxicaciones más graves que los sujetos sanos.

Órganos más afectados por la exposición a sustancias químicas: son la piel, pulmones,

hígado, SNC, sistema inmunitario, eritrocitos.

3)Las dosis-respuesta y dosis-efecto son conceptos fundamentales para la toxicología, a

continuación se explican cada uno contando con gráficos para hacer de mayor entendimiento los conceptos:

Existe normalmente una relación positiva entre cantidad de sustancia y respuesta toxica, de forma que cuando aumenta la cantidad de agente toxico dado a un grupo de animales,

aumenta también la magnitud del efecto provocado y/o el número de animales afectados.

Dosis.- cantidad de una sustancia administrada de una sola vez. Sin embargo, se necesitan otros elementos para caracterizar apropiadamente a este parámetro. Los más importantes son el número de veces en que se administra la sustancia (por ejemplo, 500 mg de aspirina

en dosis única), frecuencia (500 mg de aspirina cada 6 horas) y el tiempo total de administración (100 mg de aspirina diarios por 90 días).Se entiende por "dosis total" la suma de todas las dosis individuales; así, en los ejemplos anteriores, 500 mg de aspirina

cada 6 horas hacen una dosis total en 24 horas de 2 gramos.

El fraccionamiento de la dosis total generalmente reduce la probabilidad de que ella cause intoxicación, debido a que el organismo tendrá eventualmente la capacidad de contrarrestar

los efectos de cada dosis subtóxica antes de recibir la siguiente dosis. En tal caso, una dosis total que sería nociva si se recibiese de una sola vez, podrá resultar inocua al recibirse fraccionada durante cierto lapso. Así, por ejemplo, 30 mg de estricnina ingeridas de una

sola vez pueden ser fatales para un ser humano adulto, pero no lo serán 3 mg de la sustancia ingeridos diariamente durante 10 días. No obstante, cabe observar que los llamados

"tóxicos acumulativos" actúan sobre la base de la ingestión periódica de dosis subtóxicas ordinariamente pequeñas, apareciendo el cuadro clínico de la intoxicación cuando el veneno alcanza un nivel acumulado suficiente en los tejidos orgánicos para desencadenarlo

Existen dos tipos de relaciones entre dosis y respuesta:

Dosis-respuesta.- La que caracteriza la distribución de respuestas a diferentes dosis en una población.El concepto asume que hay una relación causa-efecto entre el nivel de exposición a un tóxico y la magnitud de la respuesta a éste, siendo la toxicidad directamente proporcional a la dosis en la mayoría de los casos. Esta relación se basa fundamentalmente

en los datos obtenidos al experimentar sobre animales y en los obtenidos empíricamente de los casos clínicos. El conocimiento de la relación dosis-respuesta permite establecer que, al

experimentar con una sustancia, ésta ha efectivamente causado los efectos observados; también permite definir la menor dosis que causa un determinado efecto ("dosis umbral") y, al determinarse la curva dosis-respuesta, la velocidad con que aparecerán los síntomas de la

intoxicación al comparar diversos tóxicos.

La relación dosis-respuesta es la relación que existe entre la dosis y la incidencia de efectos

adversos en una población. Así:

Dentro de una población, la mayoría de las respuestas a un tóxico son similares; sin embargo, puede encontrarse alta variabilidad de respuestas, siendo algunos individuos resistentes y otros sensibles al tóxico; ello se observa en la figura anterior, en donde la

respuesta a una misma dosis puede ser mínima (en individuos resistentes al tóxico) o máximas (en individuos muy sensibles), aunque la mayoría de los miembros de la población presentan una respuesta promedio.

Como se aprecia en la figura precedente , las respuestas a una dosis en una población se expresan generalmente como la media ± 1 desviación estándar, lo cual comprende al 68%

de las respuestas individuales. La variación puede también presentarse como la media ± 2 desviaciones estándar, lo que incorpora al 95% de las respuestas. A mayor desviación

estándar, mayor la variabilidad de las respuestas. Por ejempo, una respuesta de 15 ± 8 mg indica una variabilidad de respuestas considerablemente mayor que 15 ± 2 mg.

Dosis umbral.- Se aprecia en la figura superior que la curva de dosis-respuesta presenta una forma sigmoidea. El punto en el cual aparece toxicidad por primera vez es el nivel de

"dosis umbral". Desde ese punto, la curva se eleva con mayores niveles de dosis. En la curva hipotética mostrada arriba aún no hay toxicidad con dosis menores a 10 mg, en tanto

que la DL 50 se obtiene con 25 mg; se aprecia, por otra parte, que con dosis de 35 mg el 100% de los individuos sufre efectos tóxicos. El umbral para un efecto tóxico ocurre en el punto en que se sobrepasa la capacidad orgánica para destoxicar a un xenobiótico o para

reparar la injuria causada por el tóxico. La mayoría de los órganos poseen reserva funcional, de manera que la pérdida de alguna función del órgano no reduce la eficiencia

funcional de éste. Por ejemplo, el desarrollo de cirrosis hepática puede no causar efectos clínicos hasta que al menos el 50% del órgano haya sido reemplazado por tejido fibroso.

Forma y pendiente de la curva.-El conocimiento de la forma y de la pendiente de la curva de dosis-respuesta es extremadamente importante para predecir la toxicidad de una

sustancia a niveles específicos de dosis. Las diferencias mayores entre tóxicos pueden existir no sólo en el punto en que se alcance el umbral sino que también en el porcentaje de la población que responda por unidad de cambio de dosis (la pendiente de la curva). Como

se ilustra en la figura precedente, si bien el tóxico A tiene un umbral mayor que el tóxico B, su pendiente es -no obstante- más pronunciada que la de este último y ello lo hace alcanzar

su máximo efecto en forma más rápida.

Al transformar las curvas sigmoideas en rectas, y considerando una población en la que se

prueban tres sustancias tóxicas diferentes (A, B y C), en la última figura se aprecia que la sustancia A necesita menor dosis para iniciar su efecto tóxico y para alcanzar la LD50 que B y C; por tanto, A presenta mayor toxicidad que las otras sustancias. También se observa

que las rectas B y C tienen distinta pendiente, por lo que C -que inicia su efecto tóxico a menor dosis que B- alcanza su LD50 al mismo tiempo que ésta; por tanto, la sustancia B es

más tóxica que la sustancia C.

Dosis-efecto.- la que describe la respuesta individual a diferentes dosis de un compuesto.

Un incremento de la dosis puede incrementar la intensidad de un efecto o su gravedad. Puede obtenerse una curva de dosis-efecto a nivel de todo el organismo, de la célula o de la

molécula diana. Hay algunos efectos tóxicos, como la muerte celular o el cáncer, que no tienen grados si no que son efectos “todo o nada”.

Efecto.- Es la manifestación de la acción de un fármaco que modifica algún mecanismo bioquímico o función fisiológica. Este cambio es debido a la interacción a nivel molecular

entre el xenobiótico y constituyentes biológicos. Normalmente se utilizan con sinónimos los términos efecto y respuesta, pero actualmente se pretende reservar este último para designar el porcentaje de población en que se manifiesta un efecto. El efecto va

indefectiblemente ligado a dos variables: dosis y tiempo, aunque con frecuencia se considera solo el binomio dosis-efecto.

La relación dosis-efecto puede ser de dos tipos:

Cuántica.- Responde a la ley del todo o nada: ante una dosis el individuo representa el máximo efecto posible o no experimenta nada.

Gradual.- El efecto es función de la dosis, la representación gráfica de esta relación se aproxima (porque generalmente es una nube de puntos) a una hipérbola (fig. 1) que nuestra

como al aumentar la dosis se incrementa el efecto, hasta llegar a una dosis (Dm) en que se

alcanza un efecto máximo y la curva se hace asintótica. En ocasiones la correlación fluctúa y gráficamente es un sigmoide (fig. 2). Cuando se representa el efecto frente al logaritmo

de la dosis se obtiene una recta (fig. 3) a veces, en lugar de considerar el efecto se maneja el valor del porcentaje de este sobre el efecto máximo (E/Em x 100) Para calcular la relación dosis-efecto conviene recoger los datos de muchos individuos (de

cuantas más, mejor) y como ocurre que para una misma dosis, en una población dada, no todos los individuos experimentan idéntico efecto, denominamos respuesta a la proporción

(%) de esa población que manifiesta el efecto requerido. De aquí podemos obtener las curvas dosis-respuesta, que cumplen la llamada “ley biológica de distribución al azar”. Como en una población hay siempre elementosmás sensibles y otros más resistentes, al

representar el número de individuos que muestran el mismo efecto frente a una misma dosis, se tiene una curva de Gauss (fig. 4), simétrica o no. Dado que a una cierta dosis el

número de individuos afectados es igual a la suma o acumulación de todos aquellos que se afectan por dosis menores a la administrada, podemos obtener también la curva de frecuencias o de respuestas acumuladas, que es una línea sigmoide (fig. 5), transformable

en recta (fig. 6) en representación semi logarítmica (respuesta frente a logaritmo de la dosis). De todas estas curvas se puede extrapolar la respuesta que producirá una dosis.

4) Se le denomina dosis letal media (LD50) a la dosis de una sustancia o radiación que resulta mortal para la mitad del conjunto de animales de prueba. Los valores de LD50 son usados como un indicador general de la toxicidad aguda de una sustancia. Generalmente se

expresa en mg de sustancia toxica por kg de peso del animal, y lo máscomún es que el dato sea acompañado del animal en el que se probó (ratas, conejos, etc.) de esta forma, se puede

extrapolarse a los seres humanos. La DL50 se expresa generalmente como la masa de la sustancia administrada por peso de animal sometido al ensayo. Indicándolo de esta manera permite que la toxicidad relativa de diversas sustancias pueda ser comparada, y la

normaliza para la variación en el tamaño de los animales expuestos (aunque la toxicidad no siempre está relacionada simplemente con la masa del cuerpo).

La elección de la mortalidad del 50% como prueba patrón evita la posible ambigüedad de hacer medidas en los extremos, y reduce la cantidad de pruebas requeridas. Sin embargo, esto también implica que DL50 no es la dosis mortal en todos los casos; en algunos casos

pueden ser letales dosis menores, mientras que en otros hay supervivencia a dosis más altas que la DL50. Medidas tales como “LD1” y “LD99” (dosificación requerida para matar al

1% o al 99% respectivamente de la población testada) se utilizan a veces para fines específicos. Hallar la LD50, es de suma importancia para determinar la dosis en que la droga produce efectos tóxicos y de esa manera poder acercarnos o deducir la dosis efectiva,

que en el casos de administrar una nueva droga al ser humano, es necesario hallar la dosis efectiva 50 (Dosis de la droga que produce un efecto terapéutico al 50% de la población)

para así determinar el Margen terapéutico o Índice Terapéutico. Recordar que la toxicidad es un efecto exagerado de una droga y para llegar a dicho efecto solamente es necesario aumentar la dosis de la droga o medicamento.

Es decir la diferencia entre un efecto terapéutico y la toxicidad solamente es la dosis de la droga.Entiéndase por dosis: cantidad de droga que se administra a un ser vivo.

5) los mecanismos de toxicidad de xenobióticos se pueden clasificar de una forma global de

la siguiente manera:

- Mecanismos de tipo citotóxico.- Es cuando la sustancia xenobiótico o su metabolito es capaz de producir directamente una lesión celular. Estas sustancias son a menudo transformadas metabólicamente en compuestos de naturaleza electrófila y/o radicalaria.

Estos compuesto poseen una reactividad química elevada pudiendo causar lesiones

celulares bien por enlace covalente a regiones nucleófilas(N,O,S).

Demacromoléculas vitales tales como proteínas, ácidos nucleicos o lipídicos o bien por

acciónoxidativa. Estos compuestos a los que seles ha atribuido una actividad citotóxico, principalmente vía interacciones covalentes son hexano, hidrocarburos policíclicos,

hidrocarburos halogenados alifálicos y aromáticos, aminas aromáticas y heterocíclicas. Ejemploscuya citotoxicidad es supuestamente producida principalmente por la inducción de

un stress oxidativo son Paraquat (herbicida), tetracloruro de carbono (refrigerante, plaguicida, fungicida) aldoles. Paracetamol y quinonas son ejemplos de sustancias cuya

toxicidad parece mediada por ambos mecanismos. La respuesta celular a este tipo de agresionesdependerá del tipo de biomolécula agredida y

de la capacidad de reparación de la célula, pudiendo variar desde una lesión reversible hasta un cambio irreversible capaz de producir muerte celular. Cuando las moléculas afectadas

son lípidos de membrana uno de los efectos puede ser alteración de la integridad estructural y funcional de la membrana celular produciendo por ejemplo un desequilibrio en la homeostasis de calcio. Cuando las moléculas diana son proteínas unas de las consecuencias

es la inhibiciónenzimática. Cuando el blanco son moléculas de ADN, el resultado es una alteración en el material genético, que puede conducir: a un efecto sin consecuencias

(debido a los mecanismos de reparación), a una muerte celular (metabólica o mitótica) alteración permanente de moléculas de ADN que podría ser el origen de un efecto cancerígeno. de hecho la alteración del ADN de célulassomáticaspor adición covalente de

sustancias electrófilas o por reacción con especies reactivas de oxigeno (radicales libres) es considerada como el mecanismo inicial para la mayor parte de canceres de origen

químico, considerando a estas sustancias carcinógenosgenotóxicos, los cuales se diferencian de los carcinógenos epigenéticos en que estos últimos son incapaces de interaccionar con el ADN, viniendo su accióncarcinógena, mediada por otro tipo de efecto

biológico (inmunosupresión, promoción, proliferación de peroxisomas)

- Mecanismos de tipo farmacológico, fisiológico o bioquímico.- Cuando la toxicidad es debida a uno de estos efectos indeseables provocados por el compuesto. Existe una amplia variedad de mecanismos de toxicidad que podrían incluirse en este grupo, entre

ellos:

- Inhibición de la actividad enzimática.- las enzimas son responsables de la catálisis de reacciones químicas en sistemas biológicos, la inducción de toxicidad por inhibición de la actividad enzimática puede ser debida a la acumulación de sustrato o deficiencia de una

función. La disminución de actividad enzimática puede ser provocada por:

o Inhibiciónenzimática.- Ciertos plaguicidas organofosforados inhiben irreversiblemente la acetilcolinesterasaprovocandoacumulación de acetilcolina en la sinapsis colinérgicay funciones neuromusculares. EL plomo inhibe a enzimas

implicadas en la síntesis del grupo hemo, el resultados es la disminución en el nivel de hemoglobina, mientras que la excreción urinaria de ácido aminolevulínico

(proteína producida por el hígado) y niveles eritrocitarios de protoporfirina (coadyuvante para la formación de hemoglobina) aumentan.

o Disminución de la disponibilidad de cofactores.- Es cuando el tóxico disminuye la

disponibilidad de cofactores; la ausencia de cofactor inhibe la acción de la enzima y altera la función química de la reacción, como el berilio que desplaza al magnesio

de las fosfatasas hepáticas impidiéndolas realizar su función en el hígado. La hidracina inhibe las enzimas que requieren la piridoxina (vitamina b6) como cofactor.

o Inhibición de la síntesis de enzimas.- Por ejemplo la tetraciclina y el tetracloruro de

carbono provocan la inhibición de la síntesis de proteínas y por consecuencia de la síntesis de enzimas.

- Inhibición de la producción de energía celular.- Para producir el ATP, la fuente principal está en la matriz mitocondrial que, a través de la respiración, aporta la energía necesaria

para mantener íntegra la función de la célula y el medio intracelular.

o Interacción con el transporte de oxigeno.- Se da a nivel de la hemoglobina

bloqueando la afinidad entre ésta y el oxígeno, provocando una hipoxia celular o anémica. (la anemia puede ser por Fe, hemoglobina (Hb) o eritrocitos) Los tóxicos

capaces de producir una intervención en este transporte son fenoles, monóxido de carbono (CO) y óxido nítrico (NO)

o Inhibición de la fosforilación oxidativa: inhibe la función enzimática a nivel de la fosforilación oxidativa. Se produce también una hipoxia citotóxica. Los tóxicos que

lo producen son los fenoles, lumarina y cianuros (se combina el cianuro con el hierro en forma de Fe+++(férrico) y bloquea los citocromos oxidasa dejando incompleto el transporte de electrones).

o Síntesis letal: Es patológica, el tóxico es muy parecido a las estructuras orgánicas y

ocupa el lugar del sustrato en las reacciones químicas bloqueando, así, la reacción. (El fluoroacetil es parecido al acetil, hace el primer paso del ciclo de Krebs y el resto lo bloquea)

o Interacción ligando receptor: Se lleva a cabo a nivel macrocelular. La sustancia

química ocupa el lugar reservado para la sustanciabiológica encargada de estimular a la célula, evitando la respuesta química esperada o dando una respuesta inadecuada. El tejido más sensible en este tipo de interacciones el sistema nervioso

central. Curare (veneno), se une a los receptores de las neuronas motoras y da lugar a una parálisis de la musculatura estriada y, por tanto, a la muerte por parada

respiratoria. Botulismo (toxina botulismo, botox) _ bloquea a nivel de la placa motora la salida de

acetilcolina y produce espasticidad (el músculo se queda tenso), desaparecen los reflejos y se interfiere la actividad del movimiento y del lenguaje. Produce la muerte.

o Hidrocarburos alogenados: producen un aumento en la respuesta del organismo a

las catecolaminas (adrenalina, dopamina,...), se produce un aumento de la tensión

arterial y de la frecuencia cardiaca con rotura de corazón. Dan sensación de

cansancio, adormecimiento, midriasis (pupila dilatada)

o Alteración del funcionamiento de la membrana excitable: Se produce a nivel de las células musculares y nerviosas dado que se alteran los canales de la bomba de iones (Na+, K+, Cl-, Ca++). Estos tóxicos producen el bloqueo de la bomba Na+ (el

etanol disuelve los lípidos de la membrana y deprime el sistema nervioso; primero altera la conducta y luego el bloqueo a nivel neuromuscular.

- Mecanismos de tipo inmunológico.- Cuando la acción tóxica de la sustancia está

mediada por el sistema inmunitario.

La sustancia tóxica actúa directamente sobre nuestro sistema defensivo, provocando una reacción inmunitaria no deseada (sustancia inmunotóxica). La reacción inmunodepresora o la inmunoestimulación se produce por varios mecanismos complejos, resumibles en:

Sustancias químicas que actúan como antígeno y dan lugar a una reacción de hipersensibilidad. Se trata de reacciones alérgicas que pueden ser mortales.

Autoinmunidad: alteran los componentes endógenos, los cuales son reconocidos como extraños y dan lugar a una reacción de hipersensibilidad.

Sustancias químicas células inmunocompetentes: como la síntesis de anticuerpos, linfocitos

T y B; cuando se da desemboca en una inmunodepresión.

o La toxina actúa como un antígeno o hapteno unido a un antígeno autólogo

(meticilina, penicilamina, halotano)

o La toxina produce bien alteraciones de constituyentes endógenos (transformándolos en inmunogénicos) o libera en la circulación a antígenos tisulares normalmente no accesibles (oro, mercurio, disolventes orgánicos)

o La toxina tiene un efecto directo sobre células inmunocompetentesproduciendo bien

inmunoestimulación desequilibrando mecanismosinmunoregulatorios (oro, mercurio,penicilamima, captopril, heroína) o bien inmunosupresión (esteroides, citostáticos)

Reacciones de hipersensibilidad.- Son la forma más común de inmunotoxicidad, conocida

también como reacciones alérgicas, pueden considerarse como una respuesta exagerada o inapropiada a un antígeno. Estas reacciones han sido clasificadas en 4 grupos según Coombs y Gell:

o Hipersensibilidad de tipo I o inmediata.- Mediada por IgE. Caracterizada por una

reacción alérgica inmediata que tiene como origen la activación por antígeno especifico de mastocitos previamente sensibilizados con IgE contra dicho antígeno. La activación produce desgranulación de los mastocitos y la liberación de varios

mediadores (histamina, eicosanoides) que producen vasodilatación, edema y respuesta inflamatoria. Los principales dianas son tracto gastrointestinal (alergias

alimentarias), piel (urticarias, dermatitis atópica) el sistema respiratorio (asma, rinitis).

o Hipersensibilidad de tipo II o citolítica.- Mediada por IgG e IgM. Se produce una destrucción de la célulavía complemento, opsonización o células K. las principales

dianas son las células del sistema circulatorio. Por ejemplo la anemia hemolítica

inducida por penicilina, la granulocitopenia inducida por la sulfonamida, el lupus

eritematoso sistémico inducido por hidralacina o procainamina.

o Hipersensibilidad de tipo III reacción de Arthur.- Mediada por IgG. Complejos anticuerpo-antígeno se depositan en los tejidos provocando una destructora reacción inflamatoria. Ejemplos: enfermedad del suero (sulfonamidas, penicilina) neumonitis

(polvos de origen orgánico) artritis, glomerulonefritis (mercurio, heroína)

o Hipersensibilidad de tipo IV o retardada.- Mediada por células, especialmente linfocitos T sensibilizados. Cuando el linfocito T entra en contacto con el antígeno sensibilizante se genera una reacción inflamatoria debido a la liberación de

linfoquinas y el subsecuente influjo de neutrófilos y macrófagos. El eccema de contacto (dermatitis alérgica o de contacto) provocado por diferentes tóxicos

(níquel, platino, mercurio, cromo) pertenece a este grupo. Autoinmunidad.- Ocurre cuando un componente endógeno no es reconocido por el sistema

inmunitario como tal y es considerado como un agente extraño desencadenando una reacción inmunológica frente a él. Existen reacciones de hipersensibilidad de carácter

autoinmune, además una inmunoestimulación puede ser causa de autoinmunidad. Ejemplo de esto sería la hipótesis de que la lesión tubulointersticial provocada por las drogas AINES resultaría de una activación de los linfocitos T ayudantes inducida por una estimulación de

la síntesis de leucotrienos debido al boqueo de la vía ciclooxigenásica, por otro lado un efecto inmunodepresor, por ejemplo sobre la actividad de los linfocitos T supresores podría

también favorecer la aparición de enfermedades autoinmunes. Inmunodepresión.- Medicamentos (esteroides, citostaticos) y tóxicos industriales, bifenilos

policlorados y polibromados, asbestos, etc. Producen inmunosupresión. La disminución de la respuesta inmune por la exposición a xenobióticos puede incrementar la susceptibilidad

hacia la infección o el cáncer.

Esta clasificación es útil pero no completa ni excluyente dado que normalmente, en el proceso que conduce a una patología de origen tóxico, está envuelto más de un

mecanismo. Por otra parte, dependiendo de si el xenobiótico es tóxico por sí solo o necesita algún tipo

de transformación para manifestar dicha toxicidad hablaremos de:

Toxicidad directa: la de los xenobióticos que pueden interaccionar directamente con algunas moléculas vitales por tener una reactividad química intrínseca elevada.

Toxicidad metabólicamente mediada: los compuestos requieren una conversión metabólica para ejercer una acción tóxica (bioactivación).

Toxicidad mediada por radiación: compuestos no tóxicos o de baja acción que se transforman en tóxicos mediante la exposición a radiaciones solares o isotópicas.

6) Procesos que dan lugar al cáncer de origen químico.-

Promoción

La promoción tumoral es un estadio más prolongado, que aparece como consecuencia de la exposición a un agente no necesariamente carcinogenético. El crecimiento efectivo de las

células tumorales depende de la adquisición de una serie de rasgos distintivos, que van ligados probablemente a la activación de varios oncogenes de forma independiente, y que

van a configurar el fenotipo neoplásico. Existen datos que sugieren que el cáncer es el resultado de una progresión de alteraciones genéticas. Un ejemplo notable es el carcinoma de colon. Este evoluciona a través de formas histopatológicas previas de displasia y pólipos

adenomatosos. En él se han demostrado alteraciones genéticas progresivas (activación del c-ras en el adenoma y alteración de genes supresores p53 y DDC en el carcinoma

avanzado). Las alteraciones genéticas no son los únicos fenómenos que ocurren en la carcinogénesis. Las células malignas deben evadir el sistema de vigilancia inmunitaria del huésped. La mayor oncogenicidad se relaciona con un menor despliegue de antígenos de

histocompatibilidad.

Progresión Más allá de la fase de promoción, las células malignas vanadquiriendo de forma irreversible

nuevas características,que singularizan la fase de progresión. Uno de los hechos más significativos es la adquisición de la capacidad metastásica, rasgo tal vez conferido por

genes diferentes de los oncogenes. El conjunto de procesos que suceden desde el origen de la transformación celular hasta el fin de la evolución clínicadel paciente, si no se modifican por el tratamiento, define la

historia natural del cáncer. Esta es muy variable de un tumor a otro y está representada, fundamentalmente, con las características del crecimiento tumoral y la capacidad

metastásica.

El proceso de carcinogénesis se inicia con una mutación somática, habitualmente inducida por factores ambientales. Es la fase de iniciación del cáncer, la cual es seguida por las

denominadas fases de promoción y progresión, hasta que el tumor maligno se expresa clínicamente. Desde el inicio de la exposición a un factor iniciador del cáncer, hasta la detección clínica de la enfermedad, transcurre un largo periodo de tiempo cifrado en años,

es el periodo de latencia del cáncer. Entre los periodos de latencia más cortos se encuentran las leucemias, que pueden surgir solamente 4 años después de la exposición a radiaciones

ionizantes. Entre los periodos más largos figura el mesotelioma, que puede aparecer incluso 50 años después de la exposición al amianto.

A medida que se van acumulando mutaciones en los clones celulares tumorales, se van alcanzando estadios intermedios de carcinogénesis (EIC). Algunos de estos EIC se traducen

en alteraciones de los tejidos que denominamos lesiones precursoras, premalignas, precancerosas o preneoplásicas. Estas lesiones no son irreversibles y afortunadamente la mayor parte de las veces no se culmina elproceso neoplásico. Como no preceden

obligadamente al cáncer sería preferible el adjetivo de precursoras, no obstante cualquiera

de los otros adjetivos ha tenido más éxito en la popularizacióndel concepto. El EIC que

subyace a toda lesión precursora tiene utilidad práctica tanto en investigación epidemiológica como en el manejo clínico de la enfermedad. Por ejemplo, en estudios de

seguimiento y en ensayos clínicos, no es preciso esperar al estadío final de carcinogénesis (aparición clínica del tumor), puede ser suficiente alcanzar la etapa de EIC diagnosticando la lesión precursora correspondiente.

Resumen de las sustancias y procesos industriales relacionados con el cáncer

ocupacional, adaptada de la publicación “Cancerrates and risks”.:

Actuación del sistema inmunitario frente a agentes infecciosos.-

Sistema de inmunidad innata, natural o inespecífica

Elementos del sistema de inmunidad natural. Si el microorganismo o partícula extraños logran atravesar la piel y los epitelios, se pone en marcha el sistema de inmunidad natural

(inespecífica o innata), en el que participan los siguientes elementos:

Células:

o Fagocitos (leucocitos del sistema retículo-endotelial, que se originan en

la medula ósea): En la sangre: los PMN neutrófilos (de vida corta) y los monocitos; en los tejidos: los macrófagos, que se diferencian a partir de los monocitos. Todos ellos fagocitan y destruyen los agentes infecciosos que logran

atravesar las superficies epiteliales. o Células asesinas naturales (células NK): son leucocitos que se activan

por interferones inducidos en respuesta a virus. Reconocen y lisan células "enfermas", infectadas por virus o malignizadas (cancerosas).

Funcionamiento del sistema de inmunidad natural

Endocitosis

La endocitosis es la ingestión de material soluble (macromoléculas) del fluido extracelular por medio de invaginación de pequeñas vesículas endocíticas. La endocitosis puede ocurrir

de dos maneras distintas:

A) Pinocitosis

La internalización de las macromoléculas ocurre por invaginación inespecífica de la

membrana plasmática. Debido a esa inespecificidad, la cuantía de la internalización depende de la concentración de las macromoléculas.

B) Endocitosis mediada por receptor

Las macromoléculas son selectivamente internalizadas debido a su unión a un receptor específico de la membrana.

En cualquiera de estos dos casos, tras la internalización, las vesículas endocíticas se fusionan entre sí y después con los endosomas. En el caso de endocitosis, el contenido ácido de los endosomas hace que se disocie la macromolécula de su receptor. El endosoma

se fusiona con el lisosoma primario, para dar el lisosoma secundario. Los lisosomas primarios derivan del aparato de Golgi y transportan grandes cantidades de enzimas

hidrolíticos (proteasas, nucleasas, lipasas, etc.). Dentro de los lisosomas secundarios, las macromoléculas ingeridas son digeridas hasta productos hidrolizados (péptidos, aminoácidos, nucleótidos y azúcres), que finalmente son eliminados de la célula.

Fagocitosis

La fagocitosis es la unión del microorganismo (o, en general, un agente particulado,

insoluble) a la superficie de una célula fagocítica especializada (PMN, macrófago), por algún mecanismo inespecífico, de tipo primitivo (ameboide): emisión de pseudópodos y englobamiento, para crear un fagosoma (10-20 veces mayor que el endosoma) al que se

unen lisosomas; a partir de aquí el proceso es similar al descrito anteriormente. La fusión de los gránulos de los fagocitos origina la destrucción del microbio en unos pocos minutos. La

expansión de la membrana en la fagocitosis (emisión de pseudópodos) requiere la

participación de los microfilamentos, cosa que no ocurre en la pinocitosis-endocitosis.

La destrucción del microorganismo en los lisosomas secundarios de los fagocitos se

produce por dos tipos de mecanismos:

o Mecanismos dependientes de oxígeno: Se activa una ruta metabólica (hexosa monofosfato) que consume grandes cantidades de oxígeno, lo que a

su vez produce grandes cantidades de radicales tóxicos antimicrobianos (como el O2

-, H2O2, OH-, O21), que a su vez pueden

reaccionar para dar otras sustancias tóxicas, como hipocloritos y cloruros. Estas sustancias provocan una intensa halogenación que afecta a muchas bacterias y virus.

o Mecanismos dependientes de óxido nítrico (NO).

o Mecanismos independientes de oxígeno: Liberación de enzimas

hidrolíticos: lisozima, proteínas catiónicas, proteasas, etc., que ejecutan un efecto bactericida o bacteriostático.

Pero como hemos dicho, el paso inicial de la fagocitosis implica que el fagocito debe ser capaz de unirse al microorganismo y activar la membrana para poder englobarlo. Para ello,

cuenta con una ayuda evolutiva que se ha "añadido" al sistema primitivo ameboide, y que aumenta su eficacia: el sistema de activación del complemento por la vía alternativa.

Activación del complemento por la ruta alternativa: Como ya dijimos, el complemento

es un conjunto de 20 proteínas del plasma, que interactúan entre sí y con otros elementos de los sistemas inmunitarios innato y adquirido, para mediar una serie de importantes

respuestas inmunológicas. El complemento se activa por dos rutas diferentes: la ruta clásica, (que corresponde al sistema de inmunidad específica, y que depende de interacciones antígeno-anticuerpo), y la ruta alternativa (perteneciente al sistema natural).

Reacción de inflamación aguda:

La inflamación es una reacción ante la entrada de un microorganismo a un tejido, con

síntomas de dolor (debido a PG y LT), enrojecimiento, hinchazón y sensación de calor, con un edema debido a la acumulación de líquido rico en leucocitos. Esta reacción deriva de algunos de los componentes citados en el anterior epígrafe:

Los péptidos C3a y C5a, junto con los factores quimitácticos segregados por los mastocitos atraen hacia el tejido afectado a los PMN que están circulando por la sangre, que atraviesan los capilares ayudados por el efecto de vasodilatación de la histamina. Al llegar al foco del

microorganismo invasor, las células atraídas despliegan todo su arsenal: los PMN neutrófilos reconocen (por medio de unos receptores específicos) a los microorganismos

"opsonizados" (recubiertos) por C3b, los fagocitan, y en el fagolisosoma formado descargan su "artillería química", entre ella los mecanismos dependientes de oxígeno, que han sido activados por C3a y C5a.

La vasodilatación y el incremento en la permeabilidad capilar facilitan la entrada al tejido dañado de las enzimas del sistema de coagulación sanguínea: se activa una cascada

enzimática que conduce a la acumulación de cadenas insolubles de fibrina, que constituyen el coágulo sanguíneo.

Una vez ocurrida la respuesta de inflamación aguda, y eliminado el microorganismo por los

fagocitos, tiene lugar la reparación del tejido dañado y la regeneración con tejido nuevo. La reparación comienza con el crecimiento de vasos capilares en el entramado de fibrina del

coágulo sanguíneo. Conforme el coágulo se disuelve, va siendo sustituido por fibroblastos nuevos. La cicatriz es el resultado de la acumulación de nuevos capilares y de fibroblastos.

Otros mecanismos de inmunidad inespecífica:

A) Mecanismos humorales:

Proteínas de fase aguda. Estas proteínas incrementan su concentración espectacularmente cuando se produce una infección. Una de las m<s importantes es la proteína C-reactiva (CRP), que se produce en el hígado ante daño en tejidos. Se une al llamado polisacárido C

de la pared celular de una amplia variedad de bacterias y de hongos. Esta unión activa a su vez al complemento, lo que facilita su eliminación, bien sea por lisis dependiente del

complemento (por el complejo de ataque a la membrana, CAM), bien sea por potenciación de la fagocitosis mediada por el complemento.

Interferones (consultar lo estudiado en Virología). Los interferones modulan, además la función de las células NK.

B) Mecanismos celulares: dependen de células que destruyen "desde fuera" (no por

fagocitosis): células NK (asesinas naturales): son linfocitos grandes, distintos de los B y T que veremos más adelante, y que a diferencia de estos poseen gránulos citoplásmicos. Su

papel es reconocer células tumorales o infectadas con virus, se unen a ellas y liberan al espacio que queda entre ambas el contenido de sus gránulos.

Una perforina, proteína que se ensambla en la superficie de la célula enferma y origina un

canal parecido al de CAM, provocando la lisis. factorescitotóxicos, que matan a la célula enferma PMN eosinófilos: especializados en atacar grandes parásitos, incluyendo

helmintos.

El sistema de inmunidad adaptativa o específica

Algunos microorganismos no desencadenan activación del complemento por la ruta alternativa, y no pueden ser lisados porque no llegan a quedar opsonizados por la proteína C3b. Incluso existen microbios que escapan al control de los fagocitos. Para poder

enfrentarse con estos "invasores", la evolución ha desarrollado en los vertebrados, y principalmente en los mamíferos, una barrera defensiva adicional, aún más sofisticada,

consistente en un tipo de moléculas que funcionan como "adaptadores flexibles", que por un lado se unen a los fagocitos, y por el otro se unen al microorganismo, no importa de qué tipo se trate. Este tipo de adaptadores son los anticuerpos.

Resumiendo, podemos expresar así las principales características de las respuestas inmunes

específicas:

o Especificidad hacia antígenos distintos. De hecho, como veremos oportunamente la especificidad es hacia porciones concretas del antígeno o partícula extraña, denominados epitopos o determinantes antigénicos. Dicha

especificidad es anterior al contacto con el antígeno, y se produce durante las primeras fases de vida del individuo, en las que se originan clones diferentes de

linfocitos T y B, cada uno con un tipo de receptor capacitado para enfrentarse ulteriormente a epitopos concretos.

o Diversidad: el repertorio de linfocitos en cada individuo es gigantesco (se calcula que en humanos es al menos de mil millones), y se deriva de

variaciones en los sitios de unión para el antígeno en los correspondientes receptores de células T y B. El origen de dichas variantes reside en un complejo conjunto de mecanismos genéticos.

o Memoria inmunológica, de modo que el organismo guarda recuerdo de

cada agente o partícula extraña tras su primer contacto con él. En los ulteriores encuentros del sistema inmune con cada antígeno se producirá una respuesta secundaria más rápida, más intensa y en el caso de los anticuerpos,

cualitativamente superior a la respuesta primaria. La memoria inmunológica se aprovecha para las técnicas de vacunación activa, que tan importantes son en la

profilaxis de enfermedades infecciosas.

o Autolimitación, de modo que la respuesta va decayendo con el tiempo,

conforme se va eliminando el agente extraño, debido a unos sistemas de retro regulación que devuelven el sistema inmune a su nivel basal, preparándolo para

nuevas respuestas. Existen varias patologías por hipersensibilidad, en las que se produce una reacción excesiva del sistema inmune, que puede ser lesiva para el hospedador.

o Discriminación entre lo propio y lo ajeno: durante las primeras fases

ontogenéticas del individuo el sistema inmune específico "aprende" a reconocer lo propio, de modo que se induce un estado de autotolerancia (incapacidad de atacar a los componentes del propio individuo). Esto supone que

lostrasplantes de tejidos procedentes de donadores genéticamente distintos sean rechazados. Los fallos en este sistema de discriminación entre lo propio y

lo ajeno puede desembocar en enfermedades por autoinmunidad (ataque a componentes propios).

7) Para entender la toxicocinética de un compuesto, es necesario conocer previamente el

concepto de farmacocinética:

La farmacocinética estudia los cambios que ocurren a través del tiempo en la absorción, distribución y eliminación de toda substancia extraña al organismo. De manera genérica cuando la sustancia xenobiótica es además un tóxico, al estudio de su cinética en el

organismo se le denomina Toxicocinética.

En el estudio farmacocinético se supone al organismo como un sistema de compartimentos interconectados entre sí a través de la sangre circulante, de tal manera que los cambios temporales en la concentración sanguínea o plasmática de la substancia permiten inferir las

variaciones correspondientes en los tejidos y excretas. Existen estudios en donde se determinan directamente las concentraciones en algunos tejidos y excretas.

Uno de los objetivos en la aplicación del conocimiento farmacocinético, es el de relacionar los datos cinéticos con los efectos producidos por la substancia. El conocimiento de la

cinética de una substancia en un organismo permite comparar, extrapolar y predecir su comportamiento en otro organismo; además, en la toxicología clínica este conocimiento es

útil en el diagnóstico y pronóstico de una intoxicación. Se entiende como fase toxico cinética al conjunto de procesos que dentro del organismo

vivo determina la cantidad de toxico que será capaz de tomar contacto con el sistema biológico especifico con el que reacciona. Se trata de una fase intermedia, pero importante,

en el mecanismo global del fenómeno toxico, que está integrada por una serie de procesos de índole muy diversa, cada uno de los cuales puede actuar como un factor determinante, o regulador, de la concentración que el toxico puede alcanzar en el receptor y conseguir el

nivel adecuado para provocar el daño toxico, es decir, son responsables de que el toxico se encuentre en las condiciones idóneas para poder actuar como tal. En consecuencia, los

procesos implicados en esta fase toxicocinética determinan lo que se suele conocer bajo el nombre de disponibilidad biológica del toxico.

Cuatro son los distintos procesos involucrados en esta fase del mecanismo toxico: la distribución, la biotransformación, la fijación y la eliminación o excreción del toxico. Cada

uno de ellos son susceptibles de ser estudiados mediante tratamiento científicos, que implican una evaluación matemática con relación al tiempo de actuación del tóxico. La toxicocinética clásica, muy vinculada al estudio de los medicamentos, ha establecido

unos modelos relativamente sencillos y susceptibles de ser interpretados con la ayuda de conceptos matemáticos. En estos modelos se postula una división del organismo en

compartimentos, aunque en la práctica no tenga una correspondencia exacta con la realidad anatómica y fisiológica.

Cuando un determinado xenobiótico difunde de modo homogéneo e instantáneo hacia toda la masa corporal, lo que equivale a no presentar, una afinidad especifica por algún tejido u

órgano que le retenga, se estima que el organismo funciona como un único compartimento. En este caso se tiene lo que se ha denominado modelo monocompartimental.

Por el contrario, cuando el xenobiótico se distribuye de modo heterogéneo y lento, lo que

puede ser motivo a que se concentre más en unos tejidos que en otros, se habla entonces de modelos bi y multicompartimentales.

De modo general puede afirmarse que todos aquellos órganos, tejidos y fluidos del organismo que tienen una cinética semejante forman parte del mismo compartimento,

denominado en este caso compartimento central, mientras que aquel órgano o tejido que con una cinética diferente lo retiene y concentra se le considera compartimento periférico.

Desde el punto de vista teórico, el numero de compartimentos posibles puede ser bastante amplio, aunque son las propiedades fisicoquímicas del xenobiótico y las características del

riego sanguíneo los factores que van a marcar la pauta para que un órgano, tejido o fluido sea considerado como tal.

En la actualidad se ha desarrollado otros modelos basados en la fisiología del organismo. Que permiten obtener ecuaciones específicas para cada órgano o tejido. Teóricamente, tales

modelos permiten predecir con exactitud las concentraciones tisulares de un xenobiótico, siempre que se disponga de los suficientes datos fisiológicos y bioquímicos. Por desgracia,

esto no suele ser posible en la mayoría de los casos que se presentan bajo estudio. Los procesos son.-

o ABSORCION

o DISTRIBUCION o LOCALIZACION (METABOLISMO O FIJACION) o ELIMINACION

1. ABSORCIÓN:

o Definición: paso de una sustancia o xenobiótico (xenobiótico = tóxico) desde el

lugar de administración hasta el plasma. Penetración en el medio interno de la

sustancia tóxica.

o La velocidad de absorción depende de la vía de ingreso:

o Para que se produzca absorción, las sustancias tienen que atravesar membranas

semipermeables.

o Mecanismos de absorción:

Para la absorción, los mecanismos más importantes son la difusión y transporte. Para la eliminación, el mecanismo más importante es la filtración.

Factores que modifica absorción:

La absorción y distribución están influidas por: Propiedades de la propia sustancia química (tamaño molecular, grado de ionización, solubilidad en agua con lípidos, unión a proteínas)

Barreras biológicas (composición de las membranas, tamaño de los poros, sistemas de transporte químico) a través de las cuales penetra.

o La membrana celular, es la barrera más importante está formada por una bicapa

lipídica en la que se encuentran inmersas proteínas. Según las características de cada

sustancia va a pasar mejor o peor la barrera: o Sustancias hidrosolubles corrientes, como iones, glucosa, urea y otras. Es

prácticamente impermeable. o Sustancias liposolubles, como el oxígeno, el dióxido de carbono y el alcohol pueden

penetrar esta parte de la membrana con facilidad.

o Las sustancias no polares (no cargadas) se disuelven bien en los lípidos y penetran fácilmente en las células.

o Las moléculas polares penetran mal.

Muchas de las proteínas integrales de membrana proporcionan canales (o poros)

estructurales a través de los cuales las sustancias hidrosolubles, especialmente los iones, pueden difundir entre los líquidos extra e intracelulares.

Los componentes de la membrana tienen cierta movilidad lateral, que permite la apertura/cierre de los poros. Procesos:

o Filtración.- La filtración a través de los poros es un posible canal para moléculas de

tamaño relativamente pequeño (mw 100), como el metanol o la urea, pero las moléculas grandes son excluidas. la filtración es considerada como importante en los mecanismos de eliminación más que en los de absorción. algunos necesitan transporte

activo.

o Difusión pasiva.- Parece ser el primer mecanismo en la entrada de tóxicos. el compuesto se mueve a través de las membranas por simple difusión y un coeficiente de reparto adecuado entre las fases agua-lípidos son los parámetros más responsables de la

velocidad de movimiento. En donde debido a la diferencia de concentración de una sustancia a uno y otro lado de una membrana semipermeable, se establece un gradiente

que determina el paso de una sustancia del sitio donde está más concentrada hacia el sitio de menor concentración. La velocidad de difusión aumenta con la diferencia de concentración y el área de contacto y disminuye con el espesor de la membrana. Es la

razón por la cual los tejidos, como el pulmón, con una gran área de superficie (140m2), una elevada perfusión sanguínea (5,8 l/min) y una estrecha barrera de absorción (0.2 –

0.4 um), son un importante portal de entrada a la circulación sistémica de xenobiótico. o Difusión facilitada.- Este proceso se establece a favor de un gradiente de

concentración, pero a través de un acarreador de membrana al que transporta a la sustancia absorbida. Este proceso es saturable y selectivo. Es un mecanismo que no

requiere energía. Algunos exógenos pueden ser absorbidos por sistemas específicos (proteínas) del transporte de compuestos endógenos a través de membrana.Algunos sistemas de transporte no requieren energía con lo que son incapaces de mover

compuestos frente a gradientes de concentración, solo actúan a favor de gradiente (difusión facilitada o mediada).Otros requieren energía y transportan los compuestos

contra un gradiente de concentración (transporte activo). o Transporte activo.- En este proceso el transporte de una sustancia a través de una

membrana, se lleva a cabo en contra de un gradiente de concentración. Durante el transporte activo se consume energía y se supone la existencia de un acarreador

membranal que transporta a la sustancia absorbida. Este proceso es saturable y selectivo.

o Endocitosis.- La pinocitosis cuando se trata de líquidos y la fagocitosis, cuando se trata de sólidos, son procesos especializados en los que las membranas celulares se

invaginan o fluyen alrededor de un tóxico y lo engullen; así son capaces de transferirlo a su interior, sin atravesar estrictamente la membrana.

Absorción gastrointestinal.-

La absorción gastrointestinal depende tanto de procesos de difusión pasiva como de transporte activo. Es en el intestino delgado, donde se encuentra una gran superficie, que se

lleva a cabo la absorción de la mayoría de las sustancias ingeridas; sin embargo, se ha demostrado que 1os ácidos débiles (ac. salicílico, ac. benzóico) se absorben perfectamente en el estómago.

A pesar de que se supone que son pocas las sustancias ingeridas que llegan hasta el

intestino grueso, actualmente se estudia el posible efecto que la mìcroflora bacteriana puede tener en la biotransformación de les substancias xenobióticas. La microflora bacteriana, que se encuentra en la parte distal del intestino delgado y en el intestino grueso. Comprende

más de 60 especies bacterianas que en condiciones anaeróbicas pueden llevar a cabo varias reacciones de biotransformación, las de hidrolisis y de reducción.

Las substancias absorbidas en el tracto gastrointestinal llegan al hígado antes de pasar a la circulación general.

Ruta más frecuente en las intoxicaciones accidentales o con fines suicidas.

o Cuando el tóxico se ingiere, entra al Tracto Gastro Intestinal (TGI), la mayor cantidad se absorbe en el estómago y en los intestinos aunque también puede haber absorción en cualquier lugar del TGI, incluyendo las absorciones

sublingual y rectal.

o La gran área de absorción del intestino y los largos tiempos de residencia,

dependiendo de la movilidad intestinal, permiten que se tengan absorciones considerables aunque el flujo, cantidad transportada por unidad de área y de tiempo, sea pequeño.

o Es la vía más importante para la entrada de tóxicos en el organismo. El tracto intestinal está muy capilarizado y una vez que los compuestos han

atravesado el epitelio entran en la circulación sistémica a través de los capilares.

o La absorción de los xenobióticos usa los mismos mecanismos que tiene el

TGI para absorber los nutrimentos. Por ejemplo, el plomo se absorbe en el intestino usando el sistema de transporte del calcio.

o Para que un compuesto ingerido pueda alcanzar la circulación general, acceder al resto del organismo y tener la posibilidad de causar un daño, debe primero ser capaz de resistir: la acción de las enzimas digestivas, el pH del

estómago, la biodegradación por la flora intestinal, la biotransformación por las enzimas hepáticas.

La absortividad del tóxico ingerido depende de sus propiedades fisicoquímicas. Los compuestos liposolubles de bajo peso molecular y los compuestos no ionizados se absorben mejor. . Factores que modulan la absorción gastrointestinal:

o Biotransformación. Por la flora microbiana y las enzimas liberadas desde el epitelio.

o Compuestos liposolubles no ionizables pueden ser absorbidos en el TGI, sin embargo compuestos liposolubles ionizables son absorbidos por difusión pasiva únicamente si al PH particular del sitio de absorción está en su forma

no ionizada.

o En el estomago puede haber una importante absorción de ácidos débiles,

debido a que el PH gástrico (1-2) estos compuestos están predominantemente en su forma no ionizada.

o En el intestino el PH es alrededor de 6 y por consiguiente los ácidos débiles

estarán mayormente ionizados, sin embargo debido a su gran área de superficie, a su reducida barrera de difusión, elevado flujo sanguíneo

(eliminación rápida) ionización de compuestos en sangre (PH 7,4), los ácidos débiles también serán absorbidos únicamente en el intestino delgado.

o El tracto gastrointestinal cuenta con sistemas de transporte activo y difusión

facilitada para absorción de electrolitos y nutrientes. Tóxicos con similitudes estructurales podrán ser absorbidos por esta vía.

o Los compuestos absorbidos en el estomago o intestino son trasportados vía vena porta, hacia el hígado, donde pueden ser metabolizados antes de ser liberados a la circulación sistémica.

Absorción pulmonar.-

EI aparato respiratorio está expuesto a substancias que se encuentran en una gran variedad de formas físicas como son: gases, vapores, humos, aerosoles y polvos. Los gases, vapores y humos pasan libremente a lo largo del tracto respiratorio hasta llegar a los alveolos; allí

Su concentración aumenta dependiendo de la concentración del gas, vapor o humo en el

aire inspirado, de la frecuencia y volumen respiratorio y de la velocidad con que las substancias se absorben a través del epitelio pulmonar. Las substancias de tamaño molecular pequeño y las liposolubles son las más fácilmente absorbidas a través del epitelio

pulmonar.

A nivel alveolar, la absorción de una substancia depende de su coeficiente de partición entre el aire y la sangre "; a mayor solubilidad en la sangre mayor será su absorción.

Los aerosoles están compuestos por partículas líquidas dispersas en su medio gaseoso, estas

partículas pueden tener un tamaño de 0,1 um hasta do 500 um; en tanto que los polvos están compuestos por partículas sólidas cuyos tamaños oscilan entre 0,1 um hasta 2.000 pm.

La exposición del tracto respiratorio a los aerosoles y a los polvos depende del tamaño de

las partículas, además de la cantidad del aire inspirado en el cual están suspendidas.

Se dice que una partícula se deposita cuando se pone en contacto con las superficies del

tracto respiratorio.

El nivel del tracto respiratorio en el cual se deposita así como la probabilidad de que se deposite una partícula, están determinados por el tamaño de la misma.

En general, las partículas sólidas tienen formas irregulares y diversas densidades; por lo

tanto, el tamaño de la partícula sólida se refiere a su diámetro aerodinámico, el cual para partículas mayores a 0,5 um no coincide con su diámetro físico. El diámetro aerodinámico

de una partícula se obtiene al comparar su velocidad de ser mentación con el de una partícula esférica de una densidad igual a uno, de tal manera que una partícula puede tener un diámetro físico de 20 um pero tener coeficiente de partición aire/sangre. Se refiere a la

relación entre la cantidad de una substancia que se disuelve en aire y la cantidad que se disuelve en sangre.

La absorción pulmonar es la tercera ruta mayoritaria. La inhalación es la vía de exposición

a gases, vapores de líquidos volátiles, aerosoles y partículas suspendidas en el aire (CO, NO2, benceno, formaldehido, CCl4, Pb, silica, asbestos, etc). Los sitios de absorción son la nariz y los pulmones. La nariz actúa como un limpiador o trampa para los gases solubles en

agua y los muy reactivos así como, para retener las partículas grandes. La absorción de gases que llegan al pulmón usa el mecanismo del intercambio de oxígeno y bióxido de

carbono.

La velocidad de difusión de los gases en el pulmón es muy grande, debido a que la barrera es escasa, el flujo sanguíneo es muy alto y el área de transferencia es muy grande. Lo

anterior produce que la velocidad de absorción en el pulmón sea alta, independientemente de la naturaleza química del agente.

Las substancias ionizadas, que son las de más lenta absorción, normalmente no son volátiles, por lo que es poco probable que se encuentren en el aire como vapores o gases,

aunque pueden llegar hasta los alvéolos si están absorbidas a las partículas.

Vapores y gases: La velocidad de entrada vendrá definida por la concentración del compuesto, el tiempo de inhalación, la solubilidad del mismo en la sangre. Interior de

edificios con conservantes de madera (clorofenoles).

Aerosoles y partículas: La entrada de aerosoles y partículas dependerá en gran medida del efecto de filtro que ejerzan las vías respiratorias. Es una vía importante de entrada de contaminantes ambientales (metales pesados y derivados, PCDD/PCDF).

Rápida y completa. Factores: gran tamaño de la superficie alveolar, rica red vascular y corta distancia (1-1.5 micra).

El tóxico no pasa por el hígado, los mecanismos de defensa y metabolización no son eficaces. No se puede hacer tratamiento neutralizante, o que disminuya la absorción. La

toxicidad dependerá de: Ctte de Haber, relacionada con la frecuencia y el volumen

respiratorios del sujeto.

La región del aparato respiratorio en la que se depositan las partículas y aerosoles depende de su tamaño. Las partículas de 5 µm o más grandes se depositan en la región nasofaríngea,

que es la región más alta. Las partículas de 1 a 5 µm son depositadas en la región traqueobronquiolar del pulmón, de aquí pueden ser eliminadas por medio de estornudos o

tos, y pueden pasar al TGI. Las partículas de 1 µm y más pequeñas penetran a los alveolos pulmonares. Estas pueden ser absorbidas a la sangre o bien, pueden ser eliminadas por medio de macrófagos alveolares. Las partículas inhaladas por la boca son deglutidas y

entran al TGI.

GRAFICO LIBRO

Absorción cutánea.-

La absorción a través de la piel es un tema complejo, por la propia estructura de la piel. Esta se considera una buena barrera de protección (100 micras) , por lo tanto, es bastante impermeable a soluciones acuosas y a iones; es permeable a muchos tipos de xenobióticos fundamentalmente por su carácter lipofílico. Es importante en especies acuáticas (peces).

Para humanos es importante en casos de exposición en ambientes de fabricación o manipulación.

Tóxicos que pueden absorberse por piel y causar intoxicación aguda:

o Organofosforados

o Anilinas

o Derivados halogenados de los hidrocarburos.

o Derivados nitrados del benceno

o Sales de talio

Por contacto dérmico suelen entrar: Medicamentos y contaminantes. Factores que afectan al proceso:

* Biotransformación cutánea, puede alterar la absorción.

o Diferentes velocidades de absorción según región anatómica:

escroto>axila>espalda>abdomen. o Efectos de surfactantes y disolventes que acompañan al XB. Para metales sólo se

absorben los derivados orgánicos.

o Diferencias importantes entre especies, grosor, pelo, etc. El cerdo y los primates sirven para el modelo humano.

o Los ésteres penetran mejor que las drogas libres. Las esterasas (que hidrolizan ésteres) de la piel liberan la droga activa.

La piel está constituida por 3 capas; La epidermis, la dermis y la capa de grasa subcutánea.

Entre la grasa subcutánea y la dermis se encuentran los plexos capilares Las sustancias en contacto con la piel se pueden difundir de la epidermis hacia la dermis y llegar a los plexos

capilares de donde pasan al torrente circulatorio. La capa externa de la epidermis, el estrato córneo. Sirve corno barrera para la penetración de agentes químicos y físicos; la resistencia del estrato córnea está dada principalmente por la presencia de una substancia fibrosa, la

queratina. Las substancias que modifican la estructura del estrato córneo y aumentan la permeabilidad de la piel son las tenso-activas que reducen la tensión superficial, las

alcalinas que solubilizan la queratina y las ácidas que precipitan las proteínas. A través de la piel se absorben tanto las substancias polares que atraviesan las áreas

hidrosolubles de las membranas, como las substancias lipídicas no polares, tales como los plaguicidas organoclorados, el metil mercurio, la anilina, etc.

El grosor del estrato corneo es diferente según las zonas del cuerpo, siendo más delgado en la cara, cuello, cuero cabelludo, axilas y escroto, que a la vez son zonas de mayor capacidad

de absorción. También se debe considerar que la piel del niño es más permeables que la del adulto y que en las personas de edad avanzada la permeabilidad de .la piel aumenta por

cambios atróficos de la dermis.

2. DISTRIBUCIÓN.

Proceso farmacocinética en el que tiene lugar el transporte del fármaco (tóxico) desde su lugar de absorción hasta el órgano diana y hasta otros órganos donde va a ser eliminado,

metabolizado, acumulado, etc. a) Sangre

Una vez que han accedido al medio interno, los tóxicos se distribuyen por el organismo a través de la sangre, en la que son transportados de diferentes maneras:

1. Disueltos en plasma: (sustancias hidrosolubles).

2. Unidos a proteínas: generalmente mediante uniones iónicas (estables pero reversibles)

o albúmina: más del 50%. A ella se unen tanto aniones como cationes. o Son uniones iónicas, débiles, bastante reversibles. o alfa y beta lipoproteínas: unión de sustancias lipófilas a los componentes

lipídicos de las proteínas.

Para la actuación de estas sustancias es necesaria la rotura de los enlaces iónicos en el punto de acción. Existe, por lo tanto, una fracción de tóxico unida a proteínas y una fracción de tóxico libre, que es el que ejerce la acción. Ambas fracciones están en equilibrio, a medida

que se va consumiendo la fracción libre, las proteínas liberan tóxico para mantenerla. Las proteínas contribuyen a la absorción gracias a uniones iónicas y a la formación de canales o

bien como transportadores activos. Los lípidos permiten la disolución de sustancias lipófilas.

2.- Hematíes: transportan aniones y xenobióticos muy liposolubles como por ejemplo

anestésicos y derivados del plomo (para medir plomo hay que medir la concertación en sangre completa no es plasma o suero).

1. Leucocitos: tienen poca importancia como transportadores de sustancias tóxicas.

b) Linfa: en ocasiones determinadas sustancias viajan por la linfa sobretodo grasas. Paso a los tejidos:

o En minutos se equilibra la concentración entre plasma y tejidos.

o Factores que influyen sobre la distribución de los fármacos a los tejidos: a) El flujo sanguíneo regional. Es el principal factor de distribución. Los órganos menos

irrigados (piel, hueso, tejido graso o músculo en reposo) reciben menos cantidad de tóxico que órganos bien irrigados como cerebro, hígado o riñón. Se exceptúan aquellos casos en

los que el tóxico tenga afinidad especial por un determinado tejido como pueden ser las tetraciclinas (hueso), griseofulvina (piel) o barbitúricos (grasa).

b) La permeabilidad capilar: la permeabilidad de los poros capilares para las distintas sustancias varía según sus diámetros moleculares y está influida por la presión hidrostática.

Además la permeabilidad de los capilares en los distintos tejidos es muy diferente; por ejemplo la permeabilidad capilar en el encéfalo es baja (BHE) mientras que en el hígado o riñón es mucho mayor.

c) Salida del fármaco del interior vascular: la velocidad de salida del fármaco al territorio

extravascular y de éste al interior celular depende esencialmente de la liposolubilidad del fármaco, si bien en los tejidos inflamados puede estar aumentada:

-Sustancias hidrosolubles: gradiente de concentración, tamaño molecular. - Sustancias liposolubles: coeficiente de partición.

d) Situaciones especiales:

Barrera hematoencefálica (BHE): Al cerebro llegan las sustancias tóxicas a través de LCR y sangre.

Anatómicamente los capilares que irrigan el cerebro son distintos de los del resto del

organismo: el 85% de la pared vascular externa está recubierto por terminaciones astrocíticas, que dificultan el paso por difusión pasiva. Se trata de un medio rico en grasas y lípidos, por lo que el paso de sustancias hidrosolubles se ve dificultado. La baja

concentración de proteínas en el líquido cefalorraquídeo supone una dificultad para el transporte de muchas sustancias.

Es un concepto cuantitativo, más que cualitativo, porque:

o las sustancias liposolubles atraviesan la BHE o las sustancias hidrosolubles

o de pequeño tamaño molecular: atraviesan bien la BHE. o de gran tamaño molecular: atraviesan mal la BHE. o ionizadas: atraviesan mal la BHE.

• Placenta:

Se produce un pequeño retraso en el paso de los tóxicos desde la madre al feto pero no existe una barrera que impida el paso de sustancias tóxicas. El paso de fármacos al feto depende esencialmente de la liposolubilidad del fármaco y del flujo sanguíneo placentario,

por lo que casi cualquier fármaco que tome la madre se puede encontrar en tejidos fetales. Lo que si se ha visto es que hay un pequeño retraso en alcanzar la concentración de

equilibrio con respecto a otros tejidos.

El CDT tiene interés pronóstico: ejemplo en una intoxicación por barbitúricos cuando el CDT es mayor de cuatro es muy probable que se produzca la muerte en un plazo inferior a

cinco días, mientras que si la CDT es menor de 4 no es probable la muerte en ese plazo. También se utiliza en medicina forense.

3 LOCALIZACIÓN, ACUMULACIÓN.

En virtud de organotropismos no bien conocidos, los tóxicos pasan de la circulación a ciertos tejidos, sobre los que se fijan para actuar o para permanecer depositados e ingresar de nuevo en la sangre; también pasan al hígado para ser transformados en metabolitos, por

lo general menos tóxicos.

a) En los tejidos sensibles o lugares de acción (localización). b) En los tejidos de almacenamiento (acumulación). Ej. : el plomo en los huesos y el DDT

en el tejido adiposo. Las sustancias acumuladas ejercen menos acción tóxica sistémica, pero pueden ser tóxicos para el lugar de a cúmulo.

La localización de la sustancia tóxica depende de:

o Propiedades físicas: coeficiente de partición (las sustancias lipófilas se acumulan en los tejidos grasos).

o Propiedades químicas: afinidad. (Ej.: el flúor y metales interfieren con el calcio, el

arsénico tiene apetencia por los aminoácidos azufrados, que se localizan sobre todo en la piel y en el cabello).

En la práctica: • SN y depósitos de grasas

• SRE • Hueso y riñón

Hay que diferenciar entre acumulación de sustancias tóxicas y acumulación de efectos tóxicos. Ej.: digital: no se produce acúmulo de digital en miocardio, sino aumento de la

sensibilidad de la membrana; se produce un a cúmulo de efecto pero no de sustancia. 4.- ELIMINACIÓN.

Se produce por orina, bilis, heces, aire (tóxicos volátiles) Y con menor importancia por el

sudor, saliva. La eliminación de tóxicos por la leche puede producir cuadros de intoxicación en lactantes: intoxicación por alcohol, nicotina del tabaco, drogas de abuso, plaguicidas consumidos por animales (imp en leche de vaca)

a) Eliminación pulmonar:

o Tóxicos gaseosos y volátiles. o Hidrocarburos de bajo punto de ebullición.

o Alcoholes, cetonas, CO, CNH

b) Por el jugo gástrico: bases, alcaloides (nicotina, estricnina). Pueden llegar a acumularse en el estomago

o Por la bilis: sustancias liposolubles (emulsionadas o conjugadas)... o Por la leche: sustancias liposolubles, bases débiles, alcohol, aflatoxinas, plaguicidas.

o Por la orina, saliva, lágrimas, sudor: sales metálicas, ácidos, bases, alcohol. C) Eliminación renal: es la más importante. Esto se debe al gran flujo sanguíneo que recibe

el riñón (aproximadamente un 20% del gasto cardiaco en condiciones de reposo). En el riñón se produce una ultrafiltración de aproximadamente 125ml/min, que se traduce en

180l/día (de orina primaria). Más de un 95% de este filtrado se reabsorbe, siendo eliminado aproximadamente 1,5l de orina al día.

En el riñón se produce:

1. Ultrafiltración: salida de agua y sustancias hidrosolubles. Condiciones que requieren las

sustancias para que puedan ser ultrafiltradas:

a) Diámetro menor de 40 Ao, PM de hasta 70.000 (No pasan las proteínas ni metales

unidos a proteínas).

b) Sustancias hidrosolubles (el organismo solubiliza las sustancias para su eliminación,

por ejemplo conjugándolas con hidroxilo).

2. Secreción activa: principalmente en el TCP (se secretan sustancias ácidas, básicas,

metales). En TCD se produce la secreción de NH4. 3. Difusión de sustancias no ionizadas de carácter pasivo, bidireccionalmente, desde las

zonas de mayor a menor concentración.

Reabsorción:

o pasiva: sustancias liposolubles no ionizadas. (Puede evitarse ionizando las

o sustancias, cambiando el pH urinario. Ej. : aspirina.). o activa: sustancias ácidas y básicas

Eliminación por bilis: es la siguiente en importancia: como es con gasto de energía se eliminan muchas sustancias de características diferentes.

Se produce una secreción contra gradiente (es un transporte activo desde el hepatocito hasta

el polo biliar). Por la bilis se elimina sustancias iónicas, aniónicas, catiónicas, liposolubles. En ella la concentración de sustancias tóxicas es de 50 a 500 veces mayor que la del plasma. Al llegar al intestino se produce la circulación enterohepática, que contribuye a

aumentar la vida media y dificulta la eliminación de sustancias tóxicas.

Saliva: al deglutir la saliva se produce un ciclo salivar, por el que vuelven a reabsorberse sustancias tóxicas, lo cual dificulta la eliminación. Elimina generalmente sustancias hidrosolubles y sales metálicas. En personas con poca higiene, la putrefacción de partículas

alimentarias en la boca produce ácido sulfhídrico, que reacciona con las sales metálicas, dando lugar al Ribete de Barton en los dientes producido por sulfuro de plomo.

8) Efectos que produce en el organismo la exposición antes dos o más compuestos tóxicos:

La coexposición puede alterar las velocidades de absorción, grado de unión a proteínas, variar los grados de biotransformación o excreción de uno o de varios compuestos interaccionantes. Si se quiere evaluar el riesgo de la exposición a una mescla de

compuestos hay que considerar:

o Las posibles interacciones físico-químicas de todas las sustancias. o La duración, el momento, la vía, y las condiciones (temperatura, concentraciones,

etc.) de la exposición.

El efecto que un xenobiótico puede tener sobre la exposición del otro (incluyendo la afinidad relativa por el lugar de acción, la posibilidad de interacción entre xenobióticas y

metabolitos) cuando un sistema biológico sufre una exposición mixta de de 2 o más compuestos, puede producirse uno de los siguientes efectos:

- Adición.- Es cuando el efecto combinado de dos compuestos es igual a la suma del efecto de cada agente dado por separado (2+4=6) (Estamos suponiendo que los efectos

individuales no son directamente contrarios, con lo que tenderían a cancelarse entre sí.) Cada sustancia química realiza sus acciones como si no existiera otra. Este es el efecto

observado más común en las exposiciones a sustancias químicas simultáneas. Por ejemplo, los efectos de distintos plaguicidas organofosforados se combinan de manera aditiva.

- Sinergismo.- Es cuando el efecto combinado de 2 compuestos es mayor que la suma del efecto de cada agente dado por separado (2+4=10) Se pueden tener dos tipos de sinergismo.

De suma: la respuesta farmacológica obtenida por la acción combinada de dos drogas es igual a la suma de sus efectos individuales. De potenciación: la respuesta farmacológica

obtenida es igual a la suma de las acciones individuales de dos drogas. El tetracloruro de carbono y el etanol son un buen ejemplo. La exposición simultánea a estas dos sustancias químicas, ambas hepatotóxicas (tóxicos hepáticos), produce mucho más daño al hígado del

que se hubiera producido de manera aditiva.

- Potenciación.- Es cuando un compuesto no toxico aumenta el efecto de un agente toxico (0+4=8) La potenciación es un tipo particular de sinergia en el que una sustancia que no

ejerce efecto alguno en determinada zona corporal aumenta los efectos tóxicos de otra sustancia en dicha zona. Se podría representar este efecto como 0 + 2 = 10. A manera de ejemplo, el isopropanol, que no es tóxico para el hígado, potencia la hepatotoxicidad del

tetracloruro de carbono.

- Antagonismo.- Es la interferencia de un compuesto con la acción de otro, disminuyendo

su efecto (4-3=1) el antagonismo y excepcionalmente no se hace a nivel de receptores sino a nivel del torrente sanguíneo por medio de reacciones químicas. Esta es la base de las

sustancias antitóxicas. A manera de ejemplo, el isopropanol, que no es tóxico para el hígado, potencia la hepatotoxicidad del tetracloruro de carbono.

El antagonismo también puede ser:

o Competitivo reversible: La unión del antagonista con el receptor resulta

reversible y puede lograrse el desplazamiento del antagonista al aumentar la dosis del agonista.

o Competitivo irreversible: La unión del antagonista con el receptor resulta

irreversible y no puede lograrse el desplazamiento del antagonista al aumentar la aumentar la dosis del agonista.

o Competitivo irreversible: La unión del antagonista con el receptor resulta irreversible y no puede lograrse el desplazamiento del antagonista al aumentar la dosis del agonista.

o No competitivo: El antagonista no actúa en el receptor, sino en otro sitio diferente que forma parte del mecanismo de transducción de señales

o La potenciación es un tipo particular de sinergia en el que una sustancia que no ejerce efecto alguno en determinada zona corporal aumenta los efectos tóxicos de otra sustancia en dicha zona.

Existe un caso especial de antagonismo en el que dos sustancias químicas que originan

efectos opuestos en la misma función fisiológica terminan cancelándose entre sí. Esta situación puede representarse mediante la siguiente ecuación: -4 + (-4) = 0. Un ejemplo

sería la cancelación del efecto de un barbitúrico, sustancia que reduce la presión sanguínea, mediante la administración de un agente vasoconstrictor (constrictor de los vasos sanguíneos) como la norepinefrina.

Una forma de antagonismo entre sustancias químicas es precisamente la contraria a la

potenciación. En ese caso, una sustancia que no origina ningún efecto en un órgano particular o sistema disminuye la toxicidad de otra (0 + 4 = 1).

La tolerancia es una interacción química comúnmente observada y relacionada con el

antagonismo. Es un estado de disminución de los efectos de una sustancia química que resulta de la exposición previa a dicha sustancia o a otra estructuralmente relacionada. Este

fenómeno generalmente ocurre con la administración crónica de medicamentos: con el transcurso del tiempo, se requiere una dosis mayor para producir el mismo efecto. La tolerancia con sustancias tóxicas puede permitirle a un individuo resistir niveles que

normalmente hubieran sido sumamente tóxicos o incluso letales. Las pruebas indican que ciertas poblaciones del sur de California están desarrollando tolerancia al ozono

simplemente por estar expuestas a él en el aire ambiental.

Posibles interacciones físico-químicas entre las sustancias: pueden agruparse en tres

grupos:

a) Interacciones químicas.- Es cuando dos compuestos reaccionan entre sí para dar otro compuesto que puede ser más o menos toxico. La toxicidad de una substancia se puede incrementar o disminuir por la exposición simultánea o consecutiva con otra substancia.

Los efectos combinados pueden ser aditivos, sinérgicos, potenciantes o antagónicos. El incremento a la toxicidad por interacción química se puede deber a varios mecanismos:

o Una substancia desplaza a la otra de su sitio de unión con una proteína plasmática,

incrementando su concentración en estado libre. o Una substancia modifica el pH de la orina, modificando la excreción renal de ácidos

y bases débiles.

o Una substancia que compita por un mismo sistema de transporte renal puede afectar la excreción de otra.

Otra interacción química de interés es la que resulta de las alteraciones que puede hacer una

substancia a la biotransformación de otra:

Algunas substancias son inductoras de las enzimas que metabolizan los xenobióticos, quizá la mayoría de las veces por síntesis de novo, necesitándose la administración repetida para

que continúe la inducción. La inducción puede disminuir la toxicidad de otra substancia acelerando su destoxificación o incrementarla acelerando la formación de metabolitos tóxicos.

La inhibición de la biotransformación también es posible y al igual que la inducción puede

incrementar o disminuir la toxicidad. Si el xenobiótico original es más tóxico que sus metabolitos, la disminución de su biotransformación y su posterior excreción incrementa la

vida media del compuesto en el organismo incrementando su toxicidad. Si los metabolitos son más tóxicos, el inhibidor reducirá la toxicidad inhibiendo la biotransformación y inactivación.

La exposición previa a un agente puede alterar las subsiguientes respuestas tóxicas a ese

agente o a otro. Por ejemplo se puede presentar la sensibilidad química múltiple cuando la exposición a una o más substancias sensibiliza al organismo a un gran número de

substancias, incrementando su toxicidad. En otras ocasiones las exposiciones a pequeñas cantidades de una substancia puede proteger el organismo contra efectos letales de una sola dosis grande, por ejemplo, la exposición repetida a dosis pequeñas decompuestos de

cadmio puede proteger a la persona contra dosis que pudieran ser letales para un organismo que previamente no hubiera estado expuesto al cadmio.

b) interacciones toxicocinéticas.- Es cuando un compuesto altera la disposición (absorción,

distribución, biotransformación o excreción) y con ella la cantidad de xenobiótico y metabolitos reactivos que llegan al sitio activo.

La interacción toxicocinética y en concreto la biotrans- formación, puede manifestarse

como:

a) Inhibición del metabolismo de un agente (ejemplos: inhibición del benceno por el tolueno, del tricloroetileno por el percloroetileno, del hexano por el tolueno y la metiletilcetona).

b) Inhibición metabólica mutua (por ejemplo, inhibición metabólica de tolueno, xileno, estireno y tricloroetileno cuando se sufre exposición simultánea a todos ellos).

c) Potenciación del metabolismo de un agente (por ejemplo, del benceno en presencia de exposición a etilacetato).

Está demostrado que, con carácter general, la interacción es tanto mayor cuanto más

elevadas sean las concentraciones de los agentes presentes.

d) Interacciones toxicodinámicas.- es cuando la presencia de un compuesto influye sobre la respuesta celular del otro (por competición sobre un mismo centro activo, por actuación

sobre una misma función fisiológica, por aumento del número de receptores, etc.)

A nivel toxicodinámico se definen los siguientes mecanismos:

a) Aditividad: el efecto total está compuesto por cada uno de los efectos individuales. El tratamiento que se hace de ello en la práctica es la suma aritmética de los índi- ces de

exposición. Esto corresponde a una situación de no interacción toxicocinética.

b) Sinergia o potenciación: el efecto de un agente se ve incrementado debido a la presencia de otros agentes.

En algunos textos se matiza la potenciación como el incremento en el efecto provocado por

un tóxico activo en presencia de otros mucho menos activos.

c) Antagonismo: los agentes interfieren entre ellos provocando una reducción en el efecto

global En caso de no existir interacciones en la actuación de los agentes se habla de efectos independientes, y su valoración se realiza también de forma independiente.